JP5908002B2 - Compounds contained in Benix nokitake and uses thereof - Google Patents
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Description
本発明はベニクスノキタケに含まれる化合物及びその用途に係り、特に、該化合物及び抽出物の、腫瘍生長抑制への応用の用途に関する。 The present invention relates to compounds及 beauty its application contained in Antrodia camphorata, in particular, of the compound and extract, concerning the use of applications to tumor growth inhibition.
ベニクスノキタケは、［学名］アントロディア カンフォラータ（Antrodia Camphorata）、樟芝（ショウシバ）、牛樟茸（ギュウショウタケ）或いは牛樟芝（ギュウショウシバ）とも言われ、平はら茸目(Aphyllophorales）、多孔菌科(Polyporaceae）の多年生の茸であり、台湾固有の菌類であり、台湾の保護樹木種である牛樟（Ｃｉｎｎａｍｏｍｕｍｋａｎｅｈｉｒａｉ Ｈａｙ）の樹洞の内壁または牛樟の枯れて腐った幹の湿った表面にしか寄生しない。牛樟の分布数量は希少であり、さらに人為的な盗伐もあって、それに寄生しなければ生長できない野生のベニクスノキタケの数量はさらに希少となっており、且つその子実体の生長は相当に緩慢であり、また、生長期も僅かに６月から１０月の間であり、このため、価格は非常に高価である。 Benix nokitake is also known as [Scientific name] Antrodia Camphorata, Anchodia camphora, Gyushotake or Gyuchoushiba, Aphyllophorales, Porous Mycology (Polyporaceae), a perennial moth, a Taiwan-specific fungus, only on the inner wall of Cinnamumumanehirai Hay, the wet wall of the dead and rotten trunk of the cow shark There is no parasitic. The distribution of beef bowls is rare, and there is also anthropogenic logging, and the quantity of wild venomus mushrooms that cannot grow without infesting them is even rarer, and the growth of their fruiting bodies is considerable. It is slow and the growth period is only between June and October, so the price is very expensive.
ベニクスノキタケの子実体は多年生であり、無柄で、コルク質から木質を呈し、それは強烈な牛樟の芳香を有し、且つ形態は多様に変化し、板状、鐘状、馬蹄状、或いはタワー状がある。生長初期には扁平な形状で鮮紅色を呈するが、その後、その周辺が放射状に反り返って丸まり、並びに周囲に向けて拡張生長し、色も淡紅褐色或いは淡黄褐色に変わり、並びに多くの小孔を有し、且つそれはベニクスノキタケの薬用価値が最も豊富な部分である。 The fruiting body of Benix nokitake is perennial, colourless, from cork to woody, with a strong beef fragrance, and varied in shape, plate-like, bell-shaped, horseshoe-shaped, Or there is a tower shape. In the early stages of growth, it has a flat shape and a bright red color.Then, its surroundings curl radially and round, and it expands toward the surroundings, and the color changes to light reddish brown or light tan, as well as many small pores. And it is the most abundant part of Benix nokitake.
台湾民間医学では、ベニクスノキタケは解毒、下痢、嘔吐症状の軽減、消炎、肝臓関係疾病の治療及び抗ガン等の作用を有すると考えられている。ベニクスノキタケは一般の食用、薬用の茸類と同様に、多くの複雑な成分を有しており、既知の生理活性成分には、トリテルペノイド(triterpenoides)、多糖体(polysaccharides,たとえば、β−Ｄグルカン）、アデノシン(adenosine)、ビタミン（たとえばビタミンＢ、ニコチン酸）、タンパク質（免疫グロブリンを含む）、スーパー・オキサイド・ディスムターゼ(superoxide dismutase,ＳＯＤ）、微量元素（たとえば、カルシウム、リン、ゲルマニウム）、核酸、ステロール、及び血圧安定物質（たとえば、アントディア酸）等がある。これらの生理活性成分は、抗腫瘍、免疫力増強、抗アレルギー、抗病原菌、抗高血圧、血糖値を下げる及びコレステロール値を下げる等の多くの効果を有することが知られている。 Taiwanese folk medicine is considered to have actions such as detoxification, diarrhea, reduction of vomiting symptoms, anti-inflammation, treatment of liver-related diseases and anticancer. Benix octopus has many complex components as well as general edible and medicinal moss, and known bioactive components include triterpenoids, polysaccharides such as β-D. Glucan), adenosine, vitamins (eg vitamin B, nicotinic acid), proteins (including immunoglobulins), superoxide dismutase (SOD), trace elements (eg calcium, phosphorus, germanium), Examples include nucleic acids, sterols, and blood pressure stabilizers (eg, antodian acid). These physiologically active ingredients are known to have many effects such as anti-tumor, immunity enhancement, anti-allergy, anti-pathogenic bacteria, anti-hypertension, lowering blood glucose level and lowering cholesterol level.
