JP5853028B2 - ６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１ｈ）−オンのプロドラッグおよびその誘導体 - Google Patents

Description

発明者
１．タノル、メフメット（Mehmet Tanol）
２．ウィア、スコット ジェイ．（Scott J. Weir）
関連出願への相互参照
本特許出願は、2010年12月2日に出願された米国仮特許出願第61/419,218号の利益を主張し、当該出願は、その全体において本明細書において特に参考として組み込まれる。

背景
分子６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは、シクロピロクス（Ciclopirox）としても公知であり、市販の局所用抗真菌剤である。シクロピロクスは、表在性真菌症および癜風（Tinea versicolor）を処置するために用いられてきた。しかし、シクロピロクスは、水性の液体中で非常に低い可溶性を有し、これが、水性の媒体中での使用および対象への投与を限定する。ヒトのシステムは高度に水性であるため、シクロピロクスは、水溶性の欠如に起因してバイオアベイラビリティーが不十分である。しばしば、シクロピロクスは、シクロピロクスオラミンとして塩形態において用いられるが、なお低い水溶性を有する。したがって、バイオアベイラビリティーを改善するために、改善された水溶性のためにシクロピロクスを設計することは有益であろう。

上記および下記の情報ならびに本開示の他の特徴は、付随する図面と組み合わせた以下の説明および添付の請求の範囲から、より完全に明らかとなるであろう。これらの図面は、単に本開示に従う幾つかの態様を表わすものであり、したがってその範囲を限定するものとみなされるべきではないことを理解して、本開示は、付随する図面の使用を通してさらに具体的および詳細に説明されるであろう。当該図面において：

図１は、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製する方法の模式的説明を示し、これは本明細書においてシクロピロクス（Cyclopirox）として言及される（スキーム１）。

図２は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファートを調製する方法の模式的説明を示す（スキーム２）。

図３は、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのプロドラッグを調製する方法の模式的説明を示す（スキーム３）。

図３Ａは、スキーム３Ａとして同定される副反応プロセスの模式的説明を示し、これは図３のスキーム３の副次的プロセスであり得る。

図３Ｂは、図３Ａのスキーム３Ａの反応生成物を示す質量分析のクロマトグラフを示す。

図３Ｃは、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）リン酸２水素メチルの遊離酸形態の存在を示す質量分析のクロマトグラフを示す。

図３Ｄは、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグの２量体型形態を示す。

図３Ｅは、図３Ｄのシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグの２量体型形態の質量分析のクロマトグラフを示す。

図４は、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファートの２ナトリウム塩を得るために（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）リン酸２水素メチルを塩化する模式的説明を示す（スキーム４）。

図４Ａは、図４の（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファートの２ナトリウム塩の存在を示す質量分析クロマトグラフを示す。

図５は、ジベンジル（クロロメチル）ホスファートを製造する方法の模式的説明を示す（スキーム５）。

図６は、ジベンジル（（（６−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートを製造する方法の模式的説明を示す（スキーム６）。

図７は、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファートの２ナトリウム塩を製造する方法の模式的説明を示す（スキーム７）。

図８は、ＰＯＭ試薬ジベンジル（クロロメチル）ホスファートを製造する方法の模式的説明を示す（スキーム８）。

詳細な説明
以下の詳細な説明において、本明細書の一部を形成する添付の図面への参照がなされる。図面において、文脈が他を指示しない限り、類似の記号は典型的には類似の成分を同定する。詳細な説明、図面および請求の範囲において記載される説明的な態様は、限定することを意味しない。本明細書において提示される主題の精神または範囲から逸脱することなく、他の態様を利用することができ、他の変更を行ってもよい。本明細書において一般的に記載され、図面において説明される本開示の側面を、多種多様な異なる構造において配置し、置換し、組み合わせ、分離し、および設計することができ、これらの全てが本明細書において明示的に企図されることが、容易に理解されるであろう。

一般に、本発明は、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン、別名シクロピロクス、のプロドラッグに関する。シクロピロクスのプロドラッグは、シクロピロクスに改善された可溶性およびバイオアベイラビリティーを提供するために、ホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）部分を含んでもよい。本発明のシクロピロクス−ＰＯＭはまた、ＰＯＭプロドラッグ部分を含むシクロピロクスの誘導体を含んでもよく、この誘導体プロドラッグは、本明細書において一般的にシクロピロクス−ＰＯＭという用語の下に言及されるか、または特にシクロピロクス−ＰＯＭ誘導体として言及される場合もある。本発明のシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、本明細書において記載されるもののような伝統的な化学技術により調製することができる。

シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、シクロピロクスの水溶性を改善し、それによりそのバイオアベイラビリティーを改善し得ることが示されている。したがって、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、シクロピロクスまたはシクロピロクスオラミンなどのシクロピロクス塩などのシクロピロクスの他の形態の処方および／または送達経路による限定を克服する。シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグの改善された可溶性により、今や、シクロピロクスの有効量を投与するための改善された医薬組成物が可能となる。医薬組成物は、静脈内、経口または経皮などの投与の経路に好適であるように処方することができる。

シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、生物学的に活性な元の親薬物シクロピロクスを精製するために、ＰＯＭ部分がホスファターゼ酵素により切断されるように設計される。したがって、シクロピロクス−ＰＯＭは、生きていてる対象に投与され、次いで、当該対象の体内において酵素により生理活性なシクロピロクスへとプロセッシングされることができる。対象は通常はヒトであるが、一方で、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、哺乳動物、鳥類、爬虫類などの多様な動物に好適であることが見出され得る。

シクロピロクスは、伝統的に局所抗真菌剤として用いられてきたが、一方で、本発明のシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグのために利用可能な異なる処方は、シクロピロクス処置に好適であることが示されているかまたはシクロピロクス処置に好適となるように発達し得る他の疾患に対する、シクロピロクスの治療有効量を提供し得る。したがって、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、以下のための治療において用いることができる：真菌の阻害、処置および／または予防；癌の阻害、処置および／または予防；皮膚炎の阻害、処置および／または予防；表在性真菌症の阻害、処置および／または予防；炎症の阻害、処置および／または予防（例えば、抗炎症剤またはNSAIDとして）；ならびに、足白癬、股部白癬、体部白癬、紅色白癬菌（Trichophyton
rubrum）、毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）、有毛表皮糸状菌（Epidermophyton floccosum）およびイヌ小胞子菌（Microsporum
canis）、カンジダ症（モニリア症））、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、癜風（粃糠疹）または癜風菌（Malassezia furfur）の１または２以上の阻害、処置および／または予防。

シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、シクロピロクスのバイオアベイラビリティーを、プロドラッグの量および分布の増大が、細胞および細胞内レベルにおいて有効となり得るように改善する。すなわち、より多くのシクロピロクスが対象の全体にわたり、ならびに対象の個々の細胞内において、利用可能であり得る。利用可能なシクロピロクスの量の増大は、生理活性および治療能力を改善し、ならびに、細胞プロセスを調節する能力を改善する。したがって、シクロピロクス−ＰＯＭは、ＤＮＡの修復、細胞分裂または細胞内での核内輸送を妨害するために用いることができる。細胞は、イン・ビボ（in vivo）、エクス・ビボ（ex vivo）、またはイン・ビトロ（in vitro）におけるものであってよい。

