JP5665803B2 - グラフト層をエレクトロスピニングする方法 - Google Patents

Description

（優先権の主張）
本出願は、２０１１年７月１５日に出願された、米国仮出願第６１／５０８，４２１号の優先権を主張し、その内容を本明細書に引用して援用する。

本発明は、概して、医療装置に関し、特に、グラフト層に関する。

ステントは、脈管系、大腸、胆管、尿路、食道、気管等の数多くの器官を処置するための比較的一般的な装置となっている。ステントは、妨害物、閉塞、狭窄、通路を通った流れを制限するその他の関連する諸問題（概ね以下、「狭窄」と称す）を含めた、様々の病気の治療に有用である。ステントは、また、様々なタイプの動脈瘤の治療などのその他の多様な医療処置において有用である。

例えば、ステントは、冠動脈、末梢動脈（例えば、頸動脈、上腕動脈、腎動脈、腸骨動脈、及び大腿動脈）及びその他の血管などの血管系における数多くの血管を治療するのに使用する。ステントは、脈管の病気を治療する一般的な一つの選択肢となっている。というのは、ステントグラフトの留置術は、他の選択肢よりもかなり侵襲性が少ないからである。一例として、冠状動脈における狭窄は、従来は、バイパス手術とともに処理されている。一般に、バイパス手術には、胸骨を切開し胸腔を開き、代わりの血管を心臓に移植し狭窄動脈に側管を通すことが含まれる。しかし、冠状動脈バイパス手術は、非常に侵襲的な治療であり、危険を伴い、患者には長時間の回復時間が必要となる。それに対して、ステントグラフトの留置術は、経管的に行われ切開手術は不要である。それ故、回復時間が短縮され、手術のリスクが最小限になる。

多くの異なるタイプのステントとステントグラフト留置術が可能である。しかし、一般的に、ステントは、管状支持構造体を目的として作られ、体腔を通じて経皮経管的に挿入される。典型的に、ステントは、少なくともある周辺の一部を覆うような構造体からなり、小径と大径の間で圧縮・拡張するようにされている。ステントは、大径にまで弾性的に拡張する自己拡張型であるか、大径に拡張する力を要する拡張バルーン型とすることができる。しかし、固定の直径を有する他のタイプのステントが考案されているが、一般的にそれらには圧縮性がない。ステントは、非金属材料や自然組織等の多くのタイプの材料から作られるが、ステントを作る際に使われる通常の金属材料の具体例としては、ステンレス鋼とニチノールがある。コバルト・クロム合金、非晶質金属、タンタル、プラチナ、金、チタン、ポリマーおよび／または適合性組織などのその他の材料も、また利用できる。典型的に、ステントは、ステントを治療の対象となるルーメン内に配置し、ステントを圧縮した直径（小径）から拡張した直径（大径）へと拡張することで、動脈あるいはその他の通路内に移植される。ステントが圧縮した直径から拡張することができることで、ステントが比較的小さく圧縮された直径を有する間は、ステントを狭く曲がりくねった通路を縫うように通して治療領域に導いていくことが可能となる。一旦、ステントが治療領域に位置決めされて拡張すると、ステントのチューブ状の支持構造体は、収縮し、径方向で通路の内側壁を支持する。移植されたステントは、通路を通る流体の流れを容易にするために、通路を開いた状態に維持して、通路が閉鎖してしまうのを機械的に防止するために使用されている。反対に、ステントは、また、グラフト層を支持してステントの側壁を通る流体の流れを妨げる為に利用される。しかし、これらは、ステントの使われ方のほんの幾つかの例に過ぎず、ステントは他の目的でも利用される。

ステントは、また、多くの病状を治療する為に、他の部品と組合わせて用いることができる。例えば、ステントグラフトアセンブリは、通常、動脈瘤の治療に使用される。当業者の知っての通り、動脈瘤は、動脈の一部の異常な広がり、或いは、膨張である。一般に、この症状は、血管壁の脆弱さが原因となっている。高血圧やアテローム性動脈硬化症は、また、動脈瘤の形成の原因となる。通常のタイプの動脈瘤には、大動脈瘤、脳動脈瘤、膝窩動脈瘤、腸間膜動脈瘤、及び、脾動脈瘤が含まれる。しかし、動脈瘤は、血管系全体に血管内に形成する可能性もある。治療しないと、動脈瘤は、いずれは破裂し、内出血を起こす。多くの場合、その内出血はひどいので、患者は、動脈瘤破裂の数分以内に死亡する可能性がある。例えば、大動脈瘤の場合、破裂後の生存率は、２０パーセントに過ぎない。