ベニクスノキタケの多くの成分中、トリテルペン類化合物は最も多く研究されており、トリテルペン類化合物は三十個の炭素元素が結合してなる六角形或いは五角形の天然化合物の総称であり、ベニクスノキタケの有する苦みは、トリテルペン類由来である。１９９５年に、Ｃｈｅｒｎｇ氏等は、ベニクスノキタケ子実体抽出物中に、三種類の新規なエルゴスタン(ergostane)を骨格とするトリテルペン類化合物、すなわち、アントシンＡ(antcin A）、アントシンＢ(antcin B）、アントシンＣ(antcin C）が含有されることを発見した（非特許文献１）。Ｃｈｅｎ氏等は、エタノールでベニクスノキタケ子実体を抽出した後に、zhankuic acid Ａ、zhankuic acid Ｂ、zhankuic acid Ｃの三種類のトリテルペン類化合物を発見した（非特許文献２）。このほか、Ｃｈｉａｎｇ氏等は、１９９５年に、子実体抽出物中に、このほかの三種類の、それぞれセスキテルペンラクトン類 (sesquiterpene lactones) と二種類のビスフェノール誘導体とされる新たなトリテルペン類化合物を発見し、これはすなわち、アントロシン（antrocin）、4,7−ジメトキシ−5−メチル−1,3−ベンゾジオクソール（4,7−dimethoxy −5−methyl−1,3−benzodioxole）、及び2,2',5,5'−テラメトキシ−3,4,3',4'−バイ−メチレンジオキシ−6,6'−ジメチルビフェニル（2,2',5,5'−teramethoxy−3,4,3',4'−bi−methylenedioxy−6,6'−dimethylbiphonyl)である（非特許文献３）。１９９６年には、Ｃｈｅｒｎｇ氏等は、同様の分析方法で、再度４種類の新たなトリテルペン類化合物、すなわち、アントシンＥ(antcin
Ｅ）、アントシンＦ(antcin Ｆ）、メチルアントシネートＧ(methyl antocinate Ｇ）、メチルアントシネートＨ(methyl antocinate Ｈ）を発見した（非特許文献４）。Ｙａｎｇ氏等は、二種類のエルゴスタン(ergostane)を骨格とする新規な化合物zhankuic acid Ｄ、zhankuic acid Ｅ、及び３種類のラノスタン(lanostane)を骨格とする新規な化合物、すなわち、15α−アセチル−デハイドラサルファレニック酸（15α−acetyl−dehydrasulphurenic acid）、デハイドロエブリコイック酸（dehydroeburicoic acid）、及びデハイドラサルファレニック酸（dehydrasulphurenic acid）を発見した（非特許文献５）。そのうち、ある成分は、続いてＡＭＰＫ及びＴＯＲメッセージ伝達経路に対して重要な役割を果たす可能性があることが発見され、ＡＭＰＫの活性化及びｍＴＯＲシグナル伝達転写翻訳経路に対する抑制により、ガン細胞サイクル中Ｇ１期に対する良好なコントロールを達成し、完全にガン細胞サイクルの進展を遮断し、一連のガン細胞のアポトーシスを形成する。
Triterpene compounds are the most studied among many components of Benix nokitake, and the triterpene compounds are a general term for hexagonal or pentagonal natural compounds formed by bonding 30 carbon elements. The bitterness of is derived from triterpenes. In 1995, Mr. Chern et al. Included three types of triterpene compounds having ergostane as a skeleton, namely, antcin A and antcin B, in an extract of fruit bodies of Benix nokitake. ) And anthosine C (antcin C) was found to be contained (Non-Patent Document 1). Chen et al. Discovered three types of triterpene compounds, zhankuic acid A, zhankuic acid B, and zhankuic acid C, after extracting the fruit bodies of Benix nokitake with ethanol (Non-patent Document 2). In addition, Mr. Chiang et al. Introduced a new triterpene compound, which was made into three other kinds of sesquiterpene lactones (sesquiterpene lactones) and two kinds of bisphenol derivatives, in 1995. Discovered, that is, antrocin, 4,7-dimethoxy-5-methyl-1,3-benzodioxole, and 2 , 2 ', 5,5'-teramethoxy-3,4,3', 4'-bi-methylenedioxy-6,6'-dimethylbiphenyl (2,2 ', 5,5'-teramethoxy-3,4 , 3 ′, 4′-bi-methylenedioxy-6,6′-dimethylbiphonyl) (Non-patent Document 3). In 1996, Cherng et al. Again used a similar analytical method to re-establish four new triterpene compounds: antcin E (antcin E).
E), anthosine F (antcin F), methyl antocinate G (methyl antocinate G), and methyl antocinate H (non-patent document 4) were discovered. Yang et al. Describe a novel compound zhankuic acid D, zhankuic acid E having two types of ergostane skeletons, and a new compound having three types of lanostane skeletons, namely 15α-acetyl- Dehydrasulphurenic acid (15α-acetyl-dehydrasulphurenic acid), dehydroeburicoic acid, and dehydrasulphurenic acid were discovered (Non-patent Document 5). Among them, it was discovered that certain components may subsequently play an important role for the AMPK and TOR message transduction pathways, and during the cancer cell cycle, due to the activation of AMPK and the suppression of the mTOR signaling transcriptional translation pathway It achieves good control over the G1 phase, completely blocks the progression of the cancer cell cycle, and forms a series of cancer cell apoptosis.