シクロピロクスのプロドラッグが記載されてきたが、一方で、かかるプロドラッグは、利用可能なヒドロキシルおよび／またはアミノ基により形成された通常のエステル、例えば塩基の存在下における活性化された酸のアシル化によるもの、に限定されてきた。記載されてきたエステルとして、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_８−Ｃ_２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバメート、およびアミノ酸エステルを有するプロドラッグが挙げられる（WO 2010/048712を参照：これはその全体において本明細書において特に参照により組み込まれる）。

さらに、２級および３級アミン含有薬物を含む化合物について、可溶性が増大したプロドラッグが創られてきた。かかるプロドラッグの例として、ＰＯＭ部分のメチル基が２級および３級アミンに抱合しているＮ−ホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）プロドラッグが挙げられる（US 5,985,856を参照：これはその全体において本明細書において特に参照により組み込まれる）。

代替的な化学技術により、現在では、本発明のシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグを形成するためにＰＯＭプロドラッグ体をシクロピロクスへと抱合させることができることが見出されている。化学合成プロトコルにより、以下に示されるシクロピロクスを、２級および３級アミンを通すよりもむしろそのヒドロキシル基を通して抱合させることができる。シクロピロクスは、環窒素を含むが、一方、かかる窒素がＰＯＭへ結合することは、当該窒素に結合したヒドロキシル基または酸素がシクロピロクスの生物学的活性のために重要である可能性があるために、望ましくないことが見出されている。したがって、本発明は、ＰＯＭ部分を、シクロピロクスの環窒素に結合したヒドロキシル基へ抱合させるための化学技術を提供する。

一態様において、本発明は、シクロピロクスのプロドラッグまたはその誘導体を含む。プロドラッグは、式１の構造またはその誘導体またはその立体異性体ならびにその薬学的に許容し得る塩を含んでもよい。

式中、Ｒ^１〜Ｒ^１４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、直鎖脂肪族、分枝状脂肪族、環状脂肪族、置換脂肪族、未置換脂肪族、飽和脂肪族、不飽和脂肪族、芳香族、多環芳香族、置換芳香族、ヘテロ−芳香族、アミン、１級アミン、２級アミン、３級アミン、脂肪族アミン、カルボニル、カルボキシル、アミド、エステル、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチド、それらの誘導体、置換もしくは未置換のもの、またはそれらの組み合わせ、ならびに他の周知の化学置換基を含んでもよい。Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、化合物が塩を形成するように、ナトリウムイオンなどの陽イオンであってもよい。また、Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、独立して、プロドラッグまたは水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、直鎖脂肪族、分枝状脂肪族、環状脂肪族、置換脂肪族、未置換脂肪族、飽和脂肪族、不飽和脂肪族、芳香族、多環芳香族、置換芳香族、ヘテロ−芳香族、アミン、１級アミン、２級アミン、３級アミン、脂肪族アミン、カルボニル、カルボキシル、アミド、エステル、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチドまたはそれらの組み合わせの１または２以上と塩を形成するための陽イオンを含んでもよい。所望の場合、ｎが約０〜２０、より好ましくは１〜１０、最も好ましくは１〜４であり得るように、メチルリンカーを、置換または未置換のより大きな脂肪族基に拡大してもよい。リンカーはまた、ｍが０、１または２であり得るように、１または２の酸素原子を有していてもよい。

一態様において、Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、独立して、多様な陽イオンのいずれか１つであってもよい。一例において、Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、独立して、＋１の正の電荷を有するイオンを含んでもよい。Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、アルカリ金属であってもよい。また、Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、独立して、ナトリウムイオンなどの群１のイオンであってもよい。したがって、酸素とＲ^１３および／またはＲ^１４との間の結合は、共有的またはイオン的なものであってよい。

一態様において、Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、独立して、保護基であってもよい。保護基の例として、ｔｅｒｔ−ブチルおよびベンジルが挙げられるが、他の有機ベースの保護基を用いてもよい。これらの保護基は、投与のためにプロドラッグ上に残されても、投与の前に取り除かれてもよい。

一態様において、Ｒ^１は、メチルまたは他のアルキルなどの短い脂肪族である。

一態様において、Ｒ^２〜Ｒ^１２は、全て水素である。

一態様において、Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、各々独立して、水素である。

一態様において、Ｒ^１３および／またはＲ^１４は、各々独立して、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。

一態様において、Ｒ^１３またはＲ^１４はシクロピロクス−ＰＯＭを含み、他方は水素であり、これは以下の式１０において示される。

一態様において、本発明は、式２の構造を有する化合物、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。ｎ、ｍ、Ｒ^１、ならびにＲ^１３および／またはＲ^１４は、式１について上で列記されるものと同じであってよい。

一態様において、化合物は、式３の構造、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。ｎ、ｍ、Ｒ^１、ならびにＲ^１３および／またはＲ^１４は、式１について上で列記されるものと同じであってよい。

一態様において、化合物は、式４の構造、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。ｎおよびｍは、式１について上で列記されるものと同じであってよい。

一態様において、化合物は、式５の構造、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。ｎおよびｍは、式１について上で列記されるものと同じであってよい。

一態様において、化合物は、式６の構造、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。ｎおよびｍは、式１について上で列記されるものと同じであってよい。

一態様において、化合物は、式７の構造、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。ｎおよびｍは、式１について上で列記されるものと同じであってよい。

一態様において、化合物は、式８の構造、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。ｎおよびｍは、式１について上で列記されるものと同じであってよい。

一態様において、化合物は、式９の構造、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。ｎおよびｍは、式１について上で列記されるものと同じであってよい。

