JP5911649B2 - 病理情報を取得するためのフォトニック生検デバイスを備えたシステム - Google Patents
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Description
本発明は、一般的には、生体内及び生体外組織検査のための機能を含むシステムに関する。具体的には、本発明は、生体内組織検査のための及び追加で生体外組織検査に供され得る生検材料を採取するための光ファイバ及び側方ノッチを備えた生検デバイスを含むシステムに関する。
慣用的な病理学は、生体外で分析される組織サンプルを使用する。結果として、例えば代謝状態等、生体内組織状態の関連性のある情報の一部がこの過程で失われ、病理組織診断に使用される組織スライド上で評価することができない。生検は通常、外科医又はインターベンショナルラジオロジストによって行われ、その後病理医によって検査される。生検材料取得の例示的なワークフローが図１に示されている。生検デバイス（通常は側方リセス２００を有するシャフト１００及びアウターチューブ部材５００を備えた針）を疑わしい組織内に正確にポジショニングするために、一般的には超音波又はＸ線等の画像ガイダンスを用いて正しい位置が決定される。イメージングは関心領域への針の経路誘導を提供し得るが、標準的なイメージングモダリティを使用して生検針で小さな病変又は腫瘍の境界を正確に特定することはしばしば困難である。結果として、生検材料はしばしば間違った位置で採取され、これは誤診のリスクを増加させる。更なる課題は、多くの腫瘍に存在する不均一性であり、この場合、例えば腫瘍の異なる領域における複数の生体材料が要求され、腫瘍組織の異なる部分におけるより正確なポジショニングが要求される。生検位置と後の病理組織学的分析との間の関連性は、不均一性及び選択される最適な治療（分子標的治療）を評価する上で重要である。これは、例えば乳がんにおける術前の補助癌治療（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ）の利用の増加と共に重要さを増している。
ｆＭＲＩイメージング及びＰＥＴ−ＣＴイメージング等、生体内情報を提供する様々なイメージングデバイスが存在する。上記の困難性のため、これらのイメージングモダリティによって得られた情報を、生体から採取された生検スライドによる病理組織学的結果に結び付けることは困難である。これは、部分的にはイメージングモダリティの限られた分解能のため、生検材料の正確な位置への結び付けが困難だからである。
画像ガイダンス下で生検針を疑わしい組織内により正確に配置するためには、デバイスの先端での組織センシングが要求され得る。現在の生検針は多くの場合、かかる組織フィードバック可能性を有さない。最近、デバイスの先端における組織からのフィードバックを供給する光ファイバが組み込まれた細長いインターベンショナルデバイスが報告されている。このようなデバイスは、特にイメージングにおいて十分なコントラストを示さない組織に関して、疑わしい組織の小さい体積への細かなガイダンスを可能にする。これらのデバイスは組織の識別のために拡散反射分光法（ＤＲＳ）を採用する。ＤＲＳに関して、最適な組織キャラクタリゼーションを保証するために、かかるデバイスはソースと検出器ファイバとの間の最大可能距離を有するよう設計されるべきである。
先端での組織センシングはデバイスが関心位置に正しく配置されていることを保証し得る一方、生検材料が正確に同じ位置から取得されることが望ましい。したがって、正しい組織サンプルが生検デバイスのノッチ内に捕捉されることを保証する特別なデザインが要求される。組織測定の間、生検デバイスのノッチは、デバイスの先端のファイバ端の位置とは異なる場所に位置する。組織センシングの完了後に生検材料が採取されるとき、生検デバイスのノッチが最終的な組織センシングが行われた場所に配置されるような特別な構成が要求される。
側方ノッチを有する生検デバイスに関して、ノッチの存在は、光ファイバのデバイスへの組み込みについて厳しい制約を課す。結果として、ファイバはデバイスのシャフトの下部に制限され、先端におけるソース−検出器ファイバ距離は短く且つおそらくは不十分になる。
生検デバイスは複数の可動部分から構成され、全自動バイオプシーガンの場合、これらは素早い動きで高速イジェクトされる。したがって、光ファイバは、それらの機械的安定性を保証し、バイオプシーガンの可用性を制限しないような態様で組み込まれなければならない。
また、生検材料取得のための典型的なワークフローは変更されるべきではない。
光ファイバを、（１）取得される組織サンプル（生検材料）が生検材料取得前に光ファイバによって調査される組織と同じであり、（２）組織キャラクタリゼーションのために十分なソース−検出器ファイバ距離を実現することができ、（３）変更が標準的な生検プロセスの臨床ワークフローの変更を要さないような態様で生検デバイス（針）の先端に組み込むことが課題として見られ得る。生体内情報、例えば代謝情報等を標準的な病理組織学と組み合わせ、個別の細胞レベルで慣用的な病理染色結果をかかる情報と統合するより優れた病理データセットを取得して、改良された診断（治療反応モニタリングを含む）のために適切な細胞の生物学的特徴及び挙動に関するより完全な情報を提供することが更なる課題として見られ得る。
言い換えれば、本発明の一課題は、単一の組織サンプル、すなわち同じ組織サンプルの生体内及び生体外病理情報を取得するためのシステム及び方法を提供することである。この課題及び更なる課題が、独立請求項の主題によって解決される。従属請求項には更なる実施形態が説明される。
