JP5848511B2 - Liposome composition, cosmetics using the same, external preparation for skin, and method for producing the same - Google Patents
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Description
本発明は、酸性領域においても安定なリポソーム組成物、その製造方法、並びにそれを含有する化粧料及び皮膚外用剤に関する。 The present invention relates to a liposome composition that is stable even in an acidic region, a method for producing the same, a cosmetic containing the same, and a skin external preparation.
従来、リン脂質を利用して形成されたリポソームが種々提案されている。しかし、酸性領域においても安定性の高いリポソームを調製することは困難であり、酸性領域では、リポソームが壊れたり、凝集する等の問題がある。一方、医薬や化粧料の有効成分には酸性物質も多く、また酸性領域でしか安定に配合できない物質も存在し、酸性領域においても安定なリポソーム組成物の提供が望まれている。 Conventionally, various liposomes formed using phospholipids have been proposed. However, it is difficult to prepare liposomes having high stability even in the acidic region, and in the acidic region, there are problems such as liposome breakage or aggregation. On the other hand, there are many acidic substances in the active ingredients of medicines and cosmetics, and there are substances that can be blended stably only in the acidic region, and it is desired to provide a liposome composition that is stable even in the acidic region.
リン脂質を利用したリポソーム組成物としては、特許文献１〜３に開示があるが、酸性領域におけるリポソームの安定性が改善されたものについては提案されていない。酸性領域における安定性が改善された水中油型エマルションが、特許文献４に開示されている。特許文献４に開示の水中油型エマルションでは、所定の性質の界面活性剤を複数組み合わせることで、安定なラメラ液晶被覆による油性小球を形成する技術に関し、リン脂質を利用してリポソームを形成する技術ではない。また、特許文献５には、広いｐＨ領域、特に低ｐＨ下において、分散安定性に優れたリン質を含有する化粧料が提案されている。しかし、当該特許文献では、リン脂質の分散安定性は確認されているが、リポソームの形成は確認されておらず、その酸性領域における安定性についても確認されていない。 As liposome compositions using phospholipids, there are disclosures in Patent Documents 1 to 3, but no proposal has been made about those in which the stability of liposomes in the acidic region is improved. Patent Document 4 discloses an oil-in-water emulsion with improved stability in the acidic region. The oil-in-water emulsion disclosed in Patent Document 4 relates to a technique for forming oily globules with a stable lamellar liquid crystal coating by combining a plurality of surfactants having a predetermined property, thereby forming liposomes using phospholipids. It's not technology. Further, Patent Document 5 proposes a cosmetic containing phosphorous having excellent dispersion stability in a wide pH range, particularly under a low pH. However, in the said patent document, although the dispersion stability of phospholipid is confirmed, formation of a liposome is not confirmed and the stability in the acidic region is not confirmed.
本発明は、酸性領域においても安定なリポソーム組成物、その簡易な製造方法、並びにそれを利用した化粧料及び皮膚外用剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a liposome composition that is stable even in an acidic region, a simple production method thereof, and a cosmetic and an external preparation for skin using the same.
リン脂質は両性界面活性剤であり、酸性領域では電荷が小さくなり、親水・親油のバランス・界面活性能が変化することが知られている。本発明者が鋭意検討した結果、このリン脂質の性質の酸性領域における諸特性の変化に起因するリポソームの不安定性を解決するためには、リン脂質とともに所定の成分を含有し、且つリポソーム形成時の条件、具体的には分散処理時のｐＨが重要であるとの知見を得た。この知見に基づきさらに検討した結果、本発明を完成するに至った。 Phospholipids are amphoteric surfactants, and it is known that the charge is reduced in the acidic region, and the balance of hydrophilicity / lipophilicity / surfactant activity changes. As a result of intensive studies by the present inventors, in order to solve the instability of the liposome caused by changes in various properties in the acidic region of the properties of the phospholipid, it contains a predetermined component together with the phospholipid, and at the time of liposome formation The condition that the pH at the time of dispersion treatment, specifically the pH during the dispersion treatment, is important. As a result of further investigation based on this finding, the present invention has been completed.
上記課題を解決するための手段は、以下の通りである。
［１］ 以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
から構成されるリポソームであって、リポソームの内水層に成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含有し、かつ、２５℃におけるｐＨが３〜５．５であることを特徴とするリポソーム組成物。
［２］ リポソームの平均粒径が１００〜４００ｎｍである［１］のリポソーム組成物。
［３］ 成分（Ｃ）がアルキル変性カルボキシビニルポリマーである［１］又は［２］のリポソーム組成物。
［４］ 成分（Ｃ）が、アクリル酸及び／又はメタクリル酸：９５．４２〜９７．４８質量％、炭素数１８〜２４であるアクリル酸アルキルエステル及び／又はメタクリル酸アルキルエステル：２．４３〜４．３０質量％、エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物：０．０８〜０．２９質量％とを重合して得られるアルキル変性カルボキシビニルポリマーである［１］〜［３］のいずれかのリポソーム組成物。
［５］ 更に、成分（Ｄ）としてアニオン性界面活性剤を含有する［１］〜［４］のいずれかのリポソーム組成物。
［６］ 成分（Ｄ）がポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩である［５］のリポソーム組成物。
［７］ 成分（Ａ）の含有量が０．１〜１０質量％である［１］〜［６］のいずれかのリポソーム組成物。
［８］ 成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１である［１］〜［７］のいずれかのリポソーム組成物。
［９］ 成分（Ａ）と成分（Ｃ）との含有質量比が、１：０．００１〜１：１である［１］〜［８］のいずれかのリポソーム組成物。
［１０］［１］〜［９］のいずれかのリポソーム組成物を配合してなる化粧料又は皮膚外用剤。
［１１］ 以下の成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
を含有する組成物をｐＨ３〜５．５の範囲内で高圧処理することを特徴とするリポソーム組成物の製造方法。
［１２］ ７０〜３００ＭＰａの圧力で処理することを特徴とする［１１］のリポソーム組成物の製造方法。
［１３］ 平均粒径が１００〜４００ｎｍである［１１］又は［１２］のリポソーム組成物の製造方法。
［１４］ 成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水を含有する組成物に、更に成分（Ｄ）としてアニオン性界面活性剤を配合する［１１］〜［１３］のいずれかのリポソーム組成物の製造方法。
［１５］ 成分（Ａ）の含有量が０．１〜１０質量％である［１１］〜［１４］のいずれかのリポソーム組成物の製造方法。
［１６］ 成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１である［１１］〜［１５］のいずれかのリポソーム組成物の製造方法。
［１７］ 成分（Ａ）と成分（Ｃ）との含有質量比が、１：０．００１〜１：１である［１１］〜［１６］のいずれかのリポソーム組成物の製造方法。
［１８］ 以下の成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
を含有する組成物をｐＨ３〜５．５の範囲内で高圧処理してリポソーム組成物を調製し、次いで、前記リポソーム組成物と２５℃でのｐＨ差が１．０以下の化粧料又は皮膚外用剤用組成物とを混合することを特徴とする化粧料又は皮膚外用剤の製造方法。
Means for solving the above problems are as follows.
[1] The following components (A) and (B)
(A) A liposome composed of phospholipid (B) cholesterol, the component (C) containing a carboxyvinyl polymer and / or an alkyl-modified carboxyvinyl polymer in the inner water layer of the liposome, and having a pH at 25 ° C Liposome composition characterized by being 3-5.5.
[2] The liposome composition according to [1], wherein the liposome has an average particle size of 100 to 400 nm.
[3] The liposome composition according to [1] or [2], wherein the component (C) is an alkyl-modified carboxyvinyl polymer.
[4] Acrylic acid and / or methacrylic acid alkyl ester in which component (C) is acrylic acid and / or methacrylic acid: 95.42 to 97.48% by mass and carbon number 18 to 24: 2.43 to Any of [1] to [3], which is an alkyl-modified carboxyvinyl polymer obtained by polymerizing 4.30% by mass and a compound having two or more ethylenically unsaturated groups: 0.08 to 0.29% by mass Such a liposome composition.
[5] The liposome composition according to any one of [1] to [4], further comprising an anionic surfactant as the component (D).
[6] The liposome composition according to [5], wherein the component (D) is polyoxyethylene alkyl ether phosphate.
[7] The liposome composition according to any one of [1] to [6], wherein the content of the component (A) is 0.1 to 10% by mass.
[8] The liposome composition according to any one of [1] to [7], wherein the mass ratio of component (A) to component (B) is 1: 0.01 to 1: 1.
[9] The liposome composition according to any one of [1] to [8], wherein the mass ratio of component (A) to component (C) is 1: 0.001 to 1: 1.
[10] A cosmetic or external preparation for skin comprising the liposome composition according to any one of [1] to [9].
[11] A composition containing the following components (A) to (C) and water (A) phospholipid (B) cholesterol (C) carboxyvinyl polymer and / or alkyl-modified carboxyvinyl polymer is adjusted to pH 3 to 5.5. A method for producing a liposome composition, wherein high-pressure treatment is performed within a range.
[12] The method for producing a liposome composition according to [11], wherein the treatment is performed at a pressure of 70 to 300 MPa.
[13] The method for producing a liposome composition according to [11] or [12], wherein the average particle size is 100 to 400 nm.
[14] Production of the liposome composition according to any one of [11] to [13], wherein an anionic surfactant is further added as a component (D) to a composition containing components (A) to (C) and water. Method.
[15] The method for producing a liposome composition according to any one of [11] to [14], wherein the content of the component (A) is 0.1 to 10% by mass.
[16] The method for producing a liposome composition according to any one of [11] to [15], wherein the mass ratio of component (A) to component (B) is 1: 0.01 to 1: 1.
[17] The method for producing a liposome composition according to any one of [11] to [16], wherein the mass ratio of the component (A) to the component (C) is 1: 0.001 to 1: 1.
[18] A composition containing the following components (A) to (C) and water (A) phospholipid (B) cholesterol (C) carboxyvinyl polymer and / or alkyl-modified carboxyvinyl polymer is adjusted to pH 3 to 5.5. A liposome composition is prepared by high-pressure treatment within the range, and then the liposome composition and a cosmetic or skin external preparation composition having a pH difference at 25 ° C. of 1.0 or less are mixed. To produce cosmetics or skin external preparations.
本発明によれば、酸性領域においても安定なリポソーム組成物、その簡易な製造方法、並びにそれを利用した化粧料又は皮膚外用剤を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a liposome composition that is stable even in an acidic region, a simple production method thereof, and a cosmetic or an external preparation for skin using the same.
