JP5775303B2 - 不安に対する治療法 - Google Patents
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Description
本願は、2007年7月3日付けの米国特許出願(USSN)第60/947,892号に対して優先権を主張するものであり、該出願はすべての目的についてこの参照により本明細書中に完全に組み込まれる。
ファイル026372000210PC_SeqList.txt中に記載された配列表は40,504バイトで、Tasker外の「不安に対する治療法」と共にファイルされた本願のために2008年6月30日に作成された。このファイルに含まれている情報は、この参照によって本明細書中に組み込まれる。
不安及びうつは、重大な臨床的及び社会経済的意義を有する主要な精神疾患である。臨床的うつ病は一般的に不安障害と一緒に呈され、その逆も同じである。患者は、まれに、1つだけ又は他方の症状を呈する。
本発明は、PSD95とNMDA受容体との特異的結合を阻害する薬剤を効果的な治療方法で患者に投与することを含む、不安の症状を発症する若しくはリスクを有する患者の治療又は効果的な予防の方法を提供する。該薬剤は、内在化ペプチドに連結したNMDA受容体C末端から3から25アミノ酸からなるアミノ酸配列又はPSD−95受容体のPDZドメイン1及び/又は2からなるアミノ酸配列を有する活性ペプチドを含むキメラペプチドであってもよい。該活性ペプチドは、[E/D/N/Q]−[S/T]−[D/E/Q/N]−[V/L](配列番号:1)を含むアミノ酸配列を有してもよい。該活性ペプチドは、ESDV(配列番号:2)、ESEV(配列番号:3)、ETDV(配列番号:4)、ETEV(配列番号:5)、DTDV(配列番号:6)、DTEV(配列番号:7)からなる群より選択されたアミノ酸配列を含んでもよい。該活性ペプチドはKLSSIETDV(配列番号:8)を含むアミノ酸配列を有してよい。該キメラペプチドは、YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(配列番号:9)を含むアミノ酸を有してもよい。該キメラプチドは、YGRKKRRQRRRKLSSIETDVの(配列番号:9)からなるアミノ酸配列を有してもよい。該活性ペプチドは、KLSSIESDV(配列番号:10)を含むアミノ酸配列を有してもよい。該キメラペプチドは、YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(配列番号:11)を含むアミノ酸配列を有してもよい。該アミノ酸配列は、YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(配列番号:11)からなってもよい。
「キメラポリペプチド」は複合ポリペプチドを指す(すなわち、1つの連続したアミノ酸配列で、通常は1つのアミノ酸配列に融合されていない2つ(又はそれ以上)の異なる異種のポリペプチドから構成される)。
<I.一般事項>
本発明は、不安の症状の治療又は効果的な予防に有益な薬剤を提供する。本発明は、PSD95とNMDAR2Bとの特異的結合の拮抗薬がこの疾患のラットモデルにおいて不安を減少することが分かった実施例中に記載された結果に部分的に基づいている。不安は、そのような拮抗薬が、興奮毒性の結果として知られていない不安に有益であろうという提案がなされてきた他の病気とは異なっている。メカニズムの理解は本発明の実施のために必要とされていないけれども、本発明のそのような薬剤がNMDARs(特にNAR2A、2B、2C、及びD)とシナプス後膜肥厚95タンパク質との相互作用を阻害すること(すなわち、PSD−95阻害剤)によって少なくとも部分的に作用すると信じられている。該薬剤は、PSD−95とnNOS(GenBank NM_008712)との相互作用をも阻害してもよい。該薬剤は、PSD95ファミリーメンバーSAP102(Muller, Neuron 17, 255−265 (1996))、SAP97(GenBank NM_007862)、及びPSD93(GenBank NM_0011807)、又はPDZを含むタンパク質であるTIP1(GenBank NM_029564)の相互作用をも阻害してもよい。1つ又は複数のそのような阻害の結果として、該薬剤は中枢神経の興奮性NMDA介在神経伝達を阻害し、及びそのような伝達より生じる不安の徴候並びに/又は症状を阻害すると信じられている。ただし、本発明の方法は任意の不安の型に使用できるが、それらは特に、緊急に起きる又は起きることが予想される誘起イベントの結果である、パニック発作などの不安の急性発症に有益である。