一態様において、化合物は、式１０の構造、またはその誘導体またはその立体異性体を含んでもよい。

化合物のいずれも、可能である場合は、薬学的に許容し得る塩として調製することができる。任意の一般的な薬学的に許容し得る塩イオンを用いることができる。

さらに、本明細書において記載され、化学式により表わされる化合物のいずれも、水素、Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル、Ｃ_２−Ｃ_２４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_２４アルキニル、Ｃ_５−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２４アルカリル、Ｃ_６−Ｃ_２４アラルキル、ハロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ_１−Ｃ_２４アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_２４アルケニルオキシ、Ｃ_２−Ｃ_２４アルキニルオキシ、Ｃ_５−Ｃ_２０アリールオキシ、アシル（Ｃ_２−Ｃ_２４アルキルカルボニル（−ＣＯ−アルキル）およびＣ_６−Ｃ_２０アリールカルボニル（−ＣＯ−アリール）を含む）、アシルオキシ（−Ｏ−アシル）、Ｃ_２−Ｃ_２４アルコキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ_６−Ｃ_２０アリールオキシカルボニル（−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、ハロカルボニル（−ＣＯ）−Ｘ、ここでＸはハロである）、Ｃ_２−Ｃ_２４アルキルカルボナート（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アルキル）、Ｃ_６−Ｃ_２０アリールカルボナート（−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−アリール）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、カルボキシラート（−ＣＯＯ⁻）、カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ_２）、（Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル）−一置換カルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル））、（Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル）−二置換カルバモイル（−（ＣＯ）−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル）_２）、一置換アリールカルバモイル（−（ＣＯ）−ＮＨ−アリール）、チオカルバモイル（−（ＣＳ）−ＮＨ_２）、カルバミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−ＮＨ_２）、シアノ（−Ｃ=Ｎ）、イソシアノ（−Ｎ^＋=Ｃ⁻）、シアナート（−Ｏ−Ｃ=Ｎ）、イソシアナート（−Ｏ−Ｎ^＋=Ｃ⁻）、イソチオシアナート（−Ｓ−Ｃ=Ｎ）、アジド（−Ｎ＝Ｎ^＋＝Ｎ⁻）、ホルミル（−（ＣＯ）−Ｈ）、チオホルミル（−（ＣＳ）−Ｈ）、アミノ（−ＮＨ_２）、（Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル）−一および二置換アミノ、（Ｃ_５−Ｃ_２０アリール）−一および二置換アミノ、Ｃ_２−Ｃ_２４アルキルアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アルキル）、Ｃ_６−Ｃ_２０アリールアミド（−ＮＨ−（ＣＯ）−アリール）、イミノ（−ＣＲ＝ＮＨ、ここでＲは、水素、Ｃ_１−Ｃ_２４アルキル、Ｃ_５−Ｃ_２０アリール、Ｃ_６−Ｃ_２４アルカリル、Ｃ_６−Ｃ_２４アラルキルなどである）、アルキルイミノ（−ＣＲ＝Ｎ（アルキル）、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリル、アラルキルなど）、アリールイミノ−ＣＲ＝Ｎ（アリール）、ここで、Ｒ＝水素、アルキル、アリール、アルカリルなど）、ニトロ−ＮＯ_２）、ニトロソ（−ＮＯ）、スルホ（−ＳＯ_２−ＯＨ）、スルホナート（−Ｓ_２−Ｏ⁻）、Ｃ_１−Ｃ_２４アルキルスルファニル（−Ｓ−アルキル；「アルキルチオ」とも称される）、アリールスルファニル（−Ｓ−アリール；「アリールチオ」とも称される）、Ｃ_１−Ｃ_２４アルキルスルフィニル（−（ＳＯ）−アルキル）、Ｃ_５−Ｃ_２０アリールスルフィニル（−（ＳＯ）−アリール）、Ｃ_１−Ｃ_２４アルキルスルホニル（−ＳＯ_２−アルキル）、Ｃ_５−Ｃ_２０アリールスルホニル（−ＳＯ_２−アリール）、ホスホノ（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２）、ホスホナート（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ⁻）_２）、ホスフィナート（−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−））、ホスホ（−ＰＯ_２）、ホスフィノ（−ＰＨ_２）、その誘導体およびそれらの組み合わせの群から選択される置換基から独立して選択されるＲ基のいずれかを有することができる。

医薬組成物
一態様において、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、医薬組成物中に含まれていてもよい。医薬組成物は、静脈内、経口または経皮などの投与の経路に好適となるように処方することができる。

一態様において、医薬組成物は、本明細書において記載されるようなシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグを含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、薬学的に許容し得るキャリアを含んでいてもよい。シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは高度に水溶性であるため、薬学的に許容し得るものとは、水を含み得る。しかし、キャリアは、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグを、それが投与されたヒトまたはその細胞などの対象の水性環境に到達するように投与するために十分であってよい。

一態様において、医薬組成物は、約０．７７％より高い、より好ましくは約１％より高い、または最も好ましくは約２％より高い量で存在するシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグを含んでいてもよい。

一態様において、医薬組成物は、水をキャリアとして含んでもよい。

本明細書において記載される組成物は、活性物質の有効量が薬学的に許容し得るビヒクルとの混合物において組み合わされるように、対象に投与することができる薬学的に許容し得る組成物の調製のためのそれ自体公知の方法により調製することができる。好適なビヒクルは、例えばRemington's Pharmaceutical Sciencesにおいて記載される。このことに基づいて、組成物は、必ずしもではないが、１または２以上の薬学的に許容し得るビヒクルまたは希釈剤と組み合わされ、好適なｐＨおよび生理液との等張性を有する緩衝化溶液中に含まれた物質の溶液を含む。

一態様において、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグの有効量は、対象の体重１ｋｇあたり約１〜約２００ｍｇの範囲内である。一側面において、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグの有効量は、体重１ｋｇあたり約５〜約５０ｍｇの範囲内である。シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、約２０ｍｇ〜約１０００ｍｇのシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグを含む固体投与形態へと調製することができる。一側面において、組成物は、対象の体重１ｋｇあたり約２０ｍｇ〜約２００ｍｇのシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグを含んでもよく、固体の経口投与形態、液体の投与形態、または注射可能な投与量へと処方することができる。

一態様において、本発明は、白血病的障害の処置のために設計された医薬組成物を含んでもよい。かかる組成物は、経口でまたは静脈内または他の注射により投与することができるシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグの有効量を含んでもよい。

医薬組成物は、限定することなく、凍結乾燥粉末、または水性もしくは非水性の無菌の注射可能溶液もしくは懸濁液を含み、これはさらに、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および、組成物を意図されるレシピエントの組織または血液と実質的に適合性にするための溶質を含んでもよい。かかる組成物中に含まれ得る他の成分として、例えば水、界面活性剤（例えばTween（登録商標））、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油が挙げられる。即時型注射溶液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒、錠剤、または濃縮溶液もしくは懸濁液から調製することができる。組成物は、例えば、限定するものではないが、患者への投与の前に無菌の水または食塩水により再構成される凍結乾燥粉末として供給されてもよい。

好適な薬学的に許容し得るキャリアは、本質的に化学的に不活性であり非毒性の組成物であって、医薬組成物の生物学的活性の有効性に干渉しないものを含む。好適な薬学的キャリアの例として、限定されないが、水、食塩水溶液、グリセロール溶液、エタノール、Ｎ−（１（２，３−ジオレイルオキシ）プロピル）Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル塩化アンモニウム（DOTMA）、ジオレイル−ホスホチジル−エタノールアミン（DOPE）およびリポソームが挙げられる。かかる組成物は、患者への直接投与のための形態を提供するために、化合物の治療有効量を、キャリアの好適な量と一緒に含むべきである。

本明細書において記載される組成物は、例えば、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼内、脳室内、関節内、脊髄内、大槽内、腹腔内、鼻内、エアロゾルまたは経口投与により、投与することができる。一般的なキャリアまたは賦形剤を、かかる投与の経路のために設計された医薬組成物を調製するために用いることができる。

別の側面は、本明細書において記載される組成物と、それと組み合わせて、本明細書において記載されるもののようなシクロピロクスが有効である障害の処置のためのその使用のための説明書とを含む、市販用パッケージを提供する。例えば、パッケージは、かかる処置を必要とする対象において急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病などの白血病的障害を処置するために好適な量を含んでもよい。別の態様において、市販用パッケージは、慢性骨髄性白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫の処置のための投与および／または治療レジメンについての説明書を含んでもよい。別の態様は、本明細書において記載される組成物と、それと組み合わせて、白血病細胞などの白血病的障害細胞において、細胞死を引き起こす、および／または生存の活性またはレベルを阻害するための説明書とを含む、市販用パッケージを提供する。