以下、本発明について詳細に説明する。
１．リポソーム組成物
本発明は、以下の成分（Ａ）及び（Ｂ）
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
から構成されるリポソームであって、少なくともリポソームの内水層に成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含有し、かつ、２５℃におけるｐＨが３〜５．５であることを特徴とするリポソーム組成物に関する。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
1. Liposome composition The present invention comprises the following components (A) and (B)
(A) A liposome composed of phospholipid (B) cholesterol, containing at least the component (C) carboxyvinyl polymer and / or alkyl-modified carboxyvinyl polymer in the inner water layer of the liposome, and a pH at 25 ° C The present invention relates to a liposome composition characterized by being 3 to 5.5.
リン脂質は両性界面活性剤であり、酸性領域では電荷が小さくなり、親水・親油のバランス・界面活性能が、中性領域とは変化する。従来、この変化が、リン脂質を利用したリポソームの不安定性の一因となっていた。本発明では、成分（Ａ）リン脂質とともに、所定の成分（Ｂ）及び（Ｃ）をリポソーム膜形成成分として利用することで、酸性領域におけるリポソームの安定性を改善している。本発明のリポソーム組成物は、酸性領域でも安定性を維持できるので、酸性領域でのみ安定な有効成分等、配合できる物質の選択肢の幅が広がり、用途に応じた最適な組成を実現することができる。また、本発明のリポソーム組成物は安定性のみならず、使用感にも優れている。
なお、本発明のリポソーム組成物では、成分（Ｃ）は、リポソーム膜形成成分であるが、成分（Ｃ）はリポソーム膜中に含有されている必要はなく、本発明では、少なくとも内水層中に含有されていればよい。勿論、リポソーム膜中に、成分（Ａ）及び（Ｂ）とともに含有されていてもよい。
Phospholipids are amphoteric surfactants, and the charge is reduced in the acidic region, and the hydrophilic / lipophilic balance and surfactant activity are different from the neutral region. Traditionally, this change has contributed to the instability of liposomes utilizing phospholipids. In the present invention, the stability of the liposome in the acidic region is improved by using the predetermined components (B) and (C) as the liposome membrane-forming component together with the component (A) phospholipid. Since the liposome composition of the present invention can maintain stability even in the acidic region, the range of options of substances that can be blended, such as active ingredients that are stable only in the acidic region, is widened, and it is possible to realize an optimal composition according to the application. it can. Moreover, the liposome composition of the present invention is excellent not only in stability but also in use feeling.
In the liposome composition of the present invention, the component (C) is a liposome membrane-forming component, but the component (C) is not necessarily contained in the liposome membrane. In the present invention, at least in the inner water layer It should just be contained in. Of course, it may be contained in the liposome membrane together with the components (A) and (B).
以下、本発明のリポソーム組成物の製造に用いられる各成分、及び製造方法について詳細に説明する。
・成分（Ａ）リン脂質
本発明のリポソーム組成物は、成分(Ａ)リン脂質をリポソーム膜中に含有する。使用するリン脂質については特に制限はない。一般的に、リン脂質は、大きく分けてグリセリンを骨格とするグリセロリン脂質と、スフィンゴシンを骨格とするスフィンゴリン脂質の2種に分類される。本発明では、いずれを用いてもよいし、これらの混合物を用いてもよい。使用可能なリン脂質の例には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルセリン、及びこれらの２種以上の混合物が含まれる。また、使用可能なリン脂質の例には、卵黄リン脂質、大豆リン脂質、並びにそれらの精製物及び／又はそれらの水素添加物も含まれる。
成分（Ａ）の好ましい一例は、水素添加大豆リン脂質である。
Hereafter, each component used for manufacture of the liposome composition of this invention and a manufacturing method are demonstrated in detail.
-Component (A) phospholipid The liposome composition of the present invention contains component (A) phospholipid in the liposome membrane. There is no restriction | limiting in particular about the phospholipid to be used. In general, phospholipids are roughly classified into two types: glycerophospholipids having a glycerin skeleton and sphingophospholipids having a sphingosine skeleton. Any of these may be used in the present invention, or a mixture thereof may be used. Examples of phospholipids that can be used include phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, phosphatidic acid, lysophosphatidic acid, lysophosphatidylinositol, lysophosphatidylserine, and mixtures of two or more thereof. It is. Examples of phospholipids that can be used include egg yolk phospholipid, soybean phospholipid, purified products thereof and / or hydrogenated products thereof.
A preferred example of component (A) is hydrogenated soybean phospholipid.
・成分（Ｂ）コレステロール
本発明のリポソーム組成物は、成分（Ｂ）コレステロールをリポソーム膜中に含有する。コレステロールは、リン脂質からなるリポソームの安定性の向上に寄与する。一般的に、コレステロールは天然物から精製されている。本発明では、いずれの天然物から精製されたコレステロールも利用することができる。なお、本発明では、成分（Ｂ）として、コレステロール中のヒドロキシ基の一部に脂肪酸が結合したエステル体等の不純物が混合しているものも使用することもできる。また市販品を使用することもできる。
-Component (B) cholesterol The liposome composition of the present invention contains component (B) cholesterol in the liposome membrane. Cholesterol contributes to the improvement of the stability of liposomes composed of phospholipids. In general, cholesterol is purified from natural products. In the present invention, cholesterol purified from any natural product can be used. In addition, in this invention, what mixed impurities, such as ester body which the fatty acid couple | bonded with a part of hydroxy group in cholesterol, can also be used as a component (B). Commercial products can also be used.
・成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
本発明のリポソーム組成物は、成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを少なくとも内水層中に含有する。成分（Ｃ）は、リポソーム膜中に含有されていてもよい。成分（Ｃ）はリポソーム組成物の安定性向上に寄与する。ここで、「カルボキシビニルポリマー」とは、重合性ビニル基と、カルボキシル基又はアルキル変性カルボキシル基とを少なくとも有する重合性モノマーを構成単位として含む重合体の総称である。本発明では、成分（Ｃ）として、カルボキシビニルポリマー又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを用いることができる。中でもアルキル変性カルボキシビニルポリマーが好ましい。ここで、「アルキル変性」とは、カルボキシル基の一部又は全部がアルキルエステル化していることをいい、例えば、少なくとも１種のアクリル酸エステル類又はメタクリル酸エステル類を構成モノマーとして含む重合体は、アルキル変性されたカルボキシビニルポリマーの例に含まれる。アルキル変性のアルキル基の炭素数は、限定されるものではないが、１０以上３０以下が好ましく、１８以上２４以下がより好ましい。
-Component (C) carboxyvinyl polymer and / or alkyl-modified carboxyvinyl polymer The liposome composition of the present invention contains component (C) carboxyvinyl polymer and / or alkyl-modified carboxyvinyl polymer in at least the inner water layer. Component (C) may be contained in the liposome membrane. Component (C) contributes to improving the stability of the liposome composition. Here, the “carboxyvinyl polymer” is a general term for a polymer containing as a constituent unit a polymerizable monomer having at least a polymerizable vinyl group and a carboxyl group or an alkyl-modified carboxyl group. In the present invention, a carboxyvinyl polymer or an alkyl-modified carboxyvinyl polymer can be used as the component (C). Of these, alkyl-modified carboxyvinyl polymers are preferred. Here, “alkyl-modified” means that part or all of the carboxyl group is alkylesterified. For example, a polymer containing at least one acrylic ester or methacrylic ester as a constituent monomer is Included in the examples of alkyl-modified carboxyvinyl polymers. Although carbon number of the alkyl group of alkyl modification is not limited, 10 or more and 30 or less are preferable, and 18 or more and 24 or less are more preferable.
アルキル変性されたカルボキシビニルポリマーの好ましい一例は、特開２０１０−２３５４６９号公報に記載されている成分（ａ）の水溶性高分子を挙げることができ、（ｃ１）アクリル酸又はメタクリル酸と、（ｃ２）アクリル酸アルキルエステル又はメタクリル酸アルキルエステルと、（ｃ３）エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物と、が少なくとも結合した共重合体である。
前記共重合体中の（ｃ１）アクリル酸又はメタクリル酸（以下、「（メタ）アクリル酸」と称する。）の構成比は、その特性を損なわない限り特に限定されず、自由に設定することができる。例えば、９５．４２質量％（以下、単に「％」とする。）以上９７．４８％以下が好ましく、９５．４７％以上９７．４６％以下がより好ましく、９５．９７％以上９６．９４％以下が更に好ましい。
A preferred example of the alkyl-modified carboxyvinyl polymer can include a water-soluble polymer of component (a) described in JP 2010-235469 A, and (c1) acrylic acid or methacrylic acid; c2) A copolymer in which at least alkyl acrylate or alkyl methacrylate and (c3) a compound having two or more ethylenically unsaturated groups are bonded.
The composition ratio of (c1) acrylic acid or methacrylic acid (hereinafter referred to as “(meth) acrylic acid”) in the copolymer is not particularly limited as long as the characteristics are not impaired, and can be freely set. it can. For example, it is preferably 95.42% by mass (hereinafter simply referred to as “%”) or more and 97.48% or less, more preferably 95.47% or more and 97.46% or less, and 95.97% or more and 96.94%. The following is more preferable.
（ｃ２）アクリル酸アルキルエステル又はメタクリル酸アルキルエステル（以下「（メタ）アクリル酸アルキルエステル」と称する。）の種類については特に制限はない。アルキルエステル部のアルキル基の炭素数が、１８以上２４以下であることが好ましい。アルキル基の炭素数が１８〜２４である（メタ）アクリル酸アルキルエステルとは、（メタ）アクリル酸と、アルキル基の炭素数が１８〜２４である高級アルコールとのエステルをいい、例えば、（メタ）アクリル酸とステアリルアルコールとのエステル、（メタ）アクリル酸とエイコサノールとのエステル、（メタ）アクリル酸とベヘニルアルコールとのエステル及び（メタ）アクリル酸とテトラコサノールとのエステル等を挙げることができる。これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。 (C2) There is no particular limitation on the type of alkyl acrylate or methacrylate (hereinafter referred to as “(meth) acrylate alkyl ester”). It is preferable that carbon number of the alkyl group of the alkyl ester part is 18 or more and 24 or less. The (meth) acrylic acid alkyl ester having 18 to 24 carbon atoms in the alkyl group refers to an ester of (meth) acrylic acid and a higher alcohol having 18 to 24 carbon atoms in the alkyl group. Examples include esters of (meth) acrylic acid and stearyl alcohol, esters of (meth) acrylic acid and eicosanol, esters of (meth) acrylic acid and behenyl alcohol, and esters of (meth) acrylic acid and tetracosanol. it can. These may be used alone or in combination of two or more.