薬剤は少なくとも2つの要素を有するキメラペプチド及びペプチド模倣剤を含む。最初の要素は、NMDA受容体のPLモチーフ(すなわち、PLペプチド)若しくはPSD95のPDZドメインを含む又は基づくアミノ酸配列を有する活性ペプチドである。本発明に有用な活性ペプチドは、シナプス後膜肥厚95タンパク質(PSD−95)(ヒトのアミノ酸配列はStathakism,Genomics44(1):71 − 82(1997)によって提供される)のPDZドメイン1並びに2と、神経性N−メチル−D−アスパラギン酸受容体(Mandich et al., Genomics 22, 216−8 (1994))のNR2Bサブユニットを含む一以上のNMDA受容体2サブユニットのC末端PL配列との相互作用を阻害する。NMDAR2BはGenBank番号4099612、C末端20アミノ酸FNGSSNGHVYEKLSSIESDV(配列番号:12)及びPLモチーフESDV(配列番号:2)を有する。活性ペプチドは、好ましくはヒト型のPSD−95及びヒトのNMDAR受容体を阻害する。しかし、阻害は該タンパク質の変種からでも示されることができる。使用され得るNMDA及びグルタミン酸受容体のリストが下に表示される:
及びXは、−A−B−C−D−Eで、ここではA、B、C、D並びにEは単結合を介して連結され)、
及び、AはC=O、NH、SO2並びに(CH2)m(式中、m=0、1、2、3、4、又は5)からなる群から選択され;
Bは、−OCH2−、C=O、
又は、飽和又は不飽和のシクロアルキル又は複素環からなる群より選択される環系;
又は、
Cは、−O−、C=O、NH、CONH、S、フタルアミド、CH3、H、SO2及び(CH2)r(式中、r=0、1、2、3、4、又は5)からなる群より選択され;
Dはオプションで、Cが末端でない場合、Dは−CN−、C=O、NH、S、O、SO2、 (CH2)S(式中、s=0、1、2、3、4、又は5)及び(CH2)t−OH(式中、t=0、1、2、3、4又は5)並びに
及びEはオプションで、並びにDが末端でない場合、Eは、いずれかは低級アルキル、低級アルコキシ、ケトン、OH、COOH、ニトロソ、N置換インドリン、又は細胞膜透過ペプチドで置換されたシクロヘキシル又はフェニルで;又は−(CH2)u−(CHR12R13)(式中、U=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、1、12、13、14、15、16、又は17、及びR12並びにR13は独立して、H、OH、シクロヘキサン、シクロペンタン、フェニル、置換フェニル、シクロペンタジエンからなる群より選択されて);又はイソプロピル、イソブチル、1−イソプロピル−2−メチル−ブチル、1−エチル−プロピルを含む分岐した低級アルキルであり;又は−NH−COR14(式中、 R14は(CR15R16)VH(式中、V=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、 16、又は17、及びR15並びにR16は独立して、H、シクロヘキサン、フェニル、及び細胞膜透過ペプチドからなる群より選択される)を含む。
(式中、A、B、C、D及びEは単結合を介して連結され、及び
AはC=O、SO2、NH、並びに(CH2)m(式中、m=0、1、2、3、4、又は5)からなる群から選択され;
Bは、−OCH2、C=O、;又は
又は、飽和若しくは不飽和のシクロアルキル又は複素環からなる群より選択される環系;
又は、
Cは、C=O、NH、S、フタルアミド、−O−、CH3、H、SO2、及び(CH2)r(式中、r=0、1、2、3、4、又は5)からなる群より選択され;
Dはオプションで、Cが末端でない場合、DはC=O、−CN−、NH、S、O、SO2、 (CH2)S(式中、s=0、1、2、3、4、又は 5)並びに
及びEは、いずれかは低級アルキル、低級アルコキシ、ケトン、OH、COOH、ニトロソ、N置換インドリンで置換されたフェニル又はシクロヘキシルで;又は−(CHR11R12)u(式中、u=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、又は17、及びR11並びにR12は独立して、H、OH、シクロヘキサン、シクロペンタン、フェニル、置換フェニル、シクロペンタジエンからなる群より選択される);又は、イソプロピル、イソブチル、1−イソプロピル−2−メチル−ブチル、1 −エチル−プロピルを含む分岐した低級アルキルであり;又は−NH−COR11(式中 R11は(CR12R13)s(式中、s=0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、又は17、及びR12並びにR13は独立して、H、シクロヘキサン、フェニル、及び細胞膜透過ペプチドからなる群より選択される)である))。
各R7は、独立して、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(O)R12、OH、COOH、−NO、N置換インドリン、並びに細胞膜透過ペプチドからなる群より選択されたメンバーであり;