通常、動脈瘤は、外科手術で治療される。例えば、腹部動脈瘤の場合、腹部が手術で切開され、動脈の広がった場所を通常は長手方向に切断する。ダクロン（Dacron）等のグラフト材料が、血管内に挿入され、各端で、血管の広がっていない部分の壁に縫合される。それから、血管の切断された縁は、グラフト材料を血管内に納めるために、重ね合わされて縫合される。動脈瘤がその動脈瘤を血管へと繋ぐ狭いネックを有するバルーンのようなふくらみを形成している比較的に小さな血管では、外科医は、動脈瘤と血管の主要な通路の間にある動脈瘤のネックで血管壁にクリップを置く。すると、該クリップによって、血管からの血流が動脈瘤に侵入できなくなる。

伝統的な外科手術の代替手段に、ステントグラフトを用いた血管の血管内治療がある。この代替手段には、従来のカテーテルによる配置技術を用いて、動脈瘤を渡って血管内にステントグラフトを移植することが含まれる。ステントグラフトは、概ね不透過性のグラフト材料で血管壁を密封することで、動脈瘤を治療する。それ故、動脈瘤は、封鎖され、血流は血管の主要な通路内に保たれる。ますます、ステントグラフトを用いた治療が好まれるようになっている。というのは、該治療は、外傷が少なく、回復が早いからである。

グラフト層をエレクトロスピニングする方法が記載されている。グラフト層は、異なるエレクトロスピニングパラメータを用いて、エレクトロスピニングされた２つの層を有し、内層は外層よりも多孔質である。例えば、外層をエレクトロスピニングする際には、より大きな針を使用し、流量も増す。または、内層と外層をエレクトロスピニングする際には、他のパラメータをかえることができる。本発明は、以下の詳細な説明、あるいは、添付した図面若しくはそれらの組み合わせの他のいかなる態様をも含むものである。

本発明は、添付図面と関連させて以下の説明を読むことで、よりよく理解される。
第１グラフト層をマンドレルに貼り付けるエレクトロスピニング装置の概略図である。 第２グラフト層をステントと第１グラフト層に貼り付けるエレクトロスピニング装置の概略図である。

ここで、添付図面、特に図１を参照すると、グラフト２４の製作用のエレクトロスピニング装置１０が示されている。エレクトロスピニング装置１０には、針１４に対して回転可能なマンドレル１２が含まれる。しかし、マンドレルは回転しないようにして、針１４がマンドレル１２の周りを回転するようにすることも可能である。針１４は、マンドレル１２から距離を置いて配置され、マンドレル１２に対して平行移動する（translate）。しかし、針１４は移動せずに、マンドレル１２が移動するようにすることも可能である。チューブ１６は、針１４と容器１８に連通される。容器１８には、ポリマーと溶剤の混合物２０が含まれており、該混合物２０は、粘性と流動性があり、チューブ１６と針１４を通る。ピストン２２は、容器１８内に提供され、ポリマー／溶剤混合物２２を加圧し、針１４を通る流量を制御する。

グラフト層２４をエレクトロスピニング装置で形成するためには、マンドレル１２と針１４は、互いに正負が反対の電荷に帯電（２６、２８）される。例えば、マンドレル１２が負に帯電２６し、針１４が正に帯電２８する。しかし、マンドレル１２の電荷２６と針１４の電荷２８は、正負が逆でもよい。そして、ピストン２２によって、容器１８内のポリマー／溶剤混合物２０に圧力が加えられ、ポリマー／溶剤混合物２０をチューブ１６を通して針１４に押し出す。ポリマー／溶剤混合物２０は、チューブ１６から針１４内のルーメンを通って、針１４の端にある供給開口部１５へと、絶えず流れる。供給開口部１５では、ポリマー／溶剤混合物２０は、針１４から流出し、ポリマー／溶剤混合物２０の１つ以上のファイバー３２となってマンドレル１２に供給される。ポリマー／溶剤混合物２０が針１４を通る際に、ポリマー／溶剤混合物２０もまた、針１４の電荷２８を帯びる。この電荷は、マンドレル１２の電荷２６の反対であるから、帯電したポリマー／溶剤混合物２０（３２）は、マンドレル１２に引き付けられる。帯電したポリマー／溶剤混合物２０（３２）は、針１４からマンドレル１２に供給される際に、針１４とマンドレル１２は、相対的に移動し、回転３６する。その結果、ポリマー／溶剤ファイバー３２は、マンドレル１２に塗布される。溶剤は、最終的には、ポリマー／溶剤混合物２０から消散し、その結果として生じるファイバー層３８は、実質的に、ポリマーからなる。

