JP5711888B2 - Method for producing telmisartan alkyl ester - Google Patents
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Description
本発明はテルミサルタンアルキルエステルの製造法に関する。 The present invention relates to a method for producing a telmisartan alkyl ester.
テルミサルタンは４’−〔２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール−１−イルメチル〕ビフェニル−２−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号１４４７０１−４８−４）についての通常の化学名である。テルミサルタンはアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として優れた降圧作用を有することが知られており、その分子構造は、下記I’により表される： Telmisartan is 4 '-[2-n-propyl-4-methyl-6- (1-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazol-1-ylmethyl] biphenyl-2-carboxylic acid (CAS Registry Number 144701-48- It is the usual chemical name for 4). Telmisartan is known to have an excellent antihypertensive action as an angiotensin II receptor antagonist, and its molecular structure is represented by the following I ':
特許文献１にはテルミサルタンを製造するのにテルミサルタンアルキルエステルが有用であることが示され、またその製造方法も開示されている。しかしながら得られるテルミサルタンアルキルエステルの品質については触れられていない。 Patent Document 1 shows that telmisartan alkyl ester is useful for producing telmisartan, and also discloses a production method thereof. However, the quality of the obtained telmisartan alkyl ester is not mentioned.
特許文献２は１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２’イル）にメチル−４−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸を一括して添加することを含むテルミサルタンの製造方法を開示している。 In Patent Document 2, 1H-benzimidazol-2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2′yl) is combined with methyl-4- (bromomethyl) biphenyl-2-carboxylic acid. A method for producing telmisartan, which comprises adding
本発明者らが特許文献１の製造方法を実施したところ、テルミサルタンアルキルエステルを得ることができたが、生成物の純度が悪く工業的に満足できる製造方法ではなかった。また、特許文献２のテルミサルタンの製造方法も工業的に満足できるものではない。 When the present inventors performed the manufacturing method of patent document 1, although the telmisartan alkylester was able to be obtained, the purity of the product was bad and it was not a manufacturing method which was industrially satisfactory. Further, the method for producing telmisartan of Patent Document 2 is not industrially satisfactory.
本発明の目的は、高品質なテルミサルタンアルキルエステルの安定的且つ効率的な製造法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a stable and efficient method for producing a high-quality telmisartan alkyl ester.
テルミサルタンアルキルエステルの製造において、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することで不純物の少ないテルミサルタンアルキルエステルを効率良く製造することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下の手段によって達成される。
In the preparation of telmisartan alkyl ester, after mixing 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole, polar aprotic solvent and base, 4′-bromo The inventors have found that telmisartan alkyl ester with few impurities can be efficiently produced by sequentially adding methyl biphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester, and the present invention has been completed.
That is, the present invention is achieved by the following means.
（１）式II
で表される４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することを特徴とする式I
4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester represented by the formula I
で表されるテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
The manufacturing method of the telmisartan alkylester represented by these.
（２）テルミサルタンアルキルエステル形成後、反応液を水及び酸と混合して酸性化し、水非混和性有機溶媒で前記反応液を洗浄することを特徴とする（１）に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。 (2) After forming the telmisartan alkyl ester, the reaction solution is acidified by mixing with water and an acid, and the reaction solution is washed with a water-immiscible organic solvent. Manufacturing method.
（３）極性非プロトン性溶媒としてＮ−メチルピロリドンを使用することを特徴とする（１）または（２）に記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
（４）塩基としてアルカリ金属アルコラートを使用することを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載のテルミサルタンアルキルエステルの製造法。
(3) The method for producing a telmisartan alkyl ester according to (1) or (2), wherein N-methylpyrrolidone is used as a polar aprotic solvent.
(4) The method for producing a telmisartan alkyl ester according to any one of (1) to (3), wherein an alkali metal alcoholate is used as a base.
本発明によれば、高品質なテルミサルタンアルキルエステルを安定的且つ効率的に製造できる。 According to the present invention, a high-quality telmisartan alkyl ester can be produced stably and efficiently.
以下、本発明を詳細に説明する。
２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒及び塩基を混合した後、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することで高品質なテルミサルタンアルキルエステルを安定的且つ効率的に製造することができる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
After mixing 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole, polar aprotic solvent and base, 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid By sequentially adding the alkyl ester, a high-quality telmisartan alkyl ester can be stably and efficiently produced.