現在、多くの実験より、ベニクスノキタケ抽出物は、前述の効果を有することがわかっており、且つその含有する成分もまた、続々と分析されている。しかし、ベニクスノキタケ抽出物中に、その他の、抗ガン活性を有するか或いはその他の医療用途の化合物は発見されておらず、更なる実験研究が待たれている。 At present, it is known from many experiments that Benicus mushroom extract has the above-mentioned effects, and the components contained therein are also analyzed one after another. However, no other anti-cancer activity or other compounds for medical use have been found in Benix nokitake extract, and further experimental studies are awaited.
本発明の一つの目的は、ベニクスノキタケに含まれる式（Ｉ）で示される化合物を提供することにある。 One object of the present invention is to provide a compound represented by the formula (I) contained in Benix nokitake .
そのうち、Ｒ１は、水素或いはアセチル基とされ、Ｒ２は Of these, R1 is hydrogen or an acetyl group, and R2 is
好ましくは、そのうちの該化合物のＲ１は水素、Ｒ２は Preferably, R1 of the compound is hydrogen and R2 is
好ましくは、そのうち該化合物のＲ１はアセチル基、Ｒ２は Preferably, of these compounds, R1 is an acetyl group and R2 is
好ましくは、そのうち該化合物のＲ１は水素、Ｒ２は Preferably, of these compounds, R1 is hydrogen and R2 is
本発明のまた一つの目的は、上述の化合物の腫瘍生長抑制における用途を提供することにあり、そのうち、該腫瘍は、肺腺ガン、結腸ガン、前立腺ガン、及び肝ガンのいずれかとされる。 Another object of the present invention is to provide a use of the above-mentioned compounds in suppressing tumor growth, in which the tumor is any one of lung adenocarcinoma, colon cancer, prostate cancer, and liver cancer.
本発明のもう一つの目的は、一種のベニクスノキタケより抽出した抽出物を提供することにあり、該抽出物は、以下のステップにより抽出されて得られる。すなわち、ベニクスノキタケ菌糸体、子実体或いはそれらの混合物を、１０倍量のアルコールで二回抽出した後、合併して濃縮し粗抽出物を得て、該粗抽出物をジクロルメタン／水（１：１）で分配抽出を３回行ない、これによりジクロルメタン層及び水層に分け、ジクロルメタン層を取り出してシリカゲルカラムクロマトグラフィーでｎ−ヘキサン／ジクロルメタン（１：４）、ジクロルメタン、メタノール／ジクロルメタン（５：９５）の溶媒で分離して該抽出物を得る。 Another object of the present invention is to provide an extract extracted from a kind of Benicus mushroom, which is obtained by extraction by the following steps. That is, after extracting twice a 10-fold amount of alcohol with a 10-fold amount of alcohol, a Benix-no-Mushroom mycelium, a fruiting body or a mixture thereof is concentrated to obtain a crude extract, and the crude extract is converted into dichloromethane / water (1 1) partition extraction is performed three times, thereby separating the dichloromethane layer and the aqueous layer, and the dichloromethane layer is taken out and subjected to silica gel column chromatography with n-hexane / dichloromethane (1: 4), dichloromethane, methanol / dichloromethane (5: 95) to obtain the extract.
請求項１の発明は、ベニクスノキタケに含まれる化合物において、該化合物は、式（Ｉ）で示され、
The invention of
請求項２の発明は、請求項１記載の化合物において、該化合物のＲ１は水素、Ｒ２は
The invention according to
請求項３の発明は、請求項１記載の化合物において、該化合物のＲ１はアセチル基、Ｒ２は
The invention of claim 3 is the compound of
請求項４の発明は、請求項１記載の化合物において、該化合物のＲ１は水素、Ｒ２は
The invention according to claim 4 is the compound according to
請求項５の発明は、請求項１記載の化合物において、腫瘍生長抑制の用途に用いられ、該腫瘍は、肺腺ガン、結腸ガン、前立腺ガン、肝ガン及び乳ガンのいずれかとされることを特徴とする、化合物としている。
The invention according to
これにより、本発明の新化合物アントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT１）、アントロカモール ＬＴ２（Antrocamol LT２）、とＡＮＣＡ−Ｅ、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ、及び、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３等の抽出物は、肺腺ガン、結腸ガン、前立腺ガン、及び肝ガン及び乳ガンに対して頗る良好な抗ガン活性を有し、アントロカモール ＬＴ３はすなわち、腺ガン、結腸ガン、前立腺ガン、及び肝ガンに対して頗る良好な抗ガン活性を有する。これにより、これら化合物及び抽出物は腫瘍生長抑制の用途に用いられ得て、並びにさらに抗ガン薬剤へと発展させられる。 Thus, the novel compounds of the present invention, antrocamol LT1 (Antrocamol LT1), antrocamol LT2 (Antrocamol LT2), and extracts such as ANCA-E, ANCA-ED, and ANCA-ED-3 Has good anti-cancer activity against lung adenocarcinoma, colon cancer, prostate cancer, and liver cancer and breast cancer, and antrocamol LT3 is useful for adenocarcinoma, colon cancer, prostate cancer, and liver cancer. In contrast, it has good anticancer activity. Thereby, these compounds and extracts can be used for tumor growth suppression applications, and further developed into anticancer drugs.
