JP5883027B2 - 神経学的疾患治療法、ならびにそのための組成物および物質 - Google Patents
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関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより、２０１０年１２月２０日出願の米国特許出願第６１／４２４，７６９号の利益を主張し、その開示内容全体を参照としてここに組み込む。
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより、２０１０年１２月２０日出願の米国特許出願第６１／４２４，７６９号の利益を主張し、その開示内容全体を参照としてここに組み込む。
技術分野
本発明は、一般に、中枢神経系損傷および疾病を含む神経学的疾患の治療および神経機能回復の促進のための方法、組成物、および物質に係る。
本発明は、一般に、中枢神経系損傷および疾病を含む神経学的疾患の治療および神経機能回復の促進のための方法、組成物、および物質に係る。
背景
神経学的疾患は、身体の神経系の障害である。脳、脊髄、またはそれらに繋がる神経における構造的、生化学的、または電気的異常は、麻痺、筋力低下、協調不足、感覚消失、および痛覚等の諸症状をもたらす可能性がある。治療介入には、予防策、生活習慣改善、理学療法またはその他の療法、神経リハビリテーション、痛覚管理、投薬治療、または神経外科医による手術が含まれる（ＷＨＯ神経学的障害：公共健康対策２００６）。これら疾患または障害は、原発罹患部位、関連機能不全の主要種別、または原因の主要種別に応じて分類することができる。最も広義の区分として、中枢神経系（ＣＮＳ）障害および末梢神経系（ＰＮＳ）障害を区分する（メルクマニュアル）：脳、脊髄、および神経障害、２０１０−２０１１）。
神経学的疾患は、身体の神経系の障害である。脳、脊髄、またはそれらに繋がる神経における構造的、生化学的、または電気的異常は、麻痺、筋力低下、協調不足、感覚消失、および痛覚等の諸症状をもたらす可能性がある。治療介入には、予防策、生活習慣改善、理学療法またはその他の療法、神経リハビリテーション、痛覚管理、投薬治療、または神経外科医による手術が含まれる（ＷＨＯ神経学的障害：公共健康対策２００６）。これら疾患または障害は、原発罹患部位、関連機能不全の主要種別、または原因の主要種別に応じて分類することができる。最も広義の区分として、中枢神経系（ＣＮＳ）障害および末梢神経系（ＰＮＳ）障害を区分する（メルクマニュアル）：脳、脊髄、および神経障害、２０１０−２０１１）。
成人の中枢神経系（ＣＮＳ）への外傷は、多数の異なる損傷種別と関連しており、これらはすべて組織修復達成の試みという実質的難問を呈している。重度の損傷を負った後の神経学的機能の復元には、成長因子および適切な基質の提供による切断された運動軸索および感覚軸索の再生的成長、および／または、軸索再生を妨げる種々の阻害物質の無効化が必要である。
現状、外傷または疾病を伴う中枢神経系（ＣＮＳ）に対して施すにあたり、ロバストなレベルでの機能回復を促進する新しい療法に対する臨床的要求は急を要するものである。成体哺乳類動物のＣＮＳへの外傷後に形成される瘢痕組織は、軸索成長抑制コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）中に豊富であり、軸索成長に対して抑制的である（Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｊ．他、中枢神経系の白質路における成熟軸索の再生、Ｎａｔｕｒｅ３９０、６８０〜６８３（１９９７）；Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｊ．他、成体ラット脊髄の白質変性における成熟感覚軸索のロバストな再生、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ１９、５８１０〜５８２２（１９９９））。広範なＣＮＳ損傷における配列異常線維性瘢痕組織は明らかに軸索成長に対して物理的障壁となるが、軸索再生の障害は、組織配列が直ちに復元される微小な損傷においてでさえ発生する可能性があり（Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｊ．他、断裂軸索の再生障害は連続配列グリア経路の存在下においても発生する、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１４２；２０３−２１６（１９９６））、ＣＮＳ損傷における軸索成長の分子抑制を強調している。ニューロカン、ＮＧ２、ブレビカン、およびホスファカン等の個別のＣＳＰＧは、インビトロで軸索成長に対して抑制的であることが示されており、成体ＣＮＳ損傷の部位で発現上昇している（Ｍｏｒｇｅｎｓｔｅｒｎ Ｄ．Ａ．他によるＣＮＳ損傷応答におけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカン、Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ１３７、１６３〜１７３（２００２）において検討されている）。セマフォリン３Ａ等、その他の軸索成長阻害物質もまた、脳および脊髄損傷部位における瘢痕組織内に発現上昇するものと見られている（Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ Ｒ．Ｊ．他、化学忌避物質セマフォリンＩＩＩをコードする遺伝子の発現は、新生児ではなく成人のＣＮＳの損傷後に形成される神経瘢痕組織の線維芽細胞要素内に誘発されるＭｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：１４３〜１６６（１９９９）；Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ Ｒ．Ｊ．他、末梢神経損傷は、軸索忌避物質セマフォリン３Ａを発現する脊髄瘢痕組織への障害部上行脊髄軸索の成長を誘発することができない、Ｅｕｒ．Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１３：４５７〜４７１（２００１）；Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ Ｒ．Ｊ．およびＫｏｌｏｄｋｉｎ Ａ．Ｌ、セマフォリン結合：神経接続性を目指した経路生成、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１３：７９〜８９（２００３））。損傷部に直接形成される瘢痕組織内の阻害物質ＣＳＰＧの発現上昇に加え、阻害物質ＣＳＰＧおよびセマフォリン３Ａはまた、正常な脊髄灰白質と共にＣＮＳ損傷後に高レベルで存在すると見られている（Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ Ｒ．Ｊ．他、化学忌避物質セマフォリンＩＩＩをコードする遺伝子の発現は、新生児ではなく成人のＣＮＳの損傷後に形成される神経瘢痕組織の線維芽細胞要素内に誘発されるＭｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：１４３〜１６６（１９９９）；Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ Ｒ．Ｊ．およびＫｏｌｏｄｋｉｎ Ａ．Ｌ，セマフォリン結合：神経接続性を目指した経路生成、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１３：７９〜８９（２００３）；Ａｎｄｒｅｗｓ Ｅ．Ｍ．他、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン発現における交代は、脊髄挫傷部および脊髄挫傷部から離間した箇所の双方に発生する、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．印刷に先駆けた電子出版（２０１１）；Ｔａｎｇ Ｘ．他、脊髄瘢痕組織の急性的または慢性的化膿におけるＮＧ２、ニューロカン、ホスファカン、ブレビカン、バーシカンＶ２、およびテナシンＣの分布、細胞結合、および蛋白質発現レベルにおける変化、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．７１：４２７〜４４４（２００３）。さらに、成人ＣＮＳ白質を伴う軸索周辺のミエリン鞘もまた、ＮＯＧＯ（神経突起伸長阻害物質）、ミエリン関連糖蛋白質（ＭＡＧ）、およびオリゴデンドロサイトミエリン糖蛋白質（ＯＭｇｐ：Ｙｉｕ Ｇ．およびＨｅ Ｚ．、ＣＮＳ軸索再生のグリア阻害、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：６１７〜６２７（２００６））等の種々の軸索成長阻害分子を提供することが示されている。そこで、損傷箇所に亘って、次いで損傷箇所を越えてミエリンリッチな白質を介して、最終的には白質から灰白質内へ向かう軸索の「側枝」へと伸びて再生しよとする切断軸索は（機能的シナプス結合を構築するために）、多数の軸索成長阻害物質分子を含有する損傷ＣＮＳの異なるドメインを介して誘導しなければならない。
細胞外マトリクス（ＥＭ）のスモールロイシンリッチプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）は、いまや明確に異なる５つの群を網羅するプロテオグリカンおよび糖蛋白質の拡張ファミリーからなる。（Ｈｏｃｋｉｎｇ，Ａ．Ｍ．他、細胞外マトリクスのロイシンリッチリピート糖蛋白質、Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ．１７、１〜１９（１９９８）；Ｌｏｚｚｏ ＲＶ．、相互作用蛋白質のスモールロイシンリッチプロテオグリカン機能ネットワークの生物学、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７４，１８８４３〜１８８４６（１９９９））。ＳＬＲＰファミリーは、システイン残基、ロイシンリッチリピート、および少なくとも１つのグリコサミノグリカン側鎖等の構造的相同性を共有する約１７の遺伝子からなる。デコリンおよびビグリカンは、コンドロイチン、または、デルマタン硫酸側鎖、および、２つのジスルフィド結合を形成するＮ末端におけるシステイン残基の典型的クラスターにおいて、アミノ酸配列に類似性を示し、クラスＩに属する。。フィブロモジュリンおよびルミカンはクラスＩＩに属し、ともにケラタン硫酸、ポリラクトサミン側鎖、およびそれらのＮ末端におけるチロシン硫酸化残基のクラスターを示す（Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｌ．他、スモールロイシンリッチプロテオグリカンの生物学的機能：遺伝学から信号伝達まで、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２８３（３１）、２１３０５〜２１３０９、（２００８））。一部のＳＬＲＰは、細胞外マトリクス内の成長因子貯蔵部として作用し、細胞増殖および分化等の生物学的プロセスを調整する（Ｈｏｃｋｉｎｇ，Ａ．Ｍ．他、細胞外マトリクスのロイシンリッチリピート糖蛋白質、Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ．１７、１〜１９（１９９８）；Ｖｏｇｅｌ，Ｋ．Ｇ．他、腱のスモールプロテオグリカンによるタイプＩおよびタイプＩＩコラーゲン原線維発生の具体的阻害、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ、２２２、５８７〜５９７（１９８４））。これらは、チロシンキナーゼ、およびトール様ＴＧＦ−β／ＢＭＰ受容体を介してシグナル伝達カスケードの誘発が可能である。（Ｓｃｈａｅｆｅｒ，Ｌ．他、スモールロイシンリッチプロテオグリカンの生物学的機能：遺伝学から信号伝達まで、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２８３（３１）、２１３０５〜２１３０９、（２００８））。
デコリンは、哺乳類動物の多くの組織タイプの細胞外マトリクス（ＥＭ）に見出される自然発生ＳＬＲＰであり、また自然発生する瘢痕形成のアンタゴニストであり（Ｈｏｃｋｉｎｇ，Ａ．Ｍ．他、細胞外マトリクスのロイシンリッチリピート糖蛋白質、Ｍａｔｒｉｘ Ｂｉｏｌ．１７、１〜１９（１９９８）に検討されている）、またＴＧＦ−βの少なくとも３つのイソフォームの活動を阻害するものとして知られている（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｙ．他、プロテオグリカンデコリンによる成長因子βの形質転換に対する負の調節因子、Ｎａｔｕｒｅ３４６、２８１〜２８４（１９９０））。デコリンはまた、表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼのアンタゴニストでもあり（Ｓａｎｔｒａ，Ｍ．他、デコリンは部分的重複しつつもＥＧＦ結合エピトープとは明確に異なって表皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体の狭領域と結合する、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７、３５６７１〜３５６８１（２００２））、抗炎症性および抗線維製の特性を備えるものとして知られている。ＣＮＳ損傷後、デコリンは、損傷を受けたＣＮＳ神経網における星状膠細胞によって合成されるため（Ｓｔｉｃｈｅｌ，Ｃ．Ｃ．他、成体ラットの脳への損傷後におけるスモールコンドロイチン／デルマタン硫酸プロテオグリカンデコリン、およびビグリカンの特異的発現、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ７０４（２）、２６３〜２７４（１９９５））、内因的にサイトカイン活動を下方制御しようとしたり、また損傷した哺乳類動物ＣＮＳ内の神経回路の可塑性を向上することがある。