各R8及びR9は、独立して、H、OH、シクロヘキサン、シクロペンタン、フェニル、置換フェニル(例えば、ハロ、アルキル、及び/又はヒドロキシル基で置換された)、並びにシクロペンタジエンからなる群より選択され;
各R10及びR11は、独立して、H、シクロヘキサン、フェニル、並びに細胞膜透過ペプチドからなる群より選択され;
R12は、C1−6アルキル並びにアリールからなる群より選択されたメンバーであり;
及び、u並びにvの各々は、独立して0から20であり;
式中、R2、R3、R4、R5及びR6の一つは−COOHで、並びに式中R2、R3、R4、R5、及びR6のその残りは、それぞれ独立して、F、H、OCH3、並びにCH3からなる群より選択される。)
文脈から明らかでない場合は、不安への言及は、精神疾患の診断と統計マニュアル、第4版(DSM―IV−TR)及び/又は以下に定義された不安の任意の型を含む。不安のサブタイプの多くは、急性発症(すなわち、もしあれば、より少ない若しくはより激しくない症状並びに徴候が比較的長い間隔で分けられた、比較的に多数の並びに/若しくは激しい症状並びに徴候が比較的に短期間で現れる)を特徴とする。多くの場合、急性発症は、緊急に発生した又は発生することが予期される特定のイベントによりしばしば誘起される。不安とそのサブタイプは、患者がDSM−IV−TRの基準を満たすかどうかを決定する質問表を適用することによって通常診断される。
全般性不安障害は、男性の2倍女性に発症し及びかなりの機能障害に導く可能性のある一般的な慢性疾患である(Brawman−Mintzer & Lydiard,J.Clin.Psychiatry, 57 (Suppl.7):3−8, 1996;Bull.Menninger Clin., 61(2 suppl.A):A66−A94, 1997;J.Clin.Psychiatry, 58(suppl.3):16−25, 1997)。その名のとおり、全般性不安障害は、任意の特定の対象や状況に焦点を当てていない長期間持続する不安を特徴とする。言い換えれば、それは、非特異的又は漠然としている。この障害を有する人々は、何かに恐れを感じるが、特定の恐怖を明確にすることができない。彼らは常に思い悩み、及び不安を制御するのが難しい。永続的な筋緊張及び自律神経性の恐怖反応のため、彼らは、頭痛、動悸、めまい、及び不眠症を発症するかもしれない。これらの身体的な訴えは、強烈で長期的な不安と組み合わせされ、通常の日常活動への対処を難しくさせる。
パニック障害では、人は、震え並びに身震い、混乱、めまい、吐き気、呼吸困難、及び死が迫っているような感じ若しくは当惑するような状況の感覚を引き起こす、強烈な恐怖並びに不安の短い発作に苦しむ。米国精神医学会(2000年)は、パニック発作を、突然起こり並びにピークが10分以内に発生し、及び時折何時間も持続し得る恐怖又は不快感として定義する。
パニック障害の一般的な合併症は広場恐怖症(逃避が難しい若しくは気恥ずかしい場所又は状況にあることについての不安(Craske,2000年;Gorman,2000年))である。 該言葉の定義は、患者がしばしば発症する回避行動を指すように拡張される。パニック発作の患者が、例えば運転中にその発症をしたような場合、彼又は彼女は運転を避けるようになり、それは不安を軽減し、及びその後、行動の強化の結果、将来の運転がより難しくなる。
このカテゴリは、強く非合理的な恐怖、及び対象又は状況の回避に関わる。人は、該恐怖が不合理であるが、該不安は残ることを知る。強い恐怖反応を誘発する特定の刺激又は状況があるため、恐怖障害は全般性不安障害及びパニック障害とは異なる。クモの恐怖に苦しむ人は、クモに恐怖を感じ、彼又は彼女はスピードを出した車の外にジャンプしてそれから逃げようと試みるだろう。
社会不安障害は社会恐怖症としても知られる。この障害を有する個人は、他人にネガティブに評価されること又は衝動的な行為のために公に辱められることへの強烈な恐怖を経験する。ほぼだれでもが群衆の前で話す又はパフォーマンスする場合、「舞台恐怖症」を経験する。有意な不安なしに公にパフォーマンスすることができる社会不安障害を有するアーティスト又はパフォーマーが時折いるので、自分たちの芸術をパフォーマンス及び実践することへの愛情が、彼らの不安を減少させるかもしれない。しかし、社会恐怖症を有する人はしばしば心配になり、子供たちが幼い頃から楽器の演奏をするなどのパフォーマンスは、もし彼らが天性のパフォーマーでない場合、論外である。実際には、公共の監視及び潜在的な辱めの恐怖が波及するので、通常の生活が不可能になり得る(den Boer 2000年;Margolis & Swartz,2001年)。もう一つの社会恐怖症は愛への内気であり、特定の男子に最も悪影響する。これらに苦しむ人は、親密な大人の関係を開始することはできないことを見出す(Gilmartin 1987年)。