＜ベニクスノキタケ成分の抽出＞
ベニクスノキタケ（アントロディア カンフォラータ，Antrodia Camphorata）菌糸体、子実体或いは両者の混合物１．０ｋｇを、１０倍量のアルコールで２回抽出し、合併濃縮して粗抽出物約２３０ｇ（ＬＴ−Ｅ）を得る。粗抽出物を、ジクロルメタン／水（１：１）で三回分配抽出し、ジクロルメタン層約１０２．６ｇ（ＬＴ−Ｅ−Ｄ）及び水層約１２７．４ｇ（ＬＴ−Ｅ−Ｗ）を得る。ジクロルメタン層６．０ｇを取り、シリカゲルカラムクロマトグラフィーでｎ−ヘキサン／ジクロルメタン（１：４）、ジクロルメタン、メタノール／ジクロルメタン（５：９５）の溶媒で分離し、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−１、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−２、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−４の４層に分ける。
<Extraction of Benix nokitake components>
About 1.0 g of crude extract (LT-E) extracted 1.0 times twice with 10 times the amount of alcohol, 1.0 kg of mycelium, fruiting body, or a mixture of both, and mycelium, antrodia camphorata (Antrodia Camphorata) Get. The crude extract is partitioned and extracted three times with dichloromethane / water (1: 1) to give about 102.6 g (LT-ED) of dichloromethane layer and about 127.4 g (LT-EW) of aqueous layer. Take 6.0 g of dichloromethane layer and separate it with silica gel column chromatography with n-hexane / dichloromethane (1: 4), dichloromethane, methanol / dichloromethane (5:95) solvent, ANCA-ED-1, ANCA- Divided into 4 layers of ED-2, ANCA-ED-3 and ANCA-ED-4.
＜ベニクスノキタケ抽出物の抗ガン活性＞
それぞれＡ５４９細胞株（肺腺ガン）、ＣＴ２６細胞株（結腸ガン）、ＤＵ１４５細胞株（前立腺ガン）、ＨｅｐＧ２細胞株（肝ガン）、ＭＤＣＫ細胞株（腎ガン）、ＰＣ３細胞株（前立腺ガン）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株（乳ガン）、ＭＣＦ−７細胞株（乳ガン）に対して、細胞生存試験（MTT cell viability assay)を行ない、結果は以下の表１〜８に示す。
<Anti-cancer activity of Benix nokitake extract>
A549 cell line (lung adenocarcinoma), CT26 cell line (colon cancer), DU145 cell line (prostate cancer), HepG2 cell line (liver cancer), MDCK cell line (kidney cancer), PC3 cell line (prostate cancer), A cell viability assay (MTT cell viability assay) was performed on the MDA-MB-231 cell line (breast cancer) and the MCF-7 cell line (breast cancer), and the results are shown in Tables 1 to 8 below.
上述の細胞株を、それぞれ適当な培養液中で２４時間培養する。増生後の細胞を、ＰＢＳで一度洗浄し、並びに一倍のトリプシン−ＥＤＴＡで細胞を処理し、その後、１２００ｒｐｍで５分間遠心分離し、細胞を沈殿させて上澄み液を捨てる。その後、１０ｍｌの新培養液を加え、軽く揺すって細胞を再度懸濁させ、さらに細胞を９６孔マイクロプレート内に分けて置く。試験時には、各孔内にそれぞれ０．０１〜２００μｇ／ｍｌのベニクスノキタケ抽出物を加え、３７℃、５％のＣＯ2 下で４８時間培養する。その後、遮光の環境下で、各孔内に２．５ｍｇ／ｍｌのＭＴＴを加え、４時間反応させた後、さらに各孔内に１００μｌのｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを入れて反応を終了する。最後に、酵素免疫測定装置で５７０ｎｍ吸光波長下で、その吸光値を測定し、これにより細胞の生存率を計算し、並びにその５０％阻害濃度（すなわちＩＣ５０値）を推算し、全ての実験データはいずれも平均値±標準誤差で表示する。実験データはペアｔ検定（ｐａｉｒｅｄ−ｔ ｔｅｓｔ）で統計分析を行なう。ｐ値が０．０５より小さいのは統計学上の差異と見なされる。 Each of the above cell lines is cultured in an appropriate culture solution for 24 hours. The grown cells are washed once with PBS and treated with 1 × trypsin-EDTA, then centrifuged at 1200 rpm for 5 minutes to precipitate the cells and discard the supernatant. Thereafter, 10 ml of a new culture solution is added, and the cells are resuspended by gently shaking, and the cells are further divided in a 96-well microplate. At the time of the test, 0.01 to 200 μg / ml of Benicus mushroom extract is added to each hole and cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 48 hours. Thereafter, 2.5 mg / ml MTT is added to each hole in a light-shielded environment, and the reaction is performed for 4 hours. Then, 100 μl of lysis buffer is further added to each hole to complete the reaction. Finally, the absorbance value is measured with an enzyme immunoassay device at an absorption wavelength of 570 nm, thereby calculating the viability of the cells, and estimating the 50% inhibitory concentration (ie, IC50 value). All are expressed as mean ± standard error. The experimental data is subjected to statistical analysis by a paired-t test. A p-value less than 0.05 is considered a statistical difference.