本発明において、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基の混合時に使用する溶媒は、極性非プロトン性溶媒または複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。 In the present invention, the solvent used when mixing 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole and a base is a polar aprotic solvent or a plurality of polar types. A mixture of aprotic solvents may be used, and it is industrially available. Furthermore, a low-toxic solvent is preferable from the viewpoint of safety of patients to be taken and manufacturing workers.
極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく、Ｎ−メチルピロリドンがさらに好ましい。 Examples of polar aprotic solvents include amides, sulfoxides, ethers, nitriles, and the like, and mixtures thereof. Some examples of specific solvents include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, cyclopentyl methyl ether, anisole, tetrahydrofuran, acetonitrile, and the like. A mixture is mentioned. N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide and N, N-dimethylformamide are preferred, and N-methylpyrrolidone is more preferred.
２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールと塩基の混合時に使用する溶媒の使用量は特に限定されないが、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールの重量に対して１〜２０倍重量が好ましい。 The amount of the solvent used when mixing 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole and the base is not particularly limited, but 2-n-propyl-4 The weight is preferably 1 to 20 times the weight of -methyl-6- (1'-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole.
塩基としては有機塩基及び無機塩基のいずれも使用することができる。例えば、第３級ブトキシカリウム、第３級ブトキシナトリウム、エトキシナトリウム、メトキシナトリウムなどのアルカリ金属アルコラートや水素化ナトリウムなどの金属水素化合物などが挙げられる。本発明においてはアルカリ金属アルコラートが好ましく使用される。 As the base, both organic bases and inorganic bases can be used. Examples thereof include alkali metal alcoholates such as tertiary butoxy potassium, tertiary butoxy sodium, ethoxy sodium and methoxy sodium, and metal hydrogen compounds such as sodium hydride. In the present invention, alkali metal alcoholates are preferably used.
塩基の使用量としては２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールに対して０．９〜１．５当量が好ましく、さらに好ましくは１．０〜１．２当量である。 The amount of base used is preferably 0.9 to 1.5 equivalents, more preferably 1 to 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole. 0.0-1.2 equivalents.
本発明における４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの逐次添加とは、一括して添加しないことであり、連続的に滴下する方法や、多段階に分割して断続的に添加する方法のいずれでもよい。 The sequential addition of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester in the present invention is not to be added all at once, and is a method of dropping continuously or intermittently adding in multiple stages. Any of the methods may be used.
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加する方法としては４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルそのものを数回に分ける方法、または４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを溶媒に溶解した溶液として滴下する方法があるが、溶液として加える方法が操作性の観点から好ましい。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの溶液は４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを溶媒に溶解して調製できる。 As a method for sequentially adding 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester, 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester itself is divided into several times, or 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester itself. -Although there exists the method of dripping as a solution which melt | dissolved the carboxylic acid alkylester in the solvent, the method of adding as a solution is preferable from a viewpoint of operativity. A solution of 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester can be prepared by dissolving 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester in a solvent.
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを連続的に滴下する場合には２分〜１２時間、特に２分〜１２０分かけて滴下することが好ましい。一方、数回に分けて添加する場合には、２〜３０回、特に２〜１０回に分けて添加することが好ましい。 When 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester is continuously dropped, it is preferably dropped over 2 minutes to 12 hours, particularly 2 minutes to 120 minutes. On the other hand, when adding in several times, it is preferable to add in 2 to 30 times, especially 2 to 10 times.
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの使用量は２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールに対して０．９〜１．５当量が好ましく、さらに好ましくは１．０〜１．２当量である。 The amount of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester used is from 0.9 to 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole. 1.5 equivalent is preferable, More preferably, it is 1.0-1.2 equivalent.
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルの溶液の調製に使用する溶媒は極性非プロトン性溶媒または複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。 The solvent used for the preparation of the 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester solution may be a polar aprotic solvent or a mixture of a plurality of polar aprotic solvents, and is commercially available. Furthermore, a low-toxic solvent is preferable from the viewpoint of the safety of patients to be taken and manufacturing workers.