この中でも、（ｃ２）成分としては、メタクリル酸ステアリル、メタクリル酸エイコサニル、メタクリル酸ベヘニル、及びメタクリル酸テトラコサニルが好ましく、少なくともメタクリル酸ベヘニルを５０％以上含有する（メタ）アクリル酸アルキルエステルが更に好ましい。なお、アルキル基の炭素数が１８〜２４である（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、例えば日本油脂株式会社製の商品名ブレンマーＶＭＡ７０等の市販品を用いてもよい。 Among these, as the component (c2), stearyl methacrylate, eicosanyl methacrylate, behenyl methacrylate, and tetracosanyl methacrylate are preferable, and (meth) acrylic acid alkyl ester containing at least 50% behenyl methacrylate is more preferable. In addition, as a (meth) acrylic-acid alkylester whose carbon number of an alkyl group is 18-24, you may use commercial items, such as brand name Blemmer VMA70 by Nippon Oil & Fats Corporation, for example.
前記共重合体中の（ｃ２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルの構成比は、特に限定されず、自由に設定することができる。本発明では特に、２．４３％以上４．３％以下が好ましく、２．９１％以上３．８４％以下がより好ましい。 The composition ratio of the (c2) (meth) acrylic acid alkyl ester in the copolymer is not particularly limited and can be freely set. In the present invention, it is particularly preferably 2.43% to 4.3%, more preferably 2.91% to 3.84%.
前記共重合体中の（ｃ２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルのより詳しい構成比としては、アルキル基の炭素数が１８以上２４以下である（メタ）アクリル酸アルキルエステルを２．４３％以上４．３％以下含有させることが好ましい。より具体的には、例えば、アルキル基の炭素数が１８以上２４以下の１種の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを２．４３％以上４．３％以下含有させてもよく、アルキル基の炭素数が１８以上２４以下の２種以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの混合体を２．４３％以上４．３％以下含有させてもよい。 As a more detailed constitutional ratio of (c2) (meth) acrylic acid alkyl ester in the copolymer, (meth) acrylic acid alkyl ester having an alkyl group having 18 to 24 carbon atoms is 2.43% to 4%. It is preferable to contain 3% or less. More specifically, for example, one (meth) acrylic acid alkyl ester having 18 to 24 carbon atoms in the alkyl group may be contained in an amount of 2.43% to 4.3%. A mixture of two or more (meth) acrylic acid alkyl esters having a number of 18 or more and 24 or less may be contained in an amount of 2.43% or more and 4.3% or less.
（ｃ３）エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物の種類は、特に限定されないが、本発明においては、例えば、エチレン性不飽和基がアリル基である化合物を好適に用いることができる。具体的には、ペンタエリトリトールジアリルエーテル、ペンタエリトリトールトリアリルエーテル、及びペンタエリトリトールテトラアリルエーテル等のペンタエリトリトールアリルエーテルや、ジエチレングリコールジアリルエーテル、ポリエチレングリコールジアリルエーテル並びにポリアリルサッカロースが特に好ましい。なお、これらエチレン性不飽和基を２個以上有する化合物は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を併用してもよい。 (C3) The type of the compound having two or more ethylenically unsaturated groups is not particularly limited. In the present invention, for example, a compound in which the ethylenically unsaturated group is an allyl group can be preferably used. Specifically, pentaerythritol allyl ethers such as pentaerythritol diallyl ether, pentaerythritol triallyl ether, and pentaerythritol tetraallyl ether, diethylene glycol diallyl ether, polyethylene glycol diallyl ether, and polyallyl saccharose are particularly preferable. In addition, these compounds having two or more ethylenically unsaturated groups may be used alone or in combination of two or more.
前記前記共重合体中の（ｃ３）エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物の構成比は、その特性を損なわない限り特に限定されず、自由に設定することができる。本発明では特に、０．０８％以上０．２９％以下が好ましく、０．１１％以上０．２４％以下がより好ましく、０．１５％以上０．１９％以下が更に好ましい。エチレン性不飽和基を２個以上有する化合物の構成比が０．０８％未満の前記前記共重合体を用いると、リポソームの安定化向上作用が得られない場合がある。 The composition ratio of the compound having two or more (c3) ethylenically unsaturated groups in the copolymer is not particularly limited as long as the characteristics are not impaired, and can be freely set. In the present invention, 0.08% to 0.29% is particularly preferable, 0.11% to 0.24% is more preferable, and 0.15% to 0.19% is further preferable. When the copolymer having a composition ratio of the compound having two or more ethylenically unsaturated groups is less than 0.08% is used, the effect of improving the stabilization of the liposome may not be obtained.
前記共重合体の製造方法については特に制限はない。公知の重合方法を利用することができる。例えば、前記（ｃ１）〜（ｃ３）の構成成分を、不活性ガス雰囲気下、溶媒中で攪拌し、重合開始剤を用いて重合させる方法等の通常の方法を用いることができる。不活性ガスとしては、例えば、窒素ガスやアルゴンガス等を挙げることができる。 There is no restriction | limiting in particular about the manufacturing method of the said copolymer. A known polymerization method can be used. For example, a usual method such as a method in which the components (c1) to (c3) are stirred in a solvent under an inert gas atmosphere and polymerized using a polymerization initiator can be used. Examples of the inert gas include nitrogen gas and argon gas.
重合に用いる溶媒も特に限定されないが、前記（ｃ１）〜（ｃ３）の構成成分を溶解するが、得られる前記共重合体を溶解しないものであって、当該重合反応を阻害しないものであれば特に限定されない。溶媒の具体例としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサン等の炭化水素溶媒が挙げられる。これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。これらの中でも特に、ｎ−ヘキサン、及びｎ−へプタンを好適に用いることができる。また、これら炭化水素溶媒は、ケトン、エステル、エーテル、及び飽和アルコール等の有機溶媒と組み合わせて使用することもできる。好ましい有機溶媒の具体例としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、メチルエチルケトン、プロピオン酸ブチル、シクロヘキサノン等が挙げられる。 The solvent used for the polymerization is not particularly limited as long as it dissolves the components (c1) to (c3) but does not dissolve the obtained copolymer and does not inhibit the polymerization reaction. There is no particular limitation. Specific examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as n-pentane, n-hexane, n-heptane, cyclopentane, and cyclohexane. These may be used alone or in combination of two or more. Among these, n-hexane and n-heptane can be preferably used. These hydrocarbon solvents can also be used in combination with organic solvents such as ketones, esters, ethers, and saturated alcohols. Specific examples of preferred organic solvents include methyl acetate, ethyl acetate, isopropyl acetate, propyl acetate, butyl acetate, methyl ethyl ketone, butyl propionate, cyclohexanone and the like.
重合に用いる前記溶媒の量は、攪拌操作性を向上させる観点及び経済性の観点から、（ｃ１）（メタ）アクリル酸１００質量部に対して、３００〜５０００質量部であることが好ましい。 The amount of the solvent used for the polymerization is preferably 300 to 5000 parts by mass with respect to 100 parts by mass of (c1) (meth) acrylic acid from the viewpoint of improving the stirring operability and the economical aspect.
重合に用いる重合開始剤も特に限定されないが、例えば、ラジカル重合開始剤を好適に用いることができる。具体例としては、α，α'−アゾイソブチロニトリル、２，２'−アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル及び２，２'−アゾビスメチルイソブチレート等を挙げることができる。これらの中でも特に、高分子量の前記共重合体を得るためには、２，２'−アゾビスメチルイソブチレートを用いることが好ましい。 Although the polymerization initiator used for polymerization is not particularly limited, for example, a radical polymerization initiator can be preferably used. Specific examples include α, α′-azoisobutyronitrile, 2,2′-azobis-2,4-dimethylvaleronitrile, 2,2′-azobismethylisobutyrate, and the like. Among these, in order to obtain the copolymer having a high molecular weight, it is preferable to use 2,2′-azobismethylisobutyrate.
重合に用いる前記重合開始剤の量は、重合開始剤の使用量は、（ｃ１）（メタ）アクリル酸１モルに対して０．００００３〜０．００２モルであることが好ましい。重合開始剤の使用量が０．００００３モル未満の場合、反応速度が遅くなるため経済的でなくなるおそれがある。逆に、重合開始剤の使用量が０．００２モルを超える場合、重合が急激に進行し、反応の制御が困難になるおそれがあるからである。 The amount of the polymerization initiator used for the polymerization is preferably 0.00003 to 0.002 mol with respect to 1 mol of (c1) (meth) acrylic acid. When the amount of the polymerization initiator used is less than 0.00003 mol, the reaction rate becomes slow, which may not be economical. On the other hand, when the amount of the polymerization initiator used exceeds 0.002 mol, the polymerization proceeds rapidly, and it may be difficult to control the reaction.
重合における反応温度は、目的の前記共重合体が得られれば、特に限定されないが、５０℃以上９０℃以下で行うのが好ましく、５５℃以上７５℃以下で行うのがより好ましい。反応温度が５０℃未満の場合、反応溶液の粘度が上昇し、均一に攪拌することが困難になるおそれがある。逆に、反応温度が９０℃を超える場合、反応が急激に進行し、反応の制御が困難になるおそれがあるからである。反応時間は、反応温度によって適宜設定することができるが、通常、０．５〜５時間で行うことが好ましい。 The reaction temperature in the polymerization is not particularly limited as long as the desired copolymer can be obtained, but it is preferably 50 to 90 ° C., more preferably 55 to 75 ° C. When the reaction temperature is less than 50 ° C., the viscosity of the reaction solution increases and it may be difficult to stir uniformly. Conversely, when the reaction temperature exceeds 90 ° C., the reaction proceeds rapidly, and it may be difficult to control the reaction. The reaction time can be appropriately set depending on the reaction temperature, but it is usually preferably 0.5 to 5 hours.
反応終了後、反応溶液を例えば８０℃以上１３０℃以下で加熱して前記溶媒を揮散除去することにより、前記水溶性高分子を得ることができる。加熱温度が８０℃未満の場合、乾燥に長時間を要するおそれがあり、１３０℃を超える場合、得られる前記共重合体の水への溶解性を損なうおそれがあるからである。 After completion of the reaction, the water-soluble polymer can be obtained by heating the reaction solution at, for example, 80 ° C. or higher and 130 ° C. or lower to volatilize and remove the solvent. This is because if the heating temperature is less than 80 ° C., drying may take a long time, and if it exceeds 130 ° C., the solubility of the obtained copolymer in water may be impaired.
