JP5667581B2 - 治療をモニターするためのバイオマーカーを使用した方法またはシステム - Google Patents
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Description
本発明はさらに具体的には、単独で、あるいは任意選択でさらなる薬学的活性成分および/またはさらなる治療(例えば、放射線療法など)と組み合わせて使用されるとき、化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩、特にそのモノエタンスルホン酸塩の形態の活性をモニターするためのバイオマーカーに関する。
化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンは、特に、腫瘍疾患、免疫疾患、または免疫性成分が関与する病的状態、または線維性疾患の治療のための、貴重な薬理学的特性を有する画期的な活性成分である。
この化合物の化学構造を、式Aとして下記に示す。
式A
式A1
さらに、この化合物は、耐容性良好である用量で今までに試験された全てのモデルにおいてインビボで抗腫瘍効力を示す。下記の表1は、異種移植モデルおよび同種ラット腫瘍モデルにおけるインビボでの抗腫瘍効力試験の結果を示す。
この化合物は、WO2006/067165に記載されているように、線維性疾患の治療にさらに適している。
したがって、WO2008/127528によると、反応をモニターし、または患者における感受性を決定し、疾患および障害の治療において役立つ個人に合わせた遺伝的プロファイルの同定を可能にする方法および手順が提供されている。
したがって、特定の細胞表面分子の発現量は、疾患またはその治療を指示するものとして既に提案されてきた。
したがって本発明の1つの目的は、化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩、好ましくはモノエタンスルホン酸塩の形態による個体の治療をモニターするための方法またはシステムを提供することであり、前記方法は、前記個体からの試料が前記治療の徴候を示す量のバイオマーカーを含むかどうかを決定することを含む。
本発明によるさらなる実施形態において、バイオマーカーは、薬力学的バイオマーカーである。
本発明によるさらなる実施形態において、治療のモニタリングは、奏効の程度のモニタリング、奏効期間のモニタリング、奏効率のモニタリング、安定化率のモニタリング、安定化期間のモニタリング、疾患の悪化までの時間のモニタリング、無増悪生存期間のモニタリングまたは全生存期間のモニタリングのいずれか1つ(特に奏効期間に悪影響がないが、より少ないおよび/またはより問題とならない副作用を伴う)を意味する。
本発明のさらなる目的は、前記量を参照値と比較することを含む、上記の方法およびシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記発現生成物または特定の細胞の前記量と、前記治療の前に前記個体から得た試料中に存在する前記発現生成物または特定の細胞の量とを比較することを含む、上記の方法またはシステムである。
さらなる実施形態において、前記個体からのいくつかの試料は、治療の開始後に異なる時点で得る。これによって、一連の治療の長期間のモニタリングが可能となる。例えば、バイオマーカーの量が前記疾患またはその治療の徴候を示し続けるかを決定することができる。これは例えば、患者毎をベースとした適当な治療スケジュール、投与量およびタイプを確立するのに有用である。さらに、所与の時点での治療の継続が適当であるかどうかを決定することができる。
本発明のさらなる目的は、前記試料を前記治療の開始の1週間以内に得る、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記試料を前記治療の開始の2日以内に得る、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、試料が血液試料である、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記バイオマーカーが内皮細胞のホスホ−チロシンレベルである、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記バイオマーカーがVEGFR2+CD45dimpY+細胞の数である、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記バイオマーカーがVEGFR2+pY+細胞の数である、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記バイオマーカーがCD34+CD45dimCD133+CD117-細胞の数、CD34+CD45dimCD133-CD117+細胞の数、CD34+CD45dimCD133+細胞の数およびCD34+CD45dimCD117+細胞の数から選択される、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記バイオマーカーがCD34+CD45dimCD133+CD117+細胞の数である、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記個体からの血液試料からのフローサイトメトリーを使用したVEGFR2+CD45dimpY+細胞の減少が治療の徴候を示す、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