JP5794754B2 - Oral preparation with anti-helicobacter pylori activity containing lactic acid bacteria - Google Patents
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Description
本発明は、乳酸菌を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤に関する。また、本発明は、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強する方法、及び乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性増強剤にも関する。 The present invention relates to an oral preparation having anti-Helicobacter pylori activity containing lactic acid bacteria as an active ingredient. The present invention also relates to a method for enhancing the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria and an anti-Helicobacter pylori activity enhancer of lactic acid bacteria.
古くから消化性潰瘍の第一の成因は胃酸であるとされてきた。その後、ヘリコバクター・ピロリを除菌することによって腫瘍の発生と再発を予防できることが明らかになり、ヘリコバクター・ピロリも消化性潰瘍に深く関与していることが分かってきた。 For a long time, gastric acid has been the primary cause of peptic ulcers. Later, it became clear that eradication of Helicobacter pylori can prevent tumor development and recurrence, and it has been found that Helicobacter pylori is also deeply involved in peptic ulcers.
ヘリコバクター・ピロリに起因する消化性潰瘍の治療方法としては、制酸剤、ヒスタミンH2受容体拮抗剤、若しくはプロトンポンプ阻害剤等の攻撃因子抑制剤、防御因子増強剤、又は抗生物質等のヘリコバクター・ピロリ除菌剤等を、それぞれ単剤で或いは組合せて投与することが行われてきた。例えば、プロトンポンプ阻害剤と二種類の抗生物質を用いる三剤併用療法が行われている。この三剤併用療法は、単剤療法において通常使用される投与量に比べると2〜3倍程度の高用量の抗生物質を二種類同時に投与する必要がある。また、有効な治療効果を得るためには1〜2週間程度継続投与する必要がある。除菌率の向上には有用とされるものの、この三剤併用療法は過敏症や下痢等の患者に対して特に過剰な負担を与えるおそれがある。また耐性菌が出現するおそれも指摘されている。 As a method for treating peptic ulcer caused by Helicobacter pylori, an attack factor suppressor such as an antacid, a histamine H2 receptor antagonist, or a proton pump inhibitor, a defense factor enhancer, or an antibiotic such as Helicobacter pylori It has been practiced to administer H. pylori sterilizers alone or in combination. For example, triple combination therapy using a proton pump inhibitor and two types of antibiotics has been performed. In this triple combination therapy, it is necessary to administer two types of antibiotics at the same time, two to three times higher than the dose normally used in monotherapy. Moreover, in order to obtain an effective therapeutic effect, it is necessary to continuously administer for about 1 to 2 weeks. Although useful for improving the sterilization rate, this triple therapy may cause an excessive burden on patients with hypersensitivity and diarrhea. In addition, it has been pointed out that resistant bacteria may appear.
そこで近年、人体に対して安全であり、かつヘリコバクター・ピロリの除菌作用を有する物質や除去方法の探索が行われており、乳酸菌を用いる方法が検討されてきた。例えば、これまでにラクトバチルス属に属する乳酸菌（特許文献１および２）の生菌を投与する方法が報告されている。しかしながら満足すべき効果は未だ得られていない。 Therefore, in recent years, a search for substances and methods for removing Helicobacter pylori that are safe for the human body and having a sterilizing action of Helicobacter pylori has been conducted, and methods using lactic acid bacteria have been studied. For example, methods for administering live bacteria of lactic acid bacteria belonging to the genus Lactobacillus (Patent Documents 1 and 2) have been reported so far. However, a satisfactory effect has not yet been obtained.
一方、ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌的に作用する生薬としてオウレン又はオウバク等が知られている（特許文献３および４）。しかしながら、これらの生薬の抗ヘリコバクター・ピロリ活性は十分なものではなく、治療上有効な抗ヘリコバクター・ピロリ活性を得るためには、高価でかつ苦味が強く服用しづらいオウレン又はオウバクを大量に長期間服用し続けなければならないため、使用者の負担が大きく、臨床応用には難があった。 On the other hand, as a crude drug that acts antibacterially against Helicobacter pylori, auren or autaku is known (Patent Documents 3 and 4). However, the anti-Helicobacter pylori activity of these herbal medicines is not sufficient, and in order to obtain a therapeutically effective anti-Helicobacter pylori activity, a large amount of expensive or bitter and difficult-to-take auren Since it has to be taken continuously, the burden on the user is great, and there is a difficulty in clinical application.
このように、ヘリコバクター・ピロリに対して除菌作用を有する物質を利用する方法が種々検討されているものの、臨床的に応用するには未だ多くの課題が残されている。 Thus, although various methods using a substance having a sterilizing action against Helicobacter pylori have been studied, many problems still remain for clinical application.
本発明は、乳酸菌を有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤を提供することを課題とする。また、本発明は、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強する方法、及び乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性増強剤を提供することも課題とする。 This invention makes it a subject to provide the oral agent which has the anti- Helicobacter pylori activity which uses lactic acid bacteria as an active ingredient. Another object of the present invention is to provide a method for enhancing the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria and an anti-Helicobacter pylori activity enhancer of lactic acid bacteria.
本発明者らは、鋭意研究した結果、乳酸菌にオウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を組み合わせると意外にも乳酸菌の胃内への定着率が著しく向上することを見出した。そして、それ自体単独で投与したとしても抗ヘリコバクター・ピロリ活性をほとんど発現できないほど、ごく少量のオウレン又はオウバクにおいて、このような向上効果を発現することを見出した。 As a result of intensive studies, the present inventors have surprisingly found that the rate of establishment of lactic acid bacteria in the stomach is remarkably improved by combining lactic acid bacteria with at least one selected from the group consisting of auren and agar. And even if it administered by itself, it discovered that such an improvement effect was expressed in a very small amount of auren or autoba so that anti- Helicobacter pylori activity could hardly be expressed.
このようにして、本発明者らは、乳酸菌にオウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を組み合わせることにより、抗ヘリコバクター・ピロリ活性が相乗的に増強されることを見出し、本発明を完成した。 Thus, the present inventors have found that anti-Helicobacter pylori activity is synergistically enhanced by combining lactic acid bacteria with at least one selected from the group consisting of aurene and agaric, and the present invention completed.
すなわち、本発明は次の通りである。 That is, the present invention is as follows.
１．抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤
（１−１）乳酸菌、並びにオウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤。
（１−２）オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgである（１−１）に記載の経口剤。
（１−３）オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgである（１−１）又は（１−２）に記載の経口剤。
（１−４）乳酸菌がラクトバチルス属に属する乳酸菌である（１−１）〜（１−３）のいずれかに記載の経口剤。
1. An oral preparation having anti-Helicobacter pylori activity, comprising: (1-1) lactic acid bacteria and at least one selected from the group consisting of aurene and agar.
(1-2) The oral preparation according to (1-1), wherein the dose of urene is 10 mg to 200 mg in terms of crude drug per adult day.
