JP5866362B2 - 画像解析による固形腫瘍進行の予後検査 - Google Patents
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Description
a)腫瘍境界を特定することができるバーチャルスライドを腫瘍サンプルから作成する工程、
b)工程a)で作成された前記バーチャルスライド上で、腫瘍境界に重なりかつ腫瘍境界の両側に、0.5mmに少なくとも等しい距離に広がる、「定量領域」と呼ばれる連続領域、好ましくは、矩形領域に存在する細胞および/または血管の密度を定量する工程、
c)該定量から、該患者における術後再発のリスクおよび/または様々な抗腫瘍治療に対する感受性および/または転移を起こすリスクを推定する工程
を含む。
i)この矩形の短辺および長辺の垂直二等分線は前記交点においてそれぞれ腫瘍境界の法線および接線であり、かつ
ii)垂直二等分線の交点は腫瘍境界点である
というものである。
i)x軸は腫瘍境界の両側の距離を示し、
ii)y軸は、各サンプリング領域で測定された細胞および/または血管密度を示す
というものである。
i)前記グラフの形を標準プロフィールと比較することにより、または
ii)前および後の腫瘍境界領域各々のグラフ下面積を計算することにより、およびそれを閾値と比較することにより、
iii)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で傾き変化を測定することにより、およびそれらを閾値と比較することにより、または
iv)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で得られた値を閾値と比較することにより
行われる。
a)免疫組織化学によりマーキングされた腫瘍の組織切片についての、腫瘍境界を特定することができるバーチャルスライドを得る工程、
b)このバーチャルスライド上で、腫瘍境界の両側に、0.5mmに少なくとも等しい距離に広がる連続矩形領域において、腫瘍境界の両側に存在する細胞および/または血管の密度を定量する工程、
c)これらの結果をグラフ上に表す工程であって、該グラフのx軸が腫瘍境界からの距離に相当し、y軸が、x軸に沿った幅が所定の幅であり長さが矩形定量領域の幅である矩形面においてこの距離で測定された細胞または血管の量に相当する、工程
d)以下から選択される作業の少なくとも1つを行う工程:
i)該グラフの形を標準プロフィールと比較すること、または
ii)前および後の腫瘍境界領域各々のグラフ下面積を計算し、それを閾値と比較すること、
iii)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で傾き変化を測定し、それらを閾値と比較すること、または
iv)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で得られた値を閾値と比較すること、
e)工程d)から、該個体における術後再発のリスクおよび/または様々な抗腫瘍治療に対する感受性および/または転移を起こすリスクを推定する工程
を含む。
a)腫瘍境界を特定することができるバーチャルスライドを腫瘍サンプルから作成する工程、
b)工程a)で作成された該バーチャルスライド上で、腫瘍境界に重なりかつ腫瘍境界の両側に、0.5mmに少なくとも等しい距離に広がる、「定量領域」と呼ばれる連続領域に存在する細胞および/または血管の密度を定量する工程、
c)該定量から、該患者における術後再発のリスクおよび/または様々な抗腫瘍治療に対する感受性および/または転移を起こすリスクを推定する工程
を含む。
1)焦点合わせ:(X座標およびY座標により決定される)一定の位置において、対物レンズにより得られた画像が可能な限り鮮明であるとスキャンプログラムにより判定されるまでサンプルを垂直に移動させる(Z方向)。
i)この矩形の短辺および長辺の垂直二等分線はそれぞれ該交点において腫瘍境界の法線および接線であり、かつ
ii)垂直二等分線の交点は、腫瘍境界上に定められた該点である
ように定量法が選択される。
i)x軸は、定量矩形の垂直二等分線の交点である、定められた腫瘍境界の両側の距離を示し、
ii)y軸は、各サンプリング領域で測定された細胞および/または血管密度を示す。
−矩形の一端(この場合、この軸の増分はこの端点からのスライスの距離に相当し、グラフに腫瘍境界点の位置を直線または矢印で示すことが適当である、例えば、図1C、図2C、図3Cならびに図4A、図4Bおよび図4C参照)、