本発明は、生検デバイスの先端での組織センシングを加えるための統合ソリューションを提案する。生検デバイスは、デバイスの先端の光学センシング部分と、側方ノッチを備えたシャフトとからなり、生検材料採取前の光学センシング部分の位置が、生検採取時のノッチの近位とほぼ同じであるという特徴を有する。したがって、（図３Ｂに示されるように）シャフトが前方に押し出されると、ノッチは図３Ａでセンシングされた組織によって充填される。
一般的に、一実施形態に係るシステムはチューブ部材、中空シャフト、及び細長いファイバボディを備えた生検デバイスを含み得る。中空シャフトは先端及び先端に隣接するシャフト部分を有し、シャフトのその部分には側方に（側面に）面するノッチが形成され得る。細長いファイバボディは、先端を有する少なくとも１つの光ファイバ、好ましくは少なくとも２つの光ファイバを含み得る。
ファイバボディは中空シャフト内に移動可能に収容され、シャフトはチューブ部材内に移動可能に収容され、チューブ部材は、ノッチがチューブ部材によって覆われる第１のポジションと、ノッチがチューブ部材によって覆われない第２のポジションとの間で移動可能である。ファイバボディは、光ファイバの先端がシャフトの先端に位置し、細長いファイバボディがノッチを貫通する第１のポジションと、少なくとも１つの光ファイバの先端がノッチの近位に位置する第２のポジションとの間で移動可能である。
したがって、生検デバイスのシャフトは、組み込み光ファイバを備えた細長いボディを挿入するためのスペースを提供する中空シャフトとして形成される。デバイス（針）のポジショニング中、ノッチを含むシャフトの全体積がファイバボディによって占有され、正確な組織キャラクタリゼーションを保証するのに十分に大きなソース−検出器ファイバ距離で光ファイバを先端にガイドすることを可能にする。
生検材料の採取時、ファイバボディはシャフトから放たれ、ノッチの全体積が生検材料を確保するために利用可能になる。したがって、追加される針ポジショニング中の組織センシング機能を除き、臨床ワークフローにおける使用は従来の生検針と本質的に同じままである。
一実施形態によれば、ファイバボディはその先端にベベルを有し、少なくとも１つの光ファイバの先端はファイバボディのベベルに位置し、光ファイバの前面及びベベルの表面によって滑らかな平面が形成される。代替的に、少なくとも１つの光ファイバの先端は、ファイバボディのベベルを越えて突き出し得る。代替的に、少なくとも１つの光ファイバの先端は、ベベルに近接してファイバボディ内に位置し得る。更に、光ファイバの前面は、ファイバボディのベベルとは異なる角度を有し得る。
「ベベル」は、組織への針の挿入を可能にする幾何学的構造である。通常、針のシャフトは円形の断面を含む。針シャフトの先端は、シャフトの長軸に対して傾斜した楕円表面が形成されるよう切断されている。ベベルは針の最先端に尖端を形成する。ベベルは、針が尖端を含むよう、シャフトに対して鋭角を形成し得ることに留意されたい。好ましくは、鋭角は約２０°であり得る。
一実施形態によれば、ファイバボディのベベルは中空シャフトの先端の傾斜面と合わせて、組織へのデバイスの挿入を可能にする幾何学的構造を形成し得る。
以下、理解を深めるために幾何学的側面を定める。まず、デバイスは、通常は回転対称なシャフトの中心軸である主縦軸を含む。また、デバイスの先端は主軸に対して傾斜して切断され、ベベルを形成する。ベベルの先端は針の「前方」に向く。結果として、「側方」から見ると、ベベルと主軸との間の角度を認識することができ、更に、側面に、すなわち側方に形成されたリセスを見ることができる。
ファイバの断面が実質的に円形である場合、ベベル内の開口部におけるファイバの端面は円形又は楕円形を有し得る。ファイバがベベル表面で絶える角度に応じて、ファイバの端面の形状は影響を受け、よって出射される光又は受け取られる光の方向も影響を受ける。
ファイバボディは外径を有し、ファイバの端面は互いに距離をおいてボディ内に配置される。好ましくは、ファイバ端間の距離は、ボディの直径より大きい。例えば、距離は直径の１．１倍より大きい。特に、距離は直径の１．２５倍より大きくてもよい。好ましくは、距離は直径の１．５倍より大きくてもよい。言い換えれば、ファイバ端間の距離は可能な限り大きくあるべきである。このような距離は、１つのファイバの中心軸から他のファイバの中心軸に対して測定される。
チューブ部材は尖らせた先端を含み得ることが理解されよう。
他の実施形態によれば、中空シャフト内で、中空シャフトの先端とノッチとの間に挿入物が配置され、挿入物は、ファイバボディが第１のポジションにあるとき、すなわち、光ファイバの先端がシャフトの先端に位置し、細長いファイバボディがノッチを貫通するポジションにファイバボディがあるときに少なくとも１つの光ファイバの先端を収容するための開口部を含み得る。
他の実施形態によれば、生検デバイスは、更に、流体を注入又は抽出するためのチャネルを含み得る。このようなチャネルはファイバボディ内に形成されたボディを縦軸方向に貫通する追加チャネルであり得るが、シャフトの壁内に、ファイバボディとシャフトとの間に、又はシャフトとアウターチューブ部材との間に形成されてもよい。
他の実施形態によれば、生検デバイスは組織抽出チャネルを更に含み、吸引デバイスが組織のサンプルを抽出するためにチャネルを真空に引き得る。例えば、ファイバボディをシャフト内に収容するチャネルが、ファイバボディの除去後、サンプルを抽出するために使用され得る。代替的に、チャネルは、好ましくは細長いボディの可能な限り反対側に配置された光ファイバ間でファイバボディ内に形成され得る。