脊髄損傷等、神経学的機能を消失すると、多くの場合、その損傷を快方に向かわせて神経学的機能を復元するような治療介入は現在までにＦＤＡ（米国食品医薬品局）で認可されていない。大半の治療は、さらなる損傷を防ぐことにフォーカスしている。したがって、当技術分野において、ＣＮＳ損傷および／または疾病を含む神経学的疾患を患う患者に対して施すに際して、ロバストなレベルでの神経学的機能回復を促進する新しい療法に対するニーズが残っている。
概要
本発明の一実施形態は、患者の神経学的疾患の治療方法に係り、前記患者の髄腔へのスモールロイシンリッチプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）を投与するステップを備える。一様態によると、前記投与するステップは、中央神経系組織へ前記ＳＬＲＰを直接投与することなく実施される。他の様態によると、前記投与するステップは、小脳延髄槽（大槽）、頚部、胸部、腰部、および仙骨部の脊髄レベルにおける髄腔より選択される髄腔の一部へ前記ＳＬＲＰを投与し、馬尾を包囲する脳脊髄液（ＣＳＦ）へ注入するステップを含む。
本発明の一実施形態は、患者の神経学的疾患の治療方法に係り、前記患者の髄腔へのスモールロイシンリッチプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）を投与するステップを備える。一様態によると、前記投与するステップは、中央神経系組織へ前記ＳＬＲＰを直接投与することなく実施される。他の様態によると、前記投与するステップは、小脳延髄槽（大槽）、頚部、胸部、腰部、および仙骨部の脊髄レベルにおける髄腔より選択される髄腔の一部へ前記ＳＬＲＰを投与し、馬尾を包囲する脳脊髄液（ＣＳＦ）へ注入するステップを含む。
前記記ＳＬＲＰは、デコリン、アスポリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、エピフィカン、ルミカン、ケラトカン、オステオグリシン、コンドロアドヘリン、プロリンアルギニン末端ロイシンリッチプロテオグリカン（ＰＲＥＬＰ）、およびその組み合わせより選択することができる。一様態によると、前記ＳＬＲＰは、デコリンであり、前記デコリンは化学的に修飾されている。他の様態によると、前記ＳＬＲＰは、デコリン様ペプチドである。
治療対象である前記患者の前記神経学的疾患は、慢性神経学的疾患または外傷性神経学的疾患であり得る。種々の様態によると、前記神経学的疾患は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、横断性脊髄炎、脳性まひ、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、水頭症、および運動ニューロン疾患より選択される慢性神経学的疾患である。他の様態によると、前記神経学的疾患は、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、脳卒中、脊髄係留症候群、および大域低酸素虚血より選択される外傷性神経学的疾患である。
さらに他の様態によると、前記ＳＬＲＰを投与するステップは、前記外傷性神経学的疾患の発生後、種々の時点で実施され得る。例えば、前記投与するステップは、前記外傷性神経学的疾患後約２４時間以内等直ちに実施することができる。さらに、前記ＳＬＲＰを投与するステップは、前記外傷性神経学的疾患後、より長い時間が経過して実施することもでき、依然として有効である。例えば、前記投与は、前記外傷性神経学的疾患の発生から約１ヶ月後に開始することができる。
さらに他の様態によると、本方法はさらに、前記外傷性神経学的疾患の追加治療を含む。前記外傷性神経学的疾患の追加治療は、抗炎症薬、解熱剤の投与、固定化、細胞移植をベースとした療法、細胞注入をベースとした療法、生体材料の着床、ＳＬＲＰ放出ナノ粒子の髄腔内注入、運動療法、機能的電気刺激をベースとしたリハビリテーション療法、外科的介入、臨床低体温法をベースとしたＣＮＳ療法、または遺伝子治療をベースとした医療介入を行うことができる。本発明のいくつかの様態によると、前記患者の外傷性神経学的疾患は、投与時に安定化させられる。
前記ＳＬＲＰを投与するステップは、前記患者への前記ＳＬＲＰのボーラス投与を行うステップを含むことができる。代わりに、あるいは、追加的に、前記投与するステップは、前記ＳＬＲＰを前記患者へ継続的に供給するステップをさらに含むことができる。
本発明に係る前記方法は、前記患者の神経学的機能回復をもたらすことができる。一様態によると、前記方法は、制御よりも兆候をもたらすことができ、前記兆候とは、軸索伸張および分化の増進、ニューロン樹状突起の伸張、分化、脊椎形成の増進、損傷または罹病した中枢神経系におけるシナプス形成の促進、プラスミノゲン蛋白質レベルの発現上昇、プラスミン蛋白質レベルの発現上昇、グリア瘢痕の軸索成長阻害作用の抑制、グリア瘢痕関連軸索成長阻害物質、ミエリン、および灰白質関連軸索成長阻害物質の合成抑制、炎症抑制、アストログリア増殖症の抑制、多数の軸索成長阻害物質コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの異常合成の抑制、線維性瘢痕形成の抑制、多数の軸索成長阻害物質コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）のグリコサミノグリカン側鎖（ＧＡＧ）およびコア蛋白質レベルの抑制、および軸索成長阻害分子の影響に対するニューロンの脱感作である。
本発明における前記患者は、ヒトおよびヒト以外の哺乳類動物を含むあらゆる哺乳類動物であり得る。
本発明の他の実施形態は、神経学的疾患処置用キットに係り、（ａ）ＳＬＲＰを患者の髄腔に投与する手段と、（ｂ）ＳＬＲＰとを備える。一様態によると、前記投与する手段は、髄腔内ポンプ、カテーテル、チュービング、脳脊髄液迂回シャント、ＣＳＦ貯蔵部−ｏｎ／ｏｆｆ弁−脳室腹腔シャント（ＲＯ−ＶＰＳ）、ナノ粒子、およびその組み合わせであり得る。本実施形態の一様態によると、前記ＳＬＲＰは、デコリン、スモールデコリン様ペプチド、アスポリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、エピフィカン、ルミカン、ケラトカン、オステオグリシン、コンドロアドヘリン、プロリンアルギニン末端ロイシンリッチプロテオグリカン（ＰＲＥＬＰ）、またはその組み合わせであり得る。
本発明のさらに他の実施形態は、組成物に係り、第１スモールロイシンリッチプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）と、神経学的疾患処置用の第２治療化合物とを備える。一様態によると、前記第２治療化合物は、前記第１ＳＬＲＰとは異なる第２ＳＬＲＰ、抗炎症薬、解熱剤、コンドロイチナーゼ、リチウム、ヒドロゲル、軸索成長または軸索の再ミエリン化を促進する神経栄養成長因子、ＣＮＳニューロンおよびグリアの生存を促進する抗アポトーシス剤、およびその組み合わせより選択することができる。一様態によると、前記第１ＳＬＲＰは、デコリンである。
本発明のさらに他の実施形態は、損傷中枢神経系組織におけるセマフォリン３Ａの発現抑制方法であって、患者の髄腔へ医薬組成物を投与するステップを備え、前記医薬組成物は、ＳＬＲＰを含み、セマフォリン３Ａの発現が阻害される。一様態によると、前記投与するステップは、小脳延髄槽（大槽）、頚部、胸部、腰部、および仙骨部の脊髄レベルにおける髄腔より選択される髄腔の一部へ前記ＳＬＲＰを投与し、馬尾を包囲する脳脊髄液（ＣＳＦ）へ注入するステップを含む。一様態によると、前記投与するステップは、中央神経系組織へ前記ＳＬＲＰを直接投与して実施される。本実施形態の一様態によると、前記ＳＬＲＰは、デコリンである。
実施形態の詳細な説明
本発明は、患者の神経学的疾患の治療方法に向けられている。本発明は、患者の髄腔（すなわち、髄腔内スペース）へのスモールロイシンリッチプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）を投与するステップを含む。
本発明は、患者の神経学的疾患の治療方法に向けられている。本発明は、患者の髄腔（すなわち、髄腔内スペース）へのスモールロイシンリッチプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）を投与するステップを含む。
神経学的疾患とは通常、神経系の障害を言う。
したがって、これらの疾患は、筋肉、脳および脊髄の構造的障害、顔面、胴体、体肢における神経の構造的障害、および種々の頭痛等、構造的疾病によって引き起こされるものでない疾患、てんかん、失神、および目まい等の疾患を含むが、これに限定されるものでない。本発明の一実施形態によると、神経学的疾患は、急性神経学的疾患、慢性神経学的疾患、および外傷性神経学的疾患より選択される。一実施形態によると、神経学的疾患には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、横断性脊髄炎、脳性まひ、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、水頭症、および運動ニューロン疾患が含まれ得る。急性神経学的疾患は通常、急に発症して症状が変化し、かつ／または、悪化する疾患を言う。これらの疾患は通常、重度であり、突然発症する。慢性神経学的疾患は通常、長期に亘って進行および悪化するため、長期進行疾患と見做される。外傷性神経学的疾患は、身体の深刻な損傷およびショック状態である。本発明の他の実施形態によると、外傷性神経学的疾患には、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、脳卒中、脊髄係留症候群、および 大域低酸素虚血が含まれるが、これに限定されるものでない。
したがって、これらの疾患は、筋肉、脳および脊髄の構造的障害、顔面、胴体、体肢における神経の構造的障害、および種々の頭痛等、構造的疾病によって引き起こされるものでない疾患、てんかん、失神、および目まい等の疾患を含むが、これに限定されるものでない。本発明の一実施形態によると、神経学的疾患は、急性神経学的疾患、慢性神経学的疾患、および外傷性神経学的疾患より選択される。一実施形態によると、神経学的疾患には、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、アルツハイマー病、パーキンソン病、横断性脊髄炎、脳性まひ、慢性炎症性脱髄性多発神経炎、水頭症、および運動ニューロン疾患が含まれ得る。急性神経学的疾患は通常、急に発症して症状が変化し、かつ／または、悪化する疾患を言う。これらの疾患は通常、重度であり、突然発症する。慢性神経学的疾患は通常、長期に亘って進行および悪化するため、長期進行疾患と見做される。外傷性神経学的疾患は、身体の深刻な損傷およびショック状態である。本発明の他の実施形態によると、外傷性神経学的疾患には、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、脳卒中、脊髄係留症候群、および 大域低酸素虚血が含まれるが、これに限定されるものでない。
本発明の他の実施形態によると、本発明に係る方法の実施により、神経学的疾患を効果的に治療するものとされる。急性および慢性の神経学的疾患の場合、効果的な治療には、神経学的機能の改善、神経学的機能低下の停止、および神経学的機能低下の低速化が含まれる。外傷性神経学的疾患の場合、本発明に係る方法により、本方法単独または他の治療法との組み合わせで、患者の安定化を図ることができる。通常、外傷性神経学的疾患は、直ちに同疾患による死の危険がないとき、患者へ害を及ぼすことがないとき、および患者のバイタルサインが安定しているとき（正常範囲であるとき）に安定化される。
本発明に係る方法は、種々の異なる患者の治療において使用されてもよい。本発明の一実施形態によると、患者にはあらゆる脊椎動物が含まれ得る。本発明の特定の実施形態によると、脊椎動物は哺乳類であることが好ましい。本発明の好適な実施形態によると、患者にはヒト以外の哺乳類動物およびヒト等の哺乳類動物が含まれるが、これに限定されるものでない。ヒト以外の哺乳類動物には、イヌ、ネコ等が含まれるが、これに限定されるものでない。患者は、急性神経学的疾患、慢性神経学的疾患、または外傷性神経学的疾患等の神経学的疾患を患い得る。
患者の神経学的疾患の治療に使用される本発明に係る方法は、患者にＳＬＲＰを投与するステップを含み、これは種々の方法によって達成することができる。本発明の好適な実施形態によると、投与するステップは、患者の中枢神経系組織にＳＬＲＰを直接投与することなく実施される。通常、神経系組織は、神経系（脳、脊髄、および身体機能を調整および制御する神経）の主要構成要素である。中枢神経系組織は、脊髄、脳、大脳皮質、小脳皮質、髄膜、グリア細胞、および脈絡叢を含み得る。
本発明の一実施形態によると、投与するステップは、小脳延髄槽（大槽）、頚部、胸部、腰部、および仙骨部の脊髄レベルにおける髄腔から成る群より選択される髄腔の一部へ前記ＳＬＲＰを投与し、馬尾を包囲する脳脊髄液（ＣＳＦ）へ注入するステップを含み得る。好適な実施形態によると、ＳＬＲＰは、随腔および小脳延髄槽に投与される。髄腔は通常、患者の脳および脊髄を覆うくも膜下方のスペースを言う。くも膜は、３層の髄膜、すなわち脳および脊髄を覆う膜上にある。脳脊髄液は、くも膜下腔においてこの膜の下方を流れる。
本発明によると、本発明の実施形態において、ＳＬＲＰは種々の手段により髄腔へ投与することができる。例えば、ＳＬＲＰソースをシャントまたはカテーテルにより髄腔に接触させ、髄腔内へのＳＬＲＰの送達を可能にすることができる。
本発明の実施形態によると、投与するステップは、外傷性神経学的疾患の発生後に実施される。いくつかの実施形態によると、投与するステップは、外傷性神経学的疾患を引き起こした出来事からできるだけ早い段階で実施される。例えば、投与するステップは、同出来事から約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、９時間、１２時間、１８時間、または２４時間以内に実施することができる。他の実施形態によると、投与するステップは、外傷性神経学的疾患を引き起こした出来事からより長い時間が経過した後に実施されるが、本方法は依然として有効である。例えば、同投与は、外傷性神経学的疾患の発生から約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、２０日、または３０日後、およびより長期に亘る亜急性的（１ヶ月）および長期慢性的時点において開始することができる。さらに他の実施形態によると、同投与は、外傷性神経学的疾患の発生後、非常に長い期間が経過した後に開始される。例えば、同投与は、外傷性神経学的疾患の発生後、約１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、３年、５年、７年、または９年後に開始することができる。
