JP5674166B2 - 血液脳関門障害症候群治療薬 - Google Patents
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Description
その他、外的又は内的要因によって機能が強化することの「促進」も意味する。
したがって、密着結合能や経細胞輸送能などを含む血液脳関門機能の強化には、血液脳関門機能の強化ばかりではなく、血液脳関門機能の再構築も、血液脳関門機能の低下の抑制も、血液脳関門機能の強化・再構築・低下の抑制の促進も、含まれるものと解釈される。
より具体的には、本願は、脳梗塞の悪化又は再発を予防するための、本発明に係る血液脳関門障害症候群治療薬を提供する。また、本願は、脳梗塞に伴う脳浮腫を予防、抑制又は改善するための、本発明に係る血液脳関門障害症候群治療薬を提供する。また、本願は、敗血症に伴う脳症を予防、抑制又は改善するための、本発明に係る血液脳関門障害症候群治療薬を提供する。また、本願は、多発性硬化症における白血球脳内浸潤を予防、抑制又は改善するための、本発明に係る血液脳関門障害症候群治療薬を提供する。また、本願は、アルツハイマー病におけるアミロイドベータタンパク質(Aβ)の脳内での蓄積を予防、抑制又は改善するための、本発明に係る血液脳関門障害症候群治療薬を提供する。
さらにまた、本願は、薬物の脳移行を予防又は抑制することにより、動物又はヒトの中枢神経性有害症状を予防、抑制又は改善するための、本発明に係る血液脳関門障害症候群治療薬を提供する。
(発明1)
血液脳関門機能を強化するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬。
(発明2)
前記血液脳関門機能の強化が血液脳関門機能の低下の予防、抑制又は抑制の促進である、発明1のいずれか一項に記載の医薬。
(発明3)
前記血液脳関門機能の低下が、糖尿病、肥満、高血圧、脳梗塞、脳外傷、敗血症、多発性硬化症、アルツハイマー病又はその組合せからなる群から選ばれる疾患によるものである、又は中枢性副作用誘発物質によるものである、発明2に記載の医薬。
(発明4)
前記中枢性副作用誘発物質が免疫抑制薬又は血栓溶解薬である、発明3に記載の医薬。
(発明5)
脳梗塞若しくは脳外傷に伴う脳浮腫を予防、抑制又は改善するための薬物と併用される、発明1に記載の医薬。
(発明6)
前記薬物が血栓溶解薬である、発明5に記載の医薬。
(発明7)
前記血栓溶解薬が組織型プラスミノゲン・アクチベーター(t−PA)である、発明6に記載の医薬。
(発明8)
前記医薬が薬物の脳移行を予防又は抑制する、発明1の医薬。
(発明9)
前記薬物が動物又はヒトの中枢神経での作用を期待しない薬物である、発明8に記載の医薬。
(発明10)
前記薬物の脳移行を予防又は抑制することにより、前記医薬が動物又はヒトの中枢神経性作用の有害症状を予防、抑制又は改善する、発明8又は9に記載の医薬。
(発明11)
前記有害症状が、振戦、痙攣、白質脳症、頭痛、眠気、意識障害、異常行動、せん妄、幻覚、妄想、てんかん及びそれらの組み合わせから選ばれる、発明10に記載の医薬。
(発明12)
前記ビグアナイド系薬剤がメトホルミン又はブホルミンである、発明1〜11のいずれか一項に記載の医薬。
(発明13)
前記ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩がメトホルミン塩酸塩又はブホルミン塩酸塩である、発明12に記載の医薬。
(発明14)
有効成分投与量が125〜3000mg/人/日である、発明1〜13のいずれか一項に記載の医薬。
(発明15)
疾患を予防、抑制又は改善するための方法であって、
前記疾患が、振戦、痙攣、白質脳症、頭痛、眠気、意識障害、異常行動、せん妄、幻覚、妄想、てんかん、脳梗塞、脳外傷、敗血症、アルツハイマー病、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、
前記方法が、必要としている者に発明1に記載の医薬を投与する工程を含む、
方法。
(発明16)
血液脳関門障害症候群を治療するための方法であって、
前記方法が、必要としている者にビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬を投与して、血液脳関門機能を強化する工程を含む、
方法。
さらに、いくつかは上記と重複するが、本発明を以下に記す。
(発明1a)
薬物の脳移行を予防又は抑制するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明2a)
前記薬物が動物又はヒトの中枢神経での作用を期待しない薬物である、発明1aに記載の血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明3a)