、前記個体からの血液試料からのフローサイトメトリーを使用したVEGFR2+pY+細胞の減少が治療の徴候を示す、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、治療後、例えば、29日目に測定し、治療前と比較したCD34+CD45dimCD133-CD117+細胞の減少が、治療の徴候を示す、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、治療後、例えば、29日目に測定し、治療前と比較したCD34+CD45dimCD133+細胞の増加が、治療の徴候を示す、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、治療後、例えば、8日目および29日目に測定し、治療前と比較したCD34+CD45dimCD117+細胞の減少が、治療の徴候を示す、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、治療後に測定し、治療前と比較したCD34+CD45dimCD117+細胞の減少が、奏効の徴候を示す(安定疾患)、上記の方法またはシステムである。
本発明のさらなる目的は、治療後に測定し、治療前と比較したCD34+CD45dimCD133+CD117+細胞の減少が、奏効の徴候を示す(安定疾患)、上記の方法またはシステムである。
本発明はまた、本発明による方法またはシステムを行うための少なくとも1つの手段を含む診断キットを提供する。一態様において、キットは、mRNA、タンパク質のレベルまたは細胞もしくは試料レベルでのバイオマーカーセットの発現をモニターするための試薬または材料(抗体または核酸など)、および任意選択で患者の組織標本または患者の試料からの細胞の試験において使用するための1種または複数の活性成分、および任意選択で使用説明書を含み得る。
したがって、分化クラスター(または命名クラスター、CDと略されることが多い)は、白血球上に存在する細胞表面分子の同定および調査のために使用されるプロトコルである。CD命名法は、1982年にパリで開催された第1回International Workshop and Conference on Human Leukocyte Differentiation Antigens(HLDA)において提案および確立された。このシステムは、白血球(白血球細胞)の表面分子上のエピトープに対して世界中の異なる試験施設によって作成された多くのモノクローナル抗体(mAb)の分類を対象とした。それ以来、その使用は多くの他の細胞型に拡大されてきており、320超の特有なCDクラスターおよびサブクラスターが同定されてきた。提案された表面分子は、2つの特異的モノクローナル抗体(mAb)が分子に結合していることが示されると、CD番号を割り当てられる。分子がよく特性決定されておらず、または1つのmAbのみを有する場合、暫定的指標「w」が通常与えられる(「CDw186」におけるように)。CD分子は、多数の様式で作用することができ、細胞にとって重要な受容体またはリガンド(受容体を活性化する分子)として作用することが多い。シグナルカスケードが通常開始し、細胞の挙動(細胞シグナル伝達)を変化させる。いくつかのCDタンパク質は細胞シグナル伝達において役割を果たしていないが、細胞接着などの他の機能を有する。概ね250の異なるタンパク質がある。
CD分子は、フローサイトメトリーを含めた様々な方法を使用して、細胞選別において利用されている。細胞集団は通常、特定の細胞画分がCD分子を発現している、または欠いていることを示す、「+」または「−」の記号を使用して定義する。例えば、「CD34+、CD31−」細胞は、CD34を発現しているが、CD31を発現していない細胞である。このCDの組合せは典型的には、完全に分化した内皮細胞と対立した幹細胞に相当する。下記の表2は、いくつかの造血幹細胞および白血球細胞のCDマーカーを示す。
KITまたはC−kit受容体ともまた称される分化クラスター分子CD117は、造血幹細胞および他の細胞型の表面上に発現しているサイトカイン受容体である。この受容体は、幹細胞因子(特定のタイプの細胞が増殖することをもたらす物質)に結合する。CD117は、骨髄において特定のタイプの造血(血液)前駆細胞を同定するために使用される重要な細胞表面マーカーである。特異的に造血幹細胞(HSC)、多分化能前駆細胞(MPP)、および骨髄系共通前駆細胞(CMP)は、高いレベルのCD117を発現する。リンパ球共通前駆細胞(CLP)は、低い表面レベルのCD117を発現する。CD117はまた、胸腺中の最初期胸腺細胞前駆体を同定する。さらに肥満細胞、皮膚のメラニン形成細胞、および消化管のカハール間質細胞は、CD117を発現する。CD117はまた、マウス前立腺幹細胞についてのマーカーである。
上記のように、本明細書に定義されているような本発明の治療は、それらの抗血管新生および/または血管透過性作用のために重要である。血管形成、および/または血管透過性の増加は、癌(白血病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた)、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、線維症、肝硬変、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患(加齢黄斑変性症を含めた)を含めた広範囲の病態において存在する。