さらに他の実施形態によると、投与するステップは、患者へのＳＬＲＰのボーラス投与、および／または、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約９時間、約１２時間、約１５時間、約１８時間、約２１時間、約２４時間、または８日間に亘って患者へＳＬＲＰを継続供給することにより実施されてもよい。
ＣＮＳ損傷または疾病を含む神経学的疾患の治療のためのデコリン等ＳＬＲＰの特定的使用を検討するにあたり、先に公開されたラットのＣＮＳ損傷モデルにおける研究では、デコリン注入が抗炎症性であり、瘢痕関連軸索成長阻害物質レベルを低下させることが示されている（Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｅ．他、デコリンは急性脊髄損傷においてインビトロで成体ミクログリアによりプラスミノーゲン／プラスミンの発現を促進する。Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、３９７〜４０８（２００６）；Ｄａｖｉｅｓ Ｊ．Ｅ．他、デコリンは成体ラットの脊髄損傷においてニューロカン、ブレビカン、ホスファカン、およびＮＧ２の発現を抑制して軸索成長を促進する。Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９、１２２６〜１２４２（２００４）；Ｌｏｇａｎ，Ａ．他、デコリンはラット大脳半球における神経膠症の瘢痕形成を緩和する。Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５９、５０４〜５１０（１９９９））。しかしながら、注目すべきは脳および脊髄の損傷に対するデコリン投与の先行研究は、急性的に損傷した脳および脊髄の柔組織（組織）への、またはそれを介した、比較的外傷のデコリン直接注入に依存している（Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｅ．他、デコリンは急性脊髄損傷においてインビトロで成体マイクログリアによりプラスミノーゲン／プラスミンの発現を促進する。Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、３９７〜４０８（２００６）；Ｄａｖｉｅｓ．Ｅ．他、デコリンは成体ラットの脊髄損傷においてニューロカン、ブレビカン、ホスファカン、およびＮＧ２の発現を抑制して軸索成長を促進する。Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９、１２２６〜１２４２（２００４）；Ｌｏｇａｎ，Ａ．他、デコリンはラット大脳半球における神経膠症の瘢痕形成を緩和する。Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５９、５０４〜５１０（１９９９））。重要なことは、デコリン投与に係るこれらの方法は、神経学的機能の回復をもたらすことが示されていないということである（Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｅ．他、デコリンは急性脊髄損傷においてインビトロで成体マイクログリアによりプラスミノーゲン／プラスミンの発現を促進する。Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、３９７〜４０８（２００６）；Ｄａｖｉｅｓ．Ｅ．他、デコリンは成体ラットの脊髄損傷においてニューロカン、ブレビカン、ホスファカン、およびＮＧ２の発現を抑制して軸索成長を促進する。Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９、１２２６〜１２４２（２００４）；Ｌｏｇａｎ，Ａ．他、デコリンはラット大脳半球における神経膠症の瘢痕形成を緩和する。Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１５９、５０４〜５１０（１９９９））。
したがって、本発明に係る方法は、患者の隋腔にＳＬＲＰを投与するステップを備え、好ましくは、脳および脊髄の双方のＣＳＦにＳＬＲＰを同時供給する手段を提供する小脳延隋槽に投与する。ＳＬＲＰは、蛋白質：蛋白質および／または蛋白質：炭水化物の相互作用を介してマトリクスアセンブリおよび構成を導くいくつかの要素によって構成されるプロテオグリカンファミリーである。同ファミリーは、そのコア蛋白質中に見出されるいくつかの保存領域の存在によって分類される。これらの保存領域には、中枢ロイシンリッチリピートドメイン、アミノ末端中の４つのシステイン残基、カルボキシ末端中の２つのシステイン残基が含まれる（Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｊ．Ｍ．他、ヒトの強膜におけるスモールロイシンリッチリピートプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）：豊富なレベルのＰＲＥＬＰ識別、Ｍｏｌ．Ｖｉｓ．１２、１０５７〜１０６６（２００６））。ＳＬＲＰは、個体発生、創傷修復、および癌において種々のコラーゲンマトリクスを配向および配列することによる組織形成体であり、数多くの表面受容体および成長因子と相互作用することにより、細胞の挙動を調整する（Ｌｏｚｚｏ ＲＶ．、相互作用蛋白質のスモールロイシンリッチプロテオグリカン機能的ネットワークの生物学、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ２７４、１８８４３〜１８８４６（１９９９））。本発明の一実施形態によると、ＳＬＲＰは、デコリン、アスポリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、エピフィカン、ルミカン、ケラトカン、オステオグリシン、コンドロアドヘリンン、プロリンアルギニン末端ロイシンリッチプロテオグリカン（ＰＲＥＬＰ）、およびその組み合わせから成る群より選択される。好適な実施形態によると、ＳＬＲＰはデコリンである。デコリンの好適な形としては、コンドロイチンまたはデルマタン硫酸グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）側鎖が不足したデコリンコア蛋白質の形のＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭ（キャタレントファーマソリューションズ、ニュージャージー州サマーセット）がある。
本明細書において参照するＳＬＲＰには、ＳＬＲＰ様ペプチドおよび天然蛋白質が含まれる。例えば、参照するデコリンには、スモールデコリン様ペプチドが含まれる。これらのスモールデコリン様ペプチドは、血管形成の調整において、および、ＴＧＦ−βおよび細胞外マトリクスフィブロネクチンとの相互作用においてデコリンコア蛋白質のアミノ酸配列から抽出することができる（Ｓｃｈｏｎｈｅｒｒ Ｅ．他、デコリンコア蛋白質小片Ｌｅｕ１５５〜Ｖａｌ２６０はＴＧＦ−βと相互作用するものの、タイプＩコラーゲンへのデコリン結合と競合するものでない。Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３５５：２４１〜２４８（１９９８）；Ｆａｎ Ｈ．Ｋ．他、デコリン由来抗血管新生ペプチドＬＲＲ５はＶＥＧＦ誘起ＮＯ放出を妨げることにより内皮細胞遊走を阻害する。Ｉｎｔ．Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．４０；２１２０〜２１２８（２００８）；Ｓｕｌｏｃｈａｎａ Ｋ．Ｎ他、ヒトのデコリンロイシンリッチリピート５由来のペプチドは血管形成を阻害する。Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０；２７９３５〜２７９４８（２００５）；Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｇ．他、スモールプロテオグリカンデコリンのフィブロネクチンとの相互作用。コア蛋白質の配列ＮＫＩＳＫの関与。Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ２８０（Ｐｔ２）；４１１〜４１４（１９９１））。損傷および罹病した哺乳類動物の中枢神経系の回復を促進する、これらスモールデコリン様ペプチドの能力は、報告されていない。同様に、参照としてのアスポリンには、天然アスポリン蛋白質およびアスポリン様ペプチドが含まれる。
他の実施形態によると、本発明で使用されるＳＬＲＰは、ＳＬＲＰの化学的性質を変えるべく、化学的に修飾することができる。例えば、ＳＬＲＰのコア蛋白質由来のスモールペプチドは、その由来のＳＬＲＰに特有の有益な生物活性を保持する。例えば、ＳＬＲＰは、ペグ化することができる（その循環時間を延ばし、組織への摂取を補助するためのポリエチレングリコールポリマー鎖の共有結合）。ＳＬＲＰは、当業者により既知の方法によってペグ化することができる。例としては、標的蛋白質の特異グリコシル化部位における選択的ペグ化および標的蛋白質に操作された非天然アミノ酸の選択的ペグ化が挙げられるが、これに限定されるものでない。場合によっては、反応条件を注意深く制御することにより、標的蛋白質中のリジン側鎖のペグ化を避けつつ、蛋白質のＮ末端の選択的ペグ化を行うことができた。標的蛋白質の部位特定ペグ化のためのさらに他のアプローチとして、選択的結合を可能にするシステイン残基の導入がある。
デコリンは、多くの組織タイプにおいて発現し、脳および脊髄の損傷を含むいくつかの組織障害における繊維性瘢痕を抑制するものと見られてきた。デコリンは、成長因子−β活動の転換を阻害し、赤芽球性白血病ウィルス発癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ）受容体ファミリー要素のいくつかと連結した下流シグナル伝達経路の活動を調整することができる。ヒト組み換えデコリンコア蛋白質を成体ラットの急性脊髄損傷に注入することにより、多数の軸索成長阻害物質コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）のレベルを抑制することができ、損傷部位の軸索成長を可能にすることができる。
本発明の他の実施形態によると、本方法は、ＳＬＲＰおよびその他の機能的蛋白質を含有した融合蛋白質の使用を含む。例えば、ＳＬＲＰは、コクサッキーウィルスおよびアデノウィルスの受容体（ＣＡＲ）（Ｊａｒｖｉｎｅｎ Ｔ．Ａ．およびＲｕｏｓｌａｈｔｉ Ｅ．、標的探索抗線維症化合物はマウスにおいて創傷治癒を増強し、瘢痕形成を抑制する。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ１０７：２１６７１〜２１６７６（２０１０））、すなわち、デコリンまたはＳＬＲＰコア蛋白質由来のスモール成体活性ペプチド等のＳＬＲＰの、損傷ＣＮＳ柔組織、髄膜、または背面および前面の末梢神経根への摂取を促進するよう設計された血管標的ペプチドと融合することができる。
患者の髄腔にＳＬＲＰを投与することによる患者の神経学的疾患治療法方の他の様態には、患者の皮質脊髄路（ＣＳＴ）の軸索密度を上昇させるステップが含まれる。外傷性損傷の場合、ＣＳＴ軸索等の棘上突起軸索（脳から脊髄まで）の密度を上昇させることによる効果は、脳および脊髄内の損傷部位の上方、近傍、および下方において発揮することができる。患者の髄腔へＳＬＲＰを投与することによる患者の神経学的疾患の治療方法の他の様態には、患者のシナプシン−１密度を上昇させるステップが含まれる。外傷性損傷の場合、シナプシン−１密度を上昇させることによる効果は、全脊髄灰白質層、および、損傷部位の上方および下方の脊髄レベルにおける前角灰白質内の運動ニューロンプール内およびその周辺において発揮することができる。
本発明の他の方法は、損傷中枢神経系組織におけるセマフォリン３Ａ（Ｓｅｍａ３Ａ）の抑制方法に向けられており、患者の髄腔へＳＬＲＰを含有する医薬組成物を投与するステップを含む。本発明の一様態によると、Ｓｅｍａ３Ａの発現が阻害される。Ｓｅｍａ３Ａは、軸索誘導、線維束性攣縮、およびシナプス形成において機能する分泌および膜結合型の糖蛋白質の大きなファミリーを含むものとして知られる分泌クラス３セマフォリンの要素である。Ｓｅｍａ３Ａは、成長期および成人期に発現し、中枢および末梢神経系における選択神経集団の潜在的化学忌避物質として機能することができる。Ｓｅｍａ３Ａは、成長円錐の崩壊を促進することにより軸索再生の阻害物質として振舞うと考えられた外傷性中枢神経系損傷部位において調整されないものと見做されてきた（Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ Ｒ．Ｊ．他、化学忌避物質セマフォリンＩＩＩをコードする遺伝子の発現は、新生児ではなく成人のＣＮＳの損傷後に形成される神経瘢痕組織の線維芽細胞要素内に誘発される。Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １３：１４３〜１６６（１９９９）；Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ Ｒ．Ｊ．およびＫｏｌｏｄｋｉｎ Ａ．Ｌ、セマフォリン結合：神経接続性を目指した経路生成。Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１３：７９〜８９（２００３）；Ａｎｄｒｅｗｓ Ｅ．Ｍ．他、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン発現における交代は、脊髄挫傷部および脊髄挫傷部から離間した箇所の双方に発生する。Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．印刷に先駆けた電子出版（２０１１）；Ｔａｎｇ Ｘ．他、脊髄瘢痕組織の急性的または慢性的化膿におけるＮＧ２、ニューロカン、ホスファカン、ブレビカン、バーシカンＶ２、およびテナシンＣの分布、細胞結合、および蛋白質発現レベルにおける変化、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．７１：４２７〜４４４（２００３））。