前記（ｃ１）〜（ｃ２）を構成成分とする共重合体は、水溶性高分子であるのが好ましい。中でも、水で膨潤させてゲル状とした後、電解質を添加することにより、粘度増加を生じる水溶性高分子であると、リポソームの安定性向上作用に優れるので好ましい。アルキル変性されたカルボキシビニルポリマーは、高分子中に導入されたアルキル基が、水溶液中で会合体を形成するため、電解質を添加しても高分子の凝集・収縮が生じ難く、増粘性が増す傾向にある。従って、本発明では、成分（Ｃ）として、アルキル変性されたカルボキシビニルポリマーであって、その水溶液に電解質を添加した場合に、増粘する水溶性高分子を用いるのが好ましい。当該作用を示す水溶性高分子の例には、（メタ）アクリル酸９５．４２〜９７．４８％、アルキル基の炭素数が１８〜２４である（メタ）アクリル酸アルキルエステル２．４３〜４．３０％およびエチレン性不飽和基を２個以上有する化合物０．０８〜０．２９％である（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が含まれる。
ここで、電解質の添加による増粘性の増減は、試料であるポリマーの１％水溶液（温度２５℃）に塩化ナトリウム１％を添加した際の増粘性の増減で判断するものとする。
The copolymer having (c1) to (c2) as constituent components is preferably a water-soluble polymer. Among these, a water-soluble polymer that increases viscosity by swelling with water to form a gel and then adding an electrolyte is preferable because it is excellent in improving the stability of liposomes. Alkyl-modified carboxyvinyl polymer forms an aggregate in an aqueous solution because the alkyl group introduced into the polymer forms an aggregate in an aqueous solution. There is a tendency. Therefore, in the present invention, it is preferable to use, as the component (C), a water-soluble polymer that is an alkyl-modified carboxyvinyl polymer and thickens when an electrolyte is added to the aqueous solution. Examples of the water-soluble polymer exhibiting the action include (meth) acrylic acid alkyl ester of 95.42 to 97.48% and alkyl group having 18 to 24 carbon atoms (2.43 to 4). (Meth) acrylic acid / (meth) acrylic acid alkyl ester copolymers which are 0.08 to 0.29% of compounds having 30% and two or more ethylenically unsaturated groups.
Here, the increase / decrease in the viscosity due to the addition of the electrolyte is determined by the increase / decrease in the viscosity when 1% sodium chloride is added to the 1% aqueous solution (temperature: 25 ° C.) of the sample polymer.
成分（Ｃ）として市販品を用いてもよい。成分（Ｃ）として利用可能な市販品の例には、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０（ＬＵＢＲＩＺＯＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ社製）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９８０（ＬＵＢＲＩＺＯＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ社製）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３４２（ＬＵＢＲＩＺＯＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ社製）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２（ＬＵＢＲＩＺＯＬ ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＭＡＴＥＲＩＡＬＳ社製）が含まれる。なお、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９４０およびＣＡＲＢＯＰＯＬ９８０はカルボキシビニルポリマーであり、ＣＡＲＢＯＰＯＬ１３４２およびＣＡＲＢＯＰＯＬ１３８２はアルキル変性カルボキシビニルポリマーである。これらのポリマーをそれぞれ１％含む中和粘稠水溶液は、塩化ナトリウム１％を添加することにより水溶液の粘度が低下する作用があり、これらと比較すると、好ましい例として挙げた、（メタ）アクリル酸９５．４２〜９７．４８％、アルキル基の炭素数が１８〜２４である（メタ）アクリル酸アルキルエステル２．４３〜４．３０％およびエチレン性不飽和基を２個以上有する化合物０．０８〜０．２９％である前記（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体は、リポソームの安定性向上作用の点でより優れている。 A commercial item may be used as a component (C). Examples of commercially available products that can be used as the component (C) include CARBOPOL 940 (manufactured by LUBRIZOL ADVANCED MATERIALS), CARBOPOL 980 (manufactured by LUBRIZOL ADVANCED MATERIALS), CARBOPOL 1342 (manufactured by LUBRIZOL ADBALV). Is included. CARBOPOL940 and CARBOPOL980 are carboxyvinyl polymers, and CARBOPOL1342 and CARBOPOL1382 are alkyl-modified carboxyvinyl polymers. The neutralized viscous aqueous solution containing 1% of each of these polymers has the effect of lowering the viscosity of the aqueous solution by adding 1% of sodium chloride. Compared with these, (meth) acrylic acid mentioned as a preferred example Compound 0.08 having 95.42 to 97.48%, (meth) acrylic acid alkyl ester having an alkyl group having 18 to 24 carbon atoms, 2.4 to 4.30%, and two or more ethylenically unsaturated groups The (meth) acrylic acid / (meth) acrylic acid alkyl ester copolymer, which is ˜0.29%, is more excellent in terms of improving the stability of the liposome.
・成分（Ｄ）アニオン性界面活性剤
本発明のリポソーム組成物は、成分（Ｄ）アニオン性界面活性剤をさらに含有するのが好ましい。成分（Ｄ）アニオン性界面活性剤は、リポソームの安定性向上に寄与する限り、その種類については特に制限はない。例えばリン酸系、硫酸系、スルホン酸系、カルボン酸系のものが挙げられ、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルリン酸塩、アルキルリン酸塩、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルカルボン酸塩などが挙げられる。中でも、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸類（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸及びその塩を含む意味で用いる）から選択されるアニオン性界面活性剤が好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩は、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテルリン酸塩（ＲＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）mＰＯ（ＯＨ）ＯＭ+で表すことができ、Ｒはアルキル基、ｍは正の数、及びＭ+はカチオンを意味する）であっても、ポリオキシエチレンジアルキルエーテルリン酸塩（Ｒ1Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）mＰＯ（Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＲ2）ＯＭ+）で表すことができ、Ｒ1及びＲ2はそれぞれアルキル基、ｍ及びｎはそれぞれ正の数、並びにＭ+はカチオンを意味する）であってもよい。成分（Ｄ）として利用するポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩としては、炭素原子数１２〜１８のアルキル基を有するものが好ましく、ｍ及びｎがそれぞれ４〜１０であるポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩が好ましい。カチオンについては特に制限はなく、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属イオン等が挙げられる。成分（Ｄ）として利用するポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸塩の好ましい例には、ポリオキシエチエチレン（４モル）ラウリルエーテルリン酸塩、ポリオキシエチエチレン（４モル）セチルエーテルリン酸塩等が含まれる。
-Component (D) anionic surfactant It is preferable that the liposome composition of this invention further contains a component (D) anionic surfactant. There is no restriction | limiting in particular about the kind of component (D) anionic surfactant, as long as it contributes to the stability improvement of a liposome. Examples include phosphoric acid-based, sulfuric acid-based, sulfonic acid-based, and carboxylic acid-based materials. Polyoxyalkylene alkyl ether phosphate, alkyl phosphate, polyoxyalkylene alkyl ether sulfate, polyoxyalkylene alkyl ether carboxylic acid Examples include salt. Among these, an anionic surfactant selected from polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acids (used to include polyoxyethylene alkyl ether phosphoric acid and salts thereof) is preferable. Polyoxyethylene alkyl ether phosphate can be represented by polyoxyethylene monoalkyl ether phosphate (RO (CH 2 CH 2 O) m PO (OH) OM + , where R is an alkyl group and m is a positive Number, and M + means a cation), but polyoxyethylene dialkyl ether phosphate (R 1 O (CH 2 CH 2 O) m PO (O (CH 2 CH 2 O) n R 2 ) OM + ), R 1 and R 2 are each an alkyl group, m and n are each a positive number, and M + is a cation. The polyoxyethylene alkyl ether phosphate used as the component (D) is preferably a polyoxyethylene alkyl ether phosphate having an alkyl group having 12 to 18 carbon atoms, and m and n are 4 to 10 respectively. Salts are preferred. The cation is not particularly limited, and examples thereof include alkali metal ions such as sodium and potassium. Preferred examples of the polyoxyethylene alkyl ether phosphate used as the component (D) include polyoxyethylene (4 mol) lauryl ether phosphate, polyoxyethylene (4 mol) cetyl ether phosphate, and the like. included.
・その他の成分
本発明のリポソーム組成物は、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）、及び所望によりさらに成分（Ｄ）を含有し、これらの成分以外に、リポソームを分散含有する液状媒体を含有する。液状媒体は、精製水等の水であるのが好ましいが、リポソームの安定性に影響を与えない範囲で、エチルアルコール等の親水性有機溶媒を含んでいてもよい。また、リポソームを形成する過程で、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）（特に成分（Ａ）及び（Ｂ））の分散性を良好に維持する必要があり、各成分の分散性改善を目的として、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコールを媒体中に添加してもよい。さらに、ｐＨを所望の範囲３〜５．５に調整するために、ｐＨ調整剤のいずれも添加することができる。使用可能なｐＨ調整剤の例には、クエン酸とクエン酸ナトリウムとの混合系等が含まれる。
Other components The liposome composition of the present invention contains the components (A) to (C) and, if desired, further a component (D), and, in addition to these components, a liquid medium in which liposomes are dispersed and contained. . The liquid medium is preferably water such as purified water, but may contain a hydrophilic organic solvent such as ethyl alcohol as long as the stability of the liposome is not affected. Also, in the process of forming liposomes, it is necessary to maintain good dispersibility of the components (A) to (C) (particularly the components (A) and (B)), and for the purpose of improving the dispersibility of each component Polyhydric alcohols such as glycerin, 1,3-butylene glycol and dipropylene glycol may be added to the medium. Furthermore, any of the pH adjusters can be added to adjust the pH to the desired range of 3 to 5.5. Examples of usable pH adjusting agents include a mixed system of citric acid and sodium citrate.
本発明のリポソーム組成物は、例えば、油剤、粉体（顔料を含む）、着色料、酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料等を本発明の効果を妨げない範囲で配合することができる。これらの任意成分のうち、油剤としては、動物油、植物油、合成油等、その起源や、固形油、半固形油、液体油、揮発性油等、その性状を問わず、炭化水素類、油脂類、ロウ類、硬化油類、エステル油類、脂肪酸類、高級アルコール類、シリコーン油類、フッ素系油類、ラノリン誘導体類、油性ゲル化剤類等が挙げられる。 The liposome composition of the present invention may contain, for example, oils, powders (including pigments), colorants, antioxidants, ultraviolet absorbers, preservatives, fragrances and the like as long as the effects of the present invention are not hindered. it can. Of these optional ingredients, oils include animal oils, vegetable oils, synthetic oils, etc., hydrocarbons, fats and oils, regardless of their origin, solid oil, semi-solid oil, liquid oil, volatile oil, etc. Waxes, hardened oils, ester oils, fatty acids, higher alcohols, silicone oils, fluorine-based oils, lanolin derivatives, oily gelling agents and the like.