本発明の併用療法は、癌およびカポジ肉腫などの疾患の予防および治療に特に有用であることが期待される。特に、本発明のこのような併用療法は有利なことには、例えば、結腸、膵臓、脳、膀胱、卵巣、乳房、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の固形腫瘍の増殖を遅延させることが期待される。本発明の併用療法は有利なことには、肺癌(悪性胸膜中皮腫、小細胞肺癌(SCLC)および非小細胞肺癌(NSCLC)を含めた)、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、消化管間質腫瘍(GIST)、膵臓癌、肝細胞癌、乳癌、腎細胞癌および尿路癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肉腫、皮膚癌、ならびに血液腫瘍(白血病、脊髄形成異常症、骨髄腫、リンパ腫)における腫瘍の増殖を遅延させることが期待される。
下記の研究は、本発明を例示することを意図する。これらの研究の記載中および本発明を通して使用される略語を、下記のリストで説明する。
APC アロフィコシアニン
BSA ウシ血清アルブミン
CEC 循環内皮成熟細胞
CEP 循環内皮前駆細胞
Cy5.5 シアニン5.5
EGFR 上皮増殖因子受容体
FCM フローサイトメトリー
FITC フルオレセインイソチオシアネート
FSC 前方散乱
HepG2 ヒト肝細胞肝癌細胞系
HUVEC ヒト臍帯静脈内皮細胞
PBL 末梢血白血球
PBS リン酸緩衝生理食塩水
PD 進行性疾患
−PE フィコエリトリンで標識
PerCP ペリジニンクロロフィルタンパク質
PYまたはpY ホスホ−チロシン
RES レスポンダー(Responder)
SSC 側方散乱
TKI チロシンキナーゼ阻害剤
VEGFR 血管内皮増殖因子受容体2
下記のインビトロおよびインビボの実験を行い、肝細胞癌についての化合物A1の抗腫瘍活性を評価し、血液試料中の新規な薬力学的バイオマーカー、すなわち、内皮細胞のホスホ−チロシンレベル、VEGFR2+CD45dimpY+細胞の数およびVEGFR2+pY+細胞の数を同定した。
HUVEC細胞を、化合物A1(1μMおよび5μM)、EGFR阻害剤AG1478(1μMおよび5μM)、ならびに5FU(5−フルオロウラシル(fluorouracile)、1mMおよび5mM)に3時間曝露させ、細胞採取の前に20ng/mlのVEGFを5分間加えた。採取した細胞をPBSによって2度洗浄し、50μLの染色緩衝液中で遠心分離した(300g、5分)。吸引による上清の除去の後、細胞ペレットを250μLの固定/透過処理溶液中で溶解し、20分間氷上に保持した。PY−100Alexa488抗体およびホスファターゼ阻害剤を加えた。細胞を暗中氷上で30分間保持し、Perm/洗浄緩衝液で2度洗浄し、500μLの染色緩衝液中で再び溶解した。次いで、細胞をフローサイトメトリー(FACS Calibur、BD)によって検査した。データはCell Questソフトウェア(BD)から得て、WinMDI2.9(フリーソフトウェア)によって分析した。
HepG2細胞を接種されたマウスを、腫瘍サイズによって3群に無作為化し、ビヒクル(対照)、化合物A1(50mg/kg、p.o.)または化合物A1(100mg/kg、p.o.)で14日間処理した。マウスを殺処分し、マウス全血試料を腹部大動脈または心臓からの吸引によって採取した。血液を溶血薬によって室温で10分間溶血させた。遠心分離(500g、5分)後、細胞を1mLの染色緩衝液で洗浄した。次いで、細胞を、100μLの染色緩衝液および5μLのVEGFR2−PE抗体と共に暗中15分間インキュベートした。次いで、細胞を洗浄し、500μLの固定/透過処理溶液中で20分間インキュベートし、Perm/洗浄緩衝液によって2度洗浄した。次いで、抗体(PY−100、CD45−PerCP−Cy5.5、各々5μL)およびホスファターゼ阻害剤の混合物を加え、暗中30分間インキュベートした。細胞を洗浄し、フローサイトメトリー(FACS Calibur、BD)によって分析した。データはCell Questソフトウェア(BD)から得て、WinMDI2.9(フリーソフトウェア)によって分析した。
PY−100(ホスホ−チロシン)Alexa Fluor488複合体(Cell Signaling、♯9414)
VEGFR2−PE(BD pharm、555308)
CD45−PerCP−Cy5.5(BD Pham、340953)
Alexa Fluor488マウスIgGκアイソタイプ対照(BD Pham、557702)
緩衝液
BD Cytofix/Cytoperm、固定/透過処理キット(カタログ554714)
1%熱失活FCS、および0.09%(w/v)アジ化ナトリウムを補充した染色緩衝液(DulbeccoのPBS(Mg2+、Ca2+を有さない)(pHは7.4〜7.6に調節))
10x溶解緩衝液(NH4Cl82.6g、NaHCO311.9g、EDTA2Na0.378g、1LまでのH2O、pHは7.3に調節)
図1から分かるように、インビトロ試験において、HUVEC細胞のホスホ−チロシンレベルは、化合物A1によって抑制されたが、AG1478(EGFR−TKI)によって抑制されず、5FUによって抑制されなかった。
図2から分かるように、インビボの試験において、化合物A1は、VEGFR2+CD45dimpY+細胞の数を減少させるようである。さらに、図3から分かるように、マウス末梢血中のVEGFR2+pY+細胞は、化合物A1による処理によって抑制された。