(1-3) The oral preparation according to (1-1) or (1-2), wherein the dose of Aoba is 40 mg to 720 mg in terms of crude drug per adult day.
(1-4) The oral preparation according to any one of (1-1) to (1-3), wherein the lactic acid bacterium is a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
２．乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強する方法
（２−１）乳酸菌にオウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を体外において併用することを特徴とする、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ作用を増強する方法。
（２−２）オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgとなるようにオウレンを併用する（２−１）に記載の方法。
（２−３）オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgとなるようにオウバクを併用する（２−１）又は（２−２）に記載の方法。
（２−４）乳酸菌がラクトバチルス属に属する乳酸菌である（２−１）〜（２−３）のいずれかに記載の方法。
2. 2. Method for enhancing anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria (2-1) An anti-Helicobacter pylori action of lactic acid bacteria characterized by using in vitro at least one selected from the group consisting of aurene and agar How to strengthen.
(2-2) The method according to (2-1), wherein a combination of aurene is performed so that the dose of aurene is 10 mg to 200 mg in terms of a crude drug per adult day.
(2-3) The method according to (2-1) or (2-2), wherein the dose of autoba is used in combination so that the adult dose is 40 mg to 720 mg in terms of a crude drug per adult day.
(2-4) The method according to any one of (2-1) to (2-3), wherein the lactic acid bacterium is a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
３．乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性増強剤
（３−１）オウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性増強剤。
（３−２）オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgとなるように使用される（３−１）に記載の増強剤。
（３−３）オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgとなるように使用される（３−１）又は（３−２）に記載の増強剤。
（３−４）乳酸菌がラクトバチルス属に属する乳酸菌である（３−１）〜（３−３）のいずれかに記載の増強剤。
3. Anti-Helicobacter pylori activity enhancer for lactic acid bacteria (3-1) An anti-Helicobacter pylori activity enhancer for lactic acid bacteria, comprising at least one selected from the group consisting of aurene and agar as an active ingredient.
(3-2) The enhancer according to (3-1), which is used so that the dose of urene is 10 mg to 200 mg in terms of a crude drug per adult day.
(3-3) The enhancer according to (3-1) or (3-2), which is used so that the dose of Aoba is 40 mg to 720 mg in terms of crude drug per adult day.
(3-4) The enhancer according to any one of (3-1) to (3-3), wherein the lactic acid bacterium is a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
本発明によれば、オウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を乳酸菌と併用することにより、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強することができる。特に、投与量がそれ自体単独で投与したとしても抗ヘリコバクター・ピロリ活性をほとんど発現できないほどごく少量のオウレン又はオウバクにおいて、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強することができる。すなわち、従来行われてきたヘリコバクター・ピロリの除菌効果を期待して、高価でかつ苦味が強く服用しづらいオウレン又はオウバクを大量に長期間服用する必要がなく、臨床的に応用可能な経口剤とすることができる。 According to the present invention, the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria can be enhanced by using in combination with lactic acid bacteria at least one selected from the group consisting of auren and apricot. In particular, the anti-Helicobacter pylori activity of a lactic acid bacterium can be enhanced in a very small amount of auren or agaric so that the anti-Helicobacter pylori activity can hardly be expressed even if the dose is administered alone. In other words, in anticipation of the eradication effect of Helicobacter pylori which has been conventionally performed, it is not necessary to take a large amount of auren or awaku which is expensive, bitter and difficult to take for a long period of time, and can be applied clinically. It can be.
１．抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤は、乳酸菌、並びにオウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を含有することを特徴とする、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤である。
1. Oral agent having anti-Helicobacter pylori activity The oral agent having anti-Helicobacter pylori activity according to the present invention contains lactic acid bacteria, and at least one selected from the group consisting of auren and agar,・ It is an oral preparation with pylori activity.
抗ヘリコバクター・ピロリ活性とは、ヘリコバクター・ピロリに対して抗菌作用（antibacterial activity）を示すことをいう。本明細書において「抗菌」とは、菌の生育を阻害することを意味する。これに対して、本明細書において「除菌」とは、菌を除いて減らすことを意味する。 Anti-Helicobacter pylori activity refers to showing antibacterial activity against Helicobacter pylori. As used herein, “antibacterial” means inhibiting the growth of bacteria. On the other hand, in the present specification, “sterilization” means reducing except for bacteria.
ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）は、ヒト及び動物の胃内に存在するらせん状グラム陰性桿菌である。抗ヘリコバクター・ピロリ活性は、抗生物質等の抗菌剤の効力を検定、及び定量するために通常行われる抗菌力検定によって評価することができる。抗菌力は、例えば、ヘリコバクター・ピロリの生育を阻害する有効濃度限界である最小生育阻止濃度（minimal inhibitory concentration、MIC）を従来法により決定すること等によって検定することができる。このような検定法としては、例えば、稀釈検定法（dilution assay method）、又は寒天平板拡散法（agar diffusion method）等が挙げられる。寒天平板拡散法としては、例えば、カップ法（cup method；円筒平板法 cylinder plate methodともいう）、又は円形濾紙法（paper disk method）等が挙げられる。 Helicobacter pylori is a helical gram-negative bacillus that exists in the stomachs of humans and animals. The anti-Helicobacter pylori activity can be evaluated by an antibacterial activity test usually performed to test and quantify the efficacy of antibacterial agents such as antibiotics. The antibacterial activity can be assayed, for example, by determining the minimum inhibitory concentration (MIC), which is the effective concentration limit that inhibits the growth of Helicobacter pylori, by a conventional method. Examples of such an assay include a dilution assay method, an agar diffusion method, and the like. Examples of the agar plate diffusion method include a cup method (also referred to as a cylinder plate method), a circular filter paper method (paper disk method), and the like.
また、ヘリコバクター・ピロリの活性は、文献（THE LANCET、第１１７４乃至１１７７頁、１９８７年。日本消化器病学会雑誌、第９３巻、第８号、第５３０乃至５３６頁、１９９６年。）記載の13C尿素呼気試験法（ＵＢＴ法）を用いることによっても評価することができる。この方法は、ヘリコバクター・ピロリのウレアーゼ活性により尿素が分解されて呼気中にCO2が排出されることに基づき、13Cでラベルした尿素の投与前の被験者の呼気中の13Cの値を基礎値として、投与後一定時間経過後の被験者の呼気中の13Cの増加率Δ13C（単位：‰：質量千分率）から、胃内ヘリコバクター・ピロリ活性を測定しようとするものである。 The activity of Helicobacter pylori is described in the literature (THE LANCET, 1174 to 1177, 1987. Journal of the Japanese Gastroenterological Society, Vol. 93, No. 8, 530 to 536, 1996). It can also be evaluated by using the 13 C urea breath test method (UBT method). This method is based on the value of 13 C in the exhaled breath of a subject before administration of urea labeled with 13 C, based on the fact that urea is decomposed by the urease activity of Helicobacter pylori and CO 2 is excreted in the exhaled breath. As a value, gastric Helicobacter pylori activity is to be measured from an increase rate 13C (unit: ‰: mass-percentage) of 13 C in exhaled breath after a certain time has elapsed after administration.
