JP5972272B2 - 侵襲最小限の処置のための埋め込みツールおよび改良された電極設計 - Google Patents

Description

本出願は、２０１０年１０月２９日付で出願された「Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｎｄ Ｌｅａｄ Ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ」という名称の米国仮特許出願第６１／４０８，４２１号および２０１１年８月４日付で出願された「Ｉｍｐｌａｎｔ Ｔｏｏｌ ａｎｄ Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ Ｍｉｎｉｍａｌｌｙ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ」という名称の米国仮特許出願第６１／５０５，０１５号の利益を主張し、これらの米国特許仮出願の開示の全体が、ここでの言及によって援用される。

本発明は、圧反射刺激治療（ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）の装置および方法に関し、さらに詳しくは、圧反射刺激治療システムの一部として埋め込みツールおよび処置において使用される改良された電極設計に関する。

心血管疾患は、患者の病気および死亡の大きな原因である。これは、米国において数十億ドル／年にもなる保健医療の支出の主要な要因でもある。心不全が、虚血性心疾患を含むさまざまな心血管の障害の最終的な一般的表現である。それは、心臓が身体の必要を満たす充分な血液を送ることができないことを特徴とし、疲労、運動能力の低下、および生存率の低下につながる。心不全は、心臓による血液の供給の不足を補償するためのいくつかの体組織の活動を引き起こす。これらの応答の多くは、交感神経系の活動のレベルの上昇ならびに多数の他の神経ホルモンの応答の活性化の介在による。一般に、この交感神経系の活性化が、心臓に対して心拍出量を増加させるべく心拍数および収縮力を増すように求め、腎臓に対してナトリウムおよび水を保持することによって血液量を増やすように求め、細動脈に対して血圧を高めるべく収縮するように求める。これらの心臓、腎臓、および血管の応答により、心臓の負荷が大きくなり、心筋障害がさらに加速され、心不全の状態が悪化する。したがって、この不都合なサイクルを停止させ、あるいは少なくとも最小限にすることによって、心不全を治療または管理するために、交感神経系の活性化のレベルを下げることが望ましい。

ハイパーテンション、すなわち高血圧は、患者が米国だけでも６５００万人に上ると推定される主要な心血管の障害である。高血圧は、身体の小さな血管（細動脈）が収縮し、血圧の上昇を引き起こすときに生じる。血管の収縮ゆえに、心臓は、血流をより高い圧力に保つためにより激しく働かなければならない。身体は、短時間の血圧の上昇を許容することができるが、持続的な高血圧は、最終的に、腎臓、脳、眼、および他の組織などといった身体の多数の器官を損傷させ、関連するさまざまな疾患を引き起こしかねない。また、高い血圧は、血管の内面を損傷させ、アテローム性動脈硬化のプロセスを加速させ、血栓の発生の可能性を高める可能性もある。これは、心臓麻痺および／または心臓発作につながる可能性がある。持続的な高血圧は、最終的に、心不全につながりかねない心臓の肥大および損傷（心肥大）を引き起こす可能性がある。

高血圧は、心不全および心臓発作の主な原因であり、数万人／年の患者の死亡の主因であり、米国において数十万人／年の患者の死亡の主因または一因として挙げられている。したがって、高血圧は、その治療について多大な研究開発を必要とする深刻な健康問題である。高血圧は、最近の３０年間にわたる認識、防止、治療、および管理の改善にもかかわらず、世界中で、患者にとって大きなリスクおよび医療提供者にとっての課題であり続けている。高血圧の患者は、減量、ＤＡＳＨ食事計画の採用、食事中のナトリウムの削減、身体的活動の増加、ならびにアルコールの摂取および喫煙の制限などといったライフスタイルの変更を行うように奨励される。現在では、多数の薬物治療も、高血圧の治療に利用可能である。

１９６０年代および１９７０年代に最初に研究された高血圧の治療における初期の試みは、頸動脈洞神経を電気的に刺激することを含んでいる。この治療法は、おそらくは同時期の高血圧の治療のための優れた薬剤の開発、当時の電池技術に関する限界、ならびに電極の絶縁および頸動脈洞神経への配置に関する外科的な限界ゆえに、広く受け入れられることがなかった。さらに、頸動脈洞神経の刺激は、患者の呼吸パターンおよび血液の循環に悪影響を及ぼす可能性がある。頸動脈洞神経の刺激についての文献が少ないことが、このことならびに薬の効かない高血圧の治療のための類似または代替の刺激システムが存在しないことを反映している。

最近では、高血圧、心不全、および／または他の心血管の障害を治療するための改良された手法が、開発されてきている。圧反射刺激治療（「ＢＡＴ」）が、電気的、機械的、化学的、および／または他の刺激手段を利用して、圧受容器（ｂａｒｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）などの患者の圧反射系の１若しくはそれ以上の構成要素を活性化させる。

圧受容器は、主要な動脈の動脈壁に豊富に分布し、さらには心臓、大動脈弓、頸動脈洞または頸動脈、ならびに肺動脈および大静脈などの血管系の低圧側に豊富に分布した知覚神経終末である。圧受容器の信号が、まとめて圧反射系と称することができるいくつかの体組織を活性化させるために使用される。圧受容器は、神経系を介して脳へとつながっており、脳にて心拍出量を表す血圧の変化を検出できるようにしている。心拍出量が需要を満たすには不充分である（すなわち、心臓が充分な血液を送り出せない）場合、圧反射系が、心臓、腎臓、血管、および他の器官／組織を含むいくつかの体組織を活性化させる。そのような圧反射系の自然の活性化は、おおむね神経ホルモンの活動の増大に相当する。具体的には、圧反射系が、心臓に対して心拍出量を増加させるべく心拍数および収縮力を増すように求め、腎臓に対してナトリウムおよび水を保持することによって血液量を増やすように求め、血管に対して血圧を高めるべく収縮するように求める神経ホルモンの一連の事象を開始させる。これらの心臓、腎臓、および血管の応答により、血圧が高まり、心拍出量が増加し、したがって心臓の負荷が大きくなる。これは、心不全を抱える患者において、心筋障害をさらに加速し、心不全の状態を悪化させる。