一態様において、組成物は、オラミンを含まない。実際、プロドラッグはオラミンを含まなくてもよい。したがって、組成物は、シクロピロクスオラミンまたはその誘導体を含まなくてもよい。

一態様において、プロドラッグは、治療としての使用のための治療有効量において存在してもよい。例えば、治療有効量は、以下の１または２以上のために十分であってよい：真菌の処置における使用のため；癌の処置における使用のため；皮膚炎の処置における使用のため；ＤＮＡ修復、細胞分裂または細胞における核内輸送の妨害のため；表在性真菌症の処置における使用のため；抗炎症剤としての使用のため；足白癬、股部白癬および体部白癬、紅色白癬菌、毛瘡白癬菌、有毛表皮糸状菌およびイヌ小胞子菌、カンジダ症（モニリア症）、カンジダ・アルビカンス、癜風（粃糠疹）または癜風菌の１または２以上の処置における使用のため；急性骨髄性白血病または急性リンパ性白血病；慢性骨髄性白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫、または他の処置における使用のため。

合成
一般的に、シクロピロクスは、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグを精製するための本明細書において記載される反応プロトコルを通して得ることができ、次いで反応させることができる。また、本明細書において記載される合成プロトコルに従って、シクロピロクス誘導体を得、反応させることができ、ここで、シクロピロクス誘導体試薬は、対応するシクロピロクス−ＰＯＭ誘導体プロドラッグをもたらす。一部の場合において、シクロピロクスまたはその誘導体は、オラミン塩などの塩において得ることができる。したがって、反応スキームは、シクロピロクスを、ＰＯＭプロドラッグ部分との抱合の前に脱塩することを含んでもよい。

化学反応および対応する反応物の図面および関連する以下の説明において、化学物質を記載するために略語を用い、これらの略語は、以下のとおり定義される：ＥＤＡＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸であり；ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートであり；ＢＢＤＩは、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロイソキノリンであり；ＤＩＣＤは、ジイソプロピルカルボジイミドであり；ＤＢＰは、ジベンジルホスファートである。

一態様において、本発明は、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを調製するための方法を提供し、当該方法は、図１において示すような反応スキーム１を含んでもよい。スキーム１の反応は、シクロピロクスを、そのオラミン塩から調製する。簡単に述べると、シクロピロクスを得るために、シクロピロクスオラミン（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、２ＮのＨＣｌ中に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ヘキサンで沈殿させてもよい（約８４％の収率）。

一態様において、本発明は、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのプロドラッグを調製することにおいて使用するための試薬を調製する方法を提供し、当該方法は、図２において示すような反応スキーム２を含んでもよい。反応スキーム２は、ＰＯＭプロドラッグ部分の試薬の調製のための試薬を提供し、これは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファートである。簡単に述べると、ジ−ｔｅｒｔホスファートを形成させるために、カリウムジ−ｔｅｒｔホスファート（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、最少量の冷水中に溶解し、沈殿を形成させるために６ＮのＨＣｌを一滴ずつ添加し、次いで、沈殿物を冷水で洗浄し、これを次いで、濾過して真空中で乾燥させる。ジ−ｔｅｒｔ−ホスファート（４ｇ、１９ｍｍｏｌ）を、次いで、約１００ｍＬのアセトン中で、ｐＨが約７に達するまでテトラメチル水酸化アンモニウムを一滴ずつ添加しながら溶解し、次いで、溶媒を除去して真空中で乾燥させ、テトラ−メチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファートを生成する。テトラ−メチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファート（５．１１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、次いで、約１５０ＭＬのＤＭＥ中でヨードクロロメタン（ＣＨ_２ＣｌＩ）（２５ｇ、１４２ｍｍｏｌ、７．８８当量）と反応させ、約２時間還流し、その後、濾過して沈殿物を除去し、溶媒を除去し、次いで、ＥＡ／Ｈ中に溶解し、次いで、シリカ床を通して濾過し、溶媒を除去し、生成物を乾燥して、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファートを得る。生成物を確認するために、ＴＬＣを示す。

一態様において、本発明は、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのプロドラッグ（すなわち、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファートの２ナトリウム塩）を調製するための方法を提供し、当該方法は、図３において示されるような反応スキーム３を含んでもよい。反応スキーム３は、シクロピロクスを、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファートと反応させて、２ナトリウム塩を含むシクロピロクス−ＰＯＭを形成する。簡単に述べると、シクロピロクス（０．２５７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファート（０．４５０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、５ｍＬ中に溶解し、６０％のＮａＨ（０．６２ｇ、１５４ｍｍｏｌ）と、０℃で３０分間、次いで室温で２時間反応させ、その後、水でクエンチし、次いで、溶媒を除去し、分離カラムを通してＥＡ／Ｈ（１：１）で処理し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートを得、これを、ＴＬＣを介して確認した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートを、次いで、１０ｍＬのＴＨＦ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（３：１）中で溶解し、室温で２時間インキュベートし、その後、溶媒を除去し、RPHPLCを介して精製し、水／ＡＣＮ中の等モルのＮａ_２ＣＯ_３を添加し、凍結乾燥して、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）リン酸２水素メチル（１４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファートの２ナトリウム塩（１５．８９ｍｇ）を得た。これを、本明細書において、一次シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグとして言及する。

図３Ａは、スキーム３Ａとして同定される副反応プロセスを示し、これは、スキーム３の副次的プロセスであり得る。スキーム３Ａは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートが、ｔｅｒｔ−ブチル（（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）リン酸水素へと変換することを示し、これは、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）リン酸２水素メチルへと変換する。図３Ｂは、これらの化学物質の実体の存在を示す質量分析クロマトグラフを示す。

シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグの遊離酸形態（すなわち、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）リン酸２水素メチル）をまた、図３Ｃにおいて示すように、RPHPLCにより精製した。精製した生成物は、図３Ｃにおいて示すように、質量分析クロマトグラフを有することが示された。

さらに、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグの別の２量体型形態を、図３Ｄにおいて示すように作製した。シクロピロクス−ＰＯＭの２量体プロドラッグを、図３Ｅにおいて示すように、質量分析クロマトグラフにより確認した。

図４は、スキーム４を説明し、これは、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファートの２ナトリウム塩（これは、図４Ａにおいて示すとおり質量分析クロマトグラフにより確認される）を得るために、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）リン酸２水素メチルを、ナトリウムイオンで塩化するプロセスである。

一態様において、本発明は、図５の反応スキーム５において示されるように、ＰＯＭ試薬ジベンジル（クロロメチル）ホスファートを調製する方法を含んでもよい。簡単に述べると、ジベンジル（クロロメチル）ホスファートを得る（これは、ＴＬＣを介して確認される）ために、ＣＨ_２ＣｌＩ（５ｍＬ；６８．６ｍｍｏｌ）を、約２５ｍＬのトルエン中で、銀ジベンジルホスファート（２ｇ、５２ｍｍｏｌ）と反応させ、約１時間還流し、その後、溶媒を除去して、分離カラムを通して１／１ＥＡ／Ｈにより処理する。