本発明において、乳酸菌は、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有するものであればよく、形態としては生菌体、湿潤菌、乾燥菌等が適宜使用可能である。なお、本明細書において「乳酸菌」とは、糖の乳酸発酵を行う、グラム陽性であって胞子を形成しない細菌の総称を意味する。例えば、ストレプトコッカス（Streptococcus）属、ペディオコッカス（Pediococcus）属、及びリューコノストック（Leuconostoc）属等の球菌、並びにラクトバチルス（Lactobacillus）属、及びビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属等の桿菌等が挙げられる。抗ヘリコバクター・ピロリ活性という点では、ラクトバチルス（Lactobacillus）属、及びビフィドバクテリウム（Bifidobacterium）属等の桿菌が好ましい。その中でもラクトバチルス（Lactobacillus）属がより好ましい。ラクトバチルス（Lactobacillus）属に属する乳酸菌としては、例えば、アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）、カゼイ（Lactobacillus casei）、ガッセリ（Lactobacillus gasseri）等が挙げられる。抗ヘリコバクター・ピロリ活性という点では、ガッセリ（Lactobacillus gasseri）が好ましい。 In the present invention, the lactic acid bacteria only need to have anti-Helicobacter pylori activity, and as the form, live cells, wet bacteria, dry bacteria and the like can be used as appropriate. In the present specification, the term “lactic acid bacterium” means a generic name of bacteria that perform lactic acid fermentation of sugar and that are gram-positive and do not form spores. For example, cocci such as Streptococcus genus, Pediococcus genus and Leuconostoc genus, and Lactobacillus genus and Neisseria gonorrhoeae such as Bifidobacterium Can be mentioned. In terms of anti-Helicobacter pylori activity, koji molds such as Lactobacillus and Bifidobacterium are preferred. Among them, the genus Lactobacillus is more preferable. Examples of lactic acid bacteria belonging to the genus Lactobacillus include acidophilus (Lactobacillus acidophilus), casei (Lactobacillus casei), gasseri (Lactobacillus gasseri) and the like. In terms of anti-Helicobacter pylori activity, Lactobacillus gasseri is preferred.
オウレン（Coptidis rhizoma）及びオウバク（Phellodendri cortex）としては、通常薬剤として配合されるものであればよく、生薬末、又は生薬抽出物を使用することができる。 As for auren (Coptidis rhizoma) and amber (Phellodendri cortex), what is normally mix | blended as a chemical | medical agent should just be used, and a crude drug powder or a crude drug extract can be used.
本発明において使用される生薬末、及び生薬抽出物は、特に限定されないが、例えば、従来から医薬分野若しくは食品分野等で使用されてきたもの、又はそれを改変したものを使用できる。そのような生薬末、又は生薬抽出物としては、例えば、漢方方剤として薬用に用いられてきたものが挙げられる。生薬末としては、市販品をそのまま使用してもよいし、それを加工してから使用してもよい。例えば、乾燥刻み加工品をそのまま用いてもよいし、さらに細かく粉砕した粉末状の乾燥品を用いてもよい。 The herbal powder and herbal extract used in the present invention are not particularly limited, and for example, those conventionally used in the pharmaceutical field or food field, or those modified therefrom can be used. Examples of such herbal powders or herbal extracts include those that have been used medicinally as traditional Chinese medicines. As the crude drug powder, a commercially available product may be used as it is, or it may be used after being processed. For example, a dry-cut processed product may be used as it is, or a powdered dry product that is finely pulverized may be used.
本明細書において「生薬抽出物」とは、まず生薬を刻む又は粉砕し、その後、常温又は加温下に溶剤により抽出するか又はソックスレー抽出器等の抽出器具を用いて抽出することにより得られる各種溶媒抽出液、その希釈液、その濃縮液、又はその乾燥末を意味する。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン等のアルコール類、含水アルコール類、クロロホルム、ジクロルエタン、四塩化炭素、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン等の有機溶媒類等を用いることができる。なお、これらは単独あるいは組み合わせて用いることができる。 In the present specification, the “herbal extract” is obtained by first chopping or pulverizing a crude drug, and then extracting it with a solvent at room temperature or under heating, or extracting it using an extraction device such as a Soxhlet extractor. It means various solvent extracts, diluted solutions thereof, concentrated solutions, or dried powders thereof. Examples of the solvent include water, methanol, ethanol, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, glycerol and other alcohols, hydrous alcohols, chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride, acetone, ethyl acetate, hexane and other organic solvents. Etc. can be used. These can be used alone or in combination.
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤は、オウレン又はオウバクの投与量がそれ自体単独で投与したとしても抗ヘリコバクター・ピロリ活性をほとんど発現できないほどごく少量であっても乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強することができるため、従来のオウレン又はオウバクを有効成分とする抗ヘリコバクター・ピロリ剤に比べるとその使用量を節約できるという利点を有する。 The oral agent having anti-Helicobacter pylori activity of the present invention is an anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria, even if the dose of aurene or autoba is administered by itself, even in a very small amount that can hardly exhibit anti-Helicobacter pylori activity. Since the H. pylori activity can be enhanced, it has the advantage that the amount used can be saved as compared with the conventional anti-Helicobacter pylori agent containing Aureen or Aoba.
本発明においてオウレンの投与量について特に上限はないものの、オウレンの投与量が例えば成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgであれば、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させるとともに、オウレンの投与量を大幅に削減できるため好ましく、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させる点からは、オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で20mg〜80mgであることがより好ましく、20mg〜40mgであることがさらに好ましい。 In the present invention, although there is no particular upper limit for the dose of aurene, if the dose of aurene is, for example, 10 mg to 200 mg in terms of a crude drug per adult day, the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria is enhanced and the dose of aurene From the point of enhancing anti-Helicobacter pylori activity, the dose of aurene is more preferably 20 mg to 80 mg, more preferably 20 mg to 40 mg in terms of crude drug per adult. preferable.
また、本発明においてオウバクの投与量について特に上限はないものの、オウバクの投与量が例えば成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgであれば、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させるとともに、オウバクの投与量を大幅に削減できるため好ましく、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させる点からは、オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜200mgであることがより好ましく、40mg〜120mgであることがさらに好ましい。 In the present invention, although there is no particular upper limit on the dose of Aoba, if the dose of Aoba is, for example, 40 mg to 720 mg in terms of a crude drug per adult day, the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria is enhanced and It is preferable because the dose can be greatly reduced. From the viewpoint of enhancing anti-Helicobacter pylori activity, it is more preferable that the dose of Aoba is 40 mg to 200 mg, more preferably 40 mg to 120 mg in terms of crude drug per adult Is more preferable.
なお、本明細書において「原生薬換算」とは、生薬抽出物の量を、当該生薬抽出物を調製するのに必要な原生薬の量として表したものを意味する。 In the present specification, the “concentration of crude drug” means that the amount of the crude drug extract is expressed as the amount of the crude drug necessary for preparing the crude drug extract.