フローサイトメトリーを使用した内皮細胞のホスホ−チロシンレベルの減少を検出することは、抗血管新生阻害剤化合物A1についての薬力学的バイオマーカーである。
血液試料からのフローサイトメトリーを使用したVEGFR2+CD45dimpY+細胞の減少を検出することは、抗血管新生阻害剤化合物A1についての薬力学的バイオマーカーである。
血液試料からのフローサイトメトリーを使用したVEGFR2+pY+細胞の減少を検出することは、抗血管新生阻害剤化合物A1についての薬力学的バイオマーカーである。
さらなる試験、すなわち第I相試験を行い、進行固形腫瘍(ST)を有する患者における化合物A1の抗腫瘍活性を調査し、CD133およびCD117陽性細胞がこの活性成分の活性のバイオマーカーとして有用であり得ることを確認した。
方法
全血は、治療前(1日目)に、ならびに治療後2日目、8日目および29日目に採取した。全血から同定したCD34+CD45dim末梢血細胞の亜集団は、フローサイトメトリーを使用して、CD133およびCD117の細胞表面マーカーによってさらに同定した。全血(800μL)を、4.5mLの0.2%BSA−PBSで補充し、5分間遠心分離した(1500rpm)。吸引による上清の除去の後、4.5mLの0.2%BSA−PBSを加え、遠心分離した。細胞ペレットを、50μLのヒトγ−グロブリンと混合した。抗体(CD34−FITC、CD117−PE、CD45−PerCPおよびCD133−APC)を加え、4Cで45分間保持した。溶血薬(4.5mL)を加え、10分間インキュベートした。遠心分離(1500rpm、5分)後、上清を2度洗浄した。次いで、0.2%BSA−PBS(4.5mL)を加え、上清を遠心分離(1500rpm、5分)によって除去した。細胞ペレットをBSA−PBSで800μLまで満たし、フローサイトメトリーによって分析した。CD34+CD45dimCD133+/−CD117+/−細胞の割合(象限)を分析した。
抗体
CD34FITC、BECKMANCOULTER(カタログ番号IM1870)。
CD117PE、BECKMANCOULTER(カタログ番号IM2732)。
CD45PerCP、BD Biosciences(カタログ番号347464)。
CD133APC、Miltenyi Biotec(カタログ番号130−090−854)。
化合物A1による処理およびCD133CD117細胞:フローサイトメトリー分析によって、化合物A1による処理が、治療前と比較して、29日目にCD34+CD45dimCD133+CD117-細胞の割合を有意に増加させ(p<0.001)、CD34+CD45dimCD133-CD117+細胞の割合を逆に減少させた(p<0.01、図4A)ことが明らかになった。29日目のCD34+CD45dimCD133+細胞は、有意に増加し(図4B)、8日目および29日目にCD34+CD45dimCD117+細胞は、有意に減少した(図4C)。
抗血管新生阻害剤化合物A1のための血液試料中の薬力学的バイオマーカーは、
CD34+CD45dimCD133+CD117-細胞;
CD34+CD45dimCD133-CD117+細胞;
CD34+CD45dimCD133+細胞;および
CD34+CD45dimCD117+細胞
である。
単独で、あるいは任意選択でさらなる薬学的活性成分および/またはさらなる治療(例えば、放射線療法など)と組み合わせて使用されるとき、化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩、特にそのモノエタンスルホン酸塩の形態で治療し得る疾患は、骨髄腫細胞の細胞増殖、移動もしくはアポトーシスが関与する疾患、血管形成または線維症である。
好ましい実施形態において、疾患は、腫瘍の存在を含む。
さらなる実施形態において、疾患は、進行性腫瘍である。
さらなる実施形態において、疾患は、例えば、特発性肺線維症などの線維性疾患である。
さらなる実施形態において、疾患は、癌(カポジ肉腫、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めた)、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、血管腫、急性および慢性ネフロパシー、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、喘息、リンパ浮腫、子宮内膜症、不正子宮出血、線維症、肝硬変、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患(加齢黄斑変性症を含めた)から選択される。
さらなる実施形態において、疾患は、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、悪性胸膜中皮腫または腹膜中皮腫、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、消化管間質腫瘍(GIST)、膵臓癌、肝細胞癌、乳癌、腎細胞癌、尿路癌、前立腺癌、卵巣癌、脳腫瘍、肉腫、皮膚癌、ならびに血液腫瘍(白血病、脊髄形成異常症、骨髄腫、リンパ腫)から選択される。
上記で定義したカプセル剤は、適切なガラス製容器もしくは軟質プラスチック製容器中に、またはアルミニウムパウチもしくは二重ポリ袋中にパッケージし得る。
したがって、最適な投与量は、任意の特定の患者を治療している医師が決定し得る。例えば、毒性を減少させるために、併用療法の成分の上記の用量を減少させることが必要または望ましいことがあり得る。