一態様において、本発明は、図６のスキーム６により示されるように、プロドラッグジベンジル（（（６−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートを調製する方法を提供する。簡単に述べると、ジベンジル（（（６−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートを得る（これは、示すとおり、ＴＬＣにより確認される）ために、シクロピロクス（０．４３１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＦ中で、ジベンジル（クロロメチル）ホスファート（０．９２０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）および６０％のＮａＨ（０．０９６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）と共に溶解し、０℃で３０分、次いで室温で１時間インキュベートし、その後水でクエンチする。次いで溶媒を除去して、分離カラムを通してＥＡ／Ｈ（１：１）で処理する。

一態様において、図７のスキーム７において示すとおり、ジベンジル（（（６−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートを、（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファートの２ナトリウム塩へと変換する。簡単に述べると、ジベンジル（（（６−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートを、２５ｍＬのＴＨＦ中で、１００ｍｇのＰｄ／Ｃの存在下において、水素（Ｈ_２）下において室温で３時間かけて溶解し、その後溶媒を除去して、生成物をＡＣＮ中で溶解する。次いで水中のＮａ_２ＣＯ_３を添加して、凍結乾燥する。生成物は微量の（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）リン酸２水素メチル（約０．２７３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）であり、主な生成物は（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファート２ナトリウム塩（０．３１０ｇ）と決定し、これを、示すとおりＴＬＣを介して確認した。

一態様におけるのは、図８の反応スキーム８において示すとおり、ＰＯＭ試薬ジベンジル（クロロメチル）ホスファートを調製する別の方法である。簡単に述べると、ジベンジルホスファート（１０．６ｇ；３８．０８ｍｍｏｌ）およびクロロメチルスルホクロリダート（chloridate）（７．５２ｇ、４５６．６ｍｍｏｌ／１２０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２）を、３２０ｍＬの水および２００ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中で、ＮａＨＣＯ_３（１２．８０ｇ、１５２．３２ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ_４ＮＨＳＯ_４（１２．９４ｇ、３８．０８ｍｍｏｌ）と共に、０℃から室温まで一晩かけて溶解し、次いで、分離カラムを通して１／２のＥＡ／Ｈ、ＥＡで処理する。この反応は、約４８％のジベンジル（クロロメチル）ホスファート（６ｇ）を生じ、これは、示すとおりＴＬＣで確認される。

一態様において、本発明は、プロドラッグであるジベンジル（（（６−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファートを調製する別の方法を提供し、これは、図６のスキーム６により示される。簡単に述べると、６７％のジベンジル（（（６−シクロヘキシル−４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチル）ホスファート（１．６１６ｇ）を得るために、シクロピロクス（１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＤＭＦ中で、ジベンジル（クロロメチル）ホスファート（２ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）および６０％のＮａＨ（０．３７５ｇ）と共に溶解し、０℃で３０分、次いで室温で１時間インキュベートし、その後水でクエンチする。次いで溶媒を除去し、生成物をＥｔＯＡｃ中で溶解し、水で洗浄し、溶媒を除去し、分離カラムを通してＥＡ／Ｈ（１：２）で、およびRPHPLCで処理する。

実験
本明細書において記載されるシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグ、（（（６−シクロヘキシル−４−メチルピリジン−１（２Ｈ）−イル）オキシ）メチルホスファートの２ナトリウム塩、ＭＷ３６１）を研究し、シクロピロクス遊離塩（ＭＷ２０７）およびシクロピロクスオラミン（ＭＷ２６８）と比較した。これらの３つの実体についてシクロピロクスの等用量を、以下のように投与した：シクロピロクスオラミンは２．０ｍｇ／ｍＬで、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは２．６９ｍｇ／ｍＬ。（ｎｇ／ｍＬ）における血漿シクロピロクス濃度を、マウスモデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラスでのシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグのボーラス投与の後で決定した。データを収集した時点を、表１において、５、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０および２４０分として、データと共に示す。さらなる試料を、３６０、４８０、７２０および１４４０分において収集したが、濃度は、１０ｎｇ／ｍＬのＢＱＬより下に低下し、ＰＫデータ分析において含めない。プロドラッグのためのＩＶボーラス処方は、２５ｍＭのリン酸緩衝液中のものであった。

（ｎｇ／ｍＬ）における血漿シクロピロクス濃度を、マウスモデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラスでのシクロピロクスオラミンのボーラス投与の後で決定した。データを収集した時点を、表１において、５、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０および２４０分として、データと共に示す。シクロピロクスオラミンのためのＩＶボーラス処方は、０．０５ＭのCaptisol（登録商標）および２５ｍＭのリン酸緩衝液中のものであり、対応するデータを、以下の表２において示す。さらなる試料を、３６０、４８０、７２０および１４４０分において収集したが、濃度は、１０ｎｇ／ｍＬのＢＱＬより下に低下し、ＰＫデータ分析において含めない。

（ｎｇ／ｍＬ）における血漿シクロピロクス（すなわちＣＰＸ）濃度を、マウスモデルにおいて、３０ｍｇ／ｋｇの経口でのシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグのボーラス投与の後で決定した。データを収集した時点を、表３において、５、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０および２４０分として、データと共に示す。さらなる試料を、３６０、４８０、７２０および１４４０分において収集したが、濃度は、１０ｎｇ／ｍＬのＢＱＬより下に低下し、ＰＫデータ分析において含めない。経口処方物は、Orasweet SFおよびシクロピロクス−ＰＩＭプロドラッグを有する組成物である。

（ｎｇ／ｍＬ）における血漿シクロピロクス濃度を、マウスモデルにおいて、３０ｍｇ／ｋｇの経口でのシクロピロクスオラミンのボーラス投与の後で決定した。データを収集した時点を、表１において、５、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０および２４０分として、データと共に示す。シクロピロクスオラミンのための経口処方物は、Orasweet SFの懸濁液であった。対応するデータを、以下の表４において示す。さらなる試料を、３６０、４８０、７２０および１４４０分において収集したが、濃度は、１０ｎｇ／ｍＬのＢＱＬより下に低下し、ＰＫデータ分析において含めない。

さらに、マウス静脈内用量の薬物動態学を決定した。簡単に述べると、マウス肝臓の血流について、９０ｍＬ／分／ｋｇにおいて、薬物動態学を決定した。シクロピロクスは、０．６の除去率を有する中程度のクリアランスの薬物とみなされるであろう。ＩＶボーラスの薬物動態学を、以下の表５において示す。

さらに、マウス経口用量の薬物動態学を決定した。簡単に述べると、マウス肝臓の血流について、９０ｍＬ／分／ｋｇにおいて、薬物動態学を決定し、シクロピロクスは、０．６の除去率を有する中程度のクリアランスの薬物とみなされるであろう。経口薬物動態学を、以下の表６において示す。

シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグおよびシクロピロクスオラミンのＩＶボーラスおよび経口投与をまた、シクロピロクスのバイオアベイラビリティーに関して研究した。データを表７において示す。ＩＶボーラスおよび経口投与は、上で記載される。

前述の表におけるデータは、本明細書において記載されるようなシクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグが、対象への投与のための改善であり得ることを示す。シクロピロクスオラミンの投与の後での静脈内薬物動態学に基づいて、シクロピロクスは、マウスにおける肝臓の血流と比較した静脈内クリアランスに基づき、中程度のクリアランスの薬物とみなされる。シクロピロクスは、ＩＶでプロドラッグとして投与した場合、シクロピロクスオラミンのＩＶ投与と比較して、完全なバイオアベイラビリティーを有し、それにより、シクロピロクス−ＰＯＭは化学処方物における改善であることを見出した。データは、シクロピロクスが、経口でプロドラッグとして投与された場合に、経口で懸濁液として投与されたＣＰＸオラミンと比較して、５０％のバイオアベイラビリティーを有したことを示し、これは、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグにおける改善を示す。したがって、シクロピロクスは、ＩＶでプロドラッグとして投与した場合、生体において容易に利用可能である。ＩＶおよび経口投与の後での血漿中のプロドラッグを検出することが不可能であることに基づいて、プロドラッグは、全身の循環に達すると、シクロピロクスへ迅速に代謝されると考えられる。したがって、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、物理化学的特性の観点から、シクロピロクスオラミンに対して利点を有し、好適なＩＶ製品へと処方することができる。データに基づいて、シクロピロクス−ＰＯＭプロドラッグは、シクロピロクスへと迅速に変換されると考えることは妥当である。

用語「アルキル」または「脂肪族」とは、本明細書において用いられる場合、分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基を指す。必須ではないが、代表的には１個〜約２４個のメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、オクチル、デシルなどの炭素原子、ならびにシクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル基を含む。一般的には、これも必須ではないが、アルキル基は、本明細書において、１個〜約１８個の炭素原子または１個〜約１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を意図する。「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」または「低級アルキル」として同定される置換基は、１〜３個の炭素原子を含み、かかる置換基は、１または２個の炭素原子（すなわちメチルおよびエチル）を含む。「置換アルキル」は、１または２以上の置換基によるアルキル置換を指し、用語「ヘテロ原子含有アルキル」および「ヘテロアルキル」は、以下により詳細に記載するように、少なくとも１つの炭素原子が、ヘテロ原子により置き換えられているアルキルを指す。他に示されない場合は、用語「アルキル」および「低級アルキル」は、それぞれ、直鎖状、分枝状、環状の、未置換の、置換された、および／またはヘテロ原子を含有する、アルキルまたは低級アルキルを含む。

用語「アルケニル」本明細書において用いられる場合、少なくとも１つの二重結合を含む、直鎖状、分枝状または環状の、２個〜約２４個の炭素原子の炭化水素基、例えばエテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、オクテニル、デセニル、テトラデセニル、ヘキサデセニル、エイコセニル、テトラコセニルなどを指す。一般的に、これも必須ではないが、アルケニル基は、本明細書において、２〜約１８個の炭素原子または２〜１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を意図し、特定の用語「シクロアルケニル」とは、５〜８個の炭素原子を有する環状アルケニル基を意図する。用語「置換アルケニル」とは、１または２以上の置換基で置換されたアルケニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルケニル」および「ヘテロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルケニルを指す。他に示されない場合、用語「アルケニル」および「低級アルケニル」は、それぞれ、直鎖状、分枝状、環状の、未置換の、置換された、および／またはヘテロ原子を含有する、アルケニルおよび低級アルケニルを含む。

用語「アルキニル」とは、本明細書において用いられる場合、直鎖状または分枝状の２〜２４個の炭素原子の炭化水素基であって、少なくとも１の三重結合を含むもの、例えばエチニル、ｎ−プロピニルなどを指す。一般的に、これも必須ではないが、アルキニル基は、本明細書において、２〜約１８個の炭素原子または２〜１２個の炭素原子を含む。用語「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を意図する。用語「置換アルキニル」とは、１または２以上の置換基で置換されたアルキニルを指し、用語「ヘテロ原子含有アルキニル」および「ヘテロアルキニル」とは、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアルキニルを指す。他に示されない場合、用語「アルキニル」および「低級アルキニル」は、それぞれ、直鎖状、分枝状、未置換の、置換された、および／またはヘテロ原子を含有する、アルキニルおよび低級アルキニルを含む。

用語「アルコキシ」は、本明細書において用いられる場合、単一の、末端のエーテル架橋を通して結合したアルキル基を意図する。すなわち、「アルコキシ」基は、−Ｏ−アルキルとして表わすことができ、ここで、アルキルは上で定義したとおりである。「低級アルコキシ」基は、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ基を意図し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブチルオキシなどを含む。「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」または「低級アルコキシ」として同定される置換基は、本明細書において、１〜３個の炭素原子を含み、かかる置換基は、１または２個の炭素原子を含む（すなわちメトキシおよびエトキシ）。

用語「アリール」は、本明細書において用いられ、他に特定されない場合、単一の芳香族環、または共に融合しているか、直接的に架橋されているか、または間接的に架橋されている（異なる芳香族環がメチレンまたはエチレン部分などの一般的な基に結合している）複数の芳香族環を含む芳香族置換基を指す。アリール基の例として、５〜２０個の炭素原子を含むアリール基、および５〜１４個の炭素原子を含むアリール基が挙げられる。例示的なアリール基は、１つの芳香族環または２つの融合したまたは架橋された芳香族環を含むもの、例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンなどを含む。「置換アリール」とは、１または２以上の置換基で置換されたアリール部分を指し、用語「ヘテロ原子含有アリール」および「ヘテロアリール」とは、以下にさらに詳細に記載するとおり、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているアリール置換基を指す。他に示されない場合、用語「アリール」は、未置換の、置換された、および／またはヘテロ原子を含有する、芳香族置換基を含む。

用語「アリールオキシ」とは、本明細書において用いられる場合、単一の、末端のエーテル架橋を通して結合したアリール基を指し、ここで、「アリール」は、上で定義されるとおりである。「アリールオキシ」基は、−Ｏ−アリールとして表わすことができ、ここでアリールは、上で定義されるとおりである。アリールオキシ基の例は、５〜２０個の炭素原子を含み、アリールオキシ基は、５〜１４個の炭素原子を含む。アリールオキシ基の例として、限定することなく、フェノキシ、ｏ−ハロ−フェノキシ、ｍ−ハロ−フェノキシ、ｐ−ハロ−フェノキシ、ｏ−メトキシ−フェノキシ、ｍ−メトキシ−フェノキシ、ｐ−メトキシ−フェノキシ、２，４−ジメトキシ−フェノキシ、３，４，５−トリメトキシ−フェノキシなどが挙げられる。