他の実施形態によれば、生検デバイスは、光源、光検出器、及び光検出器によって提供される信号を処理するための処理装置を含むコンソールを更に含む。光源及び光検出器のうちの１つは波長選択性を提供し得る。光源はレーザー、発光ダイオード、又はフィルタリングされた光源のうちの１つであり、コンソールはファイバスイッチ、ビームスプリッター、又はダイクロイックビームコンバイナーのうちの１つを更に含み得る。更に、デバイスは、拡散反射分光法、拡散光トモグラフィ、差分経路長分光法、及びラマン分光法からなる群のうちの少なくとも１つを実行するよう適合され得る。
システムは、更に、生体外組織検査のために適合されたデバイス、並びに／又は、抽出された組織サンプルを受容するための、並びに生体内組織検査及び／又は生体外組織検査によって得られた病理情報を保存するための保管容器を更に含み得る。
他の側面によれば、組織サンプルに関する病理情報を取得するための方法が提供され、方法は、概して、生体内組織検査から情報を得るステップと、生体外組織検査から情報を得るステップとを含み、同じ組織サンプルがまず生体内で検査され、その後生体外で検査される。
生体内組織検査は、拡散反射分光法、蛍光分光法、拡散光トモグラフィ、差分経路長分光法、及びラマン分光法からなる群のうちの少なくとも１つを含み得る。一方、生検外組織検査は、組織スライスの作成、ヘマトキシリン・エオジン（Ｈ＆Ｅ）及び／又は特定のバイオマーカーによる染色、及び光学スキャンのうちの少なくとも１つを含み得る。
一実施形態によれば、方法は更に、生体内組織検査によって得られた情報と生体外組織検査によって得られた情報とを統合するステップを更に含み得る。例えば、生体内で得られた情報が生体外で得られた情報の解釈のために使用され得る。
方法は更に、組織サンプルを受容するよう適合され得る保管容器によって、生体内組織検査及び／又は生体外組織検査により得られた組織サンプルの病理情報を保存するステップを更に含み得る。
本発明の上記及び他の側面、特徴、及び利点は、後述される実施形態の例からも導き出され、実施形態の例を参照して説明される。本発明は、実施形態の例を参照して以下でより詳細に説明されるが、本発明はこれらに限定されない。
図面はあくまで概略的であり、縮尺通りではない。適切な場合、類似する要素には異なる図面において同じ参照符号が付されることに留意されたい。
図２には、中空シャフト１０、ファイバボディ３５、及びアウターチューブ部材５０を有する生検デバイスの第１の実施形態が示されている。中空シャフト１０は傾斜面を形成する遠位端又は先端１５を含み、中空シャフトが円形の断面を有する場合、傾斜面は楕円形を有し得る。更に、シャフト内には側方リセス又はノッチ２０が形成され、ノッチ２０は側方開口部と、シャフトの縦方向に延在するボアの一部とによって実質的に形成される。
ファイバボディ３５は、その中に光ファイバ４０を収容するためのチャネルが提供される細長いソリッド要素によって形成される。ファイバボディはその先端にベベル３０を含む。アウターチューブ部材５０は尖った先端を有する。見やすくするために、図２ではファイバボディは中間ポジションにあり、ベベル３０はノッチ２０内に位置する。
組織センシングのために、生検デバイスの先端１５には、照明のための及び光を集めるための光ファイバ４０が必要である。ファイバの近位端は、光を送受可能な光学コンソールに接続され得る。
最適な組織センシングのために、少なくとも２つの光ファイバ４０（ソース及び検出器）をデバイス先端１５にガイドすることが要求され、ファイバの端面は互いから最大距離を有するべきである。第１の実施形態によれば、これは、光ファイバ４０が先端、すなわちベベル３０に十分なソース−検出器ファイバ距離で組み込まれたファイバボディ３５を挿入するための空間を提供する中空シャフトによって達成される。
典型的な臨床ワークフローでは、滑らかな突き出しを保証するために、アウターチューブ部材５０（カッティングカニューレ）がシャフト１０のノッチ２０を覆った状態で生検デバイスが患者に挿入される（図３のステップＡ）。このステップにてノッチ２０は組織にさらされないので、（ノッチ２０を含む）シャフト１０内の中空空間はワークフローを変更することなくファイバボディによって占有され得る。提案されるソリューションは、針のポジショニング中の先端における追加の組織キャラクタリゼーションを可能にする。
標的位置において、シャフト１０がイジェクトされる一方、ファイバボディ３５は自身の位置に留まる（図３のステップＢ）。これにより、ノッチ２０はチューブ部材５０によって占有されなくなり、従来の方法で生検材料を取得することができる（図３のステップＣ）。
中空シャフト１０及びチューブ部材５０が可動部分である一方、プロセス全体を通じて、ファイバボディは固定位置に留まり得る。組み込み光ファイバ４０を備えるファイバボディ３５は動かされないので、このデザインは、ワークフローのステップＢ及びＣが続けて高速で実行される高速（全自動）射出機構に対応可能である。したがって、強い機械的な力によって光ファイバ４０が損傷するリスクを回避することができる。
シャフト１０の長さ及び位置は、イジェクト（ステップＢ）後に露出されたとき、ファイバボディ３５がノッチ２０の近位側に面するよう選択され得る。これは、生検材料が採取される（ステップＣ）直前での、ノッチ２０内に存在する組織の直接のキャラクタリゼーションを可能にする。このオプションによれば、ノッチ内の組織の確認測定をその場で（ｉｎ−ｓｉｔｕ）行うことができ、生検サンプルと光学測定との間の最適な相関性が保証され得る。これは特に、ノッチ内の追加の組織測定を可能にするために、ワークフローのステップ２及び３をユーザー指定の時間遅延を伴って実行することが可能な手動又は半自動射出機構を備えた生検デバイスに有用である。