・各成分の割合
本発明のリポソーム組成物における、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）の含有量は、使用する成分の種類等に応じて、適切な範囲に決定することができる。
安定なリポソーム組成物を得るためには、成分（Ａ）の含有量は、０．１％以上が好ましく、０．５％以上がより好ましく、１％以上がさらに好ましく；また成分（Ａ）の含有量は、１０％以下が好ましく、７％以下がより好ましく、５％以下がさらに好ましい。例えば、成分（Ａ）の含有量は、０．１〜１０％であるのが好ましい。
-Ratio of each component Content of the said component (A)-(C) in the liposome composition of this invention can be determined to an appropriate range according to the kind etc. of component to be used.
In order to obtain a stable liposome composition, the content of component (A) is preferably 0.1% or more, more preferably 0.5% or more, still more preferably 1% or more; The content is preferably 10% or less, more preferably 7% or less, and even more preferably 5% or less. For example, the content of component (A) is preferably 0.1 to 10%.
また、安定なリポソーム組成物を得るためには、成分（Ｂ）の含有量は、０．０５％以上が好ましく、０．１％以上がより好ましく、０．２％以上がさらに好ましく；また成分（Ｂ）の含有量は、７％以下が好ましく、５％以下がより好ましく、３％以下がさらに好ましい。例えば、成分（Ｂ）の含有量は、０．０５〜７％であるのが好ましい。 In order to obtain a stable liposome composition, the content of component (B) is preferably 0.05% or more, more preferably 0.1% or more, and further preferably 0.2% or more; The content of (B) is preferably 7% or less, more preferably 5% or less, and further preferably 3% or less. For example, the content of component (B) is preferably 0.05 to 7%.
また、安定なリポソーム組成物を得るためには、成分（Ｃ）の含有量は、０．００５％以上が好ましく、０．０１％以上がより好ましく、０．０２％以上がさらに好ましく；また成分（Ｃ）の含有量は、５％以下が好ましく、３％以下がより好ましく、２％以下がさらに好ましい。例えば、成分（Ｃ）の含有量は、０．００５〜５％であるのが好ましい。
なお、成分（Ｃ）は、あらかじめ、水で膨潤させアルカリで中和した後に用いることが好ましい。中和に用いるアルカリ性物質としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いることができる。膨潤に用いる水の量は、成分（Ｃ）の質量に対して、１００〜５００倍程度であるのが好ましく、また含有されるアルカリ性物質の割合は、成分（Ｃ）の質量に対して０．１〜２倍程度であるのが好ましいが、但し、この範囲に限定されるものではない。
In order to obtain a stable liposome composition, the content of component (C) is preferably 0.005% or more, more preferably 0.01% or more, and further preferably 0.02% or more; The content of (C) is preferably 5% or less, more preferably 3% or less, and even more preferably 2% or less. For example, the content of component (C) is preferably 0.005 to 5%.
The component (C) is preferably used after having been swollen with water and neutralized with an alkali in advance. Sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. can be used as an alkaline substance used for neutralization. The amount of water used for the swelling is preferably about 100 to 500 times the mass of the component (C), and the ratio of the alkaline substance contained is about 0.1 to the mass of the component (C). It is preferably about 1 to 2 times, but is not limited to this range.
また、成分（Ａ）と成分（Ｂ）の質量比、及び成分（Ａ）と成分（Ｃ）との質量比も、リポソームの安定性に影響する場合があるので、適切な範囲に調整するのが好ましい。
本発明では、リポソームの安定性の観点では、成分（Ａ）を成分（Ｂ）と比較して質量比で同等以上含有するのが好ましく、より多く含有するのがより好ましい。成分（Ａ）が成分（Ｂ）と比較して質量比で、１．１倍以上であるのが好ましく、１．５倍以上であるのがより好ましく、２倍以上であるのがさらに好ましく；また成分（Ａ）が成分（Ｂ）と比較して質量比で、１００倍以下であるのが好ましく、１０倍以下であるのがより好ましく、６倍以下であるのがさらに好ましい。例えば、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との質量比が、１：０．０１〜１：１であるのが好ましい。
In addition, the mass ratio of the component (A) to the component (B) and the mass ratio of the component (A) to the component (C) may also affect the stability of the liposome. Is preferred.
In the present invention, from the viewpoint of the stability of the liposome, the component (A) is preferably contained in a mass ratio that is equal to or greater than that of the component (B), and more preferably contained. The component (A) is preferably 1.1 times or more, more preferably 1.5 times or more, and even more preferably 2 times or more in terms of mass ratio compared to the component (B); Moreover, it is preferable that a component (A) is 100 times or less by mass ratio compared with a component (B), It is more preferable that it is 10 times or less, It is further more preferable that it is 6 times or less. For example, the mass ratio of component (A) to component (B) is preferably 1: 0.01 to 1: 1.
また、本発明では、リポソームの安定性の観点では、成分（Ａ）を成分（Ｃ）と比較して質量比で同等以上含有するのが好ましく、より多く含有するのがより好ましい。成分（Ａ）が成分（Ｃ）と比較して質量比で、１．１倍以上であるのが好ましく、１０倍以上であるのがより好ましく、２０倍以上であるのがさらに好ましく；また成分（Ａ）が成分（Ｃ）と比較して質量比で、１０００倍以下であるのが好ましく、５００倍以下であるのがより好ましく、２００倍以下であるのがさらに好ましい。例えば、成分（Ａ）と成分（Ｃ）との質量比が、１：０．００１〜１：１であるのが好ましい。 In the present invention, from the viewpoint of liposome stability, the component (A) is preferably contained in a mass ratio that is equal to or greater than that of the component (C), and more preferably contained. Component (A) is preferably 1.1 times or more, more preferably 10 times or more, and even more preferably 20 times or more in terms of mass ratio compared to component (C); (A) is preferably 1000 times or less, more preferably 500 times or less, and even more preferably 200 times or less in terms of mass ratio compared to component (C). For example, it is preferable that mass ratio of a component (A) and a component (C) is 1: 0.001-1: 1.
成分（Ｄ）を含有する態様では、成分（Ｄ）の添加量が少な過ぎると、安定化効果が得られず、一方多過ぎると使用感に不具合が生じる傾向がある。これらの観点から、成分（Ｄ）の含有量は、０．００１〜１％であるのが好ましく、０．０１〜０．５％であるのがより好ましく、０．０５〜０．２％であるのがさらに好ましい。 In the embodiment containing the component (D), if the amount of the component (D) added is too small, the stabilizing effect cannot be obtained, while if too much, there is a tendency for the usability to be defective. From these viewpoints, the content of component (D) is preferably 0.001 to 1%, more preferably 0.01 to 0.5%, and 0.05 to 0.2%. More preferably.
本発明のリポソーム組成物中の液状媒体（好ましくは水）の割合は、特に制限はない。一般的には、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）の合計に対して質量比で、１０倍以上であるのが好ましく、３０倍以上であるのがより好ましく；また２００倍以下であるのが好ましく、１００倍以下であるのがさらに好ましい。但しこの範囲に制限されるものではない。 The ratio of the liquid medium (preferably water) in the liposome composition of the present invention is not particularly limited. In general, the mass ratio is preferably 10 times or more, more preferably 30 times or more, and more preferably 200 times or less with respect to the total of the components (A) to (C). Preferably, it is 100 times or less. However, it is not limited to this range.
２． リポソーム組成物の特性
本発明のリポソーム組成物は、そのｐＨが３〜５．５であり、酸性のリポソーム組成物である。従来は、リン脂質を利用したリポソームは、酸性領域においてリン脂質の電荷が小さくなり、親水・親油のバランス・界面活性能が変化するため、それに起因して、リポソームの一部が破壊・変形等し、良好な球状を維持できないという問題があった。本発明のリポソーム組成物は、ｐＨが３〜５．５の酸性領域であっても、ほぼ球状の安定なリポソーム構造を維持するという特徴がある。
2. Characteristics of Liposome Composition The liposome composition of the present invention is an acidic liposome composition having a pH of 3 to 5.5. Conventionally, liposomes using phospholipids have a low phospholipid charge in the acidic region, and the hydrophilic / lipophilic balance and surface active ability change, resulting in partial destruction and deformation of the liposome. And there is a problem that a good spherical shape cannot be maintained. The liposome composition of the present invention is characterized by maintaining a substantially spherical stable liposome structure even in the acidic region of pH 3 to 5.5.
この良好な状態は、調製した直後のみならず、長期保存時にも維持される。具体的には、本発明のリポソーム組成物は、４０℃で一ヶ月静置した後も、リポソームの形状は維持され、凝集がほとんど観察されないという、経時安定性を示す。 This good state is maintained not only immediately after preparation but also during long-term storage. Specifically, the liposome composition of the present invention exhibits stability over time such that the liposome shape is maintained and aggregation is hardly observed even after standing at 40 ° C. for one month.
本発明のリポソーム組成物は、リポソームの平均粒径が１００〜４００ｎｍ（より好ましくは平均粒径は１５０〜３００ｎｍ）であるのが好ましい。この範囲の平均粒径を示すリポソームは、例えば、化粧料又は皮膚外用剤に配合した場合に、皮膚への浸透性に優れ、皮膚適用時にはべたつきがなく、しかも良好な保湿効果も得られるといった、使用感に優れるものである。さらに本発明では、二分子膜が、薄い水層をはさんで何重にも重なった多重膜リポソームが得られる場合もある。多重膜リポソームは、例えば、化粧料又は皮膚外用剤に配合した場合に、皮膚への浸透性が良好で、有効成分の皮膚への徐放性の点で優れている。
なお本明細書では、リポソームの平均粒径は、コールターカウンター（ベックマン・コールター株式会社製：サブミクロン粒子アナライザーＮ５）を用いた測定によって決定される平均粒径をいうものとする。
The liposome composition of the present invention preferably has an average particle size of liposome of 100 to 400 nm (more preferably the average particle size is 150 to 300 nm). Liposomes having an average particle size in this range, for example, when blended in cosmetics or external preparations for skin, have excellent permeability to the skin, are not sticky when applied to the skin, and provide a good moisturizing effect. It has excellent usability. Furthermore, in the present invention, multilamellar liposomes in which bilayer membranes are stacked several times across a thin aqueous layer may be obtained. Multilamellar liposomes, for example, when blended in cosmetics or external preparations for skin have good permeability to the skin and are excellent in terms of sustained release of active ingredients to the skin.
In the present specification, the average particle size of the liposome refers to the average particle size determined by measurement using a Coulter counter (manufactured by Beckman Coulter, Inc .: submicron particle analyzer N5).