前記薬物の脳移行を予防又は抑制することにより、動物又はヒトの中枢神経性作用の有害症状を予防、抑制又は改善するための、発明1a又は2aに記載の血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明4a)
前記有害症状が、振戦、痙攣、白質脳症、頭痛、眠気、意識障害、異常行動、せん妄、幻覚、妄想、てんかん及びそれらの組み合わせから選ばれる、発明3aに記載の血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明5a)
脳梗塞若しくは脳外傷に伴う脳浮腫を予防、抑制又は改善するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明6a)
敗血症に伴う脳症を予防、抑制又は改善するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明7a)
多発性硬化症における白血球脳内浸潤を予防、抑制又は改善するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明8a)
アルツハイマー病におけるアミロイドベータタンパク質(Aβ)の脳内での蓄積を予防、抑制又は改善するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明9a)
脳梗塞の悪化又は再発を予防又は抑制するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明10a)
血液脳関門機能を強化するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明11a)
前記血液脳関門機能の強化が血液脳関門機能の低下の予防、抑制又は抑制の促進である、発明10aに記載の血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明12a)
前記血液脳関門機能の低下が、糖尿病、肥満、高血圧又はその組合せからなる群から選ばれる疾患によるものである、発明11aに記載の血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明13a)
前記ビグアナイド系薬剤がメトホルミン又はブホルミンである、発明1a〜12aのいずれか一つに記載の血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明14a)
前記ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩がメトホルミン塩酸塩又はブホルミン塩酸塩である、発明13aに記載の血液脳関門障害症候群治療薬。
(発明15a)
有効成分投与量が125〜3000mg/人/日である、発明1a〜14aのいずれか一つに記載の血液脳関門障害症候群治療薬。
また、そのまま、又は、公知の薬学的に許容される医薬用担体と組合せて常法に従って製剤化することが出来る。
賦形剤としては、例えばアクリル酸デンプン、アラビアゴム、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウムなどが挙げられる。結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、クエン酸カルシウム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、デキストリン、ポリリン酸ナトリウム、ペクチンなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えばクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等のスーパー崩壊剤と称される崩壊剤;ヒドロキシプロピルセルロース;カルボキシメチルスターチナトリウム;コーンスターチなどが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ステアリン酸アルミニウム、乳糖、炭酸マグネシウム、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、硬化植物油などが挙げられる。安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。着色剤としては、例えばカラメル、食用黄色5号、食用赤色2号、食用青色2号等の食用色素や食用レーキ色素、ベンガラなどが挙げられる。矯味矯臭剤としては、例えば塩酸、オレンジ油、ウイキョウ、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、ケイヒ油などが挙げられる。錠剤や顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要に応じてコーティングすることもできる。