図４は、先端１５とノッチ２０との間の中空シャフト１０の部分に挿入物１２が挿入されている点で第１の実施形態と異なる生検デバイスの第２の実施形態を示す。挿入物１２は、生検中に中空シャフトの先端を閉じることができる先端の小さい固定要素であり得る。見やすくするために、図４のファイバボディは中間ポジションにあり、光ファイバ４０の突出端はノッチ２０内に位置している。
シャフト１０のイジェクト中、組織がシャフトの中空先端部分に入り、孔を有する突き出したシャフトによって切断され得る（ステップＢ）。挿入物１２は、切断される組織の量が適切な生検材料を得るために医学的に要求される最小限のみであることを保証し得る。
挿入物１２は、光ファイバ４０をシャフト１０の先端１５に自由に導くのに丁度、十分大きい（典型的には約１００μｍ）２つ以上の（円錐状の）開口部／チャネル１３を有する。ファイバボディ３５は、光ファイバ４０がボディから明確に定められた長さで出て、挿入物１２のガイドチャネル１３に嵌まるよう、これに従って適合される。好ましくは、ファイバボディ３５のボディからの光ファイバ４０の要求される突出長さを短くするために、挿入物の寸法は最小化される（わずか数ｍｍ）。
更に、真空を引くための小さい開口部がシャフト又はファイバボディ内に実現されてもよく、生検材料のサイズが十分であることを保証するよう、シャフト１０のイジェクト（ステップＢ）後に組織をノッチ２０内に吸引するために使用され得る。このようにすることで、生検材料の取得前にノッチ内の組織がキャラクタライズされる場合、露出したノッチ２０の近位側に面する光ファイバ４０に組織が密着することを負圧が保証し得る。
かかる開口部４５は図２に概略的に示されており、この開口部はシャフト１０内に、ファイバボディ３５内に形成され得るが、シャフト１０とファイバボディ３５との間のギャップとして形成されてもよい。
負圧をかけるための小さい開口部を組み込むことは、対象血液／組織の同時の生物学的／病理学的分析も可能にし、よってより優れた生検品質を得ることを可能にし得る。負圧は、例えば生化学的分析のための少量（ｍｌ）の体液（例えば、血液／血清、胆汁等）を吸引するために使用され、これは光学的な組織キャラクタリゼーションを捕捉するために使用され得る。
このために、好ましくは、血液サンプリングが上記の先端のデザイン（図３のワークフローのステップＡ）及びノッチ（図３のステップＢ）において実行され得るよう、負圧がファイバボディ内の小さい真空開口部によって実現される。吸引された血液／細胞は、真空チャネルの先端に接続された適切な検出器（例えば、チップサイズのマイクロ流体デバイス及び／又はＭＥＭＳ等）によって分析され、これにより即時の分析を可能にする。
例えば、ＭＥＭＳベースのｐＨセンサが、ｐＨに基づく腫瘍（酸性）対正常（塩基性）組織の捕捉的な分類を可能にし得る。ｐＨセンサの他、対象組織サンプルをキャラクタライズ可能な他の特定のセンサを使用することもできる。これは難しいケースにおいて光学的組織センシングをサポートする捕捉的手段として機能し、よってフォトニック生検プロセスの結果を一層改良し得る。
デバイスの先端において、「ベベル」は、デバイスを組織内に挿入するために有用な他の形状又は構造を有し得ることに留意されたい。例えば、ベベルは凸面若しくは凹面であり、又はベベルは、各面がステップ又はエッジで互いに接続される複数の小さい面の組み合わせであり得る。また、シャフトの断面がベベルによって完全に切断されず、鈍い（ｂｌｕｎｔ）部分、すなわち、例えばシャフトの長軸に対して垂直に方向づけられた部分が残存してもよい。このような「鈍い」端部は丸いエッジを含み、又は丸い先端を形成し得る。他の例として、デバイスの先端を形成するよう対称的に又は非対称的に配置された２つ以上の傾斜面によって鋭いエッジが形成され得る。
図６に示されるように、インターベンショナルデバイスのファイバ４０は光学コンソール６０に接続される。光ファイバは光ガイド又は光導波路として理解され得る。一実施形態では、コンソール６０は、内蔵シャッターを備えたハロゲン広帯域光源の形態の光源６４と、光検出器６６とを含む。光検出器６６は実質的に波長スペクトルの可視領域及び赤外線領域、例えば４００ｎｍ〜１７００ｎｍの波長の光を分析することができる。光源６４と検出器６６との組み合わせは、拡散反射測定を可能にする。拡散反射測定の詳細な説明については、R. Nachabe, B.H.W. Hendriks, A.E. Desjardins, M. van der Voort, M.B. van der Mark, and H.J.C.M. Sterenborg, "Estimation of lipid and water concentrations in scattering media with diffuse optical spectroscopy from 900 to 1600nm", J. Biomed. Opt. 15, 037015 (2010)を参照されたい。
オプションで、例えば生検材料が画像ガイダンス下で採取される場合、コンソールは体内を撮影可能なイメージングモダリティに結合されてもよい。生検材料が生検材料の容器に移される場合、内部画像を保存することも可能である。この場合、光学生検針の生体内情報、生体材料の病理情報、及び生体材料の採取場所が、より優れた病理学のために結合される。
一方、組織特性を抽出するために、複数の光ファイバの使用による拡散光トモグラフィ、差分経路長分光法（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｐａｔｈ ｌｅｎｇｔｈ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、蛍光分光法、及びラマン分光法等の他の光学的方法も考えられる。