表１〜８中、０〜２５％の細胞が生存すれば：＋／−、２５〜５０％の細胞が生存すれば：＋、５０〜７５％の細胞が生存すれば：＋＋、７５〜１００％の細胞が生存すれば：＋＋＋、１００％より多くの細胞が生存すれば：＋＋＋＋と表示する。溶剤はＤＭＳＯとされ、そのＩＣ５０は２．３４％であり、薬物のＤＭＳＯに希釈する含有量が２．３４％とされる時、細胞の５０％の死亡をもたらし得て、ここでは薬物を１００μｇ／ｍｌのＤＭＳＯに希釈する含有量は０．５％とされる。ＡＮＣＡ−Ｅ、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｗ、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−１、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−２、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−４はそれぞれ異なるベニクスノキタケ抽出物である。 In Tables 1-8, if 0-25% cells survive: +/-, if 25-50% cells survive: +, if 50-75% cells survive: ++, 75-100 If% cells survive: +++, if more than 100% survive: +++. The solvent is DMSO, and its IC50 is 2.34%, and when the content of the drug diluted in DMSO is 2.34%, it can lead to 50% death of cells, where 100 μg of drug The content diluted in DMSO / ml is 0.5%. ANCA-E, ANCA-E-W, ANCA-ED-1, ANCA-ED-2, ANCA-ED-3, and ANCA-ED-4 are different extracts of Benix nokitake. is there.
以上の各表の結果は、そのうちのＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−２、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−４は各種の異なるガン細胞の生長に対して比較的良好な抑制効果を有することを示している。たとえば、そのうち、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−２及びＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３は、Ａ５４９細胞株（肺腺ガン）、ＣＴ２６細胞株（結腸ガン）、ＤＵ１４５細胞株（前立腺ガン）、ＨｅｐＧ２細胞株（肝ガン）、ＭＤＣＫ細胞株（腎ガン）、ＰＣ３細胞株（前立腺ガン）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞株（乳ガン）、ＭＣＦ−７細胞株（乳ガン）に対して、その他のグループと比較すると、相対的に比較的良好な抑制効果を有している。ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−４はＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−２及びＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３よりもやや低いものの、各種の腫瘍細胞に対して、一定の抑制効果を有している。これにより、これら抽出物は、肺腺ガン、結腸ガン、前立腺ガン、及び肝ガン及び乳ガンのいずれかの腫瘍生長抑制の用途に用いられ得て、並びにさらに、そのうちの有効な単一成分を純化することができる。 The results of the above tables show that ANCA-ED-2, ANCA-ED-3, and ANCA-ED-4 are relatively good inhibitory effects on the growth of various different cancer cells. It has shown that it has. For example, ANCA-ED-2 and ANCA-ED-3 are A549 cell line (lung adenocarcinoma), CT26 cell line (colon cancer), DU145 cell line (prostate cancer), HepG2 cell line ( Liver cancer), MDCK cell line (kidney cancer), PC3 cell line (prostate cancer), MDA-MB-231 cell line (breast cancer), MCF-7 cell line (breast cancer), compared with other groups, It has a relatively good suppression effect. Although ANCA-ED-4 is slightly lower than ANCA-ED-2 and ANCA-ED-3, it has a certain inhibitory effect on various tumor cells. This allows these extracts to be used for tumor growth suppression applications of lung adenocarcinoma, colon cancer, prostate cancer, and liver cancer and breast cancer, and further purifies an effective single component of them. can do.
＜ベニクスノキタケ抽出物よりアントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT1）、アントロカモール ＬＴ２（Antrocamol LT2）、及びアントロカモール ＬＴ３（AntrocamolLT3）を製造する＞
上述の結果により、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−２及びＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３に対して、さらに純化を行ない、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３層に対して、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーを行ない、80％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで、18.75分付近で、
新規な化合物 アントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT1）約１５０mgを得て、
ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−２層に対して、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーを行ない、80％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで、25.10分付近で、
別の新規な化合物 アントロカモール ＬＴ２（Antrocamol LT２）約１７０mgを得て、 80％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで、14.5分でアントロカモール ＬＴ３（１）（Antrocamol LT３）約１８０mgを得た。
<Manufacturing Antrocamol LT1 (Antrocamol LT1), Antrocamol LT2 (Antrocamol LT2), and Antrocamol LT3 (Antrocamol LT3)>
Based on the above results, further purification was performed on ANCA-ED-2 and ANCA-ED-3, and C18 reverse phase column chromatography was performed on the ANCA-ED-3 layer. 80% MeOH / H 2 O, around 18.75 minutes,
Obtained about 150 mg of new compound Antrocamol LT1 (Antrocamol LT1)
The ANCA-ED-2 layer was subjected to C18 reverse phase column chromatography with 80% MeOH / H 2 O at around 25.10 minutes.