圧受容器の刺激による高血圧の治療についての最初の記述の１つを、血圧の調節および／または他の心血管の障害の治療のために圧受容器または圧反射系を刺激し、あるいは活性化させるための装置および方法を開示しているＫｉｅｖａｌらの米国特許第６，５２２，９２６号明細書に見ることができる。一般に、圧受容器活性化装置を、１若しくはそれ以上の圧受容器を活性化させ、圧受容器信号または圧受容器信号の変化を生じさせることで、圧反射系の変化に影響を及ぼすように、作動させ、停止させ、あるいは他のやり方で調節することが可能である。圧受容器活性化装置を、継続的、周期的、または一時的に作動させ、停止させ、あるいは他のやり方で調節することができる。圧受容器活性化装置は、圧受容器を活性化させるために、電気、機械、熱、化学、生物学、またはこれらの組み合わせを使用することができる。圧受容器を、直接的に活性化でき、あるいは隣接の血管組織を介して間接的に活性化させることができる。この反射の活性化は、自律神経系の緊張を調節する延髄脳中枢へと頸動脈洞神経（ヘリング神経、舌咽神経の枝、脳神経ＩＸ）を通過する求心性の電気信号を強める。これらの延髄中枢への求心性の信号が強められることで、交感神経系の緊張が緩み、副交感神経の緊張が高まる。結果として、心拍数が下がり、腎臓によるナトリウムおよび水の再吸収が減少して利尿がもたらされ、血管の平滑筋が緩んで血管拡張および血圧の低下につながる。したがって、末梢の圧反射の活性化が、すべての末梢器官および血管への中枢神経系の作用の統合的な働きによって決定される機構によって、血圧を制御する生理学的な応答をもたらす。

電極アセンブリなどの圧反射治療をもたらすための圧反射活性化装置を埋め込むプロセスは、電極が頸動脈洞の動脈壁に対して適切に位置するようにアセンブリを位置決めし、位置決めが維持されるように電極アセンブリを動脈へと固定することを含む。マッピングとして知られる埋め込みの際の電極アセンブリの位置の調節および再調節のプロセスにより、全体としての処置の時間が長くなる。今日の手順は、電極アセンブリを鉗子、止血鉗子、または同様のツールによって動かぬように配置および保持しつつ、刺激を加えて患者の応答を観察することを含む。わずか１ｍｍの移動でも、圧受容器の活性化の有効性において医学的に意味のある差が生じうる。

電極を埋め込むためのマッピング方法および技術の一例が、Ｋｉｅｖａｌらの米国特許第６，８５０，８０１号明細書に開示されている。最大の効果および効率のために、電極が可能な限り多くのエネルギを圧受容器へと導かなければならないため、位置決めが重要な工程である。埋め込まれた圧反射刺激装置のエネルギ源は、典型的には有限の容量の内蔵電池であり、患者の安全を保証するためにより低いエネルギ源を備えることが望ましい。高効率の埋め込みは、必要とされる治療の程度を達成するために必要なエネルギを少なくするため、より長い電池の持ちをもたらし、したがって手術の間の有効な稼働時間を長くすることができる。したがって、電極アセンブリの埋め込みの際に、アセンブリの位置が、典型的には、圧反射の応答を最適化するために埋め込みの手順の最中に何度も調節される。

位置決めプロセスに関する別の課題は、以前の望ましい位置を記録しておく作業である。電極アセンブリの位置決めは、最適化の手順であるため、医師は、すべての妥当な選択肢としての位置が尽きるまで、より良い位置を探す傾向にある。電極アセンブリを以前に観察された最適位置へと戻すことが、特に外科手術の状況下において、きわめて困難かつもどかしいものになりうる。さらに、これまでのマッピング手法は、電極アセンブリの配置および再配置のためのすき間をもたらすために、大きな切開を必要としている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許第４，０５８，１２８号明細書
（特許文献２） 米国特許第４，１４６，０３７号明細書
（特許文献３） 米国特許第４，１７７，８１８号明細書
（特許文献４） 米国特許第４，４０４，９７１号明細書
（特許文献５） 米国特許第４，８００，８７９号明細書
（特許文献６） 米国特許第４，９７２，８４７号明細書
（特許文献７） 米国特許第５，８００，３８９号明細書
（特許文献８） 米国特許第６，６０２，２４１号明細書
（特許文献９） 米国特許第６，６６０，０２４号明細書
（特許文献１０） 米国特許第６，７１８，２１２号明細書
（特許文献１１） 米国特許第７，３７３，２０７号明細書
（特許文献１２） 米国特許第７，３６９，９０１号明細書
（特許文献１３） 米国特許第８，４３７，８６７号明細書
（特許文献１４） 米国特許第８，７８８，０６６号明細書
（特許文献１５） 米国特許出願公開第２００３／０１２０２６４号明細書
（特許文献１６） 米国特許出願公開第２００４／００１５１９３号明細書
（特許文献１７） 米国特許出願公開第２００５／０００４６４４号明細書
（特許文献１８） 米国特許出願公開第２００５／００８０４７０号明細書
（特許文献１９） 米国特許出願公開第２００５／０１４９１５５号明細書
（特許文献２０） 米国特許出願公開第２００６／０２９３７１２号明細書
（特許文献２１） 米国特許出願公開第２００７／００７３０９８号明細書
（特許文献２２） 米国特許出願公開第２００７／０１２９７６０号明細書
（特許文献２３） 国際公開第２００７／０７５５９３号
（特許文献２４） 米国特許出願公開第２００８／０１６１８８７号明細書
（特許文献２５） 米国特許出願公開第２００８／０１７２１１６号明細書
（特許文献２６） 米国特許出願公開第２００９／００６９７３８号明細書
（特許文献２７） 米国特許出願公開第２００９／０１４３８３７号明細書
（特許文献２８） 米国特許出願公開第２００９／０２７６０２５号明細書