本発明のリポソーム組成物は、ｐＨが３〜５．５の酸性領域において分散安定性に優れ、凝集がほとんどないという特徴もある。 The liposome composition of the present invention is also characterized by excellent dispersion stability and almost no aggregation in an acidic region having a pH of 3 to 5.5.
３．リポソーム組成物の製造方法
本発明のリポソーム組成物の製造方法の一例は、以下の通りである。
前記成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水、所望によりさらに成分（Ｄ）、を含むｐＨ３〜５．５の混合物を調製すること、及び
ｐＨ３〜５．５の前記混合物を高圧分散処理すること、
を少なくとも含むリポソーム組成物の製造方法である。
本発明の上記方法は、リポソーム形成時の条件、具体的には分散処理時の圧力を高圧とし、及び分散処理時のｐＨを３〜５．５に調整することを特徴とする。この方法により製造された本発明のリポソーム組成物は、形状、粒径及び分散性の観点で特に優れている。
以下、この方法について詳細に説明する。
3. Method for Producing Liposome Composition An example of the method for producing the liposome composition of the present invention is as follows.
Preparing a mixture of pH 3 to 5.5 containing the components (A) to (C) and water, and optionally further component (D), and subjecting the mixture of pH 3 to 5.5 to high pressure dispersion treatment,
Is a method for producing a liposome composition comprising at least
The method of the present invention is characterized in that the conditions during liposome formation, specifically, the pressure during the dispersion treatment is set to a high pressure, and the pH during the dispersion treatment is adjusted to 3 to 5.5. The liposome composition of the present invention produced by this method is particularly excellent in terms of shape, particle size and dispersibility.
Hereinafter, this method will be described in detail.
まず、前記成分（Ａ）〜（Ｃ）及び水、所望によりさらに成分（Ｄ）、を含むｐＨ３〜５．５の混合物を調製する。一例は、以下の通りである。
成分（Ａ）及び（Ｂ）を混合して第１の混合物を調製する。第１の混合物中には、グリセリン、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコールを添加して、成分（Ａ）及び（Ｂ）の分散性を改善して、混合を促進してもよい。別途、成分（Ｃ）及び媒体となる水を混合して第２の混合物を調製する。第２の混合物調製時には、上記した通り、成分（Ｃ）をあらかじめ水で膨潤させアルカリで中和させてから用いるのが好ましい。また、所望により添加される成分（Ｄ）は、高圧分散処理時に存在させれば、安定化効果を得られるが、第２の混合物中に添加するのが好ましい。それぞれ調製した第1及び第２の混合物を混合し、所望により酸性物質又はｐＨ調整剤を添加して、ｐＨを３〜５．５に調整する。ｐＨ調整剤等は、第２の混合物中に添加するのが好ましい。
First, a mixture having a pH of 3 to 5.5 containing the components (A) to (C) and water and optionally a component (D) is prepared. An example is as follows.
Components (A) and (B) are mixed to prepare a first mixture. In the first mixture, a polyhydric alcohol such as glycerin or 1,3-butylene glycol may be added to improve the dispersibility of the components (A) and (B) to promote mixing. Separately, the component (C) and water as a medium are mixed to prepare a second mixture. When preparing the second mixture, as described above, it is preferable to use the component (C) after it is swollen in advance with water and neutralized with an alkali. Further, if the component (D) added if desired is present during the high-pressure dispersion treatment, a stabilizing effect can be obtained, but it is preferable to add it to the second mixture. The prepared first and second mixtures are mixed, and an acidic substance or a pH adjusting agent is added as necessary to adjust the pH to 3 to 5.5. It is preferable to add a pH adjuster or the like to the second mixture.
次に、ｐＨ３〜５．５の前記混合物を高圧分散処理する。高圧分散処理の一例は、混合物を加圧下でチャンバー内の流路に導入し、該混合物を高圧下、該流路内の平面部に衝突させるか、あるいは高圧下該流路内で該混合物同士を衝突させることにより分散させる処理である。このようにして高圧分散処理することにより、リポソーム組成物の安定性を高めることができる。 Next, the mixture having a pH of 3 to 5.5 is subjected to high pressure dispersion treatment. An example of the high-pressure dispersion treatment is to introduce the mixture into a flow path in the chamber under pressure, and to cause the mixture to collide with a flat portion in the flow path under high pressure, or to mix the mixtures in the flow path under high pressure. Is a process of dispersing by colliding. By carrying out the high-pressure dispersion treatment in this way, the stability of the liposome composition can be enhanced.
上記高圧分散処理方法は、７０〜３００ＭＰａの圧力下で行われるのが好ましく、
１００〜２００ＭＰａの圧力下で行われるのが好ましい。７０ＭＰａ以上の高圧分散処理は、高いせん断力と衝撃力を用いることで分散と粉砕を行う一般的な高圧ホモジナイザー構造を有する超高圧ホモジナイザーにより実施することができる。前記超高圧ホモジナイザーとしては、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製）、アルティマイザー（（株）スギノマシン製）等を挙げることができる。
高圧分散処理の温度および時間は、機器の種類や大きさ、調製するリポソーム組成物の量等に応じて、好ましい範囲に設定することができる。
The high-pressure dispersion treatment method is preferably performed under a pressure of 70 to 300 MPa,
It is preferable to carry out under a pressure of 100 to 200 MPa. The high-pressure dispersion treatment of 70 MPa or more can be performed by an ultra-high pressure homogenizer having a general high-pressure homogenizer structure that performs dispersion and pulverization using high shearing force and impact force. Examples of the ultra-high pressure homogenizer include a microfluidizer (manufactured by Mizuho Kogyo Co., Ltd.), an optimizer (manufactured by Sugino Machine Co., Ltd.), and the like.
The temperature and time of the high-pressure dispersion treatment can be set within a preferred range according to the type and size of the equipment, the amount of the liposome composition to be prepared, and the like.
上記方法により調製した本発明のリポソーム組成物は、そのままで、又は種々の有効成分等と混合されて、種々の用途に利用される。また、上記方法でリポソーム組成物を調製した後に、用途に応じて所望により、上記任意の他の成分を添加してもよい。リポソーム組成物の安定性を良好に維持するという観点では、高圧分散処理時の混合物のｐＨと、その後、所望により任意の成分を添加された後のリポソーム組成物のｐＨとの差は、小さいほうが好ましく、１．０以下であるのが好ましい。また、同観点から、高圧分散処理時の混合物のｐＨと、その後、所望により添加される任意の成分のｐＨとの差も小さいほうが好ましく、１．０以下であるのが好ましい。但し、この範囲に限定されるものではない。 The liposome composition of the present invention prepared by the above method is used for various purposes as it is or mixed with various active ingredients. Moreover, after preparing a liposome composition by the said method, you may add said arbitrary other components as desired according to a use. From the viewpoint of maintaining good stability of the liposome composition, the smaller the difference between the pH of the mixture during the high-pressure dispersion treatment and the pH of the liposome composition after any components are added if desired. Preferably, it is 1.0 or less. From the same point of view, the difference between the pH of the mixture at the time of high-pressure dispersion treatment and the pH of any component added thereafter is preferably small, and is preferably 1.0 or less. However, it is not limited to this range.
４．リポソーム組成物の用途
本発明のリポソーム組成物の用途に関しては特に制限はない。化粧料、皮膚外用剤（例えば、医薬品及び医薬部外品用の皮膚外用剤）、食品等種々の用途の組成物の調製に用いることができる。これらの組成物は、最終的に、液状、半液状、固体等いずれの形態であってもよい。本発明のリポソーム組成物が達成する粒度は、皮膚浸透性に優れるという特徴があり、その観点では、化粧料又は皮膚外用剤の調製に用いるのが好ましい。特に、本発明のリポソーム組成物はｐＨが３〜５．５であり、酸性であるので、酸性の有効成分を含む等の酸性の化粧料又は皮膚外用剤の調製に利用するのに適している。ｐＨが中性領域に調整されたリポソーム組成物中に酸性有効成分を添加したり、また有効成分の効能を発揮させるために酸性に調整された化粧料又は皮膚外用剤中に配合すると、ｐＨのギャップにより、リポソームが破壊等されてしまうことがしばしば起こる。本発明のリポソーム組成物は、元々酸性領域において良好な安定性を維持しているので、酸性の化粧料又は皮膚外用剤の調製に用いても、リポソームの破壊等は生じ難く、酸性の化粧料又は皮膚外用剤においても安定なリポソーム構造、及び分散安定性を維持する。
4). Use of Liposome Composition There is no particular limitation on the use of the liposome composition of the present invention. It can be used for preparing compositions for various uses such as cosmetics, external preparations for skin (for example, external preparations for skin for pharmaceuticals and quasi drugs), foods and the like. These compositions may finally be in any form such as liquid, semi-liquid, and solid. The particle size achieved by the liposome composition of the present invention is characterized by excellent skin permeability, and from this viewpoint, it is preferably used for the preparation of a cosmetic or a skin external preparation. In particular, since the liposome composition of the present invention has a pH of 3 to 5.5 and is acidic, it is suitable for use in the preparation of acidic cosmetics or skin external preparations containing acidic active ingredients. . When an acidic active ingredient is added to a liposome composition whose pH is adjusted to a neutral region, or when it is blended in a cosmetic or skin external preparation adjusted to be acidic in order to exhibit the efficacy of the active ingredient, The gap often breaks the liposome. Since the liposome composition of the present invention originally maintains good stability in the acidic region, even when used for the preparation of acidic cosmetics or external preparations for the skin, destruction of liposomes and the like hardly occur, and acidic cosmetics Alternatively, a stable liposome structure and dispersion stability are maintained even in a skin external preparation.
本発明のリポソーム組成物を利用した化粧料又は皮膚外用剤の製造方法の一例は、以下の通りである。
上述の本発明の方法によりリポソーム組成物を調製すること、及び
前記リポソーム組成物と、少なくとも有効成分とを混合すること、
を少なくとも含む化粧料又は皮膚外用剤の製造方法である。
An example of a method for producing a cosmetic or an external preparation for skin using the liposome composition of the present invention is as follows.
Preparing a liposome composition by the above-described method of the present invention, and mixing the liposome composition with at least an active ingredient;
Is a method for producing a cosmetic or an external preparation for skin.