特にオウレン及びオウバクを併用する場合、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させる点からは、オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgであることが好ましく、20mg〜80mgであることがより好ましく、20mg〜40mgであることがさらに好ましく、オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgであることが好ましく、40mg〜200mgであることがより好ましく、40mg〜120mgであることがさらに好ましい。 In particular, when combined with aurene and agaric, the dose of aurene is preferably 10 mg to 200 mg, and more preferably 20 mg to 80 mg in terms of a crude drug per adult day, from the viewpoint of enhancing anti-Helicobacter pylori activity. Preferably, the dose is 20 mg to 40 mg, and the dosage of alum is preferably 40 mg to 720 mg, more preferably 40 mg to 200 mg, more preferably 40 mg to 120 mg per day for an adult drug substance. Further preferred.
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤は、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌作用を示すことから、ヘリコバクター・ピロリを除菌することにより治療又は症状の進行が緩和され得るあらゆる症状に対して適用することができる。そのような症状としては、例えば、いわゆるヘリコバクター・ピロリ感染症（Hericobacter pyroli infection）として知られる慢性活動性胃炎（慢性胃炎）、胃ポリープ、MALT（マルト）リンパ腫（mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma）、胃・十二指腸潰瘍（gastric and duodenal ulcer）、及び胃癌等が挙げられる。 Since the oral preparation having anti-Helicobacter pylori activity of the present invention exhibits antibacterial activity against Helicobacter pylori, it can be applied to any symptom in which treatment or symptom progression can be alleviated by eradicating Helicobacter pylori. be able to. Such symptoms include, for example, so-called Helicobacter pyroli infection, chronic active gastritis (chronic gastritis), gastric polyps, MALT (mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma), stomach -Examples include gastric and duodenal ulcer and gastric cancer.
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤は、通常、経口投与される。例えば、経口投与用の医薬組成物の形態で使用される。経口投与用の医薬組成物の形態で使用される場合、その形態は特に限定されないが、例えば、固形製剤であってもよく、液剤であってもよい。固形製剤としては、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、及びチュアブル剤等が挙げられる。液剤としては、例えば、シロップ剤、懸濁液、及び乳剤等が挙げられる。 The oral preparation having anti-Helicobacter pylori activity of the present invention is usually administered orally. For example, it is used in the form of a pharmaceutical composition for oral administration. When used in the form of a pharmaceutical composition for oral administration, the form is not particularly limited. For example, it may be a solid preparation or a liquid. Examples of solid preparations include tablets, granules, fine granules, pills, capsules, and chewable agents. Examples of the liquid agent include syrups, suspensions, and emulsions.
製剤の調製に際しては、製剤の種類に応じて従来用いられている成分を使用することができる。固形製剤の調製に際して使用される成分としては、例えば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、崩壊補助剤、保湿剤、及び界面活性剤等が挙げられる。これら成分の具体例としては、例えばそれぞれ以下のものが挙げられる。
賦形剤：デンプン、乳糖、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸、精製白糖、バレイショデンプン、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、トレハロース、デキストラン、デキストリン、ブドウ糖、粉糖
結合剤：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ
滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ、軽質無水ケイ酸、硬化ナタネ油、硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、Ｌ-ロイシン、Ｌ-バリン
崩壊剤：コーンスターチ、バレイショデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン
崩壊補助剤：酸化マグネシウム、酸化カルシウム、クエン酸ナトリウム、塩化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
保湿剤：グリセリン、デンプン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、1、3−ブチレングリコール
界面活性剤：グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルケニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルケニルエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリグリセリン脂肪酸エステル
液剤の調製に際して使用される成分としては、例えば、溶剤、溶解補助剤、界面活性剤、懸濁化剤、及び緩衝剤等が挙げられる。これら成分の具体例としては、例えばそれぞれ以下のものが挙げられる。
溶剤：水（注射用水を含む）、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール
溶解補助剤：エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム
界面活性剤：ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリン
懸濁化剤：ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
緩衝剤：リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩
固形製剤及び液剤にはともに、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味剤、矯臭剤、甘味料、防腐剤、又は抗酸化剤等を配合することができる。
In preparing the preparation, conventionally used components can be used depending on the kind of preparation. Examples of components used in the preparation of the solid preparation include excipients, binders, lubricants, disintegrants, disintegration aids, humectants, and surfactants. Specific examples of these components include the following, for example.
Excipients: starch, lactose, sucrose, corn starch, crystalline cellulose, carboxymethyl cellulose, light anhydrous silicic acid, purified white sugar, potato starch, mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, trehalose, dextran, dextrin, dextrose, powdered sugar binder : Polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl ether, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, calcium citrate, dextrin, pectin, pregelatinized starch, sodium alginate, carboxyvinyl polymer, agar , Honey lubricant: Magnesium stearate, Calcium stearate, Steari Acid, sucrose fatty acid ester, talc, polyethylene glycol, colloidal silica, light anhydrous silicic acid, hydrogenated rapeseed oil, hydrogenated castor oil, glycerin fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, sodium benzoate, L-leucine, L-valine disintegrant : Corn starch, potato starch, partially pregelatinized starch, carboxymethyl starch sodium, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl methylcellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, starch disintegration aid: magnesium oxide, oxidation Calcium, sodium citrate, magnesium chloride, sodium carbonate, sodium bicarbonate moisturizer: glycerin, starch, polyethylene glycol, propire Glycol, dipropylene glycol, 1,3-butylene glycol surfactant: glycerin fatty acid ester, propylene glycol fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, tetraoleic acid polyoxyethylene sorbit, polyoxyethylene alkyl ether , Polyoxyethylene alkenyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkenyl ether, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil As a component used in preparing the polyglycerin fatty acid ester solution, for example, Agents, solubilizing agents, surfactants, suspending agents, and buffering agents. Specific examples of these components include the following, for example.
Solvent: Water (including water for injection), ethanol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol Solubilizing agents: ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate surfactant Agent: Stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, lecithin, glyceryl monostearate Suspending agent: polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose buffer: phosphate, Acetate, carbonate, citrate For solid preparations and solutions, preservatives, solubilizers, Agents, dispersants, thickeners, plasticizers, adsorbents, fragrances, colorants, flavoring agents, flavoring agents, sweetening, adding a preservative, or antioxidant agents.
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、若しくは乳化等の従来汎用されている方法を用い、又はこれらを適宜組み合わせて用いることによって製造できる。 The oral preparation having anti-Helicobacter pylori activity of the present invention uses a conventionally used method such as mixing, kneading, granulation, tableting, coating, sterilization, or emulsification according to the form of the preparation. Or can be produced by appropriately combining these.