侵襲最小限の技術の一部として電極の導入および埋め込みに使用される装置および方法。埋め込み式の圧反射活性化システムは、埋め込み可能なハウジングを有する制御システムと、この制御システムに取り付け可能な電気リードと、電極構造とを有する。前記電極構造は、前記電気リードの一端の近くに位置し、単極の電極と、この電極よりも大きい有効表面積を有する支持材料と、埋め込みツールとの結合のための着脱自在かつ枢動自在なインターフェイスとを有する。前記電極は、血管の外面上に埋め込まれるように構成され、前記制御システムは、この単極の電極を介して前記血管の壁内の圧受容器に圧反射治療をも送達するようにプログラムされる。

本発明を、本発明の種々の実施形態についての以下の詳細な説明を、添付の図面と併せて検討することによって、より完全に理解できるであろう。
図１は、血管壁に位置する圧受容器および圧反射系の概略の断面図である。 図２は、本発明による圧受容器活性化システムの概略図である。 図３Ａは、本発明の実施形態に従ってリードに接続された電極の平面図である。 図３Ｂは、図３Ａの一部分を裏返した拡大図である。 図４Ａは、本発明の実施形態による埋め込みツールの等角投影図である。 図４Ｂは、図４Ａの埋め込みツールのインターフェイス端の拡大平面図である。 説明なし 図５Ａは、本発明の別の実施形態による埋め込みツールの立面図である。 図５Ｂは、図５Ａの一部分の拡大立面図である。 図６Ａは、本発明の実施形態に従って電極構造に隣接して配置された図５Ａの埋め込みツールの等角投影図である。 図６Ｂは、電極構造に係合した図６Ａの埋め込みツールの等角投影図である。 図７Ａは、本発明の実施形態に従って埋め込みツールを使用して血管上に埋め込まれた電極構造の概略図である。 図７Ｂは、血管上に動かぬように固定された図７Ａの電極構造の概略図である。 図８Ａは、患者の頸動脈洞に埋め込まれた本発明の実施形態による圧反射活性化システムの概略図である。 図８Ｂは、患者の頸動脈洞に埋め込まれた本発明の実施形態による圧反射活性化システムの概略図である。 図９Ａは、本発明の実施形態による電極構造の組織接触面の平面図である。 図９Ｂは、本発明の実施形態による固定部材の斜視図である。 図１０Ａは、本発明の実施形態による関連の電極構造の構成の斜視図である。 図１０Ｂは、本発明の実施形態による関連の電極構造の構成の斜視図である。 図１０Ｃは、本発明の実施形態による関連の電極構造の構成の斜視図である。 図１０Ｄは、本発明の実施形態による関連の電極構造の構成の斜視図である。 図１０Ｅは、本発明の実施形態による関連の電極構造の構成の斜視図である。 図１１Ａは、本発明の実施形態による電極構造および固定機構の等角投影図である。 図１１Ｂは、図１１Ａの電極の構成とともに使用するための本発明の別の実施形態による埋め込みツールの立面図である。 図１１Ｃは、図１１Ｂの埋め込みツールによって開いた引っ込められた位置に保持された図１１Ａの電極構造の拡大平面図である。 図１２Ａは、本発明の別の実施形態による埋め込みツールの斜視図である。 図１２Ｂは、本発明の実施形態による電極構造とともに使用するための固定要素の斜視図である。 図１３Ａは、本明細書に記載の実験の際の動作パラメータの表である。 図１３Ｂは、本明細書に記載の実験の結果を示すグラフである。 図１４は、本発明の実施形態によるキットの概略図である。

本発明について、さまざまな変更および代案の形態が可能であるが、本発明の詳細を、図面にあくまでも例として示し、詳しく説明する。しかしながら、本発明が、説明される特定の実施形態に限られるわけではないことを、理解すべきである。むしろ反対に、本発明の技術的思想および技術的範囲に含まれるすべての変更、均等物、および代案が、保護されるべきである。

以下の詳細な説明を、図面を参照して検討すべきであり、図面においては、異なる図であっても類似の構成要素には同じ番号が付されている。図面は、必ずしも比例尺ではなく、例示の実施形態を示しており、本発明の範囲を限定しようとするものではない。

高血圧、心不全、他の心血管の障害、および腎不全の問題に対処するために、本発明は、基本的には、過度の血圧、自律神経系の活動、および神経ホルモンの活性化を減少させるために圧反射系を活性化させるいくつかの装置、システム、および方法を提供する。特に、本発明は、圧受容器を活性化させることが可能であり、それによって血圧の上昇を知らせ、脳に対して身体の血圧ならびに交感神経系および神経ホルモンの活性化のレベルを下げ、副交感神経系の活性化を高めるように伝えることによって、心臓血管系および身体の他の系へと有益な影響をもたらすことができるいくつかの装置、システム、および方法を提供する。

心臓血管系、循環系、および神経系、ならびに圧受容器および全体または一部を本発明の実施形態において使用することができる圧反射治療システムに関する一般的な情報として、譲受人が共通である以下の特許出願および特許、すなわち米国特許出願第１０／２８４，０６３号、Ｋｉｅｖａｌらの米国特許出願公開第２００５／０１５４４１８号、Ｋｉｅｖａｌらの米国特許出願公開第２００５／０２５１２１２号、Ｋｉｅｖａｌらの米国特許出願公開第２００６／０２９３７１２号、Ｒｏｓｓｉｎｇらの米国特許出願公開第２００６／０００４４１７号、Ｋｉｅｖａｌらの米国特許出願公開第２００６／００７４４５３号、Ｋｉｅｖａｌらの米国特許出願公開第２００８／００８２１３７号、およびＲｏｓｓｉｎｇらの米国特許出願公開第２００９／０１４３８３７号、ならびにＫｉｅｖａｌらの米国特許第６，５２２，９２６号、Ｋｉｅｖａｌらの米国特許第６，８５０，８０１号、およびＫｉｅｖａｌらの米国特許第６，９８５，７７４号が参照され、これらの特許出願および特許の開示は、特許請求の範囲および明確な定義を除き、その全体がここでの言及によって援用される。