強迫性障害は、主として強迫及び/又は強制を特徴とする不安障害の型である。強迫は、窮迫的、反復的、侵入的思考であり、又個人がしばしば認識するイメージは無意味である。強制とは、不安を緩和するために、その人が何かをすることを強制的に又は無理やりと感じる反復的行動である。OCD(強迫性障害)の思考パターンは、迷信(もしXがなされれば、Yは起こらない――Xを行うことが実際にはYを阻止するということが如何に現実的でなかったとしても、もしYがそもそも現実的な脅威である場合)にたとえられてもよい。この行動の一般的な例は、ドアが空いていると強迫され、強制的に常にドアを確認及び再確認することにつながり得る。多くの場合、該プロセスは全く論理的でないように見える。例えば、特定のパターンでの歩行の強制は、何か悪いことが起ころうとしているという強迫を軽減するために採用されることがある。照明や他の家庭用品はまた強迫の一般的な対象である。
心的外傷後ストレス障害は、戦闘、強姦、人質に取られること、又は深刻な事故に巻き込まれることなどの心的外傷経験から生じる不安障害である。患者は、フラッシュバック、回避的行動、及びその他の症状を経験するかもしれない。心的外傷後ストレス障害(PTSD)は、該患者が高度に外傷性のものであるとして経験するストレスのかかるイベントへの暴露又は直面という特定の深刻な心理的影響のための用語である。臨床的に、このようなイベントは、通常の心理的防衛がそのインパクトに対処できない程度に、実際の若しくは切迫する死、深刻な身体的傷害、又は身体的及び/若しくは心理的整合性に関与する。それは、既存の精神状態の症状というよりは、心的外傷経験の結果であるということを強調するために、心的外傷後ストレス反応と呼ばれる。PTSD反応の存在は、経験の強度、その期間、及び関係する個人に影響される。
分離不安は、社会的に従事するのにもがき又は主な介護者の不在中に社会参加する学校に通う年代の子供に影響を与える。分離不安は学校恐怖症に類似することができる。
露出不安は、露出不安(自閉症の著者ドナウィリアムズによる、耐えるには極端すぎる自分自身の存在感に関連付けられた不安を指す目に見えないケージ)という本に最初に記載された。露出不安は、「自分で」、「自分により」、又は「自分のために」何かを行うことに苦闘するようになる不随意の回避反応、転換反応、及び報復反応の広範性の自己防衛状態を誘起するものとして記載された。「非自己」として物事を行うようになることによって、該不安を有する者は、他人の性格、役割、及び声を演じることで物事を時折行うこともできた。露出不安はさらに、混乱したジグソーパズルという本中で、回避性人格障害、反抗的行為障害及び需要回避症候群から区別された。
治療を受け入れる患者は、上記された及び/又は診断と統計マニュアル(2000年)(DSM IV TR)(ISBN 0−89042−024−6)(参照により本明細書中に組み入れられる)の基準によって定義された不安を有する人間を含む。そのような患者のいく人かは低レベルの慢性症状を経験し、他の者は症状が欠如又はずっと低下した期間により区切られる強烈な症状の急性発症を経験する。治療は、症状が存在する間に治療的に、又は、例えば以前に不安のエピソードを誘起したイベントがまさに起こりそうな患者の様な症状を発症する高いリスクが考慮される患者において、症状を発症することが予想される前に予防的に投与されてもよい。患者はまた、実施例に記載されるように不安の実験動物モデル、及び人間の状態に似た不安を経験する家畜(domestic animal)並びに家畜(farm animal)を含む。
本発明の薬剤は、上記のような不安の症状を発症するのに苦しむ又はリスクを有する患者を治療するのに使用される。急性発症を有する不安の型において、治療は通常、該エピソードを促進する誘起イベントの前か、又は該エピソード開始後できるだけ早くに開始される。治療がエピソードの開始した後に投与される場合、治療は通常、不安のエピソード開始後1から6時間以内に投与される。本発明の薬剤の一回の用量でしばしば十分である。しかしながら、複数回の用量が、6から24時間の間隔でも投与されてもよい。
本発明のペプチド及びペプチド模倣剤は、医薬組成物の形で投与されてもよい。医薬組成物は、GMP条件下で製造される。医薬組成物は、以下に示す任意の投与量を含む単位用量形態(すなわち、単一の投与のための投与量)で提供され得る。医薬組成物は、混合、溶解、造粒、糖衣錠形成、粉末化(levigating)、乳化、カプセル化、封入(entrapping)、又は凍結乾燥工程の従来の方法で製造されてもよい。特に、本発明の凍結乾燥ペプチド又はペプチド模倣剤は、以下で説明する処方及び組成物中で使用されてもよい。
本発明はさらに、不安を治療するのに有用な活性を持つペプチド、ペプチド模倣剤、及び他の化合物をスクリーニングする方法を提供する。化合物は不安の動物モデルに投与される。不安は、実施例で記載されるように、ラットなどの動物を不慣れな環境に配置し応答を観察する(例えば、格子線を横切り、又は開いた若しくは閉じた管を選択する)ことにより誘導され得る。