また、本発明は以下の態様であり得る。
〔1〕個体からの試料が、治療の徴候を示す量でバイオマーカーを含むかどうかを決定することを含む、化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩による前記個体の前記治療をモニターするための方法またはシステム。
〔2〕化合物が、3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンのモノエタンスルホン酸塩の形態である、前記〔1〕に記載の方法またはシステム。
〔3〕バイオマーカーが、タンパク質の発現もしくは状態における変化、あるいは疾患の危険性もしくは進行と相関する、または所与の治療に対する疾患の感受性と相関する、特定の細胞の量における変化を示す、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔4〕治療のモニタリングが、奏効の程度のモニタリング、奏効期間のモニタリング、奏効率のモニタリング、安定化率のモニタリング、安定化期間のモニタリング、疾患の悪化までの時間のモニタリング、無増悪生存期間のモニタリングまたは全生存期間のモニタリングのいずれか1つ(特に奏効期間に悪影響がないが、より少ないおよび/またはより問題とならない副作用を伴う)を意味する、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔5〕前記量が定量化される、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔6〕前記量を参照値と比較することを含む、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔7〕前記バイオマーカーが、いくつかの特異的細胞表面抗原を示す細胞を含む、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔8〕試料が、血液試料である、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔9〕前記バイオマーカーが、内皮細胞のホスホ−チロシンレベルである、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔10〕前記バイオマーカーが、VEGFR2 + CD45 dim pY + 細胞の数である、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔11〕前記バイオマーカーが、VEGFR2 + pY + 細胞の数である、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔12〕前記バイオマーカーが、CD34 + CD45 dim CD133 + CD117 - 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 - CD117 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 + 細胞の数およびCD34 + CD45 dim CD117 + 細胞の数から選択される、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔13〕前記バイオマーカーが、CD34 + CD45 dim CD133 + CD117 + 細胞の数である、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステム。
〔14〕化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩による患者の治療が有効であるかを決定するための方法またはシステムであって、下記の要素:このような決定を要求する患者または医師;患者からの生体材料の試料の取得;前記〔1〕または〔2〕に記載の、個体の治療をモニターするための方法またはシステムを使用した試料の分析;および患者または医師への試験結果の情報伝達を含む、方法またはシステム。
〔15〕前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステムを行うための少なくとも1つの手段を含む、診断キット。
〔16〕mRNA、タンパク質のレベルまたは細胞もしくは試料レベルでのバイオマーカーセットの発現をモニターするための、抗体または核酸から選択される試薬または材料;任意選択で患者の組織標本または患者の試料からの細胞の試験において使用するための1種または複数の活性成分;および任意の使用説明書を含む、前記〔15〕に記載の診断キット。
〔17〕化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩による個体の治療をモニターするための、前記〔1〕または〔2〕に記載の方法またはシステムにおけるバイオマーカーの使用。
Claims (33)
- 個体からの試料が、治療の徴候を示す量でバイオマーカーを含むかどうかを決定することを含む、化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩による前記個体の前記治療をモニターするための方法であって、前記バイオマーカーが、内皮細胞のホスホ−チロシンレベル、VEGFR2 + CD45 dim pY + 細胞の数、VEGFR2 + pY + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 + CD117 - 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 - CD117 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD117 + 細胞の数およびCD34 + CD45 dim CD133 + CD117 + 細胞の数から選択される、方法。