Another novel compound, approximately 170 mg of Antrocamol LT2 (Antrocamol LT2) was obtained, and approximately 180 mg of Antrocamol LT3 (1) (Antrocamol LT3) was obtained in 14.5 minutes with 80% MeOH / H 2 O.
アントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT１）の構造鑑定結果は以下のとおりである。
アントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT１）は無色の液体産物であり、分析の結果、該化合物の分子式はＣ24Ｈ38Ｏ5、分子量は４０６であり、完全な名称は、4-ヒドロキシ-5-[9-ヒドロキシ-3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル]-2,3-ジメトキシ-6-メチル-シクロヘックス-2-エノン （4-hydroxy-5-[9-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl]-2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex-2-enone）であり、その構造式は、以下の式（ＩＩ）に示されるとおりである。
The structural appraisal results of Antrocamol LT1 (Antrocamol LT1) are as follows.
Antrocamol LT1 (Antrocamol LT1) is a colorless liquid product. As a result of analysis, the molecular formula of the compound is C 24 H 38 O 5 , the molecular weight is 406, and the complete name is 4-hydroxy-5- [ 9-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl] -2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex-2-enone (4-hydroxy-5- [9-hydroxy- 3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl] -2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex-2-enone), and the structural formula is shown in the following formula (II) It is as follows.
アントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT１）構造鑑定データ（図１〜図３）：
1Ｈ−ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ1.12（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Ｈｚ），1.61（３Ｈ，ｓ），1.64（３Ｈ，ｓ），1.66（３Ｈ，ｓ），1.68（３Ｈ，ｓ），1.72（１Ｈ，ｍ），1.98−2.30（８Ｈ），2.51（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝11.6，7.2Ｈｚ），3.62（３Ｈ，ｓ），4.02（３Ｈ，ｓ），4.33（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝2.8Ｈｚ），4.35（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝9.2，4.0Ｈｚ），5.09（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），5.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ），5.15（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.2Ｈｚ），13Ｃ−ＮＭＲ（100 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ12.17（ｑ），15.95（ｑ），16.19（ｑ），18.13（ｑ），25.72（ｑ），25.93（ｔ），26.78（ｔ），39.41（ｔ），39.98（ｄ），43.29（ｄ），47.94（ｔ），58.81（ｑ），60.48（ｑ），65.35（ｄ），67.24（ｄ），121.64（ｄ），127.64（ｄ），128.42（ｄ），132.03（ｓ），134.99（ｓ），135.97（ｓ），137.42（ｓ），160.82（ｓ），197.15（ｓ）。
Antrocamol LT1 (Antrocamol LT1) structure identification data (FIGS. 1-3):
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.61 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.66 (3H, s), 1.68 (3H , S), 1.72 (1H, m), 1.98-2.30 (8H), 2.51 (1H, dq, J = 11.6, 7.2 Hz), 3.62 (3H, s), 4.02 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.35 (1 H, dt, J = 9.2, 4.0 Hz), 5.09 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 5.14 (1 H, t, J = 7.2 Hz), 5.15 (1 H) , T, J = 7.2 Hz), 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ 12.17 (q), 15.95 (q), 16.19 (q), 18.13 (q), 25.72 (q), 25.93 ( t), 26.78 (t), 39.41 (t), 39.98 (d), 43.29 (d), 47.94 (t), 58.81 (q), 60.48 (q), 65.35 (d), 67.24 (d), 121.64 (d) d), 127.64 (d), 128.42 (d), 132.03 (s), 134.99 (s), 135.97 s), 137.42 (s), 160.82 (s), 197.15 (s).
アントロカモール ＬＴ２（Antrocamol LT2 ）は無色の液体産物であり、分析の結果、該化合物の分子式はＣ26Ｈ40Ｏ6、分子量は４４８であり、完全な名称は、4-アセトキシ-5-[9-ヒドロキシ-3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,10-トリエニル]-2,3-ジメトキシ-6-メチル-シクロヘックス-2-エノン （4-acetoxy-5-[9-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl]-2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex-2-enone）であり、その構造式は、以下の式（ＩＩＩ）に示されるとおりである。 Antrocamol LT2 (Antrocamol LT2) is a colorless liquid product. As a result of analysis, the molecular formula of the compound is C 26 H 40 O 6 , the molecular weight is 448, and the complete name is 4-acetoxy-5- [ 9-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl] -2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex-2-enone (4-acetoxy-5- [9-hydroxy- 3,7,11-trimethyldodeca-2,6,10-trienyl] -2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex-2-enone), and the structural formula is shown in the following formula (III) It is as follows.