極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましく、Ｎ−メチルピロリドンがさらに好ましい。 Examples of polar aprotic solvents include amides, sulfoxides, ethers, nitriles, and the like, and mixtures thereof. Some examples of specific solvents include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, cyclopentyl methyl ether, anisole, tetrahydrofuran, acetonitrile, and the like. A mixture is mentioned. N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide and N, N-dimethylformamide are preferred, and N-methylpyrrolidone is more preferred.
２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール、極性非プロトン性溶媒（複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物でも良い）及び塩基を混合する温度は―５０℃〜５０℃が好ましく、―１０℃〜１０℃がさらに好ましい。 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole, polar aprotic solvent (may be a mixture of multiple polar aprotic solvents) and base The temperature for the treatment is preferably -50 ° C to 50 ° C, more preferably -10 ° C to 10 ° C.
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加する温度は―５０℃〜５０℃が好ましく、―１０℃〜１０℃がさらに好ましい。 The temperature for sequentially adding the 4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester is preferably -50 ° C to 50 ° C, more preferably -10 ° C to 10 ° C.
４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加した後、攪拌させることでテルミサルタンアルキルエステルが生成する。テルミサルタンアルキルエステルが生成した反応液に水非混和性有機溶媒及び水を加え反応を停止させることができる。また、水非混和性有機溶媒及び水に反応液を加えて反応を停止してもよい。 4'-Bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester is sequentially added and then stirred to produce telmisartan alkyl ester. The reaction can be stopped by adding a water-immiscible organic solvent and water to the reaction solution in which the telmisartan alkyl ester is formed. Alternatively, the reaction may be stopped by adding a reaction solution to a water-immiscible organic solvent and water.
水非混和性有機溶媒としては、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、エーテルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つか、特定の溶媒の例としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、メチルブチルケトン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。また、これらの溶媒の組合せも好適である。 Examples of the water-immiscible organic solvent include aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, esters, ketones, ethers, and the like, and mixtures thereof. Some examples of specific solvents include pentane, hexane, heptane, toluene, ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, butyl acetate, propyl acetate, ethyl formate, methyl butyl ketone, diethyl ether, t-butyl methyl. Examples include ether. A combination of these solvents is also suitable.
反応後に水非混和性有機溶媒及び水を添加し反応を停止させた後、酸を加え酸性化しテルミサルタンアルキルエステルを水層に溶解せしめることができる。テルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液と有機層を分離し、水層を有機溶媒で洗浄してもよい。 After the reaction, a water-immiscible organic solvent and water are added to stop the reaction, and then an acid is added to acidify the telmisartan alkyl ester so that it can be dissolved in the aqueous layer. The acidic aqueous solution in which the telmisartan alkyl ester is dissolved may be separated from the organic layer, and the aqueous layer may be washed with an organic solvent.
加える酸としては無機酸または有機酸が使用され、無機酸としては塩酸、硝酸、リン酸、硫酸などが挙げられ、有機酸としてはメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられるが、安価で入手容易な塩酸が好ましい。 As the acid to be added, an inorganic acid or an organic acid is used. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid. Examples of the organic acid include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid. However, hydrochloric acid that is inexpensive and easily available is preferred.
テルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液を前述の水非混和性有機溶媒で洗浄することを繰り返し、反応時に生成した不純物を効率よく除去することができ、さらにテルミサルタンアルキルエステルが溶解した酸性水溶液を塩基で中和することで、テルミサルタンアルキルエステルを前記の水非混和性有機溶媒に抽出することができる。 The acidic aqueous solution in which the telmisartan alkyl ester is dissolved can be repeatedly washed with the above-mentioned water-immiscible organic solvent, and impurities generated during the reaction can be efficiently removed. By neutralizing, the telmisartan alkyl ester can be extracted into the water-immiscible organic solvent.
テルミサルタンアルキルエステルの有機溶媒抽出物を濃縮することでテルミサルタンアルキルエステルの固体を得ることができ、この固体を溶媒によって再結晶しさらに精製しても良い。 By concentrating the organic solvent extract of telmisartan alkyl ester, a solid of telmisartan alkyl ester can be obtained, and this solid may be recrystallized with a solvent and further purified.