２．乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強する方法
本発明の乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ作用を増強する方法は、乳酸菌にオウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を体外において併用することを特徴とする方法である。
2. Method for enhancing anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria The method for enhancing the anti-Helicobacter pylori action of lactic acid bacteria according to the present invention is characterized by using in vitro at least one selected from the group consisting of aurene and agar. It is a method.
「体外において併用する」とは、乳酸菌、並びにオウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を、体外において互いに共存させることにより、これらがほぼ同時に体内へ投与される状態にあらかじめしておくことをいう。例えば、乳酸菌、並びにオウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を、体外において互いに混合しておくことが挙げられる。なお、ここでいう「共存させる」には、体内に同時に又は逐次に投与することを記載した指示書を添付して、又は黙示的にそのことを示しつつ同一梱包内に共存させることも含まれる。 “Combination outside the body” means that at least one selected from the group consisting of lactic acid bacteria and auren and apricot coexist with each other outside the body so that they are administered into the body almost simultaneously. That means. For example, lactic acid bacteria, and at least one selected from the group consisting of auren and apricot are mixed with each other outside the body. As used herein, "coexistence" includes coexistence in the same package with an instruction describing the simultaneous or sequential administration to the body or implicitly indicating that. .
既に説明した通り、オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgであれば、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させるとともに、オウレンの投与量を大幅に削減できるため好ましく、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させる点からは、オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で20mg〜80mgであることがより好ましく、20mg〜40mgであることがさらに好ましい。したがって、本発明の乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ作用を増強する方法においても、オウレンの投与量が上の範囲内となるように乳酸菌に併用することが好ましい。 As already explained, it is preferable that the dose of aurene is 10 mg to 200 mg in terms of a crude drug per day for adults, because it can enhance the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria and greatly reduce the dose of aurene. -From the viewpoint of enhancing H. pylori activity, the dose of urene is more preferably 20 mg to 80 mg, more preferably 20 mg to 40 mg per day for an adult drug substance. Therefore, also in the method for enhancing the anti-Helicobacter pylori action of the lactic acid bacterium of the present invention, it is preferable to use it together with the lactic acid bacterium so that the dose of aurene falls within the above range.
またこれも既に説明した通り、体内へと投与する際にオウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgであれば、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させるとともに、オウバクの投与量を大幅に削減できるため好ましく、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させる点からは、オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜200mgであることがより好ましく、40mg〜120mgであることがさらに好ましい。したがって、本発明の乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ作用を増強する方法においても、オウバクの投与量が上の範囲内となるように乳酸菌に併用することが好ましい。 In addition, as already explained, if the dose of Aoba is 40 mg to 720 mg in terms of raw drug per adult when administered into the body, the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria is enhanced and the dose of Aoba From the point of enhancing anti-Helicobacter pylori activity, it is more preferable that the dose of Aoba is 40 mg to 200 mg, more preferably 40 mg to 120 mg in terms of crude drug per adult preferable. Therefore, also in the method for enhancing the anti-Helicobacter pylori action of the lactic acid bacterium of the present invention, it is preferable to use it together with the lactic acid bacterium so that the dose of the autoba is within the above range.
またこれも既に説明した通り、特にオウレン及びオウバクを併用する場合、抗ヘリコバクター・ピロリ活性という点からは、オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgであることが好ましく、20mg〜80mgであることがより好ましく、20mg〜40mgであることがさらに好ましく、オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgであることが好ましく、40mg〜200mgであることがより好ましく、40mg〜120mgであることがさらに好ましい。したがって、本発明の乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ作用を増強する方法においても、オウレン及びオウバクを併用する場合は、オウレン及びオウバクの投与量が上の範囲内となるように乳酸菌に併用することが好ましい。 In addition, as described above, particularly when aurene and agaric are used in combination, in terms of anti-Helicobacter pylori activity, the dose of aurene is preferably 10 mg to 200 mg in terms of a drug substance per adult day, More preferably, it is 80 mg, more preferably 20 mg to 40 mg, and the dose of oak is preferably 40 mg to 720 mg, more preferably 40 mg to 200 mg, more preferably 40 mg More preferably, it is ˜120 mg. Therefore, also in the method for enhancing the anti-Helicobacter pylori action of the lactic acid bacterium of the present invention, it is preferable to use it together with the lactic acid bacterium so that the dose of the aurene and the agar is within the above range. .
この他の事項については、既に説明した本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ活性についての説明と同様であるため省略する。 Since other matters are the same as those already described for the anti-Helicobacter pylori activity of the present invention, a description thereof will be omitted.
３．乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性増強剤
本発明の乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ作用増強剤は、オウレン及びオウバクからなる群より選択される少なくとも１種を有効成分として含有することを特徴とする、増強剤である。
3. Anti-Helicobacter pylori activity enhancer of lactic acid bacterium The anti-Helicobacter pylori action enhancer of lactic acid bacterium of the present invention contains at least one selected from the group consisting of auren and agar as an active ingredient, It is.
本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ作用増強剤は、例えば、乳酸菌を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤に対して添加することにより用いることができる。また、例えば、反対に本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ作用増強剤に対して乳酸菌を含有する抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤を添加することにより用いることもできる。 The anti-Helicobacter pylori action potentiator of the present invention can be used, for example, by adding to an oral agent having anti-Helicobacter pylori activity containing lactic acid bacteria. Alternatively, for example, the anti-Helicobacter pylori action enhancer of the present invention can be used by adding an oral agent having anti-Helicobacter pylori activity containing lactic acid bacteria.
既に説明した通り、オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgであれば、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させるとともに、オウレンの投与量を大幅に削減できるため好ましく、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させる点からは、オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で20mg〜80mgであることがより好ましく、20mg〜40mgであることがさらに好ましい。したがって、本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ作用増強剤においても、オウレンの投与量が上の範囲内となるように使用されることが好ましい。 As already explained, it is preferable that the dose of aurene is 10 mg to 200 mg in terms of a crude drug per day for adults, because it can enhance the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria and greatly reduce the dose of aurene. -From the viewpoint of enhancing H. pylori activity, the dose of urene is more preferably 20 mg to 80 mg, more preferably 20 mg to 40 mg per day for an adult drug substance. Therefore, the anti-Helicobacter pylori action potentiator of the present invention is preferably used so that the dose of aurene falls within the above range.
またこれも既に説明した通り、体内へと投与する際にオウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgであれば、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させるとともに、オウバクの投与量を大幅に削減できるため好ましく、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させる点からは、オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜200mgであることがより好ましく、40mg〜120mgであることがさらに好ましい。したがって、本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ作用増強剤においても、オウバクの投与量が上の範囲内となるように使用されることが好ましい。 In addition, as already explained, if the dose of Aoba is 40 mg to 720 mg in terms of raw drug per adult when administered into the body, the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria is enhanced and the dose of Aoba From the point of enhancing anti-Helicobacter pylori activity, it is more preferable that the dose of Aoba is 40 mg to 200 mg, more preferably 40 mg to 120 mg in terms of crude drug per adult preferable. Therefore, it is preferable that the anti-Helicobacter pylori action enhancer of the present invention is used so that the dose of Aoba falls within the above range.