したがって、本発明の血液脳関門機能強化薬は、血液脳関門機能障害を素因とする前記疾患又は症状の予防、抑制又は改善に有用である。
また、前記薬物の脳移行を予防又は抑制することにより、動物又はヒトの中枢神経性の有害症状を予防、抑制又は改善するために、本発明の医薬又は医薬組成物を使用出来る。
また、本発明は、組織型プラスミノゲン・アクチベーター等の血栓溶解薬による血液脳関門機能低下を予防、抑制又は改善することが出来る。また、本発明は、前記血液脳関門機能低下に伴う出血性梗塞を予防、抑制又は改善することが出来る。また、本発明は、脳梗塞の治療の際の前記血栓溶解薬の使用時における治療可能時間(therapeutic window)の拡張に用いることが出来る。そのため、本発明は、前記血栓溶解薬と併用して、脳梗塞治療薬として用いることが出来る。
その他、本発明は、抗ヒスタミン薬による眠気や、タミフルによる意識障害、異常行動、せん妄、幻覚、妄想、痙攣等や、インターフェロン・インフリキシマブ・抗うつ薬・ニューキノロン系抗菌薬による痙攣・てんかんや、カルモフール・テガフール・フルオロウラシルによる白質脳症を予防、抑制又は改善することが出来る。
例えば、糖尿病、肥満、高血圧等により血液脳関門機能が低下する可能性があることが知られている(非特許文献14、15)。そのため、本発明に係る血液脳関門障害症候群治療薬を、糖尿病、肥満、高血圧等による血液脳関門機能の低下を予防、抑制又は改善するために使用出来る。前記血液脳関門機能の低下を予防、抑制又は改善は、脳梗塞の悪化又は再発を予防すること、薬物の脳移行を予防又は抑制すること、等へつながる。
また逆に、血液脳関門機能の低下により糖尿病及び/又は肥満が発症又は悪化するとも考えられる。そのため、本発明に係る血液脳関門障害症候群治療薬を、血液脳関門機能の低下に起因する上記疾患の予防、抑制又は改善するためにも使用出来る。
(例1−1)
―in vitro BBBモデルの作成―
脳血管内皮細胞(RBEC)を下記参考文献1に従って単離した。詳細は下記の通りである。
3週齢のWistar系ラットをエーテル麻酔後、断頭し大脳を摘出し氷上のディッシュに入れた。髄膜を剥がした後に氷上のディッシュにて大脳皮質を細断し、collagenase(CLS2)(1mg/ml;Worthington)とdeoxyribonuclease I(50units/ml;Sigma)で37℃、1.5時間振とう(200rpm)し、酵素処理を行った。遠心分離後、得られたペレットに20% bovine serum albumin(BSA)−DMEMを加え、遠心分離(1000×g、20分)することでニューロンやグリア細胞を取り除いた。その後collagenase/dispase(1mg/ml;Boehringer Mannheim)とdeoxyribonuclease I(50units/ml;Sigma)で37℃、30分振とう(200rpm)して酵素処理をした。遠心分離後、得られたペレットを少量のDMEMで懸濁し、あらかじめ4℃、30000×g、1時間で密度勾配を形成させておいた、33% percoll(GE helthcare)溶液に加え、遠心分離することで脳毛細血管片を単離した。
上記の方法で単離した脳毛細血管片を、コラーゲン及びフィブロネクチンでコーティングしたculture dishを用いて37℃、5%CO2/95%大気下で、plasma derived serum(PDS) 10%、gentamicin 50μg/mL、L−glutamine 1mM、heparin 1mg/mL、bFGF 1.5ng/mL、insulin 5μg/mL、transferring 5μg/mL、selenium 5ng/mL、puromycin 4μg/mLを含むDMEM/F12(RBEC培養液I)にて培養した。48時間後に、puromycinを除去したRBEC培養液I(RBEC培養液II)に置換し、さらに培養することで脳血管内皮細胞(RBEC)を得た。
Transwell(登録商標)(24−well type、Costar、MA)を用いて、上記の方法で得られたRBECからRBEC単層培養系であるmonolayerのin vitro BBBモデルを作製した。