再結晶に使用する溶媒は、極性非プロトン性溶媒、複数種の極性非プロトン性溶媒の混合物、または極性非プロトン性溶媒と無極性溶媒の混合物であればよく、工業的に入手可能であり、さらには、服用する患者及び製造作業者の安全性の観点から低毒性の溶媒が好ましい。極性非プロトン性溶媒としてはアミド、スルホキシド、エーテル、ニトリルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つかの特定の溶媒の例としてはＮ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、シクロペンチルメチルエーテル、アニソール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられ、また、それらの混合物が挙げられる。 The solvent used for recrystallization may be a polar aprotic solvent, a mixture of a plurality of polar aprotic solvents, or a mixture of a polar aprotic solvent and a nonpolar solvent, and is commercially available. Furthermore, a low-toxic solvent is preferable from the viewpoint of patient safety and safety of the manufacturing worker. Examples of polar aprotic solvents include amides, sulfoxides, ethers, nitriles, and the like, and mixtures thereof. Examples of some specific solvents include N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, cyclopentyl methyl ether, anisole, tetrahydrofuran, acetonitrile and the like. A mixture is mentioned.
無極性溶媒としては脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、エステル、ケトン、エーテルなどが挙げられ、またそれらの混合物が挙げられる。幾つかの特定の溶媒の例としてはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル、ギ酸エチル、メチルブチルケトン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルなどが挙げられる。また、これらの溶媒の組合せも好適である。 Nonpolar solvents include aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, esters, ketones, ethers, and the like, and mixtures thereof. Examples of some specific solvents include pentane, hexane, heptane, toluene, ethyl acetate, methyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, butyl acetate, propyl acetate, ethyl formate, methyl butyl ketone, diethyl ether, t-butyl methyl Examples include ether. A combination of these solvents is also suitable.
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited to these Examples.
実施例における液体クロマトグラフィー純度は、下記条件にて液体クロマトグラフィー分析を行い、各成分ピークの面積％を用いたものであり純度の指標とした。 The liquid chromatography purity in the examples was obtained by performing liquid chromatography analysis under the following conditions and using the area% of each component peak, and was used as an index of purity.
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に粒子径が５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんしたもの
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：移動相Ａと移動相Ｂのグラジエント
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 15 cm filled with octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography with a particle diameter of 5 μm Column temperature: constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: Mobile phase A and Mobile phase B Gradient
移動相Ｂ：メタノール２００ｍＬとアセトニトリル８００ｍＬを混合
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２３０ｎｍ
Detection wavelength: 230 nm
実施例１ テルミサルタンメチルエステルの合成
メカニカルスターラー及び温度計を備えた５００ｍＬの４口フラスコに２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール３０．０ｇ（９８．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン１２４ｇ及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１１．１ｇ（９８．９ｍｍｏｌ）を投入し攪拌を開始した。４口フラスコを氷水で冷却しながら、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル３３．１ｇ（１０８．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン１２４ｇに溶解した溶液を内温０〜１０℃で２５分かけて滴下した。滴下後、内温０〜１０℃で３時間攪拌した。反応液をサンプリングしてＨＰＬＣ分析した結果、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールは検出されず、８２．５％が４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルであった。メカニカルスターラーを備えた１０００ｍＬの４口フラスコに水１５０ｇ及びトルエン１３０ｇを投入し攪拌しながら、５００ｍＬの４口フラスコの反応液を滴下した。３５％塩酸３０ｇを加え水層を酸性化し、有機層と水層に分離した。水層にトルエン２０９ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液４６ｇを加え、水層をアルカリ性とし、有機層と水層に分離した。５００ｍＬの分液ロートに水層とトルエン７８ｇを投入し抽出し、有機層と水層に分離した。有機層を合わせ濃縮し、４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの粗体６３．３ｇを得た。この粗体はトルエンを約１３．５ｇ含み、目的物の含量は４９．８ｇ（収率９５．６％）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０（ｔ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１４Ｈ）
ＨＰＬＣ：９４．０％
Example 1 Synthesis of Telmisartan Methyl Ester 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole in a 500 mL 4-neck flask equipped with a mechanical stirrer and thermometer. 0 g (98.6 mmol), 124 g of N-methylpyrrolidone and 11.1 g (98.9 mmol) of potassium tert-butoxide were added and stirring was started. While cooling the 4-neck flask with ice water, a solution of 33.1 g (108.5 mmol) of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester in 124 g of N-methylpyrrolidone was added at an internal temperature of 0 to 10 ° C. It was added dropwise over a period of minutes. After dropping, the mixture was stirred at an internal temperature of 0 to 10 ° C. for 3 hours. As a result of sampling and HPLC analysis of the reaction solution, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole was not detected, and 82.5% was 4′-. [[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester. To a 1000 mL four-necked flask equipped with a mechanical stirrer, 150 g of water and 130 g of toluene were added, and the reaction solution of the 500 mL four-necked flask was dropped. The aqueous layer was acidified by adding 30 g of 35% hydrochloric acid, and separated into an organic layer and an aqueous layer. To the aqueous layer, 209 g of toluene and 46 g of 25% aqueous sodium hydroxide solution were added to make the aqueous layer alkaline, and the organic layer and the aqueous layer were separated. A 500 mL separatory funnel was charged with an aqueous layer and 78 g of toluene, extracted, and separated into an organic layer and an aqueous layer. The organic layers were combined and concentrated, and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl] biphenyl- 63.3 g of a crude product of 2-carboxylic acid methyl ester was obtained. This crude product contained about 13.5 g of toluene, and the content of the target product was 49.8 g (yield 95.6%).