本発明の他の実施形態は、外傷性神経学的疾患の追加的治療と組み合わせて、患者の髄腔にＳＬＲＰを投与することにより神経学的疾患を治療するステップを含む。好適な実施形態によると、外傷性神経学的疾患を治療する追加的治療には、抗炎症薬、解熱剤の投与、固定化、細胞移植をベースとした療法、細胞注入をベースとした療法、生体材料の着床、ＳＬＲＰ放出ナノ粒子の髄腔内注入、運動および機能的電気刺激をベースとしたリハビリテーション療法、外科的介入、臨床低体温法をベースとしたＣＮＳ療法、および遺伝子治療をベースとした医療介入が含まれる。抗炎症薬は当業者により既知であり、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセン等の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＡＳＩＤＳ）およびアセトアミノフェン等の鎮痛剤が含まれるが、これに限定されるものでない。解熱剤も当業者により既知であり、イブプロフェンおよびアセトアミノフェンを含んでもよい。
本発明のいくつかの実施形態によると、神経学的疾患の治療には、ＳＬＲＰの投与に加え、神経学的疾患を治療するための第２治療化合物の投与を含むことができる。このような第２治療化合物は、前記第１ＳＬＲＰとは異なる第２ＳＬＲＰ、抗炎症薬、解熱剤、コンドロイチナーゼ酵素、軸索成長または再ミエリン化を促進する神経栄養成長因子、ＣＮＳニューロンおよびグリアの生存を促進する抗アポトーシス剤、およびその組み合わせであり得る。
本発明のさらに他の実施形態は、髄腔へのＳＬＲＰ投与であり、ＳＬＲＰは自己集合性ペプチド骨格またはマトリクス（ＳＡＰ）に付着する（Ｃｉｇｏｇｎｉｎｉ Ｄ．他、注入可能に機能化された自己集合性骨格の急性脊髄損傷への初期影響および後期影響の評価。ＰＬｏＳ ＯＮＥ６：ｅｌ９７８２（２０１１））。ＳＡＰは、規則的ナノ構造への自発集合を経たペプチドのカテゴリーである。ＳＡＰは、ＳＬＲＰに骨格を提供し、生物学的活動の向上した活性分子を付与する。他の実施形態によると、ＳＬＲＰ−ＳＡＰ複合体は、髄腔内へ注入される。さらに他の実施形態によると、ＳＬＲＰ−ＳＡＰは、デコリン−ＳＡＰ複合体である。
本発明の実施形態によると、本方法は、患者の神経学的機能の回復をもたらすことができる。さらに他の実施形態によると、本方法は、制御よりも、軸索伸張および分化の増進、プラズミノゲン蛋白質レベルの発現上昇、プラスミン蛋白質レベルの発現上昇、グリア瘢痕関連軸索成長阻害物質の合成抑制、グリア瘢痕、ミエリン、および灰白質関連軸索成長阻害分子の軸索成長阻害作用抑制、炎症抑制、アストログリア増殖症の抑制、多数の軸索成長阻害物質コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの異常発現の抑制、線維性瘢痕形成の抑制および多数の軸索成長阻害物質コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）のグリコサミノグリカン側鎖（ＧＡＧ）およびコア蛋白質レベルの抑制、および神経回路の可塑性および機能を促進するための損傷たは罹病成体哺乳類動物における中枢神経系内軸索成長阻害分子の影響に対するニューロンの脱感作のうちの１つ以上の兆候をもたらすことができる。
本発明はまた、神経学的疾患の治療キットにも向けられている。一実施形態によると、同キットは、患者の髄腔にＳＬＲＰを投与する手段を備える。一実施形態によると、投与する手段は髄腔内ポンプを含む。さらに他の実施形態によると、投与する手段はカテーテルを含む。さらに他の実施形態によると、ＳＬＲＰを投与する手段は、脳脊髄液迂回シャントを含む。さらに他の実施形態のよると、ＳＬＲＰを投与する手段は、ＣＳＦ貯蔵部−ｏｎ／ｏｆｆ弁−脳室腹腔シャント（ＲＯ−ＶＰＳ）を含む。さらに他の実施形態によると、投与する手段はチュービングを含む。さらに他の実施形態によると、ＳＬＲＰを投与する手段には、ＣＮＳの髄腔に注射または注入されたナノ粒子による放出が含まれる。さらに他の実施形態によると、同キットにより投与されたＳＬＲＰは、デコリン、スモールデコリン様ペプチド、アスポリン、ビグリカン、フィブロモジュリン、エピフィカン、ルミカン、ケラトカン、オステオグリシン、コンドロアドヘリン、プロリンアルギニン末端ロイシンリッチプロテオグリカン（ＰＲＥＬＰ）、ＳＬＲＰ生物活性を伴うペプチド、およびその組み合わせから成る群より選択される。
本発明はまた、デコリンと、神経学的疾患を治療する追加的な、すなわち、第２の治療化合物とを含む新規の組成物にも向けられている。そのような追加的化合物は前記第１ＳＬＲＰとは異なる第２ＳＬＲＰ、抗炎症薬、解熱剤、軸索成長または軸索の再ミエリン化を促進する神経栄養成長因子、ＣＮＳグリアの生存を促進する抗アポトーシス剤、人工脳脊髄液、コンドロイチナーゼ、リチウムヒドロゲル、およびその組み合わせからなるが、これに限定されるものでない。コンドロイチナーゼは、コンドロイチンＡ、Ｂ、およびＣからのグルクロン酸塩残渣の除去を触媒する酵素であり、動物における臨床前実験的脊髄損傷の治療に使用されてきたコンドロイチン硫酸プロテオグリカン（神経活動に影響する細胞中の細胞外マトリクスにおける蛋白質）の治療である。リチウムは、ニューロンの再生および分化を向上することができる（Ｗｏｎｇ他、脊髄；４９、２０１１）。ヒドロゲルは、脊髄負傷部位に注入されると創傷治癒を増進することができる（Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｋ．他、ラット脊髄におけるポリマー骨格の比較：脊髄修復への複合的アプローチに係る定量的評価へのステップ、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ３２：８０７７〜８０８６（２０１１））。
本発明に係る他の実施形態によると、ＳＬＲＰは、デコリン、修飾された形のデコリン、化学的に修飾された形のデコリン、デコリン由来ペプチド、およびＳＬＲＰ生物活性を伴うペプチドから成る群より選択される。
切断された軸索の再生に加え、「神経可塑性」、すなわち、神経回路内で生き残った軸索が新しいシナプスの発芽および形成を行う能力をも促進することができる方策は、神経学的機能の回復をも促進するようである。したがって、損傷後、早期の段階での軸索成長阻害物質の瘢痕形成を抑制することができ、かつ、瘢痕組織が既に形成された後の急性的または慢性的な負傷または罹病ＣＮＳにおける再生および生存神経回路の可塑性をも促進することができる治療策略により、神経学的機能の著しい回復をもたらすことができる。
具体的にはデコリンを含み、瘢痕形成のアンタゴニストとして自然発生する、本発明の活性分子（ＳＬＲＰ）は、ラットの急性脊髄負傷に注入されると、炎症、損傷周辺におけるアストログリア増殖症、多数の阻害物質ＣＳＰＧの合成、および線維性瘢痕形成を抑制するのに非常に効果的である（Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｅ．他、デコリンは成体ラットの脊髄損傷においてニューロカン、ブレビカン、ホスファカン、およびＮＧ２の発現を抑制して軸索成長を促進する。Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９、１２２６〜１２４２（２００４））。より重要なことは、脊髄へのデコリンの直接注入により、４日間のみで負傷部位に亘る急速な軸索成長が可能となったことである（Ｄａｖｉｓ，Ｊ．Ｅ他、デコリンは成体ラットの脊髄損傷においてニューロカン、ブレビカン、ホスファカン、およびＮＧ２の発現を抑制して軸索成長を促進する。Ｅｕｒ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９、１２２６〜１２４２（２００４））。成長因子−βの転換（Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｙ．他、プロテオグリカンデコリンによる成長因子βの形質転換に対する負の調節因子、Ｎａｔｕｒｅ３４６、２８１〜２８４（１９９０））および表皮増殖因子受容体の信号伝達（Ｃｓｏｒｄａｓ，Ｇ．他、デコリンによる表皮増殖因子受容体の持続的下方制御。インビトロでの腫瘍成長制御メカニズム。Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５、３２８７９〜３２８８７（２０００））の双方を阻害するデコリンの能力は、デコリンがＴＧＦβとしてのＣＮＳ瘢痕形成を抑制することができる分子メカニズムのようであり、ＥＧＦＲリガンド、ＥＧＦ、およびＴＧＦαがすべて、インビトロで星状膠細胞によりＣＳＰＧ合成を発現上昇することが示され（Ａｓｈｅｒ，Ｒ．Ａ．他、ニューロカンは損傷した脳およびサイトカン処置済み星状膠細胞において発現上昇される。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０、２４２７〜２４３８（２０００）；Ｐｒｏｐｅｒｚｉ，Ｆ．他、コンドロイチン６−硫酸塩合成は、損傷ＣＮＳにおいて発現上昇され、損傷関連サイトカンにより誘起され、軸索成長阻害物質グリア中で増進される。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１、３７８〜３９０（２００５）；Ｓｃｈｎａｄｅｌｂａｃｈ，Ｏ．初代神経およびグリア由来の細胞培養系におけるＤＳＤ−１−ＰＧの発現、ＴＧＦ−βによる発現上昇、およびグリア細胞株Ｏｌｉ−ｎｅｕの細胞基質相互作用に対する関連。Ｇｉｌａ２３、９９〜１１９（１９９８））、インビボでアストログリア増殖症（星状膠細胞プロセスの物理的不整合）を促進することが示されている（Ｒａｂｃｈｅｖｓｋｙ，Ａ．Ｇ．他、アストログリア増殖症の誘発因子としての成長因子α変換の役割。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８、１０５４１〜１０５５２（１９９８））。Ｅｒｂ Ｂ４受容体との特定の相互作用により、デコリンは、セマフォリン３Ａの発現を抑制することができる（Ｍｉｎｏｒ，Ｋ．Ｈ．他、中枢神経系瘢痕組織におけるデコリン、赤芽球性白血病ウィルス発癌遺伝子相同体Ｂ４、およびセマフォリン３Ａの転写３調整の信号伝達兼活性化因子。Ｂｒａｉｎ（２０１０）、脳および脊髄中枢の瘢痕組織内における線維芽細胞に侵入することによって発現するその他重要な瘢痕関連阻害分子（Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ Ｒ．Ｊ．および Ａ．Ｌ．Ｋｏｌｏｄｋｉｎ 、セマフォリン結合：神経接続性を目指した経路生成、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１３（２００３）７９〜８９）；Ｆ．Ｄｅ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｆ．Ｄｅ．他、ラット脊髄における損傷誘発クラス３セマフォリン発現、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７５（２００２）６１〜７５；Ｐａｓｔｅｒｋａｍｐ，Ｒ．Ｊ．他、神経再生および瘢痕形成におけるセマフォリンＩＩＩおよびその受容体ニューロピリン−１の役割は？。Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．１１７（１９９８）１５１〜１７０）。
ＣＮＳ損傷部位における多数の阻害分子のレベルを降下させることに加え、切断された軸索の再生および生存神経回路の可塑性を促進する他の潜在的手段には、阻害物質を除去すること、阻害物質に打ち勝つべく成長因子を活性化すること、または阻害物質に対する軸索感受性を直接変化させることがある。
成体ラットの脊髄損傷に直接ヒトデコリンを注入することにより、セリン・プロテアーゼプラスミンの脊髄レベルを著しく上昇することができる（Ｄａｖｉｅｓ，Ｊ．Ｅ．他、デコリンは急性脊髄損傷においてインビトロで成体ミクログリアによりプラスミノーゲン／プラスミンの発現を促進する。Ｊ Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３（２００６）、３９７〜４０８）。プラスミンは、阻害ＣＳＰＧ（Ｗｕ，Ｙ．Ｐ．他、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）／プラスミン細胞外蛋白質分解システムは、プロテオグリカン基質を介した発作誘発性海馬苔状線維伸張を調節する。Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４８（２０００）１２９５−１３０４）およびグリア瘢痕基底層（Ｓｔｉｃｈｅｌ，Ｃ．Ｃ．他、損害部ＣＮＳにおける基底膜欠失瘢痕：軸索再生の性質および関係、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ９３（１９９９）３２１〜３３３）の主成分であるコラーゲンＩＶ｛Ｍａｃｋａｙ，１９９０ ６４６６／ｉｄ｝を分解する能力を有するものとして知られる酵素である。プラスミンは、阻害ＣＳＰＧの存在下において基底層を分解し、軸索成長を促進することのできる（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｔ．Ａ．およびＭｕｉｒ，Ｄ．、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９はシュワン細胞基底層の神経突起促進力を向上し、変性した神経において発現上昇される。Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｎｅｕｒｏ ｓｃｉ．１６（２０００）１５７〜１６７）いくつかのマトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）（Ｍｕｒｐｈｙ，Ｇ．，他、結合組織メタロプロテイナーゼの調整におけるプラスミノーゲン活性因子の役割。Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．６６７（１９９２）１〜１２）を活性化することができる。