すなわち、Polycarbonate membrane(0.4μm pore size)をコラーゲン及びフィブロネクチンでコーティングしたTranswellインサート(12−well type、Costar、MA)を24−well culture plate(Costar、MA)のwellに設置し、RBEC(5.0×104cells/well)を前記インサートの内側に播種した(monolayer)。RBECを播種した翌日、hydrocortisone(500nM)を含むRBEC培養液IIに交換し、その2日後に完成したin vitro BBBモデルを用いて実験を行った。
―透過実験―
メトホルミンのBBB機能への影響は、フルオレセインナトリウム(Na−F)(Sigma、St.Louis、MO)及びEvans blue−albumin(アルブミン)((Evans blue;Sigma、E2129)(Bovine serum albumin;Sigma、A7906))の透過係数を指標として、確認された。
なお、血管弛緩因子であるadrenomedullinは血液脳関門機能を強化することにより、in vitro及びin vivoにおいてフルオレセインナトリウムの透過を抑制する(非特許文献16、発明者未発表データ)。つまりフルオレセインナトリウムの透過に関するin vitro試験とin vivo試験は正の関係である。
試験サンプルとして、PDSを除去したRBEC培養液IIに溶解した0.1mMメトホルミン(メトホルミン塩酸塩;Sigma、D15,095−9)、0.5mMメトホルミン(同)、1mMメトホルミン(同)を用いた。対照群として、PDSを除去したRBEC培養液IIを用いた。上記で完成したin vitro BBBモデル中の培養液を全て取り除き、試験サンプルで置換し、24時間後に透過性の試験を行った。
フルオレセインナトリウム(100μg/ml)又はアルブミン(0.04g/ml)を含んだphysiological buffer(0.1ml)をインサートの血管側に添加した後、10、20、30、60、120、180分後にwell(脳側)からサンプル(0.4ml)を採取し、新たにphysiological bufferを同量加えた。蛍光プレートリーダー(CytoFluor(登録商標) Series 4000,PerSeptive Biosystems、Framingham、MA)を用いてフルオレセインナトリウムの蛍光強度を測定し(励起波長485nm、蛍光波長530nm)、吸光プレートリーダー(Sunrise(登録商標)、TECAN、Mannedorf、Switzerland)を用いてアルブミンの吸光強度を測定し(波長630nm)、検量線よりフルオレセインナトリウム及びアルブミンの濃度を算出した。
クリアランスと透過係数(P)の算出は下記参考文献1及び2に従った。クリアランスは、血管側のchamberから脳実質側のchamberに移行したフルオレセインナトリウム及びアルブミンの量をμLで表し、血管側に入れたフルオレセインナトリウム及びアルブミンの初濃度[C]Lと脳実質側に移行したフルオレセインナトリウム及びアルブミンの最終濃度[C]Aから、以下の式より算出した。
Clearance(μl)=[C]A×VA/[C]L
(VA:脳実質側chamberの容積(1.5ml))
透過係数P(cm/min)は以下の式より求めた。
1/PSapp=1/PSmembrane+1/PStrans
PSは時間に対してクリアランスをプロットした直線の傾きで、(透過係数)×(membraneの表面積)を表している。Pappはみかけの透過係数、Ptransは真の透過係数を表す。Pmembraneは、チャンバーのmembraneのみの透過係数を表す。
[参考文献1]Isobe,I.,Watanabe,T.,Hazemoto,N.,Yamagata,K.,Ueki,T.,Nakanishi,K.,Asai,K.,Kato,T.、「Astrocytic contributions to blood−brain barrier (BBB) formation by endothelial cells: a possible use of aortic endothelial cell for in vitro model」、Neurochemistry International、1996、28、p.523−533
[参考文献2]Dehouck,M.−P.,Jolliet−Riant,P.,Bree,F.,Fruchart J.−C.,Cecchelli,R.,Tillement,J.−P.,「Drug transfer across the blood−brain barrier: correlation between in vitro and in vivo models」、Journal of Neurochemistry、1992、58、p.1790−1797