- 化合物が、3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンのモノエタンスルホン酸塩の形態である、請求項1に記載の方法。
- バイオマーカーが、タンパク質の発現もしくは状態における変化、あるいは疾患の危険性もしくは進行と相関する、または所与の治療に対する疾患の感受性と相関する、特定の細胞の量における変化を示す、請求項1または2に記載の方法。
- 治療のモニタリングが、奏効の程度のモニタリング、奏効期間のモニタリング、奏効率のモニタリング、安定化率のモニタリング、安定化期間のモニタリング、疾患の悪化までの時間のモニタリング、無増悪生存期間のモニタリングまたは全生存期間のモニタリングのいずれか1つを意味する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記量が定量化される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記量を参照値と比較することを含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、いくつかの特異的細胞表面抗原を示す細胞を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 試料が、血液試料である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、内皮細胞のホスホ−チロシンレベルである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、VEGFR2+CD45dimpY+細胞の数である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、VEGFR2+pY+細胞の数である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CD34+CD45dimCD133+CD117-細胞の数、CD34+CD45dimCD133-CD117+細胞の数、CD34+CD45dimCD133+細胞の数およびCD34+CD45dimCD117+細胞の数から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記バイオマーカーが、CD34+CD45dimCD133+CD117+細胞の数である、請求項1または2に記載の方法。
- 化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩による患者の治療が有効であるかを決定するための方法であって、下記の要素:請求項1または2に記載の、個体の治療をモニターするための方法を使用した、患者からの生体材料の試料の分析;および患者または医師への試験結果の情報伝達を含む、方法。
- 内皮細胞のホスホ−チロシンレベル、VEGFR2 + CD45 dim pY + 細胞の数及びVEGFR2 + pY + 細胞の数から選択される抗腫瘍活性診断用バイオマーカー、若しくはCD34 + CD45 dim CD133 + CD117 - 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 - CD117 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD117 + 細胞の数およびCD34 + CD45 dim CD133 + CD117 + 細胞の数から選択される抗血管新生阻害活性診断用バイオマーカーの発現をモニターするための、抗体または核酸から選択される試薬または材料;及び、
化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩、
を含む、請求項1または2に記載の方法を行うための、抗腫瘍活性又は抗血管新生阻害活性の診断キット。 - さらに使用説明書を含む、請求項15に記載の診断キット。
- 化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩による個体の治療をモニターするための、請求項1または2に記載の方法におけるバイオマーカーの使用であって、前記バイオマーカーが、内皮細胞のホスホ−チロシンレベル、VEGFR2 + CD45 dim pY + 細胞の数、VEGFR2 + pY + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 + CD117 - 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 - CD117 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD117 + 細胞の数およびCD34 + CD45 dim CD133 + CD117 + 細胞の数から選択される、使用。