図６には更に、吸引デバイス７０、生体外病理情報を取得するためのデバイス８０、及び保管又は保存容器９０が存在する。吸引デバイスは、生検デバイスを介してその先端に、特に生検デバイスの先端のノッチに負圧をかけ又は真空に引くことができるよう、生検デバイスの近位端に接続され得る。
デバイス８０は、制御コマンド又は検査される組織サンプルの病理学的特徴を表すデータ等の情報を交換するために有線又は無線でコンソール６０に接続され得る。デバイス８０は光スキャナ及び画像管理システムからなるデジタル病理システムであり、組織染色画像のデジタル化、保存、検索、及び処理、保管ボックス容器内に保存された情報の読み取り、並びに病理医に提示するためにこの情報をデジタル化された染色データセットと統合することを可能にし得る。これに加えて、フォトニック生検デバイスからのデータセットは病理組織画像の隣に提示されてもよく、又は、画像の特定の着色パターンによって特徴付けられ及び認識可能な態様で、２つのデータセットが画像内で融合されてもよい。例えば、生体内で測定された酸素化レベルが赤色として付加され、濃い赤色は低い酸素化を意味し、薄い赤色は高い酸素化レベルを意味する。更に、ＦＴＩＲ又はラマンによる分子空間分布がカラーコード化マッピングとして特定の分子の病理スライドに加えられてもよい。
最初に生体内組織検査、すなわち生体内での検査にかけられ、次にデバイス８０による生体外組織検査にかけられ得る組織サンプルは、容器９０内に入れられ得る。また、組織生体材料又はその一部に対して分子診断が行われてもよい（例えば、シークエンシング又はＰＣＲ）。
生体材料の保管容器は、更に、生体内及び／又は生体外で取得された光学情報を保存可能なものであってもよい。これは、病理科においてデジタル病理デバイスにより読み取り可能なバーコードラベルであり得る。また、これは光学情報を電子的に保存可能なマイクロチップであってもよい。実際の情報を保存する代わりに、情報を読み出すことができる場所の「アドレス」又は「リンク」を保存してもよい。
他の実施形態によれば、容器８０はコンソール６０内に配置され得る。この場合、フォトニック生検デバイスがコンソールに取り付けられている間に容器にデータを書き込むことができる。データはバーコードの形態で書き込まれてもよく又は容器上のチップ内に電子的に保存されてもよい。
プロセッサは、測定されたスペクトルを組織状態を示す生理学的パラメータに変換し、また、結果を可視化するためにモニタ６８が使用され得る。
プロセッサ上で実行可能なコンピュータプログラムは、プロセッサと共に又はその一部として供給される光学記憶媒体又はソリッドステート媒体等の適切な媒体上で供給され得るが、他の形態、例えばインターネット又は他の有線若しくは無線テレコミュニケーションシステムを介して等によっても供給され得る。
蛍光測定のためには、コンソールは、１つ以上の検出ファイバを介する組織生成蛍光の検出中、少なくとも１つのソースファイバに励起光を供給可能でなければならない。励起光源はレーザー（例えば半導体レーザー）、発光ダイオード（ＬＥＤ）、又はフィルタリングされた水銀灯等のフィルタリングされた光源であってもよい。一般的には、励起光源によって発せられる波長は、検出される蛍光の波長の範囲よりも短い。励起光による検出器の起こり得る過負荷を回避するために、検出フィルタを使用して励起光をフィルタリングすることが好ましい。互いに区別しなければならない複数の蛍光エンティティが存在する場合、例えばスペクトロメータ等の波長選択的検出器が要求される。
蛍光測定が分散反射測定と組み合わせられる場合、蛍光を測定するための励起光は、拡散反射のための光と同じソースファイバに供給され得る。これは、例えばファイバスイッチ、又はフォーカシング要素を備えたビームスプリッター若しくはダイクロイックビームコンバイナーによって達成され得る。代わりに、別々のファイバを使用して蛍光励起光及び拡散反射測定のための光を供給してもよい。
分光測定を行うために、取得されたスペクトルがカスタムメードＭａｔｌａｂ７．９．０（Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）アルゴリズムを用いてフィッティングされ得る。このアルゴリズムには、広く知られた解析モデルが実装され、すなわち、参照により全体として組み込まれる、T.J.Farrel, M.S.Patterson and B.C.Wilson, "A diffusion theory model of spatially resolved, steady-state diffuse reflectance for the non-invasive determination of tissue optical properties", Med.Phys. 19 (1992) p.879-888が紹介するモデルが実装された。当該引用文献のモデルの入力因数は、吸収係数μa（λ）、換算散乱係数（ｒｅｄｕｃｅｄ ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）μ´s（λ）、及びプローブの先端の出射ファイバと収集ファイバとの間の中心間距離である。