またこれも既に説明した通り、特にオウレン及びオウバクを併用する場合、抗ヘリコバクター・ピロリ活性という点からは、オウレンの投与量が成人１日当り原生薬換算で10mg〜200mgであることが好ましく、20mg〜80mgであることがより好ましく、20mg〜40mgであることがさらに好ましく、オウバクの投与量が成人１日当り原生薬換算で40mg〜720mgであることが好ましく、40mg〜200mgであることがより好ましく、40mg〜120mgであることがさらに好ましい。したがって、本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ作用増強剤においても、オウレン及びオウバクをいずれも含有する場合は、オウレン及びオウバクの投与量が上の範囲内となるように使用されることが好ましい。 In addition, as described above, particularly when aurene and agaric are used in combination, in terms of anti-Helicobacter pylori activity, the dose of aurene is preferably 10 mg to 200 mg in terms of a drug substance per adult day, More preferably, it is 80 mg, more preferably 20 mg to 40 mg, and the dose of oak is preferably 40 mg to 720 mg, more preferably 40 mg to 200 mg, more preferably 40 mg More preferably, it is ˜120 mg. Therefore, also in the anti- Helicobacter pylori action enhancer of this invention, when both auren and autoba are contained, it is preferable to use so that the dosage amount of auren and autac falls within the above range.
この他の事項については、既に説明した本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤についての説明と同様であるため省略する。 Other matters are omitted because they are the same as those described for the oral agent having anti-Helicobacter pylori activity of the present invention.
以下に実施例及び比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の例にのみ限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and comparative examples, but the present invention is not limited to the following examples.
１．実施例：本発明の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤の調製
実施例１〜１８として、表１及び２に示す配合割合にしたがい、第15改正日本薬局方製剤総則「散剤」の項に準じて経口剤を製した。なお、各乳酸菌は生菌体を常法により凍結乾燥し、菌数を約1×1011CFU/gに調製したものを用いた。
1. Examples: Preparation of oral preparations having anti-Helicobacter pylori activity of the present invention In accordance with the blending ratios shown in Tables 1 and 2 as Examples 1 to 18, according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia Preparation General Rules "Powder" An oral preparation was prepared. Each lactic acid bacterium was prepared by freeze-drying viable cells by a conventional method and adjusting the number of bacteria to about 1 × 10 11 CFU / g.
２．比較例：比較対照抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤の調製
比較例１〜７として、表１及び２に示す配合割合にしたがい、第15改正日本薬局方製剤総則「散剤」の項に準じて経口剤を製した。なお、各乳酸菌は生菌体を常法により凍結乾燥し、菌数を約1×1011CFU/gに調製したものを用いた。
2. Comparative Example: Preparation of oral preparation having comparative anti-Helicobacter pylori activity As Comparative Examples 1-7, according to the blending ratio shown in Tables 1 and 2, according to the 15th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for “Powder” An oral preparation was made. Each lactic acid bacterium was prepared by freeze-drying viable cells by a conventional method and adjusting the number of bacteria to about 1 × 10 11 CFU / g.
試験例１：スナネズミをモデルとした抗ヘリコバクター・ピロリ活性の評価
実施例１〜１８、及び比較例１〜７として調製された各経口剤を、ピロリ菌感染モデルスナネズミに対して投与し、それぞれについて抗ヘリコバクター・ピロリ活性を評価した。なお、以下、ヘリコバクター・ピロリを「ピロリ菌」ということがある。
Test Example 1: Evaluation of anti-Helicobacter pylori activity using gerbil as a model Each oral preparation prepared as Examples 1 to 18 and Comparative Examples 1 to 7 was administered to H. pylori-infected model gerbils. Anti-Helicobacter pylori activity was evaluated. Hereinafter, Helicobacter pylori is sometimes referred to as “H. pylori”.
（１）ピロリ菌感染モデルスナネズミの作製
次のようにしてピロリ菌液を調製した。ヘリコバクター・ピロリ（ATCC43504株）の菌液を10％非働化ウマ血清添加ブルセラ培地中に1％（V/V）接種する。接種後、8％CO2濃度の炭酸ガスインキュベーター中で、37℃で24時間振盪培養した液を感染菌液とした。
(1) Preparation of Helicobacter pylori infection model gerbil A Helicobacter pylori solution was prepared as follows. Inoculate Helicobacter pylori (ATCC 43504 strain) with 1% (V / V) in Brucella medium supplemented with 10% inactivated horse serum. After inoculation, a solution obtained by shaking culture at 37 ° C. for 24 hours in a carbon dioxide incubator with an 8% CO 2 concentration was used as an infectious bacterial solution.
感染菌液0.5ｍL（約1×109CFU/ｍL）を、接種前18時間絶食させておいたスナネズミに経口接種し、その後、４時間絶食、絶水させた。用いた感染菌液の菌量（CFU/ｍL）は6.25％馬脱繊維血液加Brucella Agarで測定した。 Infected bacterial solution 0.5 mL (about 1 × 10 9 CFU / mL) was orally inoculated into gerbils that had been fasted for 18 hours before inoculation, and then fasted and watered for 4 hours. The amount of infectious bacterial solution used (CFU / mL) was measured with Brucella Agar with 6.25% equine defibrinated blood.
（２）抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する経口剤の投与
ピロリ菌接種2週間後より、ピロリ菌感染モデルスナネズミ（Ｎ＝６／群）に対して各経口剤を1日２回（朝及び夕）、経口ゾンデ及び注射筒を用いて強制経口投与した。経口剤の投与量(mg/kg/day)は、週1回測定したスナネズミの体重(kg)に基づいて算出した。これを２等分して１日２回投与した。
(2) Administration of oral agents with anti-Helicobacter pylori activity From week 2 after vaccination with Helicobacter pylori , each oral agent is administered twice a day (morning and evening) to Helicobacter pylori infection model gerbils (N = 6 / group) Then, oral gavage was performed using an oral sonde and syringe. The oral dosage (mg / kg / day) was calculated based on the gerbil body weight (kg) measured once a week. This was divided into two equal parts and administered twice a day.
（３）採血及び解剖
4週間の経口剤投与終了後1日飼育した後、ピロリ菌感染モデルスナネズミを18時間絶食させ、ジエチルエーテル（和光純薬製）麻酔下で心臓より注射筒を用いて全採血し、安楽死させた。採血後、左腹部を切開して胃を無菌的に摘出した。摘出した胃を大湾部に沿って切開し、刺激を与えないように開いた。
(3) Blood collection and dissection
After 1 week of oral administration for 4 weeks, the mice were fasted for 18 hours after sterilization of H. pylori-infected gerbils, whole blood was collected from the heart using a syringe under anesthesia with diethyl ether (Wako Pure Chemical Industries), and euthanized. It was. After blood collection, the left abdomen was incised and the stomach was aseptically removed. The excised stomach was incised along the Great Bay and opened to avoid irritation.