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 1.0 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.5 (S, 3H), 3.8 (s, 3H), 5.6 (s, 2H), 7.2-7.8 (m, 14H)
HPLC: 94.0%
実施例２ テルミサルタンメチルエステルの精製
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの粗体２１．１ｇ（トルエンを約４．５ｇ含み、含量は１６．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６．４ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら９５℃に加温し、結晶を分散させた。室温にて一夜攪拌し、１５℃まで冷却した後、濾過した。得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１３．７ｇ（収率８２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０（ｔ，３Ｈ），１．８（ｍ，２Ｈ），２．７（ｓ，３Ｈ），２．９（ｔ，２Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），５．６（ｓ，２Ｈ），７．２−７．８（ｍ，１４Ｈ）
ＨＰＬＣ：９９．０％
Example 2 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 '-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 100 mL flask ] 21.1 g of methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (containing about 4.5 g of toluene, the content is 16.6 g, 31.4 mmol) and 16.4 g of N, N-dimethylformamide were added, While stirring with a magnetic stirrer, the mixture was heated to 95 ° C. to disperse the crystals. The mixture was stirred overnight at room temperature, cooled to 15 ° C., and filtered. The obtained wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl] biphenyl. 13.7 g (yield 82.5%) of 2-carboxylic acid methyl ester was obtained.
1 H-NMR (d 6 -DMSO): δ 1.0 (t, 3H), 1.8 (m, 2H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (t, 2H), 3.5 (S, 3H), 3.8 (s, 3H), 5.6 (s, 2H), 7.2-7.8 (m, 14H)
HPLC: 99.0%
実施例３ テルミサルタンメチルエステルの精製
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルの粗体２１．１ｇ（トルエンを約４．５ｇ含み、含量は１６．６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．２ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら９５℃に加温し、結晶を分散させた。アセトニトリル６．８ｇを加え、室温にて攪拌し、濾過した。得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１４．４ｇ（収率８６．７％）を得た。
ＨＰＬＣ：９８．７％
Example 3 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 '-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 100 mL flask ] 21.1 g of methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (containing about 4.5 g of toluene, the content is 16.6 g, 31.4 mmol) and 8.2 g of N, N-dimethylformamide were added, While stirring with a magnetic stirrer, the mixture was heated to 95 ° C. to disperse the crystals. Acetonitrile 6.8g was added, it stirred at room temperature, and filtered. The obtained wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl] biphenyl. -2-carboxylic acid methyl ester 14.4g (yield 86.7%) was obtained.