- 化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩を含む抗腫瘍活性又は抗血管新生阻害活性のモニタリング剤であって、個体からの試料が、内皮細胞のホスホ−チロシンレベル、VEGFR2 + CD45 dim pY + 細胞の数及びVEGFR2 + pY + 細胞の数から選択される抗腫瘍活性診断用バイオマーカー若しくはCD34 + CD45 dim CD133 + CD117 - 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 - CD117 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD117 + 細胞の数およびCD34 + CD45 dim CD133 + CD117 + 細胞の数から選択される抗血管新生阻害活性診断用バイオマーカーを治療の徴候を示す量で含むかどうかを決定するためのモニタリング剤。
- 化合物が、3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンのモノエタンスルホン酸塩の形態である、請求項18に記載のモニタリング剤。
- バイオマーカーが、タンパク質の発現もしくは状態における変化、あるいは疾患の危険性もしくは進行と相関する、または所与の治療に対する疾患の感受性と相関する、特定の細胞の量における変化を示す、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- モニタリングが、奏効の程度のモニタリング、奏効期間のモニタリング、奏効率のモニタリング、安定化率のモニタリング、安定化期間のモニタリング、疾患の悪化までの時間のモニタリング、無増悪生存期間のモニタリングまたは全生存期間のモニタリングのいずれか1つを意味する、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 前記量が定量化される、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 前記量を参照値と比較することを含む、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 前記バイオマーカーが、いくつかの特異的細胞表面抗原を示す細胞を含む、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 試料が、血液試料である、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 前記バイオマーカーが、内皮細胞のホスホ−チロシンレベルである、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 前記バイオマーカーが、VEGFR2+CD45dimpY+細胞の数である、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 前記バイオマーカーが、VEGFR2+pY+細胞の数である、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 前記バイオマーカーが、CD34+CD45dimCD133+CD117-細胞の数、CD34+CD45dimCD133-CD117+細胞の数、CD34+CD45dimCD133+細胞の数およびCD34+CD45dimCD117+細胞の数から選択される、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 前記バイオマーカーが、CD34+CD45dimCD133+CD117+細胞の数である、請求項18または19に記載のモニタリング剤。
- 化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩による患者の治療が有効であるかを決定するための方法であって、下記の要素:請求項18または19に記載のモニタリング剤を使用した、患者からの生体材料の試料の分析;および患者または医師への試験結果の情報伝達を含む、方法。
- 請求項18または19に記載のモニタリング剤を含む、抗腫瘍活性又は抗血管新生阻害活性の診断キット。
- 内皮細胞のホスホ−チロシンレベル、VEGFR2 + CD45 dim pY + 細胞の数及びVEGFR2 + pY + 細胞の数から選択される抗腫瘍活性診断用バイオマーカー、若しくはCD34 + CD45 dim CD133 + CD117 - 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 - CD117 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD133 + 細胞の数、CD34 + CD45 dim CD117 + 細胞の数およびCD34 + CD45 dim CD133 + CD117 + 細胞の数から選択される抗血管新生阻害活性診断用バイオマーカーの発現をモニターするための、抗体または核酸から選択される試薬または材料;
化合物3−Z−[1−(4−(N−((4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メチルカルボニル)−N−メチル−アミノ)−アニリノ)−1−フェニル−メチレン]−6−メトキシカルボニル−2−インドリノンまたは薬学的に許容されるその塩;
および使用説明書を含む、請求項32に記載の診断キット。
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