実験は、体重250から325gの成体雄スプラーグドーリーラットで行われた(チャールズリバーラボラトリ、カナダ)。すべての手順は、動物ケアに関するカナダ評議会により確立されたガイドラインに従い及びプリンスエドワードアイランド大学の動物ケア委員会の承認を得ている。すべての動物は、ケージに2から3匹の集団で飼育し、食料並びに水への自由なアクセスがあり、及び外界温度は21±1℃並びに12:12時間明/暗サイクルを有する部屋で飼育された。
図1は、高架式十字迷路試験での平均訓化スコア(±SEM)を示す。10分のトライアルで開いたアーム中で過ごした合計時間に有意差は見つからなかった(生理食塩水174.80±43.23;NA1 127.46±18.99)。t14=1.003、p=0.333。馴化スコアは、高架式十字迷路の最後の5分で開いたアームで過ごした合計時間(秒)から高架式十字迷路の最初の5分で開いたアームで過ごした合計時間を引いたものとして計算された。生理食塩水(n=8);NA−1(3nmol/gram;n=8)、t14=−2.49、p=0.026。
Claims (8)
- 不安の治療又は効果的な予防のための医薬組成物であって、当該医薬組成物はNMDA受容体とPSD95との特異的結合を阻害するペプチドを含み、
前記ペプチドのC末端アミノ酸配列は、ESDV(配列番号:2)又はETDV(配列番号:4)であり、かつ、前記ペプチドは、YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(配列番号:9)又はYGRKKRRQRRRKLSSIESDV(配列番号:11)を含むペプチドである、医薬組成物。 - 不安の治療又は効果的な予防のための医薬組成物であって、当該医薬組成物はNMDA受容体とPSD95との特異的結合を阻害するペプチドを含み、
前記ペプチドは、YGRKKRRQRRRKLSSIETDV(配列番号:9)又はYGRKKRRQRRRKLSSIESDV(配列番号:11)からなる、医薬組成物。 - 患者の不安の治療又は効果的な予防のための医薬組成物であって、
(a) 前記患者は、前記薬剤での治療を必要とする不安以外の疾患を患っていないか、
(b) 前記患者は、興奮毒性で媒介される不安以外の疾患を患っていないか、
(c) 前記患者は、脳卒中を患っていないか、
又は
(d) 前記患者は、興奮毒性で媒介される疾患を患っていない、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 患者の不安の治療又は効果的な予防のための医薬組成物であって、
(a) 前記薬剤は、不安を促進するイベントの経験を持つ患者に対応して投与されるか、
(b) 前記患者は、急性不安のエピソードを有するか、
(c) 前記患者は、パニック障害を経験しているか、
(d) 前記患者は、恐怖症を患っており、そして恐怖症にさらされているか又はさらされよとしているか、
(e) 前記患者は、社会不安障害を患っており、そして前記障害を誘起するであろう社会状
況にさらされているか又はさらされようとしているか、
(f) 前記患者は、強迫性障害を患っており、そして前記障害の症状を示しているか、
又は、
(g) 前記患者は、心動悸、吐き気、胸の痛み、息切れおよび/または緊張型頭痛といった、不安の身体的感覚があるか、
(h) 前記患者は、心的外傷後ストレス症候群を患っているか、
又は、
(i) 前記患者は、分離不安を患っている、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 患者の不安の治療又は効果的な予防のための医薬組成物であって、
(a) 前記薬剤は、将来のイベントについて不安を経験する前記患者に対応して投与されるか、
又は、
(b) 前記効果的な治療方法は、前記患者において不安の診断に対応して施される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 患者の不安の治療又は効果的な予防のための医薬組成物であって、
前記患者は、ヒトである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、静脈内又は皮下注射によって投与される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 患者の不安の治療又は効果的な予防のための医薬組成物であって、
不安の症状及び/又は徴候の治療効果を評価するために、前記患者をモニタリングする、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
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