HPLC: 98.7%
実施例４ テルミサルタンの合成
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル５．０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）、エタノール２３．７ｇ、水２．５ｇ及び２５％水酸化ナトリウム水溶液２．３ｇを投入した。マグネチックスターラーで攪拌しながら３時間還流した。室温まで冷却し、酢酸１．１ｇ及び水１０ｇを加えスラリーを調製した。スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン４．４ｇ（収率９０．４％）を得た。
Example 4 Synthesis of Telmisartan 4 ′-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl in a 100 mL flask Biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (5.0 g, 9.5 mmol), ethanol (23.7 g), water (2.5 g) and 25% aqueous sodium hydroxide solution (2.3 g) were added. The mixture was refluxed for 3 hours while stirring with a magnetic stirrer. After cooling to room temperature, 1.1 g of acetic acid and 10 g of water were added to prepare a slurry. The slurry was filtered and the resulting crystals were dried. 4.4 g (90.4% yield) of telmisartan was obtained.
実施例５ テルミサルタンの精製
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン５．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）、エタノール３９．５ｇ及び２５％アンモニア水溶液１．０ｇを投入した。マグネチックスターラーで攪拌しながら酢酸１．２ｇと水１０．０ｇの混合液を滴下した。１時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン４．２ｇ（収率８６．３％）を得た。
Example 5 Purification of Telmisartan 4 '-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl in a 100 mL flask ] 5.0 g (9.7 mmol) of telmisartan synthesized from methyl biphenyl-2-carboxylate, 39.5 g of ethanol, and 1.0 g of a 25% aqueous ammonia solution were added. While stirring with a magnetic stirrer, a mixed solution of 1.2 g of acetic acid and 10.0 g of water was added dropwise. After cooling with ice water for 1 hour, the slurry was filtered, and the resulting crystals were dried. 4.2 g (yield 86.3%) of telmisartan was obtained.
実施例６ テルミサルタンの精製
メカニカルスターラー及び温度計を備えた５００ｍＬの４口フラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン３０．０ｇ（５８．３ｍｍｏｌ）、エタノール２２５．２ｇ及び２５％アンモニア水溶液５．９ｇを投入した。攪拌しながら液温を３５℃に温め、結晶を溶解させ、フィルター（孔径１ミクロン）を通し、除埃濾過した。フィルターをエタノール１１．９ｇで洗浄し、洗液と濾液を合わせ、メカニカルスターラー及び温度計を備えた５００ｍＬの４口フラスコに投入した。攪拌しながら液温を６０℃に温め、酢酸７．０ｇと水６０．０ｇの混合液を滴下した。１時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン２７．８ｇ（収率９２．７％）を得た。
Example 6 Purification of Telmisartan In a 500 mL 4-neck flask equipped with a mechanical stirrer and thermometer, 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl- 1H-Benzimidazol-1-yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester was charged with 30.0 g (58.3 mmol) of telmisartan, 225.2 g of ethanol, and 5.9 g of a 25% aqueous ammonia solution. While stirring, the liquid temperature was raised to 35 ° C., the crystals were dissolved, passed through a filter (pore size: 1 micron), and dust-filtered. The filter was washed with 11.9 g of ethanol, and the washing and the filtrate were combined and put into a 500 mL four-necked flask equipped with a mechanical stirrer and a thermometer. While stirring, the liquid temperature was raised to 60 ° C., and a mixed liquid of 7.0 g of acetic acid and 60.0 g of water was added dropwise. After cooling with ice water for 1 hour, the slurry was filtered, and the resulting crystals were dried. 27.8 g of telmisartan (yield 92.7%) was obtained.
実施例７ テルミサルタンの精製
１００ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルから合成したテルミサルタン５．０ｇ（９．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４７．２ｇを投入し、攪拌しながら９２℃に加温し溶解した。室温まで冷却し、１．５時間氷水冷却した後、スラリーを濾過し、得られた結晶を乾燥した。テルミサルタン３．９ｇ（収率７８．０％）を得た。
Example 7 Purification of Telmisartan 4 ′-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl in a 100 mL flask The telmisartan (5.0 g, 9.7 mmol) synthesized from biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester and 47.2 g of N, N-dimethylformamide were added and heated to 92 ° C. with stirring to dissolve. After cooling to room temperature and ice water cooling for 1.5 hours, the slurry was filtered and the resulting crystals were dried. 3.9 g of telmisartan (yield 78.0%) was obtained.