軸索成長促進および阻害キューの間の均衡は、長い間、ＣＮＳ損傷に亘って軸索を再生する能力を調整するにあたり、重要な役割を担うものと考えられてきた（Ｒａｍｏｎｙ Ｃａｊａｌ，Ｓ．、神経系の変性および再生。Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、英国ロンドン，１９２８）。過渡的にＣＮＳ損傷内に発現したニューロトロフィン成長因子（Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｍ．およびＢｒｅｇｍａｎ，Ｂ．Ｓ．、脊髄損傷後の新生ラットおよび成体ラットにおける神経栄養因子遺伝子発現の差異。Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１６９（２００１）４０７〜４１５）は、Ｒａｍｏｎｙ Ｃａｊａｌにより最初に開示されたように、断裂軸索の発芽を促進し、ＣＳＰＧ等の瘢痕関連軸索成長阻害物質の急速な発現上昇は最終的に発芽の未成熟をもたらすようである（Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｊ．他、成体ラット脊髄の白質変性における成体感覚軸索のロバストな再生。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９（１９９９）５８１０〜５８２２；Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｊ．およびＳｉｌｖｅｒ，Ｊ．、成体ＣＮＳ白質における成体軸索再生［書簡；コメント］。Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２１（１９９８）５１５；Ｓ．Ｊ．Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｊ．他、中枢神経系の白質路における成体軸索の再生。Ｎａｔｕｒｅ３９０（１９９７）６８０〜６８３）。軸索損傷神経の細胞体（Ｈｉｅｂｅｒｔ，Ｇ．Ｗ．他、運動皮質へ適用された脳由来神経栄養因子は、皮質脊髄線維の発芽を促進するものの、末梢神経移植への再生を促進するものでない。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６９（２００２）１６０〜１６８；Ｐｌｕｎｅｔ，Ｗ．他、軸索切断に応じた細胞体増殖による中枢神経系の軸索再生促進。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．６８（２００２）１〜６）、あるいは、（Ｂｒｅｇｍａｎ，Ｂ．Ｓ．他、移植および神経栄養因子は、脊髄損傷後の成熟ＣＮＳ神経の萎縮を防ぐ。Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１４９（１９９８）１３〜２７；Ｍｕｒｒａｙ，Ｍ．他、遺伝子操作を受けた細胞の移植は、脊髄損傷の修復および回復に寄与する。Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｖ．４０（２００２）２９２〜３００）に検討されている、細胞ブリッジとの組み合わせにおいて損傷部位の近傍（Ｏｕｄｅｇａ，Ｍ．およびＨａｇｇ，Ｔ．、神経成長因子は成体ラット脊髄への感覚軸索の再生を促進する。Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１４０（１９９６）２１８〜２２９）への外因性ニューロトロフィンの供給により成長促進キューを増進することで、ＣＮＳ瘢痕組織に亘る軸索成長を促進するものと見られてきた。ニューロトロフィンもまた、ミエリンおよびミエリン関連糖蛋白質（ＭＡＧ）の存在下において、インビトロで軸索成長を促進する（Ｃａｉ，Ｄ．他、ニュートロフィンへの事前暴露により、ｃＡＭＰ−依存メカニズムを介したＭＡＧおよびミエリンによる軸索再生の阻害を遮断する。Ｎｅｕｒｏｎ２２（１９９９）８９〜１０１）。軸索成長を促進する成熟型ニューロトロフィンは、翻訳後の酵素的切断によりプロニューロトロフィンから抽出する（Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｒ．Ｈ．他、生物学的に活性な神経成長因子を形成するための天然神経成長因子前駆体の処置。Ｊ Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６３（１９８８）６８１０〜６８１５）。注目すべきは、ｐｒｏＮＧＦ（ヒトの神経成長因子のプロペプチド）およびｐｒｏＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子の前駆体）がプラスミンおよび選択的マトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）により切断されるということである（Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙ，Ｋ．Ｄ．他、脊髄損傷後の星状膠細胞、乏突起膠細胞、およびマイクログリア／マクロファージにおける脳由来神経栄養因子。Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．７（２０００）５７４〜５８５；Ｌｅｅ，Ｒ．他、プロニューロトロフィン分泌による細胞生存の調整。Ｓｃｉｅｎｃｅ２９４（２００１）１９４５〜１９４８；Ｐａｎｇ，Ｐ．Ｔ．他、ｔＰＡ／プラスミンによるｐｒｏＢＤＮＦ切断は、長期に亘る海馬の可塑性のために不可欠である。Ｓｃｉｅｎｃｅ３０６（２００４）４８７〜４９１）。損傷または罹病ＣＮＳにおけるデコリン誘発性のプラスミン増加は、したがって、急性的または慢性的に損傷または罹病した脊髄および脳における軸索成長および可塑性を促進するのに利用可能な成熟型ニューロトロフィンのレベルを上昇させることがある。
デコリンは、ニューロンに対して直接的な効果を有し、多数のＣＳＰＧおよびミエリン関連阻害物質の軸索成長阻害効果に対してニューロンを効果的に脱感作することができる（Ｍｉｎｏｒ，Ｋ．他、デコリンは、ニューロンへの直接的効果により阻害物質ＣＳＰＧおよびミエリンにおけるロバストな軸索成長を促進する。Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３２（２００８）８８〜９５）。軸索成長阻害瘢痕ＣＳＰＧおよびミエリンにより成長を促されたデコリン処置済成体感覚ニューロンに関し、それぞれ１４．５倍および４．８倍の軸索成長におけるロバストな増加が見られた（Ｍｉｎｏｒ，Ｋ．他、デコリンは、ニューロンへの直接的効果により阻害ＣＳＰＧおよびミエリンにおけるロバストな軸索成長を促進する。Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｄｉｓ．３２（２００８）８８〜９５）。ＣＳＰＧおよびミエリン関連阻害物質の存在に関わらず軸索成長を促す能力は、これらの阻害物質分子のレベルが白質および灰白質において高いと知られている亜急性および慢性の損傷ＣＮＳにおける軸索再生および結合可塑性を促進するための有力な治療法として使用される損傷ＣＮＳ組織へのデコリン注入を重要な要因とする（Ｔａｎｇ，Ｘ．他、脊髄瘢痕組織の急性的または慢性的化膿におけるＮＧ２、ニューロカン、ホスファカン、ブレビカン、バーシカンＶ２、およびテナシンＣの分布、細胞結合、および蛋白質発現レベルにおける変化、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．７１（２００３）４２７〜４４４；Ｓｃｈｗａｂ，Ｍ．Ｅ．、ノゴおよび軸索再生。Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１４（２００４）１１８〜１２４）。本明細書における実施例において提示したデータは、本発明に係る新規療法のパラダイムを使用したデコリンの髄腔内注入による挫傷脊髄損傷を伴う成体ラットの治療により、脊髄内軸索のロバストな発芽、脊髄運動ニューロンにおけるシナプス可塑性、および種々の自発運動機能のロバストな回復を促進することができることを示している。
以下の実施例において実証されるように、臨床的に関連する齧歯動物の頚部脊髄挫傷モデルにおいて機能的回復を促進するための随腔内へのヒトデコリンの注入の能力に係る試験を実施した。損傷した中枢神経系へのデコリン投与を行うための臨床的に関連した手段を構築すべく、ヒトの組み換えデコリンコア蛋白質が、損傷直後、脊髄損傷後１２日、損傷後１ヶ月で開始した個別集団の脊髄損傷ラットに対して髄腔内投与された。注目すべきは、損傷後１２日および１ヶ月の時点で、軸索成長阻害物質である中枢神経系瘢痕組織は既に確立されており、損傷ニューロンの著しい神経防護作用を促進する機会は大幅に減っているということである。このように、生存神経回路の結合可塑性促進に関与するメカニズムによって回復を促進するデコリンの能力が評価された。成体脊髄損傷ラットのデコリン処置は、グリッドウォーク／水平はしごおよびキャットウォーク分析によって測定されたとおり、自発運動機能につき、ロバストな機能的回復をもたらした。損傷後１２日で処置されたラットのキャットウォーク分析では、グリッドウォーク／水平はしご動作スコアにおける８５％の回復と相互関連づけられたデコリン処置に引き続き、損傷側における前肢および後肢の双方において回復が実証された。特に、デコリン処置済脊髄損傷ラットにおける前肢および後肢双方の指使用における著しい回復は、随腔内へのデコリン処置により脊髄損傷を伴うヒトの手足の指機能の回復を促進するといった潜在的能力を示唆する重大なものである。実施例の節におけるデータにより提示されるとおり、損傷後まる１２日間処置を施された脊髄損傷ラットにおいて観察された機能的回復は、損傷部位の近傍および下方における知覚運動性皮質脊髄路（ＣＳＴ）軸索の密度上昇および同部位の下方における前角灰白質におけるシナプシン−１（活性シナプス内に発現する蛋白質）の密度上昇に関連づけられた。こうした発見はさらに、外傷または罹病した成人中枢神経系（脳および脊髄）の処置としてのデコリン髄腔内注入をサポートするものである。重要なのは、皮質脊髄路および脊髄運動ニューロンにおける活性シナプス密度等、重要な運動制御回路の可塑性を促進するデコリンの能力は、機能的回復を促進するデコリン髄腔内注入の治療域を亜急性および慢性中枢神経系損傷まで拡張するということである。
以下の実施例は、説明の目的で提示されるものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
実施例１
本実施例は、未処置ラットとの比較における、頚部脊髄損傷ラットのグリッドウォーク／水平はしごを渡る能力に関する、本発明のデコリン処置効果を実証するものである。
本実施例は、未処置ラットとの比較における、頚部脊髄損傷ラットのグリッドウォーク／水平はしごを渡る能力に関する、本発明のデコリン処置効果を実証するものである。
ヒトデコリンコア蛋白質のＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭが、頚部脊髄損傷を伴った成体ラットへの遅延（亜急性）治療プロトコルにおいて試験された。実験的脊髄損傷の生成は、スプラーグドーリーラット（３ヶ月メス）の脊髄の頚部（脊椎レベルＣ４−Ｃ５；右片側挫傷；先端径１．７ｍｍ；７５ｋｄｙｎｅ ｆｏｒｃｅ；変位１．１ｍｍ）レベルにやや重度の片側打撲性損傷を発生させるべく、コンピュータ制御の無限水平（ＩＨ）衝突体装置（Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ，ＬＬＣ）を使用した。脊髄損傷後１２日間の時点で開始し、脊髄損傷ラット（ｎ＝９）は、脊髄または脳の中枢神経系組織に直接ではなく、脳脊髄液（ＣＳＦ）に対してＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭを注入するという新規の処置パラダイムを使用してＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭで処置を施した（図２）。ＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭのＣＳＦ供給を達成するため、小径カニューレが、頭蓋骨の後頭骨にドリルで開けられた小さな穿頭孔を介してラットの大槽に外科的に埋め込まれた（図１および２）。ＣＳＦの総質量の約２０％（０．１ｍｌ）が除去され、５ｍｇ／ｍｌの濃度でＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭを含有する（つまり、１ｍｇのＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭ）リン酸緩衝液（ＰＢＳ）媒体に置換された。その後、カニューレは、歯科用セメントを使用して頭蓋骨に固定され、一日０．１ｍｇのＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭを継続的に８日間髄腔内へ供給すべく、５ｍｇ／ｍｌの濃度でＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭを含有する生理食塩水とともに予め組み込んだアルゼット浸透圧ポンプに取り付けられた。したがって総量１．４３ｍｇのＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭが８日間の注入期間に亘って投与された。未処置脊髄損傷ラットのコントロールグループは、大槽にカニューレのみを施されたもの（コントロールグループ１：ｎ＝９匹のラット）またはカニューレを大槽に施され、さらにＰＢＳを注入されたもの（コントロールグループ２：ｎ＝７匹のラット）から成る。