次に、一般的な血管壁４０に位置した圧受容器３０の概略図および圧反射系５０の概略の流れ図を示している図１を参照する。圧受容器３０は、すでに述べた血管壁に豊富に分布し、通常樹状構造（ａｒｂｏｒ）３２を形成している。圧受容器樹３２は、複数の圧受容器３０を備えており、その各々が、神経３８を介して脳５２へと圧受容器信号を伝える。圧受容器３０は、血管壁４０において豊富に分布して樹状構造を形成しているため、個々の圧受容器樹状構造３２を容易には識別できない。したがって、当業者であれば、図１に示した圧受容器３０がそもそも例示および検討を目的とした概略図であることを、理解できるであろう。

動脈の血管系の圧受容器信号は、まとめて圧反射系と称することができるいくつかの体組織を活性化させるために使用される。本発明の目的において、静脈および心肺の血管系ならびに心腔の「受容器」は、動脈の血管系の圧受容器と同様に機能すると仮定されるが、そのような仮定は、決して本発明を限定しようとするものではない。特に、本明細書に記載の方法は、結果の要因となる正確な実際の機構とは関係なく機能し、上述した治療の目的の少なくとも一部を達成する。さらに、本発明は、動脈の血管系の圧受容器と同様のやり方で血圧、神経系の活動、および神経ホルモンの活動に影響を及ぼす圧受容器、機械的受容器、圧受容体（ｐｒｅｓｓｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）、伸張受容器、化学受容器、あるいは任意の他の静脈、心臓、または心肺の受容器を活性化させることができる。便利のため、すべてのそのような静脈の受容器を、本明細書においては、特にそのようでないと明示しない限りは、まとめて「圧受容器」または「受容器」と称する。

血管系における種々の受容器の間に小さな構造的または解剖学的な相違が存在するかもしれないが、本発明のいくつかの実施形態の目的においては、活性化を、所望の効果がもたらされる限りにおいて、これらの受容器ならびに／あるいはこれらの受容器からの神経および／または神経終末のいずれかへと向けることができる。特に、そのような受容器が、血圧および／または血液量の情報を脳へともたらす求心性の信号、すなわち脳への信号をもたらす。これにより、脳が自律神経系に「反射」の変化を生じさせることができ、次いでこれが、所望の血行動態および器官の灌流を維持するように器官の活動を調節することができる。圧反射系の刺激を、そのような受容器、神経、神経線維、または神経終末、あるいはこれらの任意の組み合わせを刺激することによって達成することができる。

本発明の実施形態による改良された電極およびリード装置を利用する圧反射活性化治療システムは、大まかには、制御システム、圧受容器活性化装置、リード、およびセンサ（任意選択による）を備える。ここで図２を参照すると、制御システム６０と、圧反射活性化装置７０と、１若しくはそれ以上のセンサ８０とを備える圧反射治療のためのシステムの一実施形態が示されている。制御システム６０は、プロセッサ６３とメモリ６２とを備える治療ブロック６１を備えることができる。制御システム６０は、ハウジングに囲まれ、あるいはハウジングに囲まれてよく、電気制御ケーブル７２あるいは高周波または他の無線通信の形態などの無線手段などにより、圧反射活性化装置７０へと通信可能に接続される。ケーブル７２は、電極−組織の界面にひずみの緩和をもたらすために患者にケーブル７２を縫い付け、あるいは他の方法で取り付けるために使用することができる任意選択による取り付けタブ７３を備えることができる。制御システム６０は、圧受容器活性化装置７０のための所望のパワーモードを提供するためのドライバ６６を備えている。例えば、圧受容器活性化装置７０が電気的な活性化を利用する場合、ドライバ６６は、電気制御信号を選択的にもたらすための電力増幅器、パルス発生器、などを備えることができ、ケーブル７２が、電気リードを備えることができる。

ドライバ６６によって生成される電気制御信号は、制御システム６０のメモリ６２に収容されたアルゴリズムによって命令されるとおりに、連続的、周期的、一時的、またはこれらの組み合わせであってよい。連続的な制御信号は、不変のパルス、不変のパルス列、トリガされたパルス、およびトリガされたパルス列を含む。周期的な制御信号は、指定された開始時間および指定された継続時間を有する上述の連続的な制御信号の各々を含む。一時的な制御信号は、エピソード（ｅｐｉｓｏｄｅ）によってトリガされる上述の連続的な制御信号の各々を含む。

制御システムのメモリ６２は、センサ信号、治療信号、ならびに／あるいは入力装置６４によってもたらされる値およびコマンドに関するデータを収容することができる。メモリ６２は、治療信号とセンサ信号との間の１若しくはそれ以上の関数または関係を定める１若しくはそれ以上のアルゴリズムを含むソフトウェアをさらに含むことができる。アルゴリズムが、センサ信号またはセンサ信号の数学的な導関数に応じて治療信号の作動または非作動を命令することができる。アルゴリズムは、センサ信号が下方の所定のしきい値を下回って低下するとき、上方の所定のしきい値を上回って上昇するとき、または特定の生理学的事象を示すときに、治療信号の作動または非作動を命令することができる。また、メモリ６２は、測定されたパラメータにもとづいて患者の生理学的パラメータを割り出すための１若しくはそれ以上のアルゴリズムを含むソフトウェアを含むことができる。

一実施形態においては、センサ８０がパラメータを検出および／または監視し、このパラメータを表す信号を生成する。パラメータは、心血管の機能に関連しており、および/または圧反射系の変更の必要性および／または血管インピーダンスなどの物理的パラメータを表すことができる。制御システム６０が、センサ８０からのセンサ信号を受信し、治療信号を制御ケーブル７２によって圧反射活性化装置７０へと送信する。センサ８０を、例えば検出および治療の能力を有する電極など、圧反射活性化装置７０に組み合わせることができ、および/または一体化させることができる。あるいは、センサ８０は圧反射活性化装置７０から分離され、制御システム６０へと通信可能に接続されてもよい。

制御システム６０は、圧反射活性化装置７０を作動、停止、あるいは他の方法で調節する制御信号（治療信号とも称される）を生成する。一実施形態においては、治療信号は、５Ｈｚ〜２００Ｈｚの間のレートにおいて約１〜１０ボルトの範囲にある。典型的には、装置７０の作動が、圧受容器３０の活性化をもたらす。あるいは、圧反射活性化装置７０の停止または調節が、圧受容器３０の活性化を生じさせ、あるいは変化させてもよい。圧反射活性化装置７０は、圧受容器３０を活性化させるために電極などの電気的手段を利用する幅広くさまざまな装置を含むことができる。