以下、モデルについて簡潔に説明する。使用される数式は、主にNachabeらの著書に基づき、よって、参照によりその全体が組み込まれる、R.Nachabe, B.H.W. Hendriks, M. van der Voort, A.E., and H.J.C.M. Sterenborg "Estimation of biological chromophores using diffuse optical spectroscopy: benefit of extending the UV-VIS wavelength range to include 1000 to 1600 nm", Optics Express, vol. 18, 2010, pp. 1432-1442が参照され、更に、同じく参照により全体として組み込まれる、R. Nachabe, B.H.W. Hendriks, A.E. Desjardins, M. van der Voort, M.B. van der Mark, and H.J.C.M. Sterenborg, "Estimation of lipid and water concentrations in scattering media with diffuse optical spectroscopy from 900 to 1600nm", J. Biomed. Opt. 15, 037015 (2010)が参照される。
換算散乱の波長依存性を表すために二重冪乗則関数（ｄｏｕｂｌｅ ｐｏｗｅｒ ｌａｗ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）が使用され、ここで波長λはｎｍで表され、波長値λ０＝８００ｎｍに対してノーマライズされる。パラメータαは、この特定の波長における換算散乱振幅に対応する。
この数式において、換算散乱係数はミー散乱とレイリー散乱との和として表現され、ここで、ρMRはＭｉｅ−ｔｏ−ｔｏｔａｌ換算散乱分率である。ミー散乱の換算散乱傾きはｂと表され、粒径に関係する。吸収体の均質な分布に対して、全光吸収係数μa（λ）は、吸収体の吸光係数と体積分率の積として計算され得る（図８参照）。
吸光係数μa（λ）を４つの関心クロモフォアの各濃度によって重み付けされた吸光係数の和としてモデル化する代わりに、組織吸光係数を次のように表現することとした。
ここで、
は血液による吸光に対応し、
はプローブ体積内の水及び脂質の合わせた吸光に対応する。水及び脂質の体積分率はνWL=［Lipit］+［H2O］であり、νBloodは、１５０ｍｇ／ｍｌの全血中のヘモグロビン濃度の血液体積分率を表す。
ここで、
は血液による吸光に対応し、
はプローブ体積内の水及び脂質の合わせた吸光に対応する。水及び脂質の体積分率はνWL=［Lipit］+［H2O］であり、νBloodは、１５０ｍｇ／ｍｌの全血中のヘモグロビン濃度の血液体積分率を表す。
係数Ｃは、色素パッケージング（ｐｉｇｍｅｎｔ ｐａｃｋａｇｉｎｇ）の効果を考慮し、吸光スペクトルの形状に関して変化する波長依存補正係数である。この効果は、組織内の血液が全体積の非常に小さい部分、すなわち血管に限定されるという事実によって説明され得る。したがって、血管の中心付近の赤血球は、周辺におけるものよりも少ない光を吸収する。実際に、組織内に均質に分布する場合、より少ない赤血球が、分離した血管内に分布する赤血球の実際の数と同じ吸光をもたらす。補正係数は次式によって表され得る。
ここで、Ｒはｃｍ単位の平均血管半径を表す。血液に関する吸光係数は次式によって与えられる。
ここで、
及び
は、それぞれ酸素化ヘモグロビンHbO2及び還元ヘモグロビンHbの基本吸光係数スペクトルを表す。ヘモグロビンの全量中の酸素化ヘモグロビン分率はαBL=［HbO2］/（［HbO2］+［Hb］）と表され、血液酸素飽和度として良く知られている。測定組織内の水及び脂質の存在による吸光は、次式のように定められる。
ここで、Ｒはｃｍ単位の平均血管半径を表す。血液に関する吸光係数は次式によって与えられる。
ここで、
及び
は、それぞれ酸素化ヘモグロビンHbO2及び還元ヘモグロビンHbの基本吸光係数スペクトルを表す。ヘモグロビンの全量中の酸素化ヘモグロビン分率はαBL=［HbO2］/（［HbO2］+［Hb］）と表され、血液酸素飽和度として良く知られている。測定組織内の水及び脂質の存在による吸光は、次式のように定められる。
この場合、脂質及び水を合わせた全濃度に関する脂質の濃度は、αWF=［Lipid］/（［Lipid］+［H2O］）と記され、ここで［Lipid］及び［H2O］は、それぞれ脂質（密度０．８６ｇ／ｍｌ）及び水の濃度に対応する。
水及び脂質の体積分率を別々に推定する代わりに、数式６に定められる吸光係数の表現で水及び脂質のパラメータを関連付けることは、フィッティングのための基本関数の共分散の最小化に相当し、より安定したフィッティングをもたらす（cf. 引用文献R.Nachabe, B.H.W. Hendriks, M. van der Voort, A.E., and H.J.C.M. Sterenborg "Estimation of biological chromophores using diffuse optical spectroscopy: benefit of extending the UV-VIS wavelength range to include 1000 to 1600 nm", Optics Express, vol. 18, 2010, pp. 1432-1442）。この理論の更なる説明及び検証のためには、引用文献R. Nachabe, B.H.W. Hendriks, A.E. Desjardins, M. van der Voort, M.B. van der Mark, and H.J.C.M. Sterenborg, "Estimation of lipid and water concentrations in scattering media with diffuse optical spectroscopy from 900 to 1600nm", J. Biomed. Opt. 15, 037015 (2010)を参照されたい。