実施例８ テルミサルタンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１００ｍＬのフラスコに２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン４．１ｇ及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．４ｇ（３．６ｍｍｏｌ）を投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。１０℃以下に冷却しながら、４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン４．１ｇに溶解した溶液を２時間かけて滴下した。滴下後、内温０〜１０℃で２時間攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールは検出されず、４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが８６．０％（面積百分率）生成していた。
Example 8 Synthesis of telmisartan tert-butyl ester In a 100 mL flask, 1.0 g (3.3 mmol) of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole, N -4.1 g (methyl pyrrolidone) and 0.4 g (3.6 mmol) of potassium tert-butoxide were added, and stirring was started with a magnetic stirrer. While cooling to 10 ° C. or lower, a solution prepared by dissolving 1.2 g (3.5 mmol) of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl ester in 4.1 g of N-methylpyrrolidone was added dropwise over 2 hours. . After the dropping, the mixture was stirred at an internal temperature of 0 to 10 ° C. for 2 hours. The reaction solution was sampled and analyzed by liquid chromatography. As a result, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole was not detected and 4 ′-[[4- Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid tert-butyl ester was 86.0% ( Area percentage).
実施例９ テルミサルタンメチルエステルの合成
１００ｍＬのフラスコに２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール１．０ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピロリドン４．１ｇ及び２８％ナトリウムメトキシド０．６ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．１ｇ（３．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン４．１ｇに溶解した溶液を内温０〜１０℃で２分かけて滴下した。滴下後、室温で一夜攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールは検出されず、４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルが８１．７％（面積百分率）生成していた。
Example 9 Synthesis of telmisartan methyl ester In a 100 mL flask, 1.0 g (3.3 mmol) of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole, N-methyl Pyrrolidone (4.1 g) and 28% sodium methoxide (0.6 g, 3.3 mmol) were added, and stirring was started with a magnetic stirrer. A solution prepared by dissolving 1.1 g (3.6 mmol) of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester in 4.1 g of N-methylpyrrolidone was added dropwise at an internal temperature of 0 to 10 ° C. over 2 minutes. After dropping, the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction solution was sampled and analyzed by liquid chromatography. As a result, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole was not detected and 4 ′-[[4- Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester was 81.7% (area percentage) ) Was generated.
実施例１０ テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びメタノール８．０ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら６６℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．５ｇ（収率７５．０％）を得た。
Example 10 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 '-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 50 mL flask Methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (2.0 g, 6.6 mmol) and methanol (8.0 g) were added, and the mixture was heated to 66 ° C. while stirring with a magnetic stirrer. The mixture was cooled to 10 ° C. with stirring to precipitate crystals. The slurry was filtered, and the resulting wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- Obtained was 1.5 g (yield 75.0%) of [yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester.
実施例１１ テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びエタノール８．０ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら８０℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．７ｇ（収率８５．０％）を得た。
Example 11 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 ′-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 50 mL flask ] Methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (2.0 g, 6.6 mmol) and ethanol (8.0 g) were added, and the mixture was heated to 80 ° C. while stirring with a magnetic stirrer. The mixture was cooled to 10 ° C. with stirring to precipitate crystals. The slurry was filtered, and the resulting wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- 1.7 g (yield 85.0%) of [yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were obtained.
実施例１２ テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル７．８ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら８２℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．８ｇ（収率９０．０％）を得た。
Example 12 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 '-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 50 mL flask Methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (2.0 g, 6.6 mmol) and acetonitrile (7.8 g) were added, and the mixture was heated to 82 ° C. while stirring with a magnetic stirrer. The mixture was cooled to 10 ° C. with stirring to precipitate crystals. The slurry was filtered, and the resulting wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- 1.8 g (yield 90.0%) of yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were obtained.
実施例１３ テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びアセトン７．９ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら５６℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．８ｇ（収率９０．０％）を得た。
Example 13 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 ′-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 50 mL flask ] Methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (2.0 g, 6.6 mmol) and acetone (7.9 g) were added, and the mixture was heated to 56 ° C. while stirring with a magnetic stirrer. The mixture was cooled to 10 ° C. with stirring to precipitate crystals. The slurry was filtered, and the resulting wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- 1.8 g (yield 90.0%) of yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were obtained.
実施例１４ テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル８．９ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら７８℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．９ｇ（収率９５．０％）を得た。
Example 14 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 ′-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 50 mL flask Methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (2.0 g, 6.6 mmol) and ethyl acetate (8.9 g) were added, and the mixture was heated to 78 ° C. while stirring with a magnetic stirrer. The mixture was cooled to 10 ° C. with stirring to precipitate crystals. The slurry was filtered, and the resulting wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- Yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (1.9 g, yield 95.0%) was obtained.