制御システム６０は、センサ８０および選択的に、組み込まれた心拍センサなどの他のセンサからのフィードバックを利用する閉ループとして動作することができ、あるいは入力装置６４によって受け取られたプログラム変更コマンドを利用する開ループとして動作することができる。制御システム６０の閉ループ動作は、好ましくはセンサからの何らかのフィードバックを利用するが、フィードバックを必要としない開ループモードで動作することもできる。閉ループの実施形態においては、制御システム６０が、センサ８０から受信される信号の関数として制御信号を生成する。したがって、一実施形態においては、センサ８０が圧反射系の活動を変更する必要性を示すパラメータ（例えば、過度の血圧）を検出すると、制御システム６０が、圧反射活性化装置７０を調節する（例えば、作動させる）ための治療信号を生成することで、脳５２によって明らかに過度の血圧であると知覚される圧受容器３０の信号を生じさせる。センサ８０が正常な身体の機能を表すパラメータ（例えば、正常な血圧）を検出すると、制御システム６０が、圧反射活性化装置７０を調節する（例えば、停止させる）ための治療信号を生成する。

入力装置６４によって受け取られるプログラミングコマンドは、治療信号、出力作動パラメータに直接影響を及し、あるいはメモリ６２に収容されたソフトウェアおよび関連のアルゴリズムを変更することができる。治療を行う医師および／または患者が、入力装置６４へとコマンドを提供することができる。一実施形態においては、表示装置６５を使用して、センサ信号、治療信号、および／またはメモリ６２に収容されたソフトウェア／データを閲覧することができる。制御システム６０の全体または一部を埋め込むことが可能である。

一実施形態においては、圧受容器活性化装置７０が、電極構造１１０を備える。電極構造１１０は、一般に、支持部材（ｂａｃｋｅｒ）１１４に取り付けられ、一体化され、あるいは他のやり方で組み合わせられた電極１１２を備える。電極１１２は、白金イリジウムからなることができ、酸化イリジウムまたは窒化チタニウムなどの表面処理を備えることができ、および/または例えばステロイド、抗炎症、抗生、および／または鎮痛の化合物を含むことができる。支持部材１１４を、ダクロン（Ｄａｃｒｏｎ）で補強された絶縁シリコーン、あるいは柔軟性、頑強性、電気絶縁性があり、および/または身体への埋め込みに適している他の適切な材料で構成することができる。支持部材１１４および／または電極１１２は、本発明の技術的思想から離れることなく、円形の構造または他の適切な構造を備えることができる。例えば、支持部材１１４は、組織への固定を容易にするように構成された１若しくはそれ以上のタブまたは構造体を含むことができる。一実施形態においては、電極１１２は約１ｍｍの直径を有し、支持部材１１４は約６ｍｍの直径を有する。しかしながら、電極１１２が約０．２５ｍｍ〜３ｍｍの範囲の直径を有し、一方支持部材１１４が約１ｍｍ〜１０ｍｍの範囲の直径を有することができると考えられる。一実施形態においては、支持部材１１４の直径が、少なくとも電極１１２の直径の２倍である。

電極１１２がカソードを備え、一実施形態においては、制御システム６０のハウジングが陽極を備えることができる。別の実施形態においては、アノードを、リード７２の一部として設けることができる。別の実施形態においては、アノードが、やはり制御システム６０へと接続される第２のリードに設けられる。すべての実施形態において、アノードは、好ましくはカソードよりも充分に大きく、例えば１０倍大きい。別の実施形態においては、アノードが、カソードの５０倍大きい。さらに、アノードおよびカソードは、好ましくは最小限の互いの距離に配置され、例えば距離は、カソードの直径の約２０倍であってよい。別の実施形態においては、アノードとカソードとの間の距離が、カソードの直径の少なくとも５０倍である。

１若しくはそれ以上の電極構造１１０を、本発明による圧反射活性化治療システムの一部として設けることができる。例えば、左頸動脈洞および右頸動脈洞など、第１の電極構造１１０を第１の身体構造上の位置に配置する一方で、第２の電極構造１１０を第２の身体構造上の位置に配置することができる。あるいは、例えば第１および第２の電極構造を互いに隣接させて左頸動脈および／または頸動脈に配置するなど、第１の電極構造１１０を第１の身体構造上の位置に配置する一方で、第２の電極構造を、第１の身体構造上の位置の近くの第２の身体構造上の位置に配置することができる。

電極構造１１０は、埋め込みツールと結合するように構成されたインターフェイス手段１２０と、１若しくはそれ以上の固定手段１２２とをさらに備えることができる。好ましくは、インターフェイス手段１２０は、電極構造１１０の非有効面に備えられる。本明細書において説明されるとおり、インターフェイス手段（または、取り付けインターフェイス）は、Ｔバー、ソケット、あるいは埋め込みツールへの結合または埋め込みツールによる把持が可能な他の構造を備えることができる。ここで図３Ａ〜４Ｃを参照すると、電極構造１１０が、電極構造１１０の非有効面の上方に持ち上げられたバー部分１３２を備えるＴバー１３０の形態のインターフェイス手段１２０を備えている。Ｔバー１３０は、本体部１３６とインターフェイス端１３８とを通常備える埋め込みツール１３４と連結するように構成されている。ツール１３４の本体部１３６は、通常剛体であってよく、あるいはツール１３４の曲げまたは湾曲ならびに湾曲した形状の保持を可能にする内部のワイヤまたはコイルを備えることができる。さらに、本体部１３６は、ツール１３４の全長を調節可能にするために、入れ子または同様の機構を備えることができる。インターフェイス端１３８も同様に、本体部とは別の入れ子または同様の機構を備えることができる。さらに、１若しくはそれ以上の枢支点を、先端１３８と本体部１３６との間または本体１３６に沿った任意の所望の位置など、ツール１３４に設けることもできる。先端部１３８が、Ｔバー１３０に着脱自在に結合するように構成されたクレードル１３９を備え、このクレードルが、マッピングおよび／または埋め込みの手順の一部として、血管４０の外面などの埋め込み位置の湾曲した表面における電極構造１１０の移動を容易にするために、ツール１３４を枢動させ、回転させ、および/または他のやり方でＴバー１３０を中心とする運動の自由をもたらすことができる。