−または腫瘍境界点(この場合、この軸の増分はこの中心点に対する値となる)
のいずれかに定めることができる。
プロフィール1:腫瘍の内側にも境界付近外側にもリンパ球が豊富に存在する。境界から距離が離れるにつれて浸潤は見えなくなる。
a)免疫組織化学によりマーキングされた腫瘍の組織切片についての、腫瘍境界を特定することができるバーチャルスライドを得る工程、
b)このバーチャルスライド上で、連続矩形領域において、腫瘍境界の両側に存在しかつ腫瘍境界の両側に、0.5mmに少なくとも等しい距離に広がる細胞および/または血管の密度を定量する工程、
c)これらの結果をグラフに表す工程であって、該グラフのx軸が腫瘍境界からの距離に相当し、y座標が、x軸に沿った幅が所定の幅であり長さが矩形定量領域の幅である矩形面においてこの距離で測定された細胞または血管の量に相当する、工程、および
d)次の比較作業の少なくとも1つを行う工程:
i)該グラフの形を標準プロフィールと比較すること、または
ii)前および後の腫瘍境界領域各々のグラフ下面積を計算し、それを閾値と比較すること、
iii)腫瘍境界の両側に所定距離にあるグラフの2点で傾き変化を測定し、それらを閾値と比較すること、または
iv)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で得られた値を閾値と比較すること、
e)バーチャルスライドにより調べる腫瘍をサンプリングした患者の術後再発のリスクおよび/または転移を起こすリスクを推定する工程
を含む。
i)この矩形の短辺および長辺の垂直二等分線はそれぞれ該交点において腫瘍境界の法線および接線であり、かつ
ii)垂直二等分線の交点は、腫瘍境界上に定められた該点である
ように選択される。
1998年1月〜2005年12月の間にアンボワーズパレ病院(the Amboise Pare hospital)で手術を受けた、結腸および上部直腸の結腸直腸腺癌を有する患者において腫瘍をサンプリングした。適格基準はステージII(T2〜T4、N0)に分類される患者であった。非適格基準は、リンパ節転移または遠隔転移の存在、中部直腸または下部直腸への局在性、穿孔性腫瘍、癌の病歴、ポリポーシスまたはリンチ症候群から発症した癌、追跡不能となったかまたは介入の翌月内に死亡したかまたは補助的化学療法を受けたことがある患者、最後に、切除が顕微鏡学的に完全ではなかった患者(R1またはR2)であった。ステージII患者は様々な予後を有し、その患者において識別のための予後因子を開発することが重要であると思われることから、ステージIIを選択した。
様々な種類の腫瘍に対して本発明の方法の利益を実証するために、上に述べた結腸直腸腫瘍に加えて、他の腫瘍も調査した。従って、本発明の方法を、尿路上皮膀胱癌(n=5)、膵腺癌(n=5)、淡明細胞腎癌(n=5)、および浸潤性結節性皮膚黒色腫(n=10)について検証した。
患者の腫瘍サンプルを解剖病理学研究室でパラフィン保存した。消化器腫瘍学を専門とする解剖病理学者が各患者のスライドを検討し、調査した組織学的データを検証しまたは完成させ、そして、IHCの実施が可能なパラフィンブロックを選択した。この最後の状況で選択されたブロックには、最大の腫瘍−腫瘍周辺環境境界面を有する腫瘍サンプルが含まれた。
抗CD3モノクローナル抗体(Tリンパ球マーカー:CD3 Pan T細胞、Dakoフランス、1/50に希釈)
抗CD8モノクローナル抗体(細胞傷害性Tリンパ球マーカー:CD8 Pan T細胞、Dakoフランス、1/25に希釈)
抗CD45ROモノクローナル抗体(記憶リンパ球マーカー:Dakocytomation、1/400に希釈)
抗FoxP3モノクローナル抗体(制御性Tリンパ球マーカー:Abcam、1/100に希釈)。
MIRAX DESK、Zeiss社製、高解像度スライドスキャナーを使用してスライドを走査した。バーチャルスライドをMRX形式で得、その作業をNoesis社(Saclay, France)開発の画像解析ソフトウェア(VISILOG 6.0)で行った。このソフトウェアのアプリケーションは、リンパ球浸潤を測定するために特別に開発された。バーチャルスライドの解析では、マーキングされ、褐色に染色された、対象となる細胞が認識される。寸法が可変の矩形面が存在し、その面で、マーキングされたリンパ球が計数される。