アントロカモール ＬＴ２（Antrocamol LT２）構造鑑定データ（図４〜図６）：
1Ｈ−ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ1.18（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Ｈｚ），1.54（３Ｈ，ｓ），1.64（３Ｈ，ｓ），1.67（３Ｈ，ｓ），1.69（３Ｈ，ｓ），1.72（１Ｈ，ｍ），1.80−2.40（８Ｈ），2.50（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝11.6，7.2Ｈｚ），3.65（３Ｈ，ｓ），3.98（３Ｈ，ｓ），4.36（１Ｈ，ｍ），5.10（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Ｈｚ），5.12（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝8.0Ｈｚ），5.20（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Ｈｚ），5.72（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝3.2Ｈｚ），13Ｃ−ＮＭＲ（100 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ12.80（ｑ），15.96（ｑ），16.09（ｑ），18.14（ｑ），20.93（ｑ），25.72（ｑ），26.19（ｔ），26.76（ｔ），39.47（ｔ），41.25（ｄ），42.98（ｔ），48.12（ｔ），59.65（ｑ），60.67（ｑ），65.53（ｄ），68.98（ｄ），120.74（ｄ），127.42（ｄ），128.25（ｄ），131.74（ｓ），134.70（ｓ），137.31（ｓ），137.56（ｓ），158.21（ｓ），169.73（ｓ），196.84（ｓ）。
Antrocamol LT2 (Antrocamol LT2) structure identification data (FIGS. 4-6):
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.18 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.67 (3H, s), 1.69 (3H , S), 1.72 (1H, m), 1.80-2.40 (8H), 2.50 (1H, dq, J = 11.6, 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.36 (1H, m), 5.10 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.20 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.72 (1H, t, J = 3.2 Hz) , 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ 12.80 (q), 15.96 (q), 16.09 (q), 18.14 (q), 20.93 (q), 25.72 (q), 26.19 (t), 26.76 (t), 39.47 (t), 41.25 (d), 42.98 (t), 48.12 (t), 59.65 (q), 60.67 (q), 65.53 (d), 68.98 (d), 120.74 (d), 127.42 (d), 128.25 (d), 131.74 (s), 134.70 (s), 137.31 (s), 137.56 (S), 158.21 (s), 169.73 (s), 196.84 (s).
アントロカモール ＬＴ３（Antrocamol LT3 ）は無色の液体産物であり、分析の結果、該化合物の分子式はＣ24Ｈ38Ｏ5、分子量は４０６であり、完全な名称は、(4R,5R,6R)-4-ヒドロキシ-5-[(2E,6E,9E)-11-ヒドロキシ-3,7,11-トリメチルドデカ-2,6,9-トリエニル]-2,3-ジメトキシ-6-メチル-シクロヘックス-2-エノン）（(4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-[(2E,6E,9E)-11-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,9-trienyl]-2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex-2-enone）であり、その構造式は、以下の式（ＩＶ）に示されるとおりである。 Antrocamol LT3 (Antrocamol LT3) is a colorless liquid product. As a result of analysis, the molecular formula of the compound is C 24 H 38 O 5 , the molecular weight is 406, and the complete name is (4R, 5R, 6R) -4-hydroxy-5-[(2E, 6E, 9E) -11-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,9-trienyl] -2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex -2-Enone) ((4R, 5R, 6R) -4-hydroxy-5-[(2E, 6E, 9E) -11-hydroxy-3,7,11-trimethyldodeca-2,6,9-trienyl]- 2,3-dimethoxy-6-methyl-cyclohex-2-enone), and its structural formula is as shown in the following formula (IV).
アントロカモール ＬＴ３（Antrocamol LT3 ）構造鑑定データ（図７〜図８）：
1Ｈ−ＮＭＲ（400 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ1.14（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7.2Ｈｚ），1.29（６Ｈ，ｓ），1.56（３Ｈ，ｓ），1.63（３Ｈ，ｓ），1.70（１Ｈ，ｍ），2.02（２Ｈ，ｍ），2.08（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Ｈｚ），2.21（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝7.6Ｈｚ），2.51（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝11.2，7.2Ｈｚ），2.64（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝5.2Ｈｚ），3.64（３Ｈ，ｓ），4.05（３Ｈ，ｓ），4.32（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝3.2Ｈｚ），5.08（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.8Ｈｚ），5.14（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝6.4Ｈｚ），5.57（２Ｈ，ｍ）；13Ｃ−ＮＭＲ（100 ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ12.32（ｑ），16.14（ｑ），16.14（ｑ），26.35（ｔ），26.95（ｔ），29.85（ｑ），39.63（ｔ），40.24（ｄ），42.20（ｔ），43.40（ｄ），52.29（ｑ），60.59（ｑ），67.88（ｄ），70.76（ｄ），121.14（ｄ），124.78（ｄ），125.22（ｄ），134.04（ｓ），135.84（ｓ），137.77（ｓ），139.17（ｄ），160.59（ｓ），197.21（ｓ）。
Antrocamol LT3 (Antrocamol LT3) structure identification data (FIGS. 7-8):
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ): δ 1.14 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.29 (6H, s), 1.56 (3H, s), 1.63 (3H, s), 1.70 (1H , M), 2.02 (2H, m), 2.08 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.21 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.51 (1H, dq, J = 11.2, 7.2 Hz), 2.64 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.64 (3H, s), 4.05 (3H, s), 4.32 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.08 (1H, t, J = 6.8 Hz), 5.14 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.57 (2H, m); 13 C-NMR (100 MHz, CDCl 3 ): δ 12.32 (q), 16.14 (q), 16.14 (q), 26.35 (t ), 26.95 (t), 29.85 (q), 39.63 (t), 40.24 (d), 42.20 (t), 43.40 (d), 52.29 (q), 60.59 (q), 67.88 (d), 70.76 (d) ), 121.14 (d), 124.78 (d), 125.22 (d), 134.04 (s), 135.84 (s) 137.77 (s), 139.17 (d), 160.59 (s), 197.21 (s).