（４）ピロリ菌及び乳酸菌の生菌数の測定
摘出した胃にリン酸緩衝液を10ｍL加え、ガラスホモジナイザーで破砕した。破砕液をリン酸緩衝液で適宜希釈し、その0.1ｍLを以下の選択培地及び条件下でそれぞれ培養を行い、形成したコロニー数をカウントした。カウントしたコロニー数に希釈倍率を掛け生菌数とした。
（ピロリ菌）
選択培地：ヘリコバクター・ピロリ寒天培地（日水製薬株式会社）
培養条件：炭酸ガスインキュベーター内で37℃、5〜6日間培養
（乳酸菌）
選択培地：ＭＲＳ寒天培地（関東化学株式会社）
培養条件：インキュベーター内で37℃、1〜2日間培養
(4) Measurement of viable counts of Helicobacter pylori and lactic acid bacteria 10 mL of a phosphate buffer was added to the excised stomach and crushed with a glass homogenizer. The disrupted solution was appropriately diluted with a phosphate buffer, 0.1 mL of the solution was cultured under the following selective medium and conditions, and the number of formed colonies was counted. The number of colonies counted was multiplied by the dilution factor to obtain the number of viable bacteria.
(Helicobacter pylori)
Selection medium: Helicobacter pylori agar (Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.)
Culture conditions: Cultivation in a carbon dioxide incubator at 37 ° C for 5-6 days (lactic acid bacteria)
Selection medium: MRS agar medium (Kanto Chemical Co., Inc.)
Culture conditions: Incubator at 37 ° C for 1-2 days
（５）抗ピロリ菌効果（％）及び乳酸菌定着率（％）
測定したピロリ菌及び乳酸菌の生菌数にもとづいて、各経口剤の抗ピロリ菌効果（％）及び乳酸菌定着率（％）を算出した。
(5) Anti-pylori effect (%) and lactic acid bacteria colonization rate (%)
Based on the measured viable counts of H. pylori and lactic acid bacteria, the anti-H. Pylori effect (%) and lactic acid bacteria colonization rate (%) of each oral preparation were calculated.
抗ピロリ菌効果については、比較例１〜４及び実施例１〜１４の経口剤は比較例５の値を１００とした場合、実施例１５及び１６の経口剤は比較例６の値を１００とした場合、また、実施例１７及び１８の経口剤は比較例７の値を１００とした場合について、それぞれ値を算出し、以下に基づいて判定した。
★：抗ピロリ菌効果140％超
◎：抗ピロリ菌効果120％超140%以下
○：抗ピロリ菌効果100％超120％以下
×：抗ピロリ菌効果100％以下
また、乳酸菌定着率については、比較例１の値を１００として、比較例２〜７及び実施例１〜１８の値を算出した。
Regarding the anti-H. Pylori effect, the oral preparations of Comparative Examples 1 to 4 and Examples 1 to 14 have the value of Comparative Example 5 as 100, and the oral preparations of Examples 15 and 16 have the value of Comparative Example 6 as 100. In the case of the oral preparations of Examples 17 and 18, when the value of Comparative Example 7 was set to 100, the values were calculated and determined based on the following.
★: Anti-H. Pylori effect over 140% ◎: Anti-H. Pylori effect over 120% 140% or less ○: Anti-H. Pylori effect over 100% 120% or less ×: Anti-H. Pylori effect 100% or less The value of Comparative Examples 2-7 and Examples 1-18 was computed by setting the value of Comparative Example 1 to 100.
比較例２〜４が示す通り、オウレンを１日あたり20mg/kg、及び／又はオウバクを１日あたり120mg/kg投与したとしても、ピロリ菌感染モデルスナネズミにおいて抗ピロリ菌効果はほとんど見られず、乳酸菌を１日あたり100mg/kg投与した比較例５と比べて２割にも満たなかった。 As shown in Comparative Examples 2 to 4, even when 20 mg / kg of aurene was administered per day and / or 120 mg / kg of amber was administered per day, almost no anti-H. Pylori effect was observed in H. pylori-infected model gerbils. The ratio was less than 20% compared with Comparative Example 5 in which lactic acid bacteria were administered at 100 mg / kg per day.
それに対して、比較例２と同量のオウレンを１日あたり乳酸菌100mg/kgとともに投与した実施例２では、抗ピロリ菌効果が高まり、比較例５と比べると２割以上高まった。また、このとき乳酸菌の胃内への定着率も増加していることが分かった。このような傾向は、オウレンを１日あたり10〜200mg/kg投与した実施例１〜６においても同様に見られた。このことは、オウレンを添加することにより乳酸菌の胃内への定着率が増加する結果、乳酸菌の抗ピロリ菌効果が増強されることを示している。 On the other hand, in Example 2, in which the same amount of aureen as in Comparative Example 2 was administered with 100 mg / kg of lactic acid bacteria per day, the anti-H. Pylori effect was increased, which was 20% higher than that in Comparative Example 5. At this time, it was also found that the rate of fixation of lactic acid bacteria in the stomach increased. Such a tendency was similarly observed in Examples 1 to 6 in which aurene was administered at 10 to 200 mg / kg per day. This indicates that the addition of aurene increases the colonization rate of lactic acid bacteria in the stomach, thereby enhancing the anti-pylori effect of lactic acid bacteria.
また、比較例３と同量のオウバクを１日あたり乳酸菌100mg/kgとともに投与した実施例８では、オウレンと同様に抗ピロリ菌効果が高まり、比較例５と比べると２割以上高まった。また、このとき乳酸菌の胃内への定着率も増加していることが分かった。このような傾向は、オウバクを１日あたり40〜720mg/kg投与した実施例７〜１０においても同様に見られた。このことは、オウバクを添加することにより乳酸菌の胃内への定着率が増加する結果、乳酸菌の抗ピロリ菌効果が増強されることを示している。 Moreover, in Example 8, in which the same amount of buckwheat as in Comparative Example 3 was administered together with 100 mg / kg of lactic acid bacteria per day, the anti-H. Pylori effect increased similarly to that of Auren, and increased by more than 20% compared with Comparative Example 5. At this time, it was also found that the rate of fixation of lactic acid bacteria in the stomach increased. Such a tendency was similarly observed in Examples 7 to 10 in which the buckwheat was administered at 40 to 720 mg / kg per day. This indicates that the addition of Aoba increases the anti-H. Pylori effect of lactic acid bacteria as a result of an increase in the fixation rate of lactic acid bacteria in the stomach.