免疫組織化学により、対象となる抗原を有する要素は褐色で表示される。ヘマトキシリンによる対比染色は、青色で現れ、種々の組織成分および細胞成分をより詳しく観察することを可能にする。Visilogソフトウェアは、その色:赤色または青色によってバーチャルスライドの各要素を二元的に分ける。
赤色検出用パラメーターを0〜255に設定した場合には、前記ソフトウェアにより赤系の強度の全範囲が認識される。この調整の利点は、赤色要素の総てが認識され、リンパ球の検出感度が100%になるということである。不利点は、この調整では、特異性を低下させるバックグラウンドノイズも考慮に入れるということである。
青色検出端の設定も必要である。実際には、前記ソフトウェアの場合、青色で認識される要素の総てが除外される、すなわち、計数されない。同一面の測定を8回、2つの青色検出端を変更して行った。測定した領域でのリンパ球浸潤の密度は、腫瘍周辺領域で非常に低く、腫瘍境界から腫瘍中心へと至る領域で高かった。異なる青色検出閾値に相当する曲線(図6参照)を観察することにより、リンパ球浸潤を代表する曲線は、青色端を100〜250に設定して得られたものであると思われた。
リンパ球密度を評価するために、無作為に選択した50個の腫瘍サンプルでリンパ球密度を測定した。一連の予備解析各々では、腫瘍境界の両側に4mm2の解析領域を選択し(その境界の両側に幅1mmおよび長さ2mmの領域)、5μmごとに計数を行った。よって、500μm2の領域について各リンパ球密度を計算し、腫瘍境界からの距離と関連付けた。測定された最大値および最小値は、1mm2当たり98 CD3+細胞および726 CD3+細胞であった。腫瘍において測定された最大密度/最小密度比率の平均は14.2(2.5〜55の範囲)であり、31個(62%)の腫瘍で比率は6より大きかった。
各バーチャルスライド上で、複数回(すなわち、4回を超える)の密度測定を行い、その各々を腫瘍境界に対する位置と関連付ける。示した例における密度測定は5μmごとに行った。
1)リンパ球密度ピークの存在、
2)その強度、
3)腫瘍周辺および腫瘍内領域におけるその密度。
リンパ球密度が高くなっている。腫瘍内領域において、平均密度は、腫瘍周辺領域における平均密度より少なくとも2倍高い(図4C参照)。
このピークは、腫瘍周辺領域の平均密度の3倍より高い、解析バンド中のある点でのリンパ球密度と定義される。曲線は、腫瘍伸展境界から300μm未満の距離でのリンパ球密度ピークを示している(図4B参照)。このピークは、幅1000μmで長さ5μmにわたって検出された6種のリンパ球の密度を超えていることから、強いといえる。6種のリンパ球の閾値は、CD3について陽性を示すリンパ球を示している曲線についてのみ定めた(この閾値は、CD8+リンパ球では4であり、Foxp3+リンパ球では2.5であり、CD45RO+リンパ球では7である)。
曲線は、腫瘍伸展境界から300μm未満の距離でのリンパ球密度ピークを示している。このピークは、幅1000μmで長さ5μmにわたって検出された6種のリンパ球の密度閾値より低いままであることから、低いといえる(図4A参照)。
曲線にピークは見られない。平均リンパ球密度は、CD3およびCD45ROでの2、Foxp3およびCD8での1という閾値より低い。
リンパ球浸潤の測定では同じスライドの異なる測定点で差が生じないという仮説を次のとおり検証した:腫瘍−腫瘍周辺領域境界面の大きさに応じて、5枚の連続したスライドについて2〜4回の測定を行った。各測定で得られた曲線を、上に記載したプロフィールに従ってタイプ1〜4に分類した。図7B、図8Bおよび図9Bに示されるように、同じ患者の測定間では、曲線のタイプの違いは見られなかった。
無作為に選択した50人の患者で得られた曲線プロフィールを、3人の観察者によって独立に解析した。タイプ1、2、3または4への分類についての観察者間での再現性は優れており、κ値0.93であった。
書誌参照
Claims (9)
- 個体における固形腫瘍の進展の予測方法であって、少なくとも次の工程:
a)腫瘍境界を特定することができるバーチャルスライドを腫瘍サンプルから作成する工程、
b)工程a)で作成された前記バーチャルスライド上で、腫瘍境界に重なりかつ腫瘍境界の両側に、0.5mmに少なくとも等しい距離に広がる、「定量領域」と呼ばれる1または複数の連続領域であって、2mm 2 の面を有する定量領域に存在する細胞および/または血管の密度を定量する工程、