例えば、上記アルゴリズムにより、例えばヘモグロビン、酸素化ヘモグロビン、水、脂肪等の異なる組織クロモフォアの散乱係数及び吸光係数等の光学的組織特性が導出され得る。これらの特性は、通常の健康な組織と病的な（がん性の）組織との間で異なる。
通常の組織内の可視及び近赤外域の吸光を支配する主な吸光成分は、血液（すなわち、ヘモグロビン）、水、及び脂肪である。図８には、これらのクロモフォアの吸光係数が波長の関数として示されている。可視域では血液が吸光を支配する一方、近赤外域では水及び脂肪が支配することに留意されたい。
全吸光係数は、例えば血液、水、及び脂肪の吸光係数の線形結合である（したがって、各成分について、図７に示される値に各々の体積分率が掛けられる）。散乱のための冪乗則を用いて測定結果にモデルをフィッティングさせることにより、血液、水、及び脂肪の体積分率並びに散乱係数を求めることができる。
スペクトルにおける違いを区別するための他の方法は、主成分分析を利用することによる。この方法はスペクトルにおける違いの分類を可能にし、よって組織を識別することを可能にする。拡散反射の他に、蛍光も測定され得る。この場合、例えばコラーゲン、エラスチン、ＮＡＤＨ、及びＦＡＤ等のパラメータも測定することができる（図８参照）。光学的酸化還元パラメータと呼ばれるＮＡＤＨ／ＦＡＤ比は、Zhang Q., et al. "Turbidity-free fluorescence spectroscopy of biological tissue", Opt. Lett., 2000 25(19), p. 1451-1453に表されるように、がん細胞では変化しており、がん細胞の効果的な治療時に変化すると見なされる組織の代謝状態の指標であるため、特に関心が持たれる。
光学生検デバイスによって検出可能な外因性フルオロフォアに対する体の反応を検出することも可能である。更に、これらを拡散光学イメージングに基づく光マンモグラフィー等のイメージングモダリティによる外因性フルオロフォアの結果と結び付けてもよい。
上記デバイスは、腰痛インターベンション、がん診断の分野における生検材料採取、又は針周辺の組織キャラクタリゼーションが必要な場合等、最小限に侵襲的な針インターベンションに使用され得る。
以下、外径、挿入長、及び好適な使用法に関して、例示的な針デバイスを説明する。
生検針は１．２７ｍｍ〜２．１０８ｍｍの外径を有し、その長さの１００ｍｍ〜１５０ｍｍが組織内に挿入され、首、頭部、胸部、前立腺、及び肝臓における軟部組織コア生検に使用され得る。
軟部組織の微細吸引針は、０．７１１ｍｍ〜２．１０８ｍｍの外径を有し、その長さの１００ｍｍ〜１５０ｍｍが軟部組織内に挿入され、軟部組織の吸引のために使用され得る。
脳生検針は、２．１０８ｍｍの外径を有し、その長さの１５０ｍｍ〜２５０ｍｍが組織内に挿入され、脳生検診断のために使用され得る。
最後に、デバイスは２．１０８ｍｍ以下の外径を有する針電極を含み、電極はその長さの２５０ｍｍまで組織内に挿入され、例えば腫瘍のＲＦＡ（ｒａｄｉｏｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｂｌａｔｉｏｎ）のために使用され得る。
図９のフローチャートは、本明細書が開示する一実施形態に従って実行されるステップの原理を示す。説明されるステップは主なステップであり、これらの主なステップは複数のサブステップに区別又は分割され得る。更に、これらの主なステップの間にもサブステップが存在し得る。
ステップＳ１において、フォトニック生検デバイスが生体の組織内に配置される。これは画像ガイダンス下で実行され得る。更に、配置は、生検デバイス内の光ファイバが提供する組織検査によって制御され得る。
ステップＳ２において、生検の標的領域に達したとき、生体内組織検査が実行され、特定の組織に関する生体内情報が取得される。
ステップＳ３において、検査された組織が生体から抽出される。抽出は、デバイスのノッチ内に組織サンプルが封じられた状態で生検デバイスを取り出すことにより、又は、真空に引き、生検デバイス内に設けられたチャネルを通じて組織サンプルを吸い出すことによって実行され得る。その後、抽出された組織サンプルは、生体外組織検査のためにデバイスに輸送され得る。
組織サンプルを吸い出し、よって生検デバイスの先端を標的領域内に残しておくことは、必要な場合、前回の組織検査の近傍で再び当該方法を実行する可能性を提供し得る。これは前回の組織サンプルを抽出して生体外検査を行った直後に判断され得る。
ステップＳ４において、先に抽出された組織サンプルに対して生体外組織検査が実行される。このステップは、組織スライスの作成及びスライスのＨ＆Ｅ及び／又は特定のバイオマーカーによる染色等、任意の必要な準備ステップを含み得る。また、組織スライスはデジタル病理システムを使用してデジタル化されてもよい。
ステップＳ５において、生体内で取得された情報が生体外で取得された情報と組み合わせられ及び／又は統合される。これは、組織生検材料又はその一部に対して実行された分子診断データ（例えば、シークエンシング又はＰＣＲ）であってもよい。
ステップＳ６において、サンプルを保管するために組織サンプルが保管容器内に入れられ得る。組織と共に、全ての取得された情報が例えば電子チップ内で容器において保存されてもよく、情報は生体内病理データ、生体外病理データ、生検材料が採取された位置を表す情報等を含み得る。言い換えれば、方法全体の間に得られた全データが、サンプルと共に保管容器内に保存され得る。