用語「アルカリル」とは、アルキル置換基を有するアリール基を指し、用語「アラルキル」とは、アリール置換基を有するアルキル基を指し、ここで、「アリール」および「アルキル」は、上で定義したとおりである。アラルキル基の例は、６〜２４個の炭素原子を含み、アラルキル基は６〜１６個の炭素原子を含む。アラルキル基の例として、限定することなく、ベンジル、２−フェニル−エチル、３−フェニル−プロピル、４−フェニル−ブチル、５−フェニル−ペンチル、４−フェニルシクロヘキシル、４−ベンジルシクロヘキシル、４−フェニルシクロヘキシルメチル、４−ベンジルシクロヘキシルメチルなどが挙げられる。アルカリル基として、例えば、ｐ−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、ｐ−シクロヘキシルフェニル、２，７−ジメチルナフチル、７−シクロオクチルナフチル、３−エチル−シクロペンタ−１，４−ジエンなどが挙げられる。

用語「環状」とは、脂環式または芳香族の置換基を指し、これは、置換されていても、置換されていなくても、および／またはヘテロ原子を含有していてもよく、単環式、二環式または多環式であってもよい。

用語「ハロ」および「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード置換基を指す、慣用的な意味において用いられる。

「ヘテロ原子含有アルキル基」（「ヘテロアルキル」基とも称される）または「ヘテロ原子含有アリール基」（「ヘテロアリール」基とも称される）などにおける用語「ヘテロ原子含有」とは、１または２以上の炭素原子が炭素以外の原子、例えば、窒素、酸素、硫黄、リンまたはケイ素、代表的には窒素、酸素または硫黄により置き換えられている、分子、結合または置換基を指す。同様に、用語「ヘテロアルキル」とは、ヘテロ原子を含有するアルキル置換基を指し、用語「ヘテロ環式」とは、ヘテロ原子を含有する環状の置換基を指し、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」は、それぞれ、ヘテロ原子を含有する「アリール」および「芳香族」置換基などを指す。ヘテロアルキル基の例として、アルコキシアリール、アルキルスルファニル置換アルキル、Ｎ−アルキル化アミノアルキルなどが挙げられる。ヘテロアリール置換基の例として、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、キノリニル、インドリル、ピリミジニル、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられ、ヘテロ原子含有脂環式基の例は、ピロリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピペリジノなどである。

用語「ヒドロカルビル」とは、１〜約３０個の炭素原子、または１個〜約２４個の炭素原子、または１個〜約１８個の炭素原子、または約１〜１２個の炭素原子を含む、一価のヒドロカルビルラジカルを指し、直鎖状、分枝状、環状の、飽和、および不飽和の種、例えばアルキル基、アルケニル基、アリール基などを含む。「置換ヒドロカルビル」とは、１または２以上の置換基で置換されたヒドロカルビルを指し、用語「ヘテロ原子含有ヒドロカルビル」とは、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられているヒドロカルビルを指す。他に示されない限り、用語「ヒドロカルビル」は、置換されているおよび／またはヘテロ原子を含有するヒドロカルビル部分を含むものとして解釈されるべきである。

「置換アルキル」、「置換アリール」などにおけるような「置換」により、前述の定義の一部において言及されるように、アルキル、アリールまたは他の部分において、炭素（または他の）原子に結合した少なくとも１の水素原子が、１または２以上の非水素置換基により置き換えられていることが意味される。

さらに、前述の官能基は、特定の基が許容する場合、さらに、１もしくは２以上のさらなる官能基により、または、上で特に列挙されたものなどの１もしくは２以上のヒドロカルビル部分により、さらに置換されていてもよい。同様に、上述のヒドロカルビル部分は、１もしくは２以上の官能基、または、特に列挙されたものなどのさらなるヒドロカルビル部分により、さらに置換されていてもよい。

用語「置換」が、可能な置換された基のリストの前に現れる場合、それは、当該用語が、その基の全員に適用されることを意図する。例えば、句「置換アルキル、アルケニルおよびアリール」は、「置換アルキル、置換アルケニルおよび置換アリール」として解釈されるべきである。同様に、用語「ヘテロ原子含有」が、可能なヘテロ原子含有基のリストの前に現れる場合、それは、当該用語が、その基の全員に適用されることを意図する。例えば、句「ヘテロ原子含有アルキル、アルケニルおよびアリール」は、「ヘテロ原子含有アルキル、ヘテロ原子含有アルケニルおよびヘテロ原子含有アリール」として解釈されるべきである。

当業者は、本明細書において開示されるこのプロセスおよび方法ならびに他のプロセスおよび方法、当該プロセスおよび方法において実行される機能は、異なる順序において実行してもよいことを理解する。さらに、概説された工程および操作は、単に例として提供されたものであって、当該工程および操作の一部は、開示された態様の本質を損なうことなく、随意的であっても、より少ない工程および操作中に組み合わされても、またはさらなる工程および操作へと拡大されてもよい。

本開示は、本願において記載される特定の態様（これは、多様な側面の説明として意図される）により限定されるべきではない。その精神および範囲から解離することなく、多くの改変およびバリエーションを行うことができ、このことは、当業者には明らかであろう。本明細書において列記されるものに加えて、開示の範囲内の機能的に等価な方法および装置は、前述の記載から当業者には明らかであろう。かかる改変およびバリエーションは、添付の請求の範囲の範囲内に該当することを意図される。本開示は、添付の請求の範囲が権利を付与される均等物の完全な範囲と共に、かかる請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物または生物学的システムに限定されるものではないことが理解されるべきであり、これらは、無論、変化してもよい。また、本明細書において用いられる用語は、単に特定の態様を記載することを目的とするものであって、限定することを意図しない。

本明細書における実質的に全ての複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者は、文脈または用途に適切であるように、複数形から単数形へ、および／または単数形から複数形へ、翻訳することができる。明確化のために、多様な単数形／複数形の置換が、本明細書において明示的に記載され得る。