c)該定量から、該患者における術後再発のリスクおよび/または様々な抗腫瘍治療に対する感受性および/または転移を起こすリスクを推定する工程
を含み、
前記定量の結果がグラフ上に表され、
前記グラフの解析により、前記患者における術後再発のリスクおよび/または様々な抗腫瘍治療に対する感受性および/または転移を起こすリスクを評価することが可能になり、
前記グラフが、
i)x軸は、腫瘍境界の両側の距離を示し、
ii)y軸は、各サンプリング領域で測定された細胞および/または血管密度を示す
というものであり、
前記リスクの評価が、
i)前記グラフの形を標準プロフィールと比較することにより、または
ii)前および後の腫瘍境界領域各々のグラフ下面積を計算することにより、およびそれを閾値と比較することにより、
iii)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で傾き変化を測定することにより、およびそれらを閾値と比較することにより、または
iv)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で得られた値を閾値と比較することにより
行われる、方法。 - 工程a)が、免疫組織化学によりマーキングされた組織切片の顕微鏡画像をデジタル化し、記録することから少なくともなることを特徴とする、請求項1に記載の予測方法。
- 定量工程b)がコンピューターソフトウェアを用いて行われることを特徴とする、請求項1に記載の予測方法。
- 前記連続領域が矩形領域であることを特徴とする、請求項1に記載の予測方法。
- 前記矩形領域が、
i)この矩形の短辺および長辺の垂直二等分線は前記交点においてそれぞれ腫瘍境界の法線および接線であり、かつ
ii)垂直二等分線の交点は、腫瘍境界上に定められた前記点である
というものであることを特徴とする、請求項4に記載の予測方法。 - 工程b)が、所定の幅で長さが定量領域の幅である矩形領域の連続する群において細胞および/または血管密度をサンプリングすること、および定量領域を腫瘍境界の両側に定量領域の全長にわたって走査することからなる、請求項4および請求項5に記載の予測方法。
- 個体における固形腫瘍の進展の予測方法であって、次の工程:
a)免疫組織化学によりマーキングされた腫瘍の組織切片についての、腫瘍境界を特定することができるバーチャルスライドを得る工程、
b)このバーチャルスライド上で、腫瘍境界の両側に、0.5mmに少なくとも等しい距離に広がる、請求項5に記載の連続矩形領域において、腫瘍境界の両側に存在する細胞および/または血管の密度を定量する工程、
c)これらの結果をグラフ上に表す工程であって、該グラフのx軸が腫瘍境界からの距離に相当し、y軸が、x軸に沿った幅が所定の幅であり長さが矩形定量領域の幅である矩形面においてこの距離で測定された細胞または血管の量に相当する、工程、および
d)下記i)〜iv)から選択される作業の少なくとも1つを行う工程:
i)前記グラフの形を標準プロフィールと比較すること、または
ii)前および後の腫瘍境界領域各々のグラフ下面積を計算すること、およびそれを閾値と比較すること、
iii)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で傾き変化を測定すること、およびそれらを閾値と比較すること、または
iv)腫瘍境界の両側に一定距離にあるグラフの2点で得られた値を閾値と比較すること:
e)工程d)から、該個体における術後再発のリスクおよび/または様々な抗腫瘍治療に対する感受性および/または転移を起こすリスクを推定する工程
を含む、方法。 - 定量される細胞が、白血球、例えば、Tリンパ球、Bリンパ球、マクロファージ、NK細胞、樹状細胞、またはこれらの免疫細胞の亜集団などであることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の予測方法。
- 定量される細胞が、免疫組織化学によりマーキングされ、マーカーCD3、CD4、CD8、CD45RO、FoxP3およびCD68について陽性であることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の予測方法。
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