外科手術に引き続き、ＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭ処置済ラットおよび未処置ラットの双方は６週間に亘る神経学的挙動試験を受けた。グリッドウォークまたは水平はしご試験は、脊髄損傷齧歯動物における随意足配置自発運動回復の厳しい試験として幅広く認識されており、ラットが１ｍの長さのはしごを３度通過し、失敗（落下）の平均数を記録する。グリッドウォークの神経学的機能回復についての結果（図３および表１）は、未処置脊髄損傷動物のいずれのコントロールグループと比較しても、ＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭ処置済動物によってなされた誤り（失敗）回数のロバストな減少を明らかに実証している。損傷後１２日でＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭ処置開始後、６週後の終了時点において、ＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭ処置済ラットは、カニューレのみを大槽に受けた未処置コントロール脊髄損傷ラット（コントロールグループ１）または同一の方法でＰＢＳ媒体のみを注入された未処置コントロール脊髄損傷ラット（コントロールグループ２）によって達成されたスコアと比較すると、失敗回数に６１％ものロバストな減少を示している。
Ａｌｅｘａ−４８８で標識されたＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭを大槽へ直ちに注入する前の、同一の挫傷性脊髄損傷を受けた４匹のラットの試験セットの組織学的分析により、このように投与した ＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭが、周辺の髄膜（硬膜およびくも膜）に加え損傷脊髄組織と、末梢神経根（後根および前根）との双方に偏在することが示された。本分析において右片側Ｃ４挫傷は、大槽にＡｌｅｘａ−４８８で標識されたＧＡＬＡＣＯＲＩＮＴＭを直ちに注入した成体の３ヶ月メスラット（ｎ＝４）に対して、無限水平衝突体で施された。組織学的分析は、注入後１８時間で実施された。分析された組織学的画像は、Ｃ５脊髄レベル（損傷部位のすぐ尾方）における断面図である。
実施例２
本実施例は、デコリン未処置（コントロール）脊髄損傷ラットと比較した、デコリン処置済脊髄損傷ラットの自発運動回復のキャットウォーク分析である。ビオチン化デキストランアミン（ＢＤＡ）標識の脊髄組織を備えた処置済動物および未処置動物の比較も実施された。自動定量的歩行分析は、キャットウォークＸＴシステム（バージョン８．１、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国バージニア州リーズバーグ）を使用してすべての実験グループに対して実施された。キャットウォークシステムは、以前にかなりの詳細に亘って開示されている（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６））。システムハードウェアは、半透明の照明ガラスウォークウェイからなり、その下方ではビデオカメラ（Ｆｕｊｉｎｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、日本）が、ラットがウォークウェイを渡る際の足跡を記録する。キャットウォークデータの取得および分析は、処置グループとの区別がつかない個体により実施された。適合であると思われる３回のランが、各時点における各動物に対して、決定された各パラメータに対する平均値を求めるために収集された。適合性は、ウォークウェイを渡る総所要時間および歩行速度の偏差に基づいて決定された。最短ラン長は２秒であり、最長ラン長は１２秒であり、歩行速度の最大偏差は６０％であった。カメラは、ウォークウェイの長さが７０ｃｍと測定されるように位置づけられた。すべてのグループに属する動物は、損傷直前、損傷後１２日における治療直前、および損傷後５週間の時点で試験された。以下のパラメータが分析された。足跡面積、最大接触における足跡面積、足跡強度、スタンスに対する最大接触、および最大接触における最高強度。すべてのグループからの適合的ランのビデオファイルは、個々の足跡およびおよび歩行パターンを識別するため、キャットウォークＸＴ８．１を使用して処理された。指使用を除外したすべてのパラメータは、キャットウォークソフトウェアによって決定された。指使用は、同ソフトウェアによって定義された最大接触の地点における足跡画像を取得することにより、決定された。各体肢に対する最大接触での足跡画像は連続的かつランダムに選択され、全四肢について合計６つの足跡がランダムに選択されるように適合的ランごとに２つの足跡が選択された。このランダムな選択は、３回の査定時点において、すべての動物から収集された足跡画像において実施された。最大接触における足跡画像は、キャットウォークＸＴ８．１の３Ｄ足跡可視化特性を使用して生成された。そして各足跡画像に対する指跡は、区別がつかない状態で計数された。そして足跡および歩行に係る静的および動的なパラメータの測定は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェアを使用して実施する統計的分析に移された。
本実施例は、デコリン未処置（コントロール）脊髄損傷ラットと比較した、デコリン処置済脊髄損傷ラットの自発運動回復のキャットウォーク分析である。ビオチン化デキストランアミン（ＢＤＡ）標識の脊髄組織を備えた処置済動物および未処置動物の比較も実施された。自動定量的歩行分析は、キャットウォークＸＴシステム（バージョン８．１、Ｎｏｌｄｕｓ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国バージニア州リーズバーグ）を使用してすべての実験グループに対して実施された。キャットウォークシステムは、以前にかなりの詳細に亘って開示されている（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６））。システムハードウェアは、半透明の照明ガラスウォークウェイからなり、その下方ではビデオカメラ（Ｆｕｊｉｎｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、日本）が、ラットがウォークウェイを渡る際の足跡を記録する。キャットウォークデータの取得および分析は、処置グループとの区別がつかない個体により実施された。適合であると思われる３回のランが、各時点における各動物に対して、決定された各パラメータに対する平均値を求めるために収集された。適合性は、ウォークウェイを渡る総所要時間および歩行速度の偏差に基づいて決定された。最短ラン長は２秒であり、最長ラン長は１２秒であり、歩行速度の最大偏差は６０％であった。カメラは、ウォークウェイの長さが７０ｃｍと測定されるように位置づけられた。すべてのグループに属する動物は、損傷直前、損傷後１２日における治療直前、および損傷後５週間の時点で試験された。以下のパラメータが分析された。足跡面積、最大接触における足跡面積、足跡強度、スタンスに対する最大接触、および最大接触における最高強度。すべてのグループからの適合的ランのビデオファイルは、個々の足跡およびおよび歩行パターンを識別するため、キャットウォークＸＴ８．１を使用して処理された。指使用を除外したすべてのパラメータは、キャットウォークソフトウェアによって決定された。指使用は、同ソフトウェアによって定義された最大接触の地点における足跡画像を取得することにより、決定された。各体肢に対する最大接触での足跡画像は連続的かつランダムに選択され、全四肢について合計６つの足跡がランダムに選択されるように適合的ランごとに２つの足跡が選択された。このランダムな選択は、３回の査定時点において、すべての動物から収集された足跡画像において実施された。最大接触における足跡画像は、キャットウォークＸＴ８．１の３Ｄ足跡可視化特性を使用して生成された。そして各足跡画像に対する指跡は、区別がつかない状態で計数された。そして足跡および歩行に係る静的および動的なパラメータの測定は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌおよびＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェアを使用して実施する統計的分析に移された。
キャットウォークの自発運動動作スコアの回復率計算
グリッドウォークおよびキャットウォークの結果に対して回復率を推定するために、損傷前、処置前、損傷後５週間の時点で測定した各実験グループの平均スコアを使用した。これらの平均値より、回復率（回復％）は以下のように計算した。
グリッドウォークおよびキャットウォークの結果に対して回復率を推定するために、損傷前、処置前、損傷後５週間の時点で測定した各実験グループの平均スコアを使用した。これらの平均値より、回復率（回復％）は以下のように計算した。
回復％＝（ＸＰｏｓｔ Ｉｎｊ−ＸＰｒｅ Ｔｘ）／（ＸＰｒｅ Ｉｎｊ−ＸＰｒｅ Ｔｘ）×１００％
ここにおいてＸＰｒｅ Ｉｎｊは、損傷前における挙動パラメータの平均スコアを表し、ＸＰｒｅ Ｔｘは、処置直前におけるパラメータの平均スコアを表し、ＸＰｏｓｔ Ｉｎｊは、損傷後特定時間経過後におけるパラメータの平均スコアを表す。
ここにおいてＸＰｒｅ Ｉｎｊは、損傷前における挙動パラメータの平均スコアを表し、ＸＰｒｅ Ｔｘは、処置直前におけるパラメータの平均スコアを表し、ＸＰｏｓｔ Ｉｎｊは、損傷後特定時間経過後におけるパラメータの平均スコアを表す。
前肢皮質脊髄路（ＣＳＴ）の順行性ビオチン化デキストランアミン（ＢＤＡ）追跡
安楽死前２週間の時点において、すべての動物グループは麻酔され、前肢ＣＳＴ追跡のための定位固定装置（Ｋｏｐｆ）に載置された。頭蓋骨の露出に続き、外科手術用ドリルを使用して４つの穿頭孔が設けられ、ＰＢＳ中のビオチン化デキストランアミン（ＢＤＡ１０，０００ＭＷ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州カールスバッド）の１０％溶液を０．５μｌずつ４回、左前肢感覚運動皮質（定位座標：ブレグマ前方の１．０ｍｍおよび２．０ｍｍ、ブレグマ側方の２．５ｍｍおよび３．５ｍｍ、および皮質表面からの深さ１．６ｍｍ）へ圧力注入した。
安楽死前２週間の時点において、すべての動物グループは麻酔され、前肢ＣＳＴ追跡のための定位固定装置（Ｋｏｐｆ）に載置された。頭蓋骨の露出に続き、外科手術用ドリルを使用して４つの穿頭孔が設けられ、ＰＢＳ中のビオチン化デキストランアミン（ＢＤＡ１０，０００ＭＷ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州カールスバッド）の１０％溶液を０．５μｌずつ４回、左前肢感覚運動皮質（定位座標：ブレグマ前方の１．０ｍｍおよび２．０ｍｍ、ブレグマ側方の２．５ｍｍおよび３．５ｍｍ、および皮質表面からの深さ１．６ｍｍ）へ圧力注入した。
注入は、緻密に引き抜かれるガラス毛管によりなされ、ガラス毛管は供給後２分間、同位置に保持された。ＢＤＡ注入に引き続き、動物には縫合が施され、回復を促された。脊髄組織の組織学的断面図におけるＢＤＡ標識軸索の可視化は、標準的な免疫組織化学手法によって実施された（Ｄａｖｉｅｓ Ｊ．Ｅ．他、グリア調整前駆体由来の星状膠細胞は、脊髄回復を促進する。Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ５：７（２００６）参照のこと）。脊髄セクションは、Ａｘｉｏ Ｖｉｓｉｏｎソフトウェアを使用して、Ｚｅｉｓｓ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ Ｚｌ顕微鏡により観察され、撮像された。
脊髄灰白質におけるＣＳＴ／ＢＤＡおよびシナプシン−１の密度分析
ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、ＢＤＡ標識ＣＳＴ軸索およびシナプシン−１の密度の閾値を求め、測定した。ＣＳＴ密度は、Ｃ５脊髄レベルの後角灰白質において測定された。連続した６つのセクションごとに、約４００μｍの組織によって測定された。シナプシン−１の密度は、同様に、薄層ＩＸのニューロンプール周辺の前角における損傷空間（Ｃ６）下方で測定された。
ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用し、ＢＤＡ標識ＣＳＴ軸索およびシナプシン−１の密度の閾値を求め、測定した。ＣＳＴ密度は、Ｃ５脊髄レベルの後角灰白質において測定された。連続した６つのセクションごとに、約４００μｍの組織によって測定された。シナプシン−１の密度は、同様に、薄層ＩＸのニューロンプール周辺の前角における損傷空間（Ｃ６）下方で測定された。
キャットウォーク分析はデコリンの髄腔内注入により外傷性脊髄損傷後の自発運動機能および指使用のロバストな回復を促進することを示す
グリッドウォーク分析に加え、実験グループの自発運動機能の回復も、損傷後５週間／処置後３週間の時点でキャットウォーク歩行分析を使用して査定された。Ｇｅｎｓｅｌ他（ラットにおける片側頚部脊髄挫傷の挙動および組織学的特性評価、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、３６〜５４（２００６））において既に報告されているとおり、片側頚部挫傷後、足跡位置、支持基底、ストライド長、または足取りパターンの変化等、損傷後の同側における体肢に関する動的パラメータに著しい変化はなかった。しかしながら、損傷前の値と比較して統計的に著しい変化が、処置前／損傷後１２日の時点において、足跡面積、足跡強度、最大接触おける足跡面積、スタンスに対する最大接触、および最大接触における最高強度等の種々の足特定パラメータについて見出された（図４Ａ−４Ｈ）。
グリッドウォーク分析に加え、実験グループの自発運動機能の回復も、損傷後５週間／処置後３週間の時点でキャットウォーク歩行分析を使用して査定された。Ｇｅｎｓｅｌ他（ラットにおける片側頚部脊髄挫傷の挙動および組織学的特性評価、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、３６〜５４（２００６））において既に報告されているとおり、片側頚部挫傷後、足跡位置、支持基底、ストライド長、または足取りパターンの変化等、損傷後の同側における体肢に関する動的パラメータに著しい変化はなかった。しかしながら、損傷前の値と比較して統計的に著しい変化が、処置前／損傷後１２日の時点において、足跡面積、足跡強度、最大接触おける足跡面積、スタンスに対する最大接触、および最大接触における最高強度等の種々の足特定パラメータについて見出された（図４Ａ−４Ｈ）。