図５Ａ〜７Ａに示される別の実施形態においては、インターフェイス手段１２０が、電極構造１１０の非有効面に配置されたソケット１５０を備える。ソケット１５０は、本体部１５６とインターフェイス端１５８とを通常備える埋め込みツール１５４と連結するように構成される。ツール１５４の本体部１５６は、通常剛体であってよく、あるいはツール１５４の曲げまたは湾曲ならびに湾曲した形状の保持を可能にする内部のコイルまたはワイヤを備えることができる。さらに、本体部１５６は、ツール１５４の全長を調節可能にするために、入れ子または同様の機構を備えることができる。インターフェイス端１５８も同様に、本体部とは別の入れ子または同様の機構を備えることができる。さらに、１若しくはそれ以上の枢支点を、先端部１５８と本体部１５６との間または本体１５６に沿った任意の所望の位置など、ツール１５４に設けることもできる。先端部１５８は、電極構造１１０のソケット１５０に着脱自在に結合するように構成されたボール状端部１５９を備える。ボールとソケットとからなる構成により、電極構造１１０と埋め込みツール１５４との間に多数の軸を中心とする広い運動範囲が提供され、マッピングおよび／または埋め込みの手順の一部である、血管４０の外面などの埋め込み位置の湾曲した表面における電極構造１１０の移動が容易になる。このボールとソケットとからなる関節状の継ぎ手は、好ましくは少なくともピッチ、ヨー（ｙａｗ）、およびロールという３つの自由度をもたらす。さらに、ボールとソケットとからなる継ぎ手は、好ましくは少なくとも２つの別々の軸において１５０度もの運動範囲をもたらす。

電極構造１１０を埋め込むために、医師は、最初に所望の埋め込み位置を特定してマークを施す。これに限られるわけではないが、圧反射活性化治療をもたらすために適した部位の一例は、頸動脈洞である。大まかな埋め込み位置を、超音波または公知かつ利用可能な他の画像化技術を使用して得ることができる。小さな切開が、特定された領域において患者に形成される。切開の長さは、４インチ未満の長さであるべきであり、好ましくは２インチ未満であるべきである。必要とされる切開のサイズは、埋め込みの位置および個々の患者によって決まるが、本明細書に記載の電極構造１１０および埋め込みツールの実施形態は、これまでの圧反射活性化装置の埋め込みの手順と比べて、最小限の侵襲の切開の使用を可能にする。

電極構造１１０を添えるための最適位置の割り出しが、効果的な治療のためにきわめて重要であるため、マッピングの手順が行われる。電極構造１１０は、埋め込みツールに着脱自在に結合させられ、電極構造１１０が例えば頸動脈洞などの埋め込み部位に接するまで、切開部に導入される。刺激信号が、外部のパルス発生器などから電極構造１１０へと供給され、次いで信号への患者の１若しくはそれ以上の応答が測定される。埋め込みツールを使用し、電極構造１１０が頸動脈洞の外形の周囲を種々の位置へと動かされ、追加の刺激信号がもたらされて、各々の位置における患者の応答が測定される。医師が埋め込みに最適な部位を特定すると、電極構造１１０はその部位に固定される。次いで、埋め込みツールが取り除かれる。

電極の埋め込み位置から制御システム６０のハウジングの埋め込み位置まで、リード７２のための経路がトンネル形成される。この経路は、マッピングの手順の前または後に形成される。リード７２がひずみ緩和用の取り付けタブ７３を備える場合、タブが電極構造１１０の近くに動かぬように縫い付けられる。次いで、制御システムのハウジングが、この技術分野において公知のとおりに皮下に埋め込まれ、リードが取り付けられる。図８Ａおよび８Ｂは、完全に埋め込まれた圧反射活性化システムの概略図である。

多数の固定手段および技術が、電極構造１１０を埋め込み部位へと固定するために提供され、受動的または能動的な固定を含むことができる。電極構造１１０は、血管に直接縫い付けられ、支持部材１１４は、縫合糸を支持部材１１４に容易に通すことができるように、図９Ａに示されるような１若しくはそれ以上の開口１２３を選択的に備えることができる。少なくとも２本の縫合糸を利用して、確実に電極構造１１０を固定し、血管と充分な電気的接触を保証することが好ましい。

図９Ｂに示されている電極構造１１０の固定手段１２２の他の実施形態は、自動的に閉じるニチノール製のＵ字クリップ部品を使用するＵ字クリップ技術である。Ｕ字クリップ１２４（ミネソタ州ＭｉｎｎｅａｐｏｌｉｓのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．によって製造されているものなど）が、電極構造１１０を固定するために使用可能であり、縫合糸と同じ位置に配置される。縫合針が、Ｕ字クリップの位置へと組織に通される（端部において）。医師がＵ字クリップに最も近い端部において縫合糸を切断し、Ｕ字クリップが配置位置に置かれる。いくつかの実施形態においては、上述のような「既製」のＵ字クリップを、支持部材１１４に調和するよう、正しい数の接続点を使用し、かつ（円形にするなどによって）正しいサイズおよび形状となるように変更しなければならない場合もある。

図１０Ａ〜１０Ｅに示されるさらなる実施形態においては、電極構造１１０の固定の全体または一部が、接着剤を使用することによって達成される。支持部材１１４は、開口１８２、溝１８４、および／またはタブ１８６など、接着剤の塗布を容易にするための１若しくはそれ以上の構造体を備えることができる。支持部材１１４は、接着剤との結合のための追加の表面積をもたらすように戦略的に露出させられた有孔ポリエステルメッシュ１８８をさらに備えることができる。適切な接着剤として、Ｃｒｙｏｌｉｆｅ社のｂｉｏｇｌｕｅ、アクリル系の接着剤、または感光性の接着剤など、公知の医療用接着剤が挙げられる。抗炎症剤および／または抗瘢痕剤を、接着剤と組み合わせて使用することができる。さらに、接着剤による固定を、本明細書に記載の他の固定手段と組み合わせて使用することができる。