[参考文献3]Hayashi Y.,Nomura M.,Yamagishi S.,Harada S.,Yamashita J.,Yamamoto H.,「Induction of various blood−brain barrier properties in non−neural endothelial cells by close apposition to co−cultured astrocytes」、Glia、1997、19、p.13−26
[参考文献4]Takata F,Sumi N,Nishioku T,Harada E,Wakigawa T,Shuto H,Yamauchi A,Kataoka Y.、「Oncostatin M induces functional and structural impairment of blood−brain barriers comprised of rat brain capillary endothelial cells」、Neuroscience Letters、2008、441(2)、p.163−166
中枢性副作用誘発薬物(CsA)による血液脳関門機能低下に対するメトホルミンの保護作用
免疫抑制薬cyclosporin A(CsA)は、移植の成功率を向上させる有益な医薬品である。一方で副作用も多く、振戦・痙攣などの中枢性副作用が発現すると投与中止を余儀なくされる。これまでに我々は、中枢性副作用発現にCsAの血液脳関門機能低下作用に伴うCsAの脳移行増大が関与することを明らかにした。そこで、CsAによる血液脳関門機能低下に対するメトホルミンの作用について検討した。
例1−1にしたがって、in vitro BBBモデルを作成した。
例1−2と同様に、透過実験を行った。ただし、薬物の刺激方法が異なる。
試験サンプルとして、エタノールに溶解したCsA及びPDSを除去したRBEC培養液IIに溶解した1mMメトホルミン(メトホルミン塩酸塩;Sigma、D15,095−9)を用いた。対照群として、エタノール及びPDSを除去したRBEC培養液IIを用いた。上記で完成したin vitro BBBモデル中の培養液を全て取り除き、試験サンプルで置換し、24時間後に透過性の試験を行った。
中枢性副作用誘発薬物(t−PA)による血液脳関門機能低下に対するメトホルミンの作用(in vitro)
脳梗塞に対する血栓溶解薬「組織型プラスミノゲン・アクチベーター(t−PA)」は、発症から3〜4.5時間までの静脈投与で極めて良好な効果が示されている。しかし、t−PAによる血栓溶解療法には問題点が存在する。虚血病態化でのt−PA使用に伴う血液脳関門障害により、出血性梗塞を合併することがあるため(非特許文献17及び18)、治療可能時間(therapeutic window)が脳梗塞後3時間と極めて短いことがその一つである(非特許文献2)。そこで、in vitro BBBモデルに虚血及びt−PAを負荷した、「t−PA BBB障害モデル」を作製し、メトホルミンの血液脳関門機能保護作用について検討した。
例1−1にしたがって、in vitro BBBモデルを作成した。
例1−2と同様に、透過実験を行った。ただし、薬物の刺激方法が異なる。
試験サンプルとして、t−PA注射剤(アクチバシン;協和発酵)及びPDSを除去したRBEC培養液Iに溶解した1mMメトホルミン(メトホルミン塩酸塩;Sigma、D15,095−9)を用いた。対照群として、PDSを除去したRBEC培養液Iを用いた。上記で完成したin vitro BBBモデル中の培養液を全て取り除き、試験サンプルで置換し、N295%/CO25%(虚血)条件下で48時間放置した後に透過性の試験を行った。
中枢性副作用誘発薬物(t−PA)による血液脳関門機能低下に対するメトホルミンの作用(in vivo)
t−PAによるin vivo BBB障害モデルの作製
ddyマウスの両側の総頸動脈を30分間結紮(2VO)して脳梗塞モデルマウスを作製した。血管を再開通した後に鎖骨下静脈よりt−PA(10mg/kg)を投与し24時間放置したマウスを、t−PAによるBBB障害モデルマウスとして用いた。
メトホルミンはt−PAと同時に100mg/kgを投与した。対照群として、薬物を投与していない脳梗塞モデルマウスを用いた。
BBB機能評価
t−PAを投与して、又はt−PA及びメトホルミンを投与して24時間後に、フルオレセインナトリウム(Na−F)(6mg/mL)及びEvans blue(EB)(20mg/mL)の混合液200μLを鎖骨下静脈に投与して60分放置した後に全脳を摘出した。BBB機能は全脳の写真及びホモジナイズした全脳のNa−F及びEB濃度を用いて評価した。