さらに、比較例４と同量のオウレン及びオウバクをいずれも１日あたり乳酸菌100mg/kgとともに投与した実施例１２では、それぞれ単独で投与した場合（実施例２及び実施例８）に比べて著しく抗ピロリ菌効果が高まり、比較例５と比べると６割以上も高まっていた。また、このとき乳酸菌の胃内への定着率も増加していることが分かった。同じような傾向は、オウレンを１日あたり20〜80mg/kg、オウバクを１日あたり40〜720mg/kg投与した実施例１１〜１４においても同様に見られた。また、オウレン及びオウバクを１日あたり計60mg/kg投与した実施例１１は、１日あたりそれを上回る80mg/kgのオウレンを単独で投与した実施例４における抗ピロリ菌効果を遙かに上回っていた。同様に、実施例１１は、１日あたりそれを上回る120mg/kgのオウバクを単独で投与した実施例８における抗ピロリ菌効果を遙かに上回っていた。乳酸菌の胃内への定着率についても同様の傾向が見られた。このことは、オウレン及びオウバクを併用して添加することにより、乳酸菌の胃内への定着率、ひいては乳酸菌の抗ピロリ菌効果がオウレン及びオウバクの相乗作用によりいずれも増強されることを示している。 Furthermore, in Example 12, in which the same amounts of Aureen and Oat in the same amount as in Comparative Example 4 were administered together with 100 mg / kg of lactic acid bacteria per day, they were significantly more effective than those administered alone (Examples 2 and 8). The effect of Helicobacter pylori was increased, which was more than 60% higher than that of Comparative Example 5. At this time, it was also found that the rate of fixation of lactic acid bacteria in the stomach increased. The same tendency was also observed in Examples 11 to 14 in which aurene was administered at 20 to 80 mg / kg per day and amber was administered at 40 to 720 mg / kg per day. In addition, Example 11 in which a total of 60 mg / kg of aurene and agate was administered per day far exceeded the anti-H. Pylori effect in Example 4 in which 80 mg / kg of auren alone was administered per day. It was. Similarly, Example 11 far outweighed the anti-H. Pylori effect in Example 8 when 120 mg / kg of persimmon was administered alone per day. A similar tendency was observed in the rate of colonization of lactic acid bacteria in the stomach. This indicates that the addition of a combination of aurene and apricot increases the rate of colonization of lactic acid bacteria in the stomach, and thus the anti-H. Pylori effect of lactic acid bacteria, by the synergistic action of aurene and agaric. .
比較例６、７、実施例１５〜１８に示すとおり、ラクトバチルス・アシドフィルスに代えて、ラクトバチルス・ガッセリ又はエンテロコッカス・フェカリスを用いた場合も同様に抗ピロリ菌効果および乳酸菌の胃内への定着率を向上させることができた。 As shown in Comparative Examples 6 and 7 and Examples 15 to 18, when Lactobacillus gasseri or Enterococcus faecalis was used instead of Lactobacillus acidophilus, anti-H. Pylori effects and colonization of lactic acid bacteria in the stomach were also performed. The rate could be improved.
試験例２：ヒトを対象とした抗ヘリコバクター・ピロリ活性の評価
実施例１〜１４、比較例１及び５として調製された各経口剤を、スナネズミへの投与量からヒトへの投与量に換算して、ヒトに１日３回（食間）、４週間投与した（実施例１９〜３２、比較例８及び９）。乳酸菌、並びにオウレン及びオウバクの投与量(mg/body/day)を表３及び４に示す。
Test Example 2: Evaluation of anti-Helicobacter pylori activity for human subjects Each oral preparation prepared as Examples 1 to 14 and Comparative Examples 1 and 5 was converted from a dose to gerbils to a dose to humans. Then, humans were administered 3 times a day (between meals) for 4 weeks (Examples 19 to 32, Comparative Examples 8 and 9). Tables 3 and 4 show the doses (mg / body / day) of lactic acid bacteria, as well as auren and agar.
動物への投与量からヒトへの投与量の換算については、薬理効果と薬物動態の種差を考慮し、「CRCテキストブック 日本臨床薬理学会認定CRCのための研修ガイドライン」に基づいて行った。具体的には、丸ごとの動物（スナネズミ）への投与量Xmg/kg/dayを、ヒトへの投与量Xmg/body/dayとして換算した。これを３等分して１日３回投与した。その後、文献（THE LANCET、第１１７４乃至１１７７頁、１９８７年。日本消化器病学会雑誌、第９３巻、第８号、第５３０乃至５３６頁、１９９６年。）記載の方法に従い、13C尿素呼気試験法を実施して、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を評価した。なお、測定機器はオートサンプラーUBiT-AS10（大塚電子）を用いて測定した。その結果、上記のスナネズミをモデルとした場合と同様の抗ピロリ菌効果が見られた。 The conversion from the dose to animals to the dose to humans was performed based on the "CRC textbook Training guidelines for CRC approved by the Japanese Clinical Pharmacological Society", taking into account the species differences between pharmacological effects and pharmacokinetics. Specifically, the dose Xmg / kg / day to the whole animal (gerbil) was converted as the dose Xmg / body / day to human. This was divided into three equal parts and administered three times a day. Thereafter, according to the method described in the literature (THE LANCET, 1174 to 1177, 1987. Journal of Japanese Society of Gastroenterology, Vol. 93, No. 8, 530 to 536, 1996), 13 C urea exhalation was performed. Test methods were performed to evaluate anti-Helicobacter pylori activity. The measurement was performed using an autosampler UBiT-AS10 (Otsuka Electronics). As a result, the same anti-H. Pylori effect was observed when the above gerbil was used as a model.
以下、表５〜８に実施例と同様の効果を奏する処方例を示す。各成分の配合量は成人1日服用量を示し、常法に従い製した。各乳酸菌は生菌体を常法により凍結乾燥し、菌数を約1×108〜11CFU/gに調製したものを用いる。 Hereinafter, Tables 5 to 8 show prescription examples that have the same effects as the examples. The compounding amount of each component indicates the daily dose for adults, and was prepared according to a conventional method. For each lactic acid bacterium, live cells are freeze-dried by a conventional method and the number of bacteria is adjusted to about 1 × 10 8 to 11 CFU / g.
Claims (4)
成人１日当り原生薬換算で20〜40mgのオウレン及び
成人１日当り原生薬換算で40〜120mgのオウバク
を含有することを特徴とする、ヘリコバクター・ピロリの活性を抑制するための経口剤。 An oral preparation for suppressing the activity of Helicobacter pylori, comprising lactic acid bacteria, 20 to 40 mg of auren per day for an adult drug substance, and 40 to 120 mg of agate for an adult drug substance per day.
成人１日当り原生薬換算で20〜40mgのオウレン及び
成人１日当り原生薬換算で40〜120mgのオウバク
を体外において併用することを特徴とする、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強する方法。 A method for enhancing the anti-Helicobacter pylori activity of lactic acid bacteria, characterized in that lactic acid bacteria are used together in vitro with 20-40 mg of auren per day for adult drug substance and 40-120 mg of agate for adult drug substance per day.
成人１日当り原生薬換算で40〜120mgのオウバク
を有効成分として含有することを特徴とする、乳酸菌の抗ヘリコバクター・ピロリ活性増強剤。 An anti-Helicobacter pylori activity potentiator for lactic acid bacteria, characterized by containing 20-40 mg of auren per day for adult drug substance and 40-120 mg of abalone for adult drug substance as active ingredient.
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