図１１Ａ〜１１Ｃに示される別の実施形態においては、電極構造１１０に、フレーム部１６２と複数の固定棘１６４とを通常備える選択的に展開可能な能動固定要素１６０が一体化されている。固定要素１６０は、電極構造１１０に結合しており、ニチノールなどの形状記憶合金または他の適切な材料で製作可能である。埋め込みツール１７０が、電極構造１１０のマッピングおよび埋め込みのために用意され、遠位端に位置する把持手段１７２と近位端に位置する制御手段１７３とを有する本体部１７１を通常備えている。医師が制御手段１７３を操作して、把持手段１７２によってフレーム部１６２を固定棘１６４が引き込まれる位置に保持することによって、電極構造１１０の埋め込み部位への導入が可能になる。上述のマッピング手順を実行して、満足できる埋め込み位置を発見したときに、フレーム１６２を把持手段１７２から解放し、固定要素１６０を展開状態へと移行させ、血管の外膜への棘１６４の進入を可能にして電極構造１１０を固定するように、制御手段１７３が操作される。

図１２Ａおよび１２Ｂに示される別の実施形態においては、固定要素１６０が、回転の手法によって展開される。複数の棘１６４が、電極構造１１０に結合したフレーム１６２に備えられている。棘１６４を、らせん状の湾曲を有するようにあらかじめ形成することができる。埋め込みツール１４０によって保持されたとき、棘１６４は、埋め込みツール１４０へと引き込まれ、あるいは他のやり方で引き込み位置に保持され、埋め込み部位への電極構造１１０の導入およびマッピングが可能となる。所望のときに、埋め込みツール１４０が、把持手段が固定要素１６２を回転によって展開するように操作される。

次に、本発明による圧反射治療システムの動作を参照すると、上述のように、制御システム６０によって生成される制御信号は、メモリ６２に収容されたアルゴリズムによって命令されるとおりに連続的、周期的、一時的、またはこれらの組み合わせであってよい。メモリ６２に収容されたアルゴリズムが、制御信号の特徴を時間の関数として命令し、したがって圧受容器の刺激を時間の関数として指示する刺激の型（ｒｅｇｉｍｅｎ）を定義する。連続的な制御信号は、いずれも連続的に生成されるパルス、パルス列、トリガされたパルス、およびトリガされたパルス列を含む。

圧受容器活性化装置７０の出力（電力またはエネルギ）のレベルを、電圧、電流、および／または信号の継続時間を変えることによって変化させることができる。圧受容器活性化装置７０の出力信号は、例えば一定の電流または一定の電圧であってよい。出力信号が例えば一連のパルスを含んでいる変調された信号を使用する電気的な活性化の実施形態においては、いくつかのパルスの特性を個別に、あるいは出力信号の電力またはエネルギのレベルの変化と組み合わせて、変化させることができる。そのようなパルスの特性として、これらに限られるわけではないが、パルスの振幅（ＰＡ）、パルスの周波数（ＰＦ）、パルスの幅または継続時間（ＰＷ）、パルスの波形（方形、三角形、正弦関数、など）、（２極の電極における）パルスの極性、およびパルスの位相（単相、二相）が挙げられる。

出力信号がパルス列を含む電気的な活性化の実施形態においては、上述のパルスの特性に加えて、いくつかの他の信号特性を変化させることができる。制御または出力信号は、一般にバースト（ｂｕｒｓｔｓ）にて生じる一連のパルスを含むパルス列を含むことができる。変化させることができるパルス列の特性として、これらに限られるわけではないが、バーストの振幅（バーストパケットにおいて一定である場合にはパルスの振幅に等しい）、バーストの波形（すなわち、バーストパケット内のパルスの振幅変化）、バーストの周波数（ＢＦ）、およびバーストの幅または継続時間（ＢＷ）が挙げられる。信号またはその一部（例えば、パルス列中のバースト）を、すでに述べた事象のいずれか、あるいは動脈圧の信号またはＥＣＧ信号（例えば、Ｒ波）の特定の部分、若しくは他の生理学的なタイミング指標を引き金として、生じさせることができる。信号またはその一部を生じさせる場合に、引き金としての事象を変更でき、および/または引き金としての事象からの遅延を変更することがでる。

本発明による単極の電極１１０を有する圧反射治療システムの制御信号の特性は、これまでの手法と異なり、より少ない電力の消費でより高い刺激の有効性をもたらす。例えば、本発明において適切なパルス幅は、約１５マイクロ秒〜５００マイクロ秒の範囲にあり、好ましくは６０〜２００マイクロ秒の範囲にあり、より好ましくは１００〜１５０マイクロ秒の範囲にある。適切なパルスの振幅は、約０．４〜２０ミリアンペアの範囲にあり、好ましくは３〜１０ミリアンペアの範囲にあり、より好ましくは５〜７ミリアンペアの範囲にある。適切なパルスの周波数は、約１０〜１００Ｈｚの範囲にあり、好ましくは２５〜８０Ｈｚの範囲にあり、より好ましくは４０〜７０Ｈｚの範囲にある。

何名かの患者に、本明細書に記載の実施形態による圧反射活性化治療システムを埋め込んだ。これらの患者は、少なくとも３つの降圧薬の使用にもかかわらず、１４０ｍｍＨｇを超える収縮期血圧を有していた。システムを埋め込んでから最初の５ヵ月の結果が、システムの平均動作パラメータおよび得られた平均の血圧低下を示す図１３Ａおよび１３Ｂに示されている。これらの結果は、本明細書に記載の実施形態に従ってもたらされた治療により、患者の血圧が大きく下がったことを示している。