脳梗塞モデルマウスにt−PAを負荷すると脳が青く染まり、血管からEBが脳全体に漏れ出ているのが認められた(図7真ん中)。これにメトホルミンを併用すると脳の青色は薄くなったことから(図7右)、血管外へのEB漏出が抑制されたことがわかる。このことよりt−PA負荷によるBBB機能障害がメトホルミン併用により抑制されたと考えられる。
脳梗塞モデルマウスにt−PAを負荷するとNa−F及びEBの脳内移行量はそれぞれ16%及び20%上昇した(図8及び9)。メトホルミン併用によりNa−F及びEBの上昇は78%及び66%抑制された(図8及び9)。
Claims (21)
- 血液脳関門機能を強化するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬であって、前記ビグアナイド系薬剤がメトホルミン又はブホルミンである、医薬。
- 前記血液脳関門機能の強化が血液脳関門機能の低下の予防、抑制又は抑制の促進である、請求項1に記載の医薬。
- 前記血液脳関門機能の低下が、糖尿病、肥満、高血圧、脳梗塞、脳外傷、敗血症、多発性硬化症、アルツハイマー病又はその組合せからなる群から選ばれる疾患によるものである、又は中枢性副作用誘発物質によるものである、請求項2に記載の医薬。
- 前記中枢性副作用誘発物質が免疫抑制薬又は血栓溶解薬である、請求項3に記載の医薬。
- 脳梗塞若しくは脳外傷に伴う脳浮腫を予防、抑制又は改善するための薬物と併用される、請求項1に記載の医薬。
- 前記医薬が薬物の脳移行を予防又は抑制する、請求項1に記載の医薬。
- 前記薬物が動物又はヒトの中枢神経での作用を期待しない薬物である、請求項6に記載の医薬。
- 前記薬物の脳移行を予防又は抑制することにより、前記医薬が動物又はヒトの中枢神経性作用の有害症状を予防、抑制又は改善する、請求項6又は7に記載の医薬。
- 前記有害症状が、振戦、痙攣、白質脳症、頭痛、眠気、意識障害、異常行動、せん妄、幻覚、妄想、てんかん、脳梗塞、脳出血及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項8に記載の医薬。
- 前記薬物が免疫抑制薬である、請求項6〜9のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記免疫抑制薬がシクロスポリンA(cyclosporin A)(CsA)である、請求項4又は10に記載の医薬。
- 前記薬物が血栓溶解薬である、請求項5〜9のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記血栓溶解薬が組織型プラスミノゲン・アクチベーター(t−PA)である、請求項4又は12に記載の医薬。
- 前記ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩がメトホルミン塩酸塩又はブホルミン塩酸塩である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬。
- 前記ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩がメトホルミン塩酸塩である、請求項14に記載の医薬。
- 血液脳関門機能を強化するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬であって、
シクロスポリンA(cyclosporin A)(CsA)と併用され、及び、
前記ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩がメトホルミン塩酸塩である、
医薬。 - 血液脳関門機能を強化するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする医薬であって、
組織型プラスミノゲン・アクチベーター(t−PA)と併用され、及び、
前記ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩がメトホルミン塩酸塩である、
医薬。 - 有効成分投与量が125〜3000mg/人/日である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬。
- 有効成分投与量が125〜3000mg/人/日である、請求項16に記載の医薬。
- 有効成分投与量が125〜3000mg/人/日である、請求項17に記載の医薬。
- 血液脳関門機能を強化することにより血液脳関門障害症候群を治療するための、ビグアナイド系薬剤又はその医薬的に許容される塩を有効成分として含む医薬であって、前記ビグアナイド系薬剤がメトホルミン又はブホルミンである、医薬。
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