第１ファイバー層３８がマンドレル１２にエレクトロスピニングされた後、第２ファイバー層４０が第１ファイバー層３８にエレクトロスピニングされ、少なくとも２つの異なるエレクトロスピンニングされた層３８と４０を有するグラフト２４が形成される。好ましくは、２つのファイバー層３８、４０溶剤は、互いに接着し、２つの層３８、４０を一緒に接着する。図２に示すように、必要に応じ、ステント４２が、２つの層３８、４０の間に配置され、２つの層３８と４０は、ステント４２壁にある空間を通じて互いに接着する。２つのファイバー層３８、４０は、異なるパラメータを用いてエレクトロスピニングし、２つのファイバー層３８、４０の多孔性が互いに異なっている。例えば、内側ファイバー層３８は、外側ファイバー層４０よりも多孔質である。これは、グラフト２４のより多孔質である内層３８の内皮化を促すのに役立ち、また、ストレスに対してより抵抗力があり内層３８へのより多くの接着面を提供する間隙の少ない外層４０を提供することで、グラフト２４の構造上の安定性を増す。より間隙の少ない外層４０は、また、エンドリークを防ぐのにも役立つ。内層３８と外層４０の多孔性の違いは、外層４０用の第２針１４’を用いることで達成できるが、この第２針１４’は、内層３８用に使用される第１針１４よりも大きなルーメンを有している。さらに、外層４０を形成する際の第２針１４’を通る、ポリマー／溶剤混合物２０の流量は、内層３８を形成する際の第１針１４を通る流量よりも高い。又、異なる間隙性を達成するために、２つの異なる層３８、４０をエレクトロスピニングする際に、他のパラメータを変えることができる。例えば、ポリマーおよび／又は溶剤２０、温度、湿度、針１４、１４’の供給開口部１５とマンドレル１２との距離、及び、マンドレル１２と針１４と１４’の回転速度３６と移動速度３４を変えることが出来る。

好ましくは、第１層３８と第２層４０のポリマー／溶剤混合物２０は、溶剤としてジメチルアセトアミドを混合したソラロン（thoralon）である。ソラロン／ジメチルアセトアミド混合物は、ソラロンが約１０重量％から約２３．５重量％である。より好ましくは、ソラロン／ジメチルアセトアミド混合物は、ソラロンが約１０重量％から約１５重量％である。最も好ましいのは、ソラロン／ジメチルアセトアミド混合物は、ソラロンが約１２．５重量％である。好ましくは、第１層３８用の第１針１４のルーメンは、直径が約０．２８mm（０．０１１インチ）から０．３６mm（０．０１４インチ）、すなわち、約２７ゲージ針から約２３ゲージ針である。好ましくは、第２層４０用の第２針１４’のルーメンは、直径が約０．４３mm（０．０１７インチ）から約０．８８mm（０．０３４５インチ）、すなわち、約２２ゲージ針から約１８ゲージ針である。このように、第２針１４’は、第１針１４のルーメンより少なくとも１ゲージ大きく、第１針１４よりも少なくとも約０．０８mm（０．００３インチ）大きいルーメンを有する。最も好ましくは、第１層３８用の第１針ルーメンは、約０．３６mm（０．０１４インチ）（２３ゲージ）であり、第２層４０用の第２針１４’のルーメンは、約０．４３mm（０．０１７インチ）（２２ゲージ）である。第１層３８の流量は、約０．４mL／hrから約０．５mL／hrであり、第２層４０の流量は、約０．６mL／hrから約０．９mL／hrである。第１層３８と第２層４０を作るのに使用されたポリマー／溶剤混合物２０の全量は、第１層３８の長さ１５０mmあたり約０．３５mLから約０．５mLを供給し、第２層４０の長さ１５０mmあたり約１．１mLから約１．３mLを供給することで制御される。