本発明を図面及び上記において詳細に図示及び記述してきたが、かかる図示及び記述は制限的ではなく説明的又は例示的であると考えられるべきであり、本発明は開示の実施形態に限定されない。当業者は、図面、開示、及び添付の特許請求の範囲を分析することにより、開示の実施形態の他の変形例を理解及び実施できる。
特許請求の範囲において、「含む（又は備える若しくは有する等）」との用語は他の要素又はステップを除外せず、また、要素は複数を除外しない。単にいくつかの手段が互いに異なる従属請求項に記載されているからといって、これらの手段の組み合わせを好適に使用することができないとは限らない。請求項内の如何なる参照符号もその範囲を限定するものとして解されるべきではない。
１０ シャフト
１２ 挿入物
１３ 開口部
１５ 先端
２０ リセス
３０ ベベル
３５ ファイバボディ
４０ 光ファイバ
４５ チャネル／開口部
５０ チューブ部材
５５ 先端
６０ コンソール
６４ 光源
６６ 光検出器
６８ モニタ
７０ 吸引デバイス
８０ 生体外組織検査のためのデバイス
９０ 保管容器
１００ シャフト
２００ ノッチ
５００ アウター部材
１２ 挿入物
１３ 開口部
１５ 先端
２０ リセス
３０ ベベル
３５ ファイバボディ
４０ 光ファイバ
４５ チャネル／開口部
５０ チューブ部材
５５ 先端
６０ コンソール
６４ 光源
６６ 光検出器
６８ モニタ
７０ 吸引デバイス
８０ 生体外組織検査のためのデバイス
９０ 保管容器
１００ シャフト
２００ ノッチ
５００ アウター部材
Claims (13)
- 生検デバイスを含む、病理情報を取得するためのシステムであって、
前記生検デバイスは、
チューブ部材と、
先端を有する中空シャフトであって、前記中空シャフトの前記先端の近くで、側方に面するノッチが前記中空シャフト内に形成され、前記中空シャフトは前記チューブ部材内に移動可能に収容される、中空シャフトと、
先端を有する光ファイバを少なくとも１つ含む、前記中空シャフト内に収容される細長いファイバボディとを含み、
前記チューブ部材は、前記ノッチが前記チューブ部材によって覆われる第１のポジションと、前記ノッチが前記チューブ部材によって覆われない第２のポジションとの間で移動可能であり、
前記中空シャフトは、前記光ファイバの前記先端が前記シャフトの前記先端に位置し、前記細長いファイバボディが前記ノッチを貫通している第１のポジションと、前記少なくとも１つの光ファイバの前記先端が前記ノッチの近位に位置する第２のポジションとの間で移動可能である、システム。 - 前記生検デバイスの前記ファイバボディは、前記ファイバボディの先端にベベルを有し、前記少なくとも１つの光ファイバの前記先端は前記ファイバボディの前記ベベルの近傍に位置し、前記ファイバボディが前記第１のポジションにあるとき、前記ファイバボディの前記ベベルは前記中空シャフトの前記先端の近傍に位置する、請求項１に記載のシステム。
- 前記少なくとも１つの光ファイバは、前記ファイバボディの前記先端を越えて突き出し、前記生検デバイスの前記中空シャフト内で、前記中空シャフトの前記先端と前記ノッチとの間に挿入物が配置され、前記挿入物は、前記ファイバボディが前記第１のポジションにあるときに前記少なくとも１つの光ファイバの突き出している前記先端を収容するための開口部を含む、請求項１に記載のシステム。
- 前記生検デバイスは、更に、流体を注入又は抽出するためのチャネルを含む、請求項１乃至３のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記ノッチは、組織から取られた組織サンプルを収容する、請求項１乃至４のいずれか一項に記載のシステム。
- 前記システムは、真空に引くための吸引デバイスを更に含み、前記生検デバイスは、組織抽出チャネルを更に含み、前記吸引デバイスは前記チャネルを真空に引く、請求項１乃至５のいずれか一項に記載のシステム。
- 光源、光検出器、及び前記光検出器によって提供される信号を処理するための処理装置を含む、生体内組織検査のためのコンソールを更に含む、請求項１乃至６のいずれか一項に記載のシステム。
- 生体外組織検査のためのデバイスを更に含む、請求項１乃至７のいずれか一項に記載のシステム。
- 抽出された組織サンプルを受容するための、並びに、生体内組織検査及び／又は生体外組織検査によって得られた病理情報を保存するための保管容器を更に含む、請求項７又は８に記載のシステム。
- 生体内組織検査及び生体外組織検査を受ける組織サンプルに関する病理情報を取得するための病理情報取得システムの作動方法であって、
請求項７に記載のシステムの前記コンソールによる生体内組織検査から情報を得るステップと、
生体外組織検査のためのデバイスにより、生体外組織検査から情報を得るステップとを含む、方法。 - 前記生体内組織検査は、拡散反射分光法、蛍光分光法、拡散光トモグラフィ、差分経路長分光法、及びラマン分光法からなる群のうちの少なくとも１つを含む、請求項１０に記載の方法。
- 前記生検外組織検査は、組織スライスの作成、ヘマトキシリン・エオジン及び／又は特定のバイオマーカーによる染色、及び光学スキャンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１０又は１１に記載の方法。
- 生体内組織検査によって得られた前記情報と生体外組織検査及び分析によって得られた前記情報とを統合するステップを更に含む、請求項１０乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
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