実施例１５ テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及び酢酸イソプロピル８．８ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら８０℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．７ｇ（収率８５．０％）を得た。
Example 15 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 ′-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 50 mL flask ] Methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (2.0 g, 6.6 mmol) and isopropyl acetate (8.8 g) were added, and the mixture was heated to 80 ° C. while stirring with a magnetic stirrer. The mixture was cooled to 10 ° C. with stirring to precipitate crystals. The slurry was filtered, and the resulting wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- 1.7 g (yield 85.0%) of [yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were obtained.
実施例１６ テルミサルタンメチルエステルの精製
５０ｍＬのフラスコに４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル２．０ｇ（６．６ｍｍｏｌ）及びトルエン８．７ｇを投入し、マグネチックスターラーで攪拌しながら８０℃に加温した。攪拌しながら１０℃まで冷却し結晶を析出させた。スラリーを濾過し、得られた湿結晶を乾燥し４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル１．７ｇ（収率８５．０％）を得た。
Example 16 Purification of Telmisartan Methyl Ester 4 '-[[4-Methyl-6- (1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl in a 50 mL flask ] Methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester (2.0 g, 6.6 mmol) and toluene (8.7 g) were added, and the mixture was heated to 80 ° C. while stirring with a magnetic stirrer. The mixture was cooled to 10 ° C. with stirring to precipitate crystals. The slurry was filtered, and the resulting wet crystals were dried and 4 ′-[[4-methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazole-1- 1.7 g (yield 85.0%) of [yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester were obtained.
比較例１ テルミサルタンメチルエステルの合成
トルエン／水
２００ｍＬのフラスコに２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾール４．０ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム０．４５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム１．０５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）、水１５ｍＬ及びトルエン４０ｍＬを投入しマグネチックスターラーにて攪拌を開始した。８０〜９０℃に加温し、トルエン１６ｍＬ中の４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸メチルエステル４．５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）を加え３．５時間攪拌した。反応液をサンプリングし液体クロマトグラフィー分析した結果、２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１’−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゾイミダゾールは検出されず、４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル］ビフェニル−２−カルボン酸メチルエステルが７１．４％（面積百分率）生成していた。
Comparative Example 1 Synthesis of Telmisartan Methyl Ester 4.0 g (13.1 mmol) of 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole in a toluene / water 200 mL flask, Tetrabutylammonium hydrogen sulfate 0.45 g (1.3 mmol), sodium hydroxide 1.05 g (26.5 mmol), water 15 mL and toluene 40 mL were added, and stirring was started with a magnetic stirrer. The mixture was heated to 80 to 90 ° C., 4.5 g (14.8 mmol) of 4′-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester in 16 mL of toluene was added, and the mixture was stirred for 3.5 hours. The reaction solution was sampled and analyzed by liquid chromatography. As a result, 2-n-propyl-4-methyl-6- (1′-methylbenzimidazol-2-yl) benzimidazole was not detected and 4 ′-[[4- Methyl-6- (1-methyl-1H-benzoimidazol-2-yl) -2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl] methyl] biphenyl-2-carboxylic acid methyl ester was 71.4% (area percentage) ) Was generated.
Claims (3)
で表される４’−ブロモメチルビフェニル−２−カルボン酸アルキルエステルを逐次添加することを特徴とする式I
で表されるテルミサルタンアルキルエステルの製造法であって、
テルミサルタンアルキルエステル形成後に、反応液を水及び酸と混合して酸性化し、酸性化された前記反応液を水非混和性有機溶媒で洗浄し、洗浄された前記反応液を塩基で中和することを特徴とする製造法。 Formula II
4'-bromomethylbiphenyl-2-carboxylic acid alkyl ester represented by the formula I
A process for producing a telmisartan alkyl ester represented by:
After forming the telmisartan alkyl ester, the reaction solution is mixed with water and acid to acidify, the acidified reaction solution is washed with a water-immiscible organic solvent, and the washed reaction solution is neutralized with a base. A manufacturing method characterized by
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