次に、図１４を参照すると、一実施形態において、圧反射治療システムをキット２００にてユーザへと提供することができる。キット２００は、ハウジング内の制御システム６０と、少なくとも１つの電極構造１１０を有しており、制御システムへと接続される圧反射活性化装置７０と、任意選択によるセンサと、任意選択による埋め込みツール２０２と、実体のある媒体に記録されたシステムの埋め込み、プログラミング、および／または操作のための一式の命令２１０を含むことができる。キット２００を、１若しくはそれ以上の気密に封じられた無菌のパッケージで構成することができる。命令２１０をキット２００の一部として備えることができ、あるいはユーザを電気的にアクセスすることができる命令２１０へと結び付ける表示を設けることができる。命令２１０は、埋め込みツールの使用および／またはマッピング手順を含む本明細書に記載のとおりの電極構造１１０および圧反射活性化治療システムの埋め込み、ならびに／あるいは制御システム６０のプログラミングおよび／または操作のための命令を含むことができる。

本発明の実施形態について、さまざまな変更が、本明細書の開示を検討することによって当業者にとって明らかになるであろう。例えば、当業者であれば、本発明の別々の実施形態について述べられた種々の特徴を、本発明の技術的思想の範囲内で、適切に組み合わせることができ、切り離すことができ、さらには単独または種々の組み合わせにて他の特徴と組み合わせ直すことができることを、理解できるであろう。同様に、上述の種々の特徴はすべて、本発明の技術的範囲または技術的思想に対する限定としてではなく、典型的な実施形態として考えられるべきである。したがって、上述の内容は、本発明の技術的範囲を限定しようとするものではない。

当業者であれば、本発明が、上述の個々の実施形態に示したよりも少数の特徴しか含まなくてもよいことを、理解できるであろう。本明細書に記載の実施形態は、本発明の種々の特徴を組み合わせることができるやり方を、すべて述べ尽くそうとするものではない。したがって、実施形態は、特徴の相互に排他的な組み合わせではなく、むしろ本発明は、当業者であれば理解できるとおり、異なる個別の実施形態から選択される異なる個別の特徴の組み合わせを含むことができる。

上記における言及による文献の援用は、本明細書における明示的な開示に矛盾するいかなる主題も援用しないように限定される。さらに、上記における言及による文献の援用は、それらの文献に含まれるいかなる請求項も本明細書に援用されないように限定される。また、上記における言及による文献の援用は、それらの文献においてもたらされているいかなる定義も、本明細書に明示的に含まれない限りは、本明細書に援用されないように限定される。

本発明の実施形態についての特許請求の範囲を解釈する目的において、米国特許法第１１２条第６段落の規定が、「・・・ための手段（ｍｅａｎｓ ｆｏｒ）」または「・・・ためのステップ（ｓｔｅｐ ｆｏｒ）」という具体的な用語が特許請求の範囲に記載されない限りは行使されないことを、ここに明らかにしておく。

Claims (12)

1. 埋め込み式のシステムであって、
   埋め込み可能なハウジングを有する制御システムと、
   前記制御システムに接続する電気リードと、
   前記電気リードの遠位端部に隣接した電極構造であって、
   血管の外面上に埋め込まれるように構成された電極と、
   前記電極よりも大きい有効表面積を有する支持部材と、
   ツールと着脱自在に連結する手段であって、前記血管の湾曲した外面において前記電極構造を移動させるように構成されている手段と
   を含むものである、前記電極構造と
   を有し、
   前記制御システムは、前記電極を介して血管壁内の圧受容器に圧反射治療を送達するようにプログラムされているものである、
   システム。
2. 請求項１に記載のシステムにおいて、前記電極はカソードを有し、前記ハウジングはアノードを有するものであるシステム。
3. 請求項１に記載のシステムにおいて、前記電極はカソードを有し、前記電気リードはアノードを有するものであるシステム。
4. 請求項１に記載のシステムにおいて、さらに、
   本体部と連結先端部とを備えるツールを有し、該連結先端部は、前記電極構造の前記着脱自在に連結する手段を介して前記電極構造に着脱自在に連結するように構成されるものであるシステム。
5. 請求項４に記載のシステムにおいて、さらに、前記ツールの本体部は、１若しくはそれ以上の枢支点を含むものであるシステム。
6. 請求項１に記載のシステムにおいて、前記支持部材は前記電極の直径の少なくとも２倍の直径を有しているシステム。
7. 請求項１に記載のシステムにおいて、前記着脱自在に連結する手段は、少なくとも１の自由度をもたらすものであり、該自由度は前記電極構造の支持部材に垂直な方向の軸を中心とするピッチを有するものであるシステム。
8. 請求項１に記載のシステムにおいて、前記着脱自在に連結する手段は、該手段における約１５０度の運動範囲を含むシステム。
9. 請求項１に記載のシステムにおいて、反射治療を送達するようにプログラムされる前記制御システムは、４０〜７０Ｈｚの間のパルス周波数、１００〜１５０マイクロ秒の間のパルス幅、および５〜７ミリアンペアの間のパルス振幅を有する圧反射治療を送達するようにプログラムされるシステム。
10. 請求項１に記載のシステムにおいて、前記制御システムは、
    当該システムを埋め込むための一式の命令を格納する有形記憶媒体と、
    前記一式の命令を処理するプロセッサと
    を有し、
    前記プロセッサは、前記一式の命令に基づいて前記電極構造の血管上における適切な埋め込み位置を決定する手段を有し、この手段は、
    前記ツールを用いて血管上の第１の位置で圧受容器に隣接するように配置された前記電極に第１の刺激信号を送達する手段と、
    前記第１の刺激信号に対する患者の応答を表す第１のセンサ信号を受信する手段と、
    前記ツールを用いて前記血管上の第２の位置で圧受容器に隣接するように再配置された前記電極に第２の刺激信号を送達する手段と、
    前記第２の刺激信号に対する患者の応答を表す第２のセンサ信号を受信する手段と、
    前記第１の位置における前記第１のセンサ信号を前記第２の位置における前記第２のセンサ信号と比較する手段と、
    前記比較に基づいて前記電極構造の血管上における埋め込み位置を決定する手段と
    を含むものであるシステム。
11. 請求項１に記載のシステムにおいて、さらに、
    接着剤を含んでおり、
    前記電極構造が前記血管に接着剤で固定されるように構成されているシステム。
12. 請求項１に記載のシステムにおいて、前記着脱自在に連結する手段は、ボールとソケットから構成される継ぎ手のどちらか一方を有するものであるシステム。

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