調製される化粧料又は皮膚外用剤のｐＨについては特に制限はないが、上記リポソーム組成物調製時のｐＨと最終的に調製される化粧料又は皮膚外用剤のｐＨとの差が小さいほうが好ましく、具体的にはその差が１．０以下であると、化粧料又は皮膚外用剤においてもリポソームの球状が維持され、分散性及び経時分散性が良好に維持される。また、同観点から、高圧分散処理時の混合物のｐＨと、その後、所望により添加される任意の成分のｐＨとの差も小さいほうが好ましく、１．０以下であるのが好ましい。但し、この範囲に限定されるものではない。 The pH of the prepared cosmetic or skin external preparation is not particularly limited, but it is preferable that the difference between the pH at the time of preparing the liposome composition and the final prepared cosmetic or skin external preparation is smaller, Specifically, when the difference is 1.0 or less, the spherical shape of the liposome is maintained even in the cosmetic or the external preparation for skin, and the dispersibility and the dispersibility with time are favorably maintained. From the same point of view, the difference between the pH of the mixture at the time of high-pressure dispersion treatment and the pH of any component added thereafter is preferably small, and is preferably 1.0 or less. However, it is not limited to this range.
本発明に利用可能な化粧料又は皮膚外用剤の有効成分の例には、酸性アミノ酸、ビタミンＣエチル、グリチルリチン酸ジカリウム、サリチル酸、コウジ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸、安息香酸、及びこれらの塩が含まれる。組成物の用途に応じて、これらの有効成分の１種又は２種を、適量添加することができる。 Examples of active ingredients of cosmetics or external preparations for skin that can be used in the present invention include acidic amino acids, vitamin C ethyl, dipotassium glycyrrhizinate, salicylic acid, kojic acid, lactic acid, citric acid, malic acid, ascorbic acid, succinic acid, Tartaric acid, dl-pyrrolidone carboxylic acid, benzoic acid, and salts thereof are included. Depending on the use of the composition, one or two of these active ingredients can be added in an appropriate amount.
本発明の化粧料及び皮膚外用剤の剤型については特に制限はない。液状、半液状（ゲル状及びペースト状を含む）、固体状等いずれであってもよい。その例として、乳液、クリーム、化粧水、美容液、パック、洗顔料、メーキャップ化粧料、軟膏等、種々の化粧料又は皮膚外用剤が挙げられる。また、本発明の化粧料及び皮膚外用剤には、本発明のリポソーム組成物以外に、化粧料及び皮膚外用剤に通常使用される各種の成分、即ち、水、アルコール、油剤、界面活性剤、増粘剤、粉体、キレート剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、植物・微生物由来の抽出物、保湿剤・抗炎症剤・細胞賦活剤等の各種薬効剤、香料等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜加えることができる。 There is no restriction | limiting in particular about the dosage form of the cosmetics and skin external preparation of this invention. Any of liquid, semi-liquid (including gel and paste), solid and the like may be used. Examples thereof include various cosmetics and skin external preparations such as milky lotion, cream, lotion, cosmetic liquid, pack, face wash, makeup cosmetics, ointment and the like. In addition to the liposome composition of the present invention, the cosmetic and skin external preparation of the present invention include various components commonly used in cosmetics and skin external preparations, that is, water, alcohols, oils, surfactants, The effects of the present invention include thickeners, powders, chelating agents, pH adjusters, UV absorbers, extracts derived from plants and microorganisms, various medicinal agents such as moisturizers, anti-inflammatory agents and cell activators, and fragrances. Can be added as long as the above is not impaired.
本発明の化粧料又は皮膚外用剤におけるリポソームの効能についても特に制限はない。リン脂質からなるリポソームであって、皮膚浸透性が高く、保湿効果に優れるという特徴がある。従って、本発明のリポソーム組成物を含有する化粧料又は皮膚外用剤は、併用される有効成分に由来する効能とともに、良好な保湿効果を肌に与える。また、有効成分をリポソームに内包させてもよく、その態様では、上記効能とともに、有効成分の徐放性による効果も得られるであろう。 There is no restriction | limiting in particular also about the effect of the liposome in the cosmetics or skin external preparation of this invention. Liposomes composed of phospholipids, which have high skin permeability and excellent moisturizing effect. Therefore, the cosmetic or external preparation for skin containing the liposome composition of the present invention gives the skin a good moisturizing effect along with the effects derived from the active ingredients used in combination. In addition, the active ingredient may be encapsulated in the liposome, and in this embodiment, the effect of sustained release of the active ingredient will be obtained in addition to the above-mentioned effects.
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［実施例１〜９、比較例１〜４］
下記表に示す処方および下記製法により、リポソーム組成物を調製し、調製した各組成物について、以下の評価をそれぞれ行った。各例の組成製法、及び評価結果を下記表にそれぞれ示す。
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further more concretely, the scope of the present invention is not limited to the following Example.
[Examples 1 to 9, Comparative Examples 1 to 4]
A liposome composition was prepared by the formulation shown in the following table and the following production method, and the following evaluations were performed for each of the prepared compositions. The composition production method of each example and the evaluation results are shown in the following tables.
＜製法＞ あらかじめＮｏ.１〜４の成分を混合しておき、Ｎｏ.５〜１５の成分を混合した後、それらを混合し、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製）で高圧分散処理した。高圧分散処理時の加圧は１００ＭＰａであった。その後、Ｎｏ．１６〜２２を添加混合してリポソーム組成物を得た。 <Manufacturing method> Components No. 1 to 4 were mixed in advance, components No. 5 to 15 were mixed, then they were mixed and subjected to high-pressure dispersion treatment with a microfluidizer (manufactured by Mizuho Kogyo Co., Ltd.). . The pressure applied during the high-pressure dispersion treatment was 100 MPa. Then, no. 16-22 were added and mixed to obtain a liposome composition.
＜評価＞
イ． リポソームの形状（電子顕微鏡にて観察）
◎：球状のリポソームが確認された。
○：一部が欠けた球状のリポソームが確認された。
△：球状ではない変形したリポソームが確認された。
×：リポソームが確認されなかった。
ロ． リポソームの平均粒径
前記リポソーム組成物の原液を、１ｃｍ×1ｃｍのＰＭＭＡ製セルに入れ、コールターカウンター（ベックマン・コールター株式会社製：サブミクロン粒子アナライザーＮ５）を用いて、光源レーザーの波長が６３２．８ｎｍでの平均粒子径を測定した。
◎：平均粒径は１５０〜３００ｎｍであった。
○：平均粒径は１００ｎｍ以上１５０ｎｍ未満、もしくは３００ｎｍを超えて４００ｎｍ以下であった。
△：リポソームの凝集がかなり見られた。
×：リポソームが凝集しており、単一なリポソームがほとんど見られなかった。
った。
ハ． リポソームの分散性（電子顕微鏡にて観察）
◎：リポソームの凝集が全く見られず、単一なリポソームとして存在していた。
○：リポソームの凝集がわずかに見られた。
△：リポソームの凝集がかなり見られた。
×：リポソームが凝集しており、単一なリポソームがほとんど見られなかった。
ニ． 経時安定性（電子顕微鏡にて観察）
各試料について４０℃１ヶ月静置した後に、イと同様の評価判定基準によりそれぞれ評価した。
ホ． 使用感（リポソーム組成物を１５名の化粧品評価専門パネルを用い、浸透感を評価）
◎：１２名以上が浸透感を感じたと判定
○：８〜１１名が浸透感を感じたと判定
△：５〜７名が浸透感を感じたと判定
×：浸透感を感じたと判定した人が４名以下
<Evaluation>
A. Liposome shape (observed with electron microscope)
A: Spherical liposomes were confirmed.
A: Spherical liposomes with a part missing were confirmed.
(Triangle | delta): The deformed liposome which is not spherical was confirmed.
X: Liposomes were not confirmed.
B. Average particle size of liposome The stock solution of the liposome composition was placed in a 1 cm x 1 cm PMMA cell, and the wavelength of the light source laser was 632.cm using a Coulter counter (Beckman Coulter, Inc .: Submicron Particle Analyzer N5). The average particle size at 8 nm was measured.
A: The average particle diameter was 150 to 300 nm.
A: The average particle diameter was 100 nm or more and less than 150 nm, or more than 300 nm and 400 nm or less.
(Triangle | delta): The aggregation of the liposome was seen considerably.
X: Liposomes were aggregated, and single liposomes were hardly seen.
It was.
C. Dispersibility of liposomes (observed with an electron microscope)
(Double-circle): The aggregation of the liposome was not seen at all and it existed as a single liposome.
○: Slight aggregation of liposomes was observed.
(Triangle | delta): The aggregation of the liposome was seen considerably.
X: Liposomes were aggregated, and single liposomes were hardly seen.
D. Stability over time (observed with electron microscope)
Each sample was allowed to stand at 40 ° C. for 1 month, and then evaluated according to the same evaluation criteria as in (a).
E. Feeling of use (The liposome composition is evaluated for penetration using a 15-person panel for cosmetics evaluation)
A: Determined that 12 or more people felt a penetration feeling. ○: Determined that 8 to 11 people felt a penetration feeling. △: Determined that 5 to 7 people felt a penetration feeling. Below
上記表に示す結果から、成分（Ａ）〜（Ｃ）を含有する実施例のリポソーム組成物はいずれも、リポソームの形状、粒径及び分散性が良好であり、その結果、使用感にも優れていた。
また、実施例のリポソーム組成物はいずれも、調製後初期のリポソームの状態が良好であるだけでなく、酸性であるにも係わらず、長期保存後もリポソームの状態は良好であり、経時安定性にも優れていた。
From the results shown in the above table, all of the liposome compositions of Examples containing the components (A) to (C) have good liposome shape, particle size, and dispersibility, and as a result, excellent usability. It was.
In addition, all of the liposome compositions of the examples are not only in the initial state of the liposome after preparation, but are in an excellent state after long-term storage despite being acidic, and are stable over time. It was also excellent.
一方、成分（Ｃ）を含有しない比較例１では、リポソームの球状性が失われ、粒径も適切な範囲から変動してしまい、さらに分散性も悪化してしまったため、使用感に劣るものとなった。成分（Ｃ）の代わりに他の水溶性高分子を含有する比較例２及び３では、さらにリポソームの安定性が悪化し、その結果、使用感にも劣っていた。また、成分（Ｂ）を含有しない比較例４も同様であり、リポソームの球状性が失われ、粒径も適切な範囲から変動してしまい、さらに分散性も悪化してしまったため、使用感に劣るものとなった。 On the other hand, in Comparative Example 1 that does not contain the component (C), the spherical nature of the liposomes is lost, the particle size also fluctuates from an appropriate range, and the dispersibility also deteriorates. became. In Comparative Examples 2 and 3 containing other water-soluble polymer instead of the component (C), the stability of the liposome was further deteriorated, and as a result, the usability was inferior. The same applies to Comparative Example 4 that does not contain the component (B), since the spherical properties of the liposomes are lost, the particle size fluctuates from an appropriate range, and the dispersibility also deteriorates. It became inferior.