平均足跡面積
足跡面積は、足がガラスプレートに接触している時間すべてに亘る完全な足跡の表面積として定義され、足跡面積を決定するインクパッド法と比較が可能である（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６））。すべての実験動物に対する足跡面積分析により、損傷前および処置前のすべての個別ラットの右（同側）前肢および後肢の平均足跡面積と比較可能な損傷前基準値が明らかになった。Ｃ４／Ｃ５脊髄レベルの片側挫傷は、すべての実験ラットの損傷部位と同側の前肢および後肢に対する平均足跡面積を著しく減じる結果となった。損傷後１２日時点の脊髄損傷ラットへのデコリン処置は、生理食塩水およびカテーテルのみの未処置脊髄損傷ラットと比較して、損傷後５週間時点の前肢および同側後肢の双方に対する平均足跡面積において、統計的に著しく回復する結果となった。
足跡面積は、足がガラスプレートに接触している時間すべてに亘る完全な足跡の表面積として定義され、足跡面積を決定するインクパッド法と比較が可能である（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６））。すべての実験動物に対する足跡面積分析により、損傷前および処置前のすべての個別ラットの右（同側）前肢および後肢の平均足跡面積と比較可能な損傷前基準値が明らかになった。Ｃ４／Ｃ５脊髄レベルの片側挫傷は、すべての実験ラットの損傷部位と同側の前肢および後肢に対する平均足跡面積を著しく減じる結果となった。損傷後１２日時点の脊髄損傷ラットへのデコリン処置は、生理食塩水およびカテーテルのみの未処置脊髄損傷ラットと比較して、損傷後５週間時点の前肢および同側後肢の双方に対する平均足跡面積において、統計的に著しく回復する結果となった。
平均足跡面積の回復上昇率は、損傷前基準値から処置前平均足跡面積値を引き、増加をその差の百分率として表すことで決定された。処置前の値と比較すると、デコリン処置済ＳＣＩラットは、右側前肢の平均足跡面積において３７．３６％の回復を示し（図４Ｂ）、右側後肢の平均足跡面積において７９．２３％の回復を示した（図４Ｅ）。これはすなわち、損傷前の基準値にほぼ回復したということである。生理食塩水で処置された動物は、前肢の平均足跡領域では比較的穏やかな２６．０８％の回復を示したものの、処置前の値と比較すると、損傷後５週間の時点で後肢の平均足跡面積はさらに１３．３％の減少を示した（図４Ｂおよび４Ｅ）。カテーテルのみ施されて注入の行われなかった脊髄損傷ラットは、前肢の平均足跡面積において損傷後５週間の時点で９．４５％の回復程度を示したものの、後肢の足跡面積において３８．６７％の急落を示している。これはすなわち、損傷後１２日の処置前の時点と比較して、足の機能をさらに消失したことになる（図４Ｂおよび４Ｅ）。
最大接触における足跡面積
移動運動の間、各足は、足のガラスランウェイに対する接触が立脚相から遊脚相へと進行する際に発生する最大接触の足跡面積を生成する（Ｎｏｌｄｕｓ Ｃａｔｗａｌｋ ＸＴ ８．１ユーザマニュアル：（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷の査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６）））。各処置グループは、統計的に異ならない同側前肢および後肢双方の最大接触における足跡面積の損傷前基準値を有する。損傷後１２日／処置前の時点で、すべての処置グループは、基準値と比較して、同側右前肢および後肢の最大接触における足跡面積において著しい減少を示した。損傷後５週間の時点で、デコリン処置済ＳＣＩラットは、同側右前肢および後肢の平均最大接触面積において著しい回復を示し、同側前肢および後肢の最大接触足跡領域は各々、３５．９２％および８８．８２％の回復に及んだ。しかしながら、損傷後５週間の時点で、生理食塩水で処置された動物は、右側前肢の平均最大接触面積において比較的低い２９．１５％の回復を示し、右側後肢の平均最大接触面積において１６．４９％の減少を示した。未処置のコントロールＳＣＩ動物は、食塩水処置済ラットと比較すると、右側前肢の平均最大接触面積においてより低い１４．３４％の回復を示し、損傷後５週間／処置後３週間の時点で処置前の値と比較すると、平均最大接触面積においてより大きな４３．３５％の減少を示した（図４Ｃおよび４Ｆ）。
移動運動の間、各足は、足のガラスランウェイに対する接触が立脚相から遊脚相へと進行する際に発生する最大接触の足跡面積を生成する（Ｎｏｌｄｕｓ Ｃａｔｗａｌｋ ＸＴ ８．１ユーザマニュアル：（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷の査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６）））。各処置グループは、統計的に異ならない同側前肢および後肢双方の最大接触における足跡面積の損傷前基準値を有する。損傷後１２日／処置前の時点で、すべての処置グループは、基準値と比較して、同側右前肢および後肢の最大接触における足跡面積において著しい減少を示した。損傷後５週間の時点で、デコリン処置済ＳＣＩラットは、同側右前肢および後肢の平均最大接触面積において著しい回復を示し、同側前肢および後肢の最大接触足跡領域は各々、３５．９２％および８８．８２％の回復に及んだ。しかしながら、損傷後５週間の時点で、生理食塩水で処置された動物は、右側前肢の平均最大接触面積において比較的低い２９．１５％の回復を示し、右側後肢の平均最大接触面積において１６．４９％の減少を示した。未処置のコントロールＳＣＩ動物は、食塩水処置済ラットと比較すると、右側前肢の平均最大接触面積においてより低い１４．３４％の回復を示し、損傷後５週間／処置後３週間の時点で処置前の値と比較すると、平均最大接触面積においてより大きな４３．３５％の減少を示した（図４Ｃおよび４Ｆ）。
平均足跡強度
足跡強度値は、足がガラスプレートに接触する際に加えられる圧力と正比例する（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６））。ＳＣＩは、処置グループを超えて、右前肢および後肢の平均足跡強度において著しく一貫して不足する結果となった。損傷後５週間の時点で、デコリン処置済動物は、右側前肢の平均足跡強度において統計的に顕著な１０．８４％の回復を示し、右側後肢の平均足跡強度において８９．２８％の回復を示した。しかしながら生理食塩水処置済動物は、右側前肢の平均足跡強度において４１．１６％の消失を示し、右側後肢の平均足跡強度において６．５３％の消失を示した。未処置ＳＣＩコントロールは、右側前肢の平均足跡強度において５８．８７％の消失を示し、右側後肢の平均足跡強度において１２．４８％の消失を示した（図４Ａおよび４Ｄ）。
足跡強度値は、足がガラスプレートに接触する際に加えられる圧力と正比例する（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６））。ＳＣＩは、処置グループを超えて、右前肢および後肢の平均足跡強度において著しく一貫して不足する結果となった。損傷後５週間の時点で、デコリン処置済動物は、右側前肢の平均足跡強度において統計的に顕著な１０．８４％の回復を示し、右側後肢の平均足跡強度において８９．２８％の回復を示した。しかしながら生理食塩水処置済動物は、右側前肢の平均足跡強度において４１．１６％の消失を示し、右側後肢の平均足跡強度において６．５３％の消失を示した。未処置ＳＣＩコントロールは、右側前肢の平均足跡強度において５８．８７％の消失を示し、右側後肢の平均足跡強度において１２．４８％の消失を示した（図４Ａおよび４Ｄ）。
スタンス率における最大接触
本明細書において規定されるこのパラメータは、足が立脚相を遊客相と区別する最大接触ポイント（百分率による最大接触として知られている：Ｎｏｌｄｕｓ ｍａｎｕａｌ）においてガラスランウェイと接触している期間である（「スタンス」と称する）。各足が立脚および遊脚双方のために使用される際、前足および後足は、各スタンスごとに異なって利用される。前肢は主に立脚のために使用され、後肢は主として遊脚のために使用される（Ｗｅｂｂ，Ａ．Ａ．，他、頚部または胸部脊髄を片側切断したラットの代償自発運動調整。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ１９，２３９〜２５６（２００２）；Ｗｅｂｂ，Ａ．Ａ．，他、片側後柱および赤核脊髄路の負傷は、無拘束ラットの地上自発運動へ影響する。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８、４１２〜４２２（２００３））。そこで後肢は、遊脚するためのスタンス（ガラスとの接触継続）率がより高いため、足跡面積はスタンスの早い段階で最大接触に達する。キャットウォークでは、後肢が最大接触に達した際のスタンス率である、このパラメータを測定する。したがって後肢は、自発運動に際して遊脚の役割を担うため、損傷に先立ち、前肢と比較してより低いスタンス率で最大接触に達する。
本明細書において規定されるこのパラメータは、足が立脚相を遊客相と区別する最大接触ポイント（百分率による最大接触として知られている：Ｎｏｌｄｕｓ ｍａｎｕａｌ）においてガラスランウェイと接触している期間である（「スタンス」と称する）。各足が立脚および遊脚双方のために使用される際、前足および後足は、各スタンスごとに異なって利用される。前肢は主に立脚のために使用され、後肢は主として遊脚のために使用される（Ｗｅｂｂ，Ａ．Ａ．，他、頚部または胸部脊髄を片側切断したラットの代償自発運動調整。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ１９，２３９〜２５６（２００２）；Ｗｅｂｂ，Ａ．Ａ．，他、片側後柱および赤核脊髄路の負傷は、無拘束ラットの地上自発運動へ影響する。Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８、４１２〜４２２（２００３））。そこで後肢は、遊脚するためのスタンス（ガラスとの接触継続）率がより高いため、足跡面積はスタンスの早い段階で最大接触に達する。キャットウォークでは、後肢が最大接触に達した際のスタンス率である、このパラメータを測定する。したがって後肢は、自発運動に際して遊脚の役割を担うため、損傷に先立ち、前肢と比較してより低いスタンス率で最大接触に達する。
我々の頚部挫傷モデルは、機能的欠損という結果となり、右側後肢は、全動物の損傷前基礎値と比較すると、著しく高いスタンス率（百分率による最大接触）で最大接触に到達した。損傷後５週間の時点で、デコリン処置済動物は、右側後足の百分率による最大接触の著しい減少を示し、これは同体肢による遊脚の５６．３８％の回復に対応する（図４Ｈ）。生理食塩水処置済動物は、百分率による最大接触について最も少ない減少を示し（１７．４６％の改善）、未処置ＳＣＩコントロールは、損傷後５週間の時点で機能消失を継続的に示した（５．５２％の機能消失）。したがって、デコリン処置は、動物の損傷側後肢使用における立脚および遊脚の正常区別への回復を促進し、最終的に自発運動の際の後肢による遊脚を改善することができる（図４Ｈ）。［図４Ｈのタイトルは「平均値における右側後肢の最大接触］でなく「百分率による右側後肢の最大接触」と読むべきであることに留意する。お持ちのＥｘｃｅｌファイルで訂正されたい。］
最大接触最大強度
最大接触地点における最大強度は、立脚相と遊脚相との境界においてガラスプレートに加えられた圧力および重力支持の測定値である（Ｎｏｌｄｕｓ Ｃａｔｗａｌｋ ｍａｎｕａｌ：（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６）））。我々の頚部挫傷モデルは、基準値と比較すると、このパラメータにおいて統計的に著しい減少を起こし、立脚相および遊脚相の変遷中、機能不全を示した。デコリン処置済ＳＣＩラットは、損傷後５週間で右側後肢におけるこのパラメータで６３．５１％の回復を示し、生理食塩水処置済動物は、１７．８１％の回復というさらに低い値を示し、未処置コントロールは損傷後５週間で３７．０２％というより大きな消失を示した（図４Ｇ）。
最大接触最大強度
最大接触地点における最大強度は、立脚相と遊脚相との境界においてガラスプレートに加えられた圧力および重力支持の測定値である（Ｎｏｌｄｕｓ Ｃａｔｗａｌｋ ｍａｎｕａｌ：（Ｆ．Ｐ．Ｈａｍｅｒｓ他、脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６）））。我々の頚部挫傷モデルは、基準値と比較すると、このパラメータにおいて統計的に著しい減少を起こし、立脚相および遊脚相の変遷中、機能不全を示した。デコリン処置済ＳＣＩラットは、損傷後５週間で右側後肢におけるこのパラメータで６３．５１％の回復を示し、生理食塩水処置済動物は、１７．８１％の回復というさらに低い値を示し、未処置コントロールは損傷後５週間で３７．０２％というより大きな消失を示した（図４Ｇ）。
最大接触における指
Ｈａｍｅｒｓ他（脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６））は以前に、最大接触地点において、正常な非損傷ラットの後足では、ほぼすべての足指がガラスプレートに接触していることを示した。我々の研究はこれを確認し、また非損傷ラットの前足がガラスプレートとの最大接触に達する際、すべての指（可能性のある４本の指のうち３．８９±０．０４）も同様にこの地点でガラスに接触することを示した。我々の研究において、後足に関しては、非損傷動物は最大接触において５本の指のうち平均３．７５±０．１１を示した（表２）。我々の頚部挫傷モデルは、損傷後１２日／処置前の時点で、損傷と同側の前足（１．９５±０．１２本の指）および後足（１．２６±０．１４本の指）の双方にて、最大接触における平均指跡数が著しく減少する結果となった。デコリン処置済ＳＣＩラットは、損傷後５週間の時点で前足については３．７６±０．５８本の平均指跡、後足については３．８８±０．６９本の指跡という顕著な回復を示した。生理食塩水処置済ラットは、前足については２．５８±０．４７本の指跡、後足については１．３７±０．７８本の指跡となり、最大接触における指跡数の回復はより少ないものとなった。未処置コントロールは、前足については平均２．１９±０．６０本、後足については０．９６±０．６８本となり、最大接触における指跡数はさらに少ないものとなった。