以上のアントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT1）、アントロカモール ＬＴ２（Antrocamol LT2）、及びアントロカモール ＬＴ３（Antrocamol LT3）は互いに似た構
造を有し、その一般式は、以下の式（Ｉ）のように表される。
The above-mentioned Antrocamol LT1 (Antrocamol LT1), Antrocamol LT2 (Antrocamol LT2), and Antrocamol LT3 (Antrocamol LT3) have structures similar to each other, and the general formula thereof is the following formula (I): It is expressed as follows.
そのうち、Ｒ１は、水素或いはアセチル基とされ、Ｒ２は Of these, R1 is hydrogen or an acetyl group, and R2 is
上述の各抽出物及び化合物は、前述の実験方法により、細胞生存試験（MTT cell viability assay)を行ない、分析装置を利用して570nm吸光波長下で、その吸光値を測定し、これにより細胞の生存率を計算し、並びにその５０％阻害濃度（すなわちＩＣ５０値）を推算し、アントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT１）、アントロカモール ＬＴ２（Antrocamol LT２）、及びアントロカモール ＬＴ３（Antrocamol LT３）の抗ガン活性を測定し、並びにＡＮＣＡ−Ｅ、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ、及びＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３と比較する。全ての実験データはいずれも平均値±標準誤差で表示する。実験データはペアｔ検定（ｐａｉｒｅｄ−ｔ ｔｅｓｔ）で統計分析する。ｐ値が０．０５より小さいのは統計学上の差異と見なされる。並びにその５０％阻害濃度（IC50)は、以下の表９のように整理される。 Each of the above-mentioned extracts and compounds is subjected to a cell viability assay (MTT cell viability assay) according to the above-described experimental method, and its absorbance value is measured at an absorption wavelength of 570 nm using an analyzer. Survival was calculated and its 50% inhibitory concentration (ie, IC50 value) was estimated, and anti-anthrocamol LT1 (Antrocamol LT1), antrocamol LT2 (Antrocamol LT2) and antrocamol LT3 (Antrocamol LT3) Cancer activity is measured and compared to ANCA-E, ANCA-ED, and ANCA-ED-3. All experimental data are expressed as mean ± standard error. The experimental data is statistically analyzed by the paired-t test. A p-value less than 0.05 is considered a statistical difference. The 50% inhibitory concentration (IC50) is arranged as shown in Table 9 below.
ＩＣ５０は半分抑制される時の抑制剤の濃度を指す。ＩＣ５０値は、通常、薬物誘導細胞アポトーシスの能力をバランシングするのに用いられ、すわなち、誘導能力が強いほど、数値は低くなる。表中の結果から、新化合物アントロカモール ＬＴ１（Antrocamol LT１）、アントロカモール ＬＴ２（Antrocamol LT２）、とＡＮＣＡ−Ｅ、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ、及び、ＡＮＣＡ−Ｅ−Ｄ−３等の抽出物は、肺腺ガン、結腸ガン、前立腺ガン、肝ガン及び乳ガンに対して頗る良好な抗ガン活性を有し、アントロカモール ＬＴ３はすなわち、腺ガン、結腸ガン、前立腺ガン、及び肝ガンに対して頗る良好な抗ガン活性を有する。これにより、これら化合物及び抽出物は腫瘍生長抑制の用途に用いられ得て、並びにさらに抗ガン薬剤へと発展させられる。 IC50 refers to the concentration of inhibitor when half-suppressed. IC50 values are usually used to balance the ability of drug-induced cell apoptosis, i.e. the stronger the inducing ability, the lower the value. From the results in the table, new compounds Antrocamol LT1 (Antrocamol LT1), Antrocamol LT2 (Antrocamol LT2), and extracts such as ANCA-E, ANCA-ED, and ANCA-ED-3 Has good anti-cancer activity against lung adenocarcinoma, colon cancer, prostate cancer, liver cancer and breast cancer, and antrocamol LT3 is against adenocarcinoma, colon cancer, prostate cancer and liver cancer. It has excellent anticancer activity. Thereby, these compounds and extracts can be used for tumor growth suppression applications, and further developed into anticancer drugs.
本発明の提供する、ベニクスノキタケに含まれる化合物及びその用途は、確実に産業上の利用価値を有する。しかし、以上に記述したことは、本発明の好ましい実施例の説明にすぎず、並びに本発明を限定するものではなく、本発明に提示の精神より逸脱せずに完成されるその他の同等の効果の修飾或いは置換は、いずれも本発明の権利請求範囲内に属する。 Provided by the present invention, compounds及 beauty its application contained in Antrodia camphorata, certainly having industrial applicability. However, what has been described is merely illustrative of the preferred embodiment of the invention, and is not intended to limit the invention, and other equivalent effects that can be accomplished without departing from the spirit of the invention. Any modifications or substitutions are within the scope of the claims of the present invention.
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