実施例１のリポソーム組成物の顕微鏡写真を図１に示す。図１に示す通り、本発明の実施例では、平均粒径が１００〜４００ｎｍの球状であり、多層膜構造を有する多重膜リポソームが調製できたことが理解できる。この様な形態のリポソームは皮膚浸透性もよく、肌に対する使用感にも優れるものである。 A photomicrograph of the liposome composition of Example 1 is shown in FIG. As shown in FIG. 1, it can be understood that in the examples of the present invention, multilamellar liposomes having an average particle diameter of 100 to 400 nm and having a multilayered membrane structure could be prepared. Such a form of liposome has good skin permeability and excellent usability to the skin.
次に、上記製法を以下の製法Ｂ又はＣに代えた以外は、実施例１と同様の組成のリポソームを調製した（参考例１及び２）。即ち、参考例１（製法Ｂ）では、リポソーム形成時、即ち高圧分散処理時に成分（Ｃ）を存在させず、後に他の成分とともに添加し、参考例２（製法Ｃ）では、さらに高圧分散処理を全く行わなかった。
また、実施例１において、クエン酸又はクエン酸ナトリウムを添加せず、高圧分散処理時のｐＨを５．８にかえた以外は、実施例１と同様にしてリポソーム組成物を調製した（参考例３）。
・製法Ｂ
Ａ． Ｎｏ.１〜５の成分を混合した後、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製）で高圧分散処理した。高圧分散処理時の加圧は１００ＭＰａであった。
Ｂ． Ｎｏ.６〜２２の成分を混合した後、Ａを添加し均一に混合した。
・製法Ｃ
Ａ． Ｎｏ.１〜５の成分を混合した。
Ｂ． Ｎｏ.６〜２２の成分を混合した後、Ａを添加し均一に混合した。
Next, liposomes having the same composition as in Example 1 were prepared except that the above production method was changed to the following production method B or C (Reference Examples 1 and 2). That is, in Reference Example 1 (Production Method B), component (C) is not present at the time of liposome formation, that is, at the time of high-pressure dispersion treatment, and later added together with other components. In Reference Example 2 (Production Method C), further high-pressure dispersion treatment is performed. Was not done at all.
Further, in Example 1, a liposome composition was prepared in the same manner as in Example 1 except that citric acid or sodium citrate was not added and the pH during high-pressure dispersion treatment was changed to 5.8 (Reference Example). 3).
・ Production B
A. After mixing the components No. 1 to 5, high-pressure dispersion treatment was performed with a microfluidizer (manufactured by Mizuho Kogyo Co., Ltd.). The pressure applied during the high-pressure dispersion treatment was 100 MPa.
B. After mixing the components No. 6 to 22, A was added and mixed uniformly.
・ Production C
A. The components of No. 1-5 were mixed.
B. After mixing the components No. 6 to 22, A was added and mixed uniformly.
成分（Ａ）〜（Ｃ）を混合した後に、高圧分散処理した実施例１は、高圧分散処理時に成分（Ｃ）が存在しなかった参考例１や、高圧分散処理を全く行わなかった参考例２と比較して、均一な形状且つ均一な粒径のリポソームが得られ、リポソーム分散性が特に高かった。また、成分（Ａ）〜（Ｃ）を混合した後に、高圧分散処理しても、高圧分散処理時のｐＨが５．５を超えていた参考例３と比較しても、リポソーム分散性に優れていた。
この様に、成分（Ａ）〜（Ｃ）を混合した後に、ｐＨ３〜５．５で高圧分散処理する本発明の方法によれば、形状、粒径、及び分散性の観点で特に優れたリポソーム組成物が得られることが理解できる。
In Example 1 in which components (A) to (C) were mixed and then subjected to high-pressure dispersion treatment, Reference Example 1 in which component (C) did not exist during high-pressure dispersion treatment, or Reference Example in which no high-pressure dispersion treatment was performed. Compared with 2, liposomes having a uniform shape and a uniform particle size were obtained, and the liposome dispersibility was particularly high. Moreover, even if it mixes with component (A)-(C), even if it carries out a high pressure dispersion process, compared with the reference example 3 whose pH at the time of a high pressure dispersion process exceeded 5.5, it is excellent in a liposome dispersibility. It was.
Thus, according to the method of the present invention in which components (A) to (C) are mixed and then subjected to a high-pressure dispersion treatment at pH 3 to 5.5, the liposome particularly excellent in terms of shape, particle size, and dispersibility. It can be seen that a composition is obtained.
以下に、本発明の実施例のリポソーム組成物を用いて、皮膚外用剤を調製した例を示す。
［実施例１０］（軟膏）
（成分） （％）
１．モノステアリン酸ポリエチレングリコール（４０モル） ２
２．親油型モノステアリン酸グリセリル ２
３．ベヘニルアルコール ２
４．セトステアリルアルコール ２．５
５．マカデミアンナッツ油 ８
６．スクワラン ８
７．１，３−ブチレングリコール １０
８．グリセリン ５
９．グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
１０．精製水 残量
１１．キサンタンガム ０．０５
１２．クエン酸 ０．１
１３．クエン酸ナトリウム ０．１
１４．水素添加大豆リン脂質 １．２
１５．コレステロール ０．３
１６．グリセリン ４
１７．１，３−ブチレングリコール ６
１８．クエン酸 ０．０１
１９．クエン酸ナトリウム ０．０１
２０．ポリオキシエチレン（４モル）ラウリルエーテルリン酸ナトリウム
０．０４
２１．精製水
２２．アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 注１ ０．０２
２３．水酸化ナトリウム ０．０２
Below, the example which prepared the skin external preparation using the liposome composition of the Example of this invention is shown.
Example 10 (ointment)
(Ingredient) (%)
1. Polyethylene glycol monostearate (40 mol) 2
2. Lipophilic glyceryl monostearate 2
3. Behenyl alcohol 2
4). Cetostearyl alcohol 2.5
5. Macadamia nut oil 8
6). Squalane 8
7. 1,3-Butylene glycol 10
8). Glycerin 5
9. Dipotassium glycyrrhizinate 0.1
10. Purified water remaining amount 11. Xanthan gum 0.05
12 Citric acid 0.1
13. Sodium citrate 0.1
14 Hydrogenated soybean phospholipid 1.2
15. Cholesterol 0.3
16. Glycerin 4
17.1,3-Butylene glycol 6
18. Citric acid 0.01
19. Sodium citrate 0.01
20. Polyoxyethylene (4 mol) sodium lauryl ether phosphate
0.04
21. Purified water 22. Acrylic acid / alkyl methacrylate copolymer * 1 0.02
23. Sodium hydroxide 0.02
（製法）
Ａ． あらかじめＮｏ.１４〜１７の成分を混合しておき、Ｎｏ.１８〜２３の成分を混合した後、それらを混合し、マイクロフルイダイザー（みづほ工業（株）製）で高圧分散処理した。高圧分散処理時の加圧は７０ＭＰａで、且つｐＨは４．９であり、高圧分散処理後のｐＨも４．９であった。
Ｂ． 加熱混合したＮｏ.１〜６の成分に加熱混合したＮｏ.７〜１３を添加し均一に分散した後、室温まで冷却した。
Ｃ． Ａ．とＢ．を均一に混合しｐＨが４．５の軟膏を得た。
(Manufacturing method)
A. Components No. 14 to 17 were mixed in advance, components No. 18 to 23 were mixed, then they were mixed, and subjected to high-pressure dispersion treatment with a microfluidizer (manufactured by Mizuho Industry Co., Ltd.). The pressure applied during the high-pressure dispersion treatment was 70 MPa and the pH was 4.9, and the pH after the high-pressure dispersion treatment was 4.9.
B. Heat-mixed Nos. 7-13 were added to the heat-mixed Nos. 1-6 components and dispersed uniformly, and then cooled to room temperature.
C. A. And B. Were mixed uniformly to obtain an ointment having a pH of 4.5.
実施例１０の軟膏は、リポソームの形状、粒径（平均粒径は１００〜４００ｎｍの範囲内）及び分散性が良好であり、その結果、使用感にも優れていた。 The ointment of Example 10 had good liposome shape, particle size (average particle size in the range of 100 to 400 nm) and dispersibility, and as a result, it was excellent in usability.
Claims (16)
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
から構成されるリポソームであって、リポソームの内水層に成分（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマーを含有し、かつ、２５℃におけるｐＨが３〜５．５であることを特徴とする、化粧料又は皮膚外用剤に用いるためのリポソーム組成物であって、
成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１であるリポソーム組成物。 The following components (A) and (B)
(A) A liposome composed of phospholipid (B) cholesterol, the component (C) containing a carboxyvinyl polymer and / or an alkyl-modified carboxyvinyl polymer in the inner water layer of the liposome, and having a pH at 25 ° C A liposome composition for use in cosmetics or skin external preparations, characterized in that it is 3 to 5.5 ,
The liposome composition whose content mass ratio of a component (A) and a component (B) is 1: 0.01-1: 1 .
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
を含有する組成物であって、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１であるリポソーム組成物をｐＨ３〜５．５の範囲内で高圧処理することを特徴とするリポソーム組成物の製造方法。 A composition comprising the following components (A) to (C) and water (A) phospholipid (B) cholesterol (C) carboxyvinyl polymer and / or alkyl-modified carboxyvinyl polymer , wherein component (A) and component A method for producing a liposome composition, comprising subjecting the liposome composition having a mass ratio of (B) of 1: 0.01 to 1: 1 to high pressure within a pH range of 3 to 5.5.
（Ａ）リン脂質
（Ｂ）コレステロール
（Ｃ）カルボキシビニルポリマー及び／又はアルキル変性カルボキシビニルポリマー
を含有する組成物であって、成分（Ａ）と成分（Ｂ）との含有質量比が、１：０．０１〜１：１であるリポソーム組成物をｐＨ３〜５．５の範囲内で高圧処理してリポソーム組成物を調製し、次いで、前記リポソーム組成物と２５℃でのｐＨ差が１．０以下の化粧料又は皮膚外用剤用組成物とを混合することを特徴とする化粧料又は皮膚外用剤の製造方法。 A composition comprising the following components (A) to (C) and water (A) phospholipid (B) cholesterol (C) carboxyvinyl polymer and / or alkyl-modified carboxyvinyl polymer , wherein component (A) and component A liposome composition having a mass ratio with (B) of 1: 0.01 to 1: 1 is prepared by subjecting the liposome composition to high pressure treatment within a pH range of 3 to 5.5, and then preparing the liposome composition. And a cosmetic or skin external preparation composition having a pH difference of 1.0 or less at 25 ° C. mixed with the product.
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