Ｈａｍｅｒｓ他（脊髄損傷査定におけるキャットウォーク補助歩行分析。Ｊ．Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ２３、５３７〜５４８（２００６））は以前に、最大接触地点において、正常な非損傷ラットの後足では、ほぼすべての足指がガラスプレートに接触していることを示した。我々の研究はこれを確認し、また非損傷ラットの前足がガラスプレートとの最大接触に達する際、すべての指（可能性のある４本の指のうち３．８９±０．０４）も同様にこの地点でガラスに接触することを示した。我々の研究において、後足に関しては、非損傷動物は最大接触において５本の指のうち平均３．７５±０．１１を示した（表２）。我々の頚部挫傷モデルは、損傷後１２日／処置前の時点で、損傷と同側の前足（１．９５±０．１２本の指）および後足（１．２６±０．１４本の指）の双方にて、最大接触における平均指跡数が著しく減少する結果となった。デコリン処置済ＳＣＩラットは、損傷後５週間の時点で前足については３．７６±０．５８本の平均指跡、後足については３．８８±０．６９本の指跡という顕著な回復を示した。生理食塩水処置済ラットは、前足については２．５８±０．４７本の指跡、後足については１．３７±０．７８本の指跡となり、最大接触における指跡数の回復はより少ないものとなった。未処置コントロールは、前足については平均２．１９±０．６０本、後足については０．９６±０．６８本となり、最大接触における指跡数はさらに少ないものとなった。
表２に示す通り、キャットウォーク分析は、デコリンの髄腔内注入により脊髄損傷ラットにおける足指使用の回復を促進することを示した。デコリン処置済脊髄損傷ラットは、最大接触において、損傷前の足跡と非常に類似した指接触数の足跡を示しており、反対に未処置脊髄損傷コントロールラットは、処置前スコアと比較すると、脊髄損傷後５週間時点で指使用の回復を示さなかった。
実施例３
本実施例は、グリッドウォーク分析における脊髄損傷ラットの動作に対する、損傷後異なる時点（時間＝０日、１２日、１ヶ月）における本発明に係るデコリン投与の効果を説明するものである。
本実施例は、グリッドウォーク分析における脊髄損傷ラットの動作に対する、損傷後異なる時点（時間＝０日、１２日、１ヶ月）における本発明に係るデコリン投与の効果を説明するものである。
Ｃ４／Ｃ５頚部脊髄レベルに片側挫傷を負った成体ラットの大槽へデコリンを髄腔内注入することによる効果を分析した。本分析は、実験グループ毎に相当数の動物を使用し、脊髄損傷後１２日の時点におけるデコリン注入によって得られた結果を前述したものと同一の注入、外科的、およびグリッドウォーク／水平はしご挙動試験プロトコルを使用し、損傷直後または損傷後１ヶ月のいずれかで開始された。図５に示す通り、大槽にカニューレのみを施されてデコリン注入が行われなかった未処置コントロール脊髄損傷ラットと比較すると、デコリン処置済ラットのすべてにおいて、水平はしごを渡る際の踏み誤り回数にロバストな減少が見られた。図５に示す動作スコアは、損傷後急性的（損傷直後）に、１２日後（１２ｄ）に、および１ヶ月（１ｍｏ）の慢性的時点において開始された髄腔内デコリン注入の処置を受けた頚部挫傷脊髄損傷ラットに関する、損傷後８週間の時点における動作スコア（踏み誤り）を表す。
実施例４
本実施例は、損傷部位の近傍および下方における灰白質内のＣＳＴ側枝密度の増加に対する、デコリン処置の効果を説明するものである。
本実施例は、損傷部位の近傍および下方における灰白質内のＣＳＴ側枝密度の増加に対する、デコリン処置の効果を説明するものである。
以前の研究は、後柱ＣＳＴ白質を温存するにも関わらず、Ｃ４〜Ｃ５レベルの片側頚部挫傷後に前肢機能が著しく消失することを示し、頚部レベルにおけるＣＳＴの側枝発芽は、脊髄損傷後の自発運動回復と相互関連することが示されてきた（Ｓｃｈｕｃｈｔ，Ｐ．他、ラット脊髄の背面および全面病変に引き続く自発運動回復の解剖学的相関。Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１７６、１４３〜１５３（２００２））。本実施例では、損傷部位の尾方にある生存灰白質内のＣＳＴ軸索側枝可塑性を促進するデコリン髄腔内注入の能力を評価する。デコリン処置済および未処置ＳＣＩラットにおいて、ビオチン化デキストランアミン（ＢＤＡ）が左半球感覚運動皮質の前肢領域に注入され、頚部脊髄の右側ＣＳＴにおける薄層Ｖの上部運動ニューロンの軸索および側枝が追跡された。損傷箇所の上方、近傍、および下方の未処置脊髄に対するデコリンについての灰白質の連続断面組織学的分析により、薄層１〜５の背内側灰白質（図６）、すなわち感覚運動機能を支持するものとして知られるＣＳＴ末端部においてＢＤＡ＋ＣＳＴ側枝密度の最も顕著な変化が見られることが分かった。前肢ＣＳＴ軸索の側枝は、未処置コントロールと比較すると、損傷部位尾方にある薄層１〜５の背内側灰白質において広域な分岐および樹枝状分岐が示された。定量的連続断面分析は、デコリン処置により、薄層１〜５の背内側灰白質におけるＢＤＡ標識ＣＳＴ軸索の密度が未処置脊髄において観察された密度に対して２．８倍増加促進されたことを実証した（図６）。
実施例５
本実施例は、前面灰白質運動ニューロンプールにおけるシナプス可塑性を促進するデコリン髄腔内注入の能力を説明するものである。
本実施例は、前面灰白質運動ニューロンプールにおけるシナプス可塑性を促進するデコリン髄腔内注入の能力を説明するものである。
デコリン処置済および未処置コントロールの負傷脊髄の灰白質におけるシナプス可塑性を分析し、シナプシン−１と、活性シナプス内に見出され、シナプス成熟、長期に亘るシナプス維持および伝達における役割を果たすものとして知られる前シナプス蛋白質に着目した（Ｌｕ，Ｂ．、シナプシンＩの発現は神経筋シナプスの成熟と相関する。Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ７４、１０８７〜１０９７（１９９６）；Ｔｈｉｅｌ，Ｇ．、シナプシンＩ、シナプシンＩＩ、およびシナプトフィジン：シナプス小胞のマーカー蛋白質。Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌ．３、８７〜９５（１９９３）；Ｇｕｌｉｎｏ，Ｒ．他、シナプス可塑性は、脊髄片側切断後の自発運動自然回復を調節する。Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５７、１４８〜１５６（２００７）；Ｋｏｅｌｓｃｈ，Ａ．他、導入遺伝子媒介ＧＤＮＦ発現は、脊髄挫傷後の機能転帰を改善すべく、シナプス接続およびＧＡＢＡ伝達を向上する。Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１１３、１４３〜１５２（２０１０）；Ｍｕｎｄｙ，Ｗ．Ｒ他、神経発達の細胞培養モデルのける成長およびシナプス形成と関連付けられた蛋白質バイオマーカー。Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ２４９、２２０〜２２９（２００８）；Ｄｅ，ＣＰ．他、シナプシンＩ（蛋白質Ｉ）、神経末端特定リン蛋白質ＩＩ。アガロースに埋め込まれたシナプトソームにおける免疫細胞化学によって実証されたシナプス小胞との特定の関連。Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．９６、１３５５〜１３７３（１９８３））。シナプシン−１免疫密度は、前肢の動きを制御する薄層ＩＸ運動ニューロンプールについて、Ｃ６脊髄レベルの損傷レベル下方の前面灰白質において評価した。図７に示す通り、デコリン処置脊髄は、未処置コントロールと比較すると、前面灰白質においてシナプシン−１免疫密度の目覚しい上昇を示した。デコリン処置済脊髄において、シナプシン−１斑点の増加レベルは、ニューロン細胞体および樹枝状突起の双方で観察されるものの、シナプシン−１がＧＦＡＰ＋星状膠細胞体またはプロセスと直接的に関連するという証拠はほとんど、または、全く見出されなかった。連続断面定量分析により、未処置コントロール脊髄と比較すると、デコリン処置済脊髄のＣ６薄層ＩＸ運動ニューロンプールにおけるシナプシン−１免疫密度が３．２倍上昇することが分かった（図７）。
本発明に係る種々の実施形態が詳細に記されたが、当業者により、これらの実施形態の修正および応用が発生するであろうことは明らかである。しかしながら、そのような修正および応用も以下の例証的請求項に記載の本発明の範囲内であることが明確に理解されなければならない。
Claims (22)
- 患者の中枢神経系（ＣＮＳ）の外傷性神経学的疾患を治療し、前記患者の神経学的機能の回復をもたらすための医薬組成物であって、
前記患者の髄腔へ供給するために配合される、デコリン、またはデコリンコア蛋白質を含むデコリンのフラグメントを含む医薬組成物。 - 前記デコリンまたはデコリンのフラグメントは、小脳延髄槽（大槽）、頚部、胸部、腰部、および仙骨部の脊髄レベルにおける髄腔から成る群より選択される髄腔の一部へ供給するために配合される請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記デコリンまたはデコリンのフラグメントは、化学的に修飾されている請求項１または２に記載の医薬組成物。
- 前記外傷性神経学的疾患は、外傷性脳損傷、外傷性脊髄損傷、脳卒中、脊髄係留症候群、および大域低酸素虚血からなる群より選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記デコリンまたはデコリンのフラグメントは、前記外傷性神経学的疾患の発生後、２４時間以内に投与される請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記デコリンまたはデコリンのフラグメントは、前記外傷性神経学的疾患の発生後、１ヶ月後に投与開始される請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の使用はさらに、前記外傷性神経学的疾患の追加治療の実施を含む請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記外傷性神経学的疾患を処置する追加治療は、抗炎症薬、解熱剤、固定化、細胞移植をベースとした療法、細胞注入をベースとした療法、生体材料の着床、ＳＬＲＰ放出ナノ粒子の髄腔内注入、運動療法、機能的電気刺激をベースとしたリハビリテーション療法、外科的介入、臨床低体温法をベースとしたＣＮＳ療法、および遺伝子治療をベースとした医療介入を含む請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の使用は、前記患者に前記デコリンまたはデコリンのフラグメントのボーラス投与を含む請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の使用は、前記デコリンまたはデコリンのフラグメントの前記患者への継続的供給を含む請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の使用は、制御に比べて、軸索伸張および分化の増進、ニューロン樹状突起の伸張、分化、脊椎形成の増進、損傷または罹病した中枢神経系におけるシナプス形成の促進、プラスミノゲン蛋白質レベルの発現上昇、プラスミン蛋白質レベルの発現上昇、グリア瘢痕の軸索成長阻害作用抑制、グリア瘢痕関連軸索成長阻害物質、ミエリン、および灰白質関連軸索成長阻害物質の合成抑制、炎症抑制、アストログリア増殖症の抑制、多数の軸索成長阻害物質コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの異常合成の抑制、線維性瘢痕形成の抑制、多数の軸索成長阻害物質コンドロイチン硫酸プロテオグリカン（ＣＳＰＧ）のグリコサミノグリカン側鎖（ＧＡＧ）およびコア蛋白質レベルの抑制、および軸索成長阻害分子の影響に対するニューロンの脱感作から成る群より選択される兆候の改善をもたらす請求項１に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系（ＣＮＳ）の神経学的疾患処置用キットであって、
ａ．デコリン、またはデコリンコア蛋白質を含むデコリンのフラグメントを患者の髄腔に投与する手段と、
ｂ．請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物とを備えるキット。 - 前記投与する手段は、髄腔内ポンプ、カテーテル、チュービング、脳脊髄液迂回シャント、ＣＳＦ貯蔵部−ｏｎ／ｏｆｆ弁−脳室腹腔シャント（ＲＯ−ＶＰＳ）、ナノ粒子、およびその組み合わせから成る群より選択される請求項１２に記載のキット。
- 前記デコリンは、ヒトデコリンコア蛋白質を含む請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記デコリンは、ヒトデコリンコア蛋白質である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記外傷性神経学的疾患は、外傷性脊髄損傷である請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記外傷性神経学的疾患は、外傷性脳損傷である請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記外傷性脳損傷は、水頭症が原因である請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記外傷性神経学的疾患は、脳卒中である請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記外傷性神経学的疾患は、脊髄係留症候群である請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記外傷性神経学的疾患は、大域低酸素虚血である請求項４に記載の医薬組成物。
- 前記デコリンまたはデコリンのフラグメントは、前記外傷性神経学的疾患の発生後、３ヶ月、６ヶ月または１年後に投与される請求項４に記載の医薬組成物。
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