一般的に、本明細書において、および特に添付の請求の範囲（例えば添付の請求項の主部）において用いられる用語は、一般的に「開放的（open）な」用語として意図されることが、当業者により理解されるであろう（例えば、用語「含んでいる（including）」は、「〜を含んでいるがそれに限定されない」ものとして解釈されるべきであり、用語「有する（having）」は、「少なくとも〜を有する」ものとして解釈されるべきであり、用語「含む（include）」は、「〜を含むがそれに限定されない」として解釈されるべきであるなど）。前置きされる請求項の記述の特定のメンバーが意図される場合、かかる意図は、請求項において明示的に記述され、かかる記述の不在下において、かかる意図は存在しないことが、当業者によりさらに理解されるであろう。例えば、理解の助けとして、以下の添付の請求の範囲は、請求項の記述に前置きして、前置句「少なくとも１の」および「１または２以上の」の使用を含んでもよい。しかし、かかる句の使用は、同じ請求項が前置句「１または２以上の」または「少なくとも１の」および「a」または「an」などの不定冠詞を含む場合であっても（例えば、「a」および／または「an」が「少なくとも１の」または「１または２以上の」を意味すると解釈されるべきである）、不定冠詞「a」または「an」による請求項の記述の前置きが、かかる前置的な請求項の記述を含む任意の特定の請求項を、１つのみのかかる記述を含む態様に限定するものと暗示するものと解釈されるべきではない。これは、請求項の記述を前置きするために用いられる不定冠詞の使用についても真である。さらに、前置きされた請求項の記述の特定の数が明示的に記述される場合であっても、かかる記述は、少なくともその記述された数であることを意味すると解釈されるべきであることを、当業者は理解するであろう（例えば、最低限の「２つの記述」の記述は、他の修飾語句がない場合、少なくとも２つの記述、または２または３以上の記述を意味する）。さらに、「Ａ、ＢおよびＣなどの少なくとも１」に類似する類句が用いられる場合において、一般的に、かかる構文は、当業者が当該構文を理解する意味を意図する（例えば、「Ａ、ＢおよびＣなどの少なくとも１を有するシステム」は、限定されないが、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、および／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有するシステムを含む）。「Ａ、ＢまたはＣなどの少なくとも１」に類似する類句が用いられる場合において、一般的に、かかる構文は、当業者が当該構文を理解するような意味を意図する（例えば、「Ａ、ＢまたはＣなどの少なくとも１を有するシステム」は、限定されないが、Ａ単独、Ｂ単独、Ｃ単独、ＡおよびＢを一緒に、ＡおよびＣを一緒に、ＢおよびＣを一緒に、および／またはＡ、ＢおよびＣを一緒に有するシステムを含む）。さらに、明細書、請求の範囲または図面のいずれにおいても、２または３以上の代替的用語を表わす実質的に全ての離接語および／または句は、用語のうちの１つ、用語のうちのいずれか、または両方の用語を含む可能性を企図すると理解されるべきであることが、当業者により理解されるであろう。例えば、句「ＡまたはＢ」は、「Ａ」または「Ｂ」または「ＡおよびＢ」の可能性を含むものと理解されるであろう。

さらに、開示の特徴または側面がマーカッシュ群により記載される場合、当業者は、当該開示はまた、それにより、当該マーカッシュ群の任意の個々のメンバーまたはメンバーのサブグループにより記載されることを、当業者は理解するであろう。

当業者により理解されるであろうことだが、任意のおよび全ての目的のために、明細書を提供することなどにより、本明細書において開示される範囲はまた、任意のおよび全ての可能な部分範囲およびその部分範囲の組み合わせを包含する。任意の列記される範囲は、同じ範囲が少なくとも半等分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１などに分割されることを、十分に記載し、可能にするものとして、容易に理解される。非限定的な例として、本明細書において議論される各範囲は、下３分の１、中３分の１、上３分の１などへと容易に分割することができる。これもまた当業者により理解されるであろうことだが、「〜まで」、「少なくとも」などの全ての言語は、記述される数を含み、その後に上記のとおり部分範囲へと分割することができる範囲を指す。最後に、当業者により理解されるであろうことだが、範囲は、かかる個々の数を含む。したがって、例えば、１〜３個の細胞を有する群とは、１、２または３個の細胞を有する群を指す。同様に、例えば、１〜５個の細胞を有する群は、１、２、３、４または５個の細胞を有する群を指す。

以上から、本開示の多様な態様は、本明細書において説明を目的として記載されており、多様な改変が、本開示の範囲および精神から解離することなく行い得ることが、理解されるであろう。したがって、本明細書において開示される多様な態様は、限定することを意図されず、真の範囲および精神は、以下の請求の範囲により示されている。本明細書において記述されるか本明細書において組み込まれる参考文献における全ての参考文献は、その全体において、本明細書において特に参考として組み込まれる。

Claims (19)

1. 式１の構造：
   式中：
   Ｒ^１は、メチルであり；
   Ｒ^２〜Ｒ^１２は、各々独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子を含むアルコキシ、１〜６個の炭素原子を含む直鎖脂肪族、１〜６個の炭素原子を含む分枝状脂肪族、１〜６個の炭素原子を含む不飽和脂肪族、１〜６個の炭素原子を含む脂肪族アミン、の１または２以上であり；
   Ｒ^１３〜Ｒ^１４は、各々独立して、陽イオン、ナトリウムイオン、水素、１〜６個の炭素原子を含む直鎖脂肪族、１〜６個の炭素原子を含む分枝状脂肪族、１〜６個の炭素原子を含む飽和脂肪族、１〜６個の炭素原子を含む不飽和脂肪族、アリール置換基を有するアルキル基（アルキル基が、１〜６個の炭素原子を含む分岐状または非分岐状の飽和炭化水素基であり、アリール置換基が、単一の芳香族環、または共に融合しているか、直接的に架橋されているか、または間接的に架橋されている複数の芳香族環を含む芳香族置換基である）、アミン、１〜６個の炭素原子を含む脂肪族アミン、の１または２以上であり；
   ｎは、１であり；ならびに
   ｍは、１である、
   を有する化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含む、組成物。
   
2. 化合物が、式２の構造
   またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項１の組成物。
3. 化合物が、式４の構造
   またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項１の組成物。
4. 化合物が、式５の構造
   またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項１の組成物。
5. 化合物が、式６の構造
   またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項１の組成物。
6. 化合物が、式７の構造
   またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項１の組成物。
7. 式８の構造
   
   式中、ｎが１であり、ｍが１である、
   を含む化合物またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩。
8. 化合物が、式９の構造
   またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項１の組成物。
9. 化合物が、式１０の構造
   またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を含む、請求項１の組成物。
10. 請求項１の式１の構造を有する化合物；および
    薬学的に許容し得るキャリア
    を含む、医薬組成物。
11. 化合物が、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの治療有効量を提供するための有効量において存在する、請求項１０の医薬組成物。
12. 治療有効量が、
    真菌の処置における使用のため
    に十分である、請求項１１の医薬組成物。
13. 化合物が、式１０の構造
    またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を有する、請求項１０の医薬組成物。
14. 障害を処置する請求項１０に記載の医薬組成物を調製する方法であって、
    化合物を薬学的に許容し得るキャリアと組み合わせることによって前記医薬組成物を得ること
    を含む、前記方法。
15. 化合物が、
    真菌の処置における使用のため
    に十分な治療有効量で薬学的に許容し得るキャリア中に存在する、請求項１４の方法。
16. プロドラッグを合成する方法であって：
    ６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを提供すること；
    ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファートまたはジベンジル（クロロメチル）ホスファートから選択されるホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）試薬を提供すること；および
    請求項１の式１を有する化合物を提供するために、前記６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを、前記ホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）試薬と反応させること
    を含む、前記方法。
17. 式１０の構造
    またはその立体異性体またはその薬学的に許容し得る塩を有する化合物を形成することを含み、前記形成することが、
    ホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）の保護基を除去することによって、リン上のＯＨ基を残すこと；および
    塩を形成させるためにＮａ ^＋ を導入すること
    を含む、請求項１６の方法。
18. ホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）試薬を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（クロロメチル）ホスファートとなるよう合成することを含み、前記合成することが、テトラ−メチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ホスファートをヨードクロロメタンと反応させることを含む、請求項１６の方法。
19. ジベンジル（クロロメチル）ホスファートを、ホスホリルオキシメチル（ＰＯＭ）試薬として合成することを含み、前記合成することが、銀ジベンジルホスファートをヨードクロロメタンと反応させることを含む、請求項１６の方法。