第１層３８と第２層４０をエレクトロスピニングしている間は、温度と湿度は一定である。例えば、温度は、約２６℃から約２９℃であり、湿度は、約３５％から約４０％である。又は、第１層３８と第２層４０のエレクトロスピニング時の温度と湿度は、様々である。例えば、湿度は、第２層４０のエレクトロスピニング時よりも、第１層３８のエレクトロスピニング時の方が高い。このために、溶剤が、ジメチルアセトアミド等の吸湿性のものである場合、ファイバー３２が針１４’の供給開口部１５とマンドレル１２の間を通る時に、溶剤のほとんどが、ポリマー／溶剤ファイバー２０と３２から奪われることになる。吸湿性の溶剤が、湿気と親和性を有するために起こるのである。また、溶剤の中には、針１４’とマンドレル１２の間で、ポリマー／溶剤混合物２０と３２から消散するものもある。これによって、ポリマー／溶剤混合物２０は、望ましい粘着性を維持し、チューブ１６と針１４’を通って流れ、ファイバー３２がマンドレル１２に接触する際には、比較的、乾燥している（すなわち、溶剤が少ない）。例えば、第１層３８のエレクトロスピニング時は、湿度は、約５５％から約６５％である。それに対して、第２層４０のエレクトロスピニング時には、湿度は、約３５％から約４２％である。最も好ましくは、第２層４０のエレクトロスピニング時には、湿度は約３８．５％である。その結果、第２層４０にあるファイバー３２は、該混合物により溶解性があるままで、より湿った状態で、マンドレル１２および／又は、ステント４２に塗布される。これは、外層４０におけるファイバー３２がマンドレル１２及び／又はステント４２と接触した後により流れることができるのに役立ち、外層４０のファイバー３２は、より間隙性の少ない構造体を形成し、より完全に内層３８に接着する。

第１針１４と第２針１４’の遠位開口部は、マンドレル１２から約１５cmから約２５cmの所に位置する。より好ましくは、第１針１４と第２針１４’の遠位開口部は、マンドレル１２から約２０cmの所に位置する。該装置１０が第１層３８と第２層４０をエレクトロスピニングする時、第１針１４と第２針１４’は、約０．１mm／ｓから約０．９mm／sの速さで、最も好ましくは、０．５mm／sの速さで、移動し、マンドレル１２は、約５００rpmから約７５０rpmで回転する。第１針１４と第２針１４’は、約１０ｋＶから約１５ｋＶの正に帯電し、マンドレルは、約１０ｋＶから約２０ｋＶの負に帯電する。より好ましくは、第１針１４と第２針１４’は、約１０ｋＶに正に帯電し、マンドレルは、約１４ｋＶの負に帯電する。第２層４０をステント４２にエレクトロスピニングする時には、エレクトロスピニングされたファイバー３２を惹きつけるために、別にステントを帯電する必要はない。というのは、第１層３８は、ファイバー３２の吸着を大きく減少させるほど、マンドレル１２からステント４２を十分に絶縁しないからである。第１層３８と第２層４０をエレクトロスピニングした後で、グラフト層２４をマンドレル１２から取り除くために、グラフト層２４を破くことなくマンドレル１２から外すことができるように、マンドレル１２を大いに磨いておくのが好ましい。

本発明の好ましい実施形態が記載されているが、本発明はそれに限定されないことを理解されたい。また、本発明を逸脱することなく、変更することが可能である。本発明の範囲は、添付した特許請求の範囲によって画定されるものであり、文言解釈、あるいは、均等解釈によってこの特許請求の範囲の範囲内となるすべての装置が本発明の範囲に包含される。さらに、上記の利点は、必ずしも、本発明の唯一の利点ではなく、また、記載された利点の全てが、本発明のすべての実施形態によって達成されるものでは必ずしもない。

Claims (18)

1. 内層と該内層ほど多孔質ではない外層を有するステントグラフトを作る方法であって、
   マンドレルに第１電荷を帯電させ、
   第１針に第２電荷を帯電させ、
   前記マンドレルと前記第１針とを相対的に回転・移動し、
   第１溶剤と混合した第１ポリマーを第１流量で第１針を通して供給し、それによって、ファイバーの第１層が、前記マンドレル上でエレクトロスピニングされ、
   ステントを前記第１層に配置し、
   前記マンドレルに第３電荷を帯電させ、
   第２針に第４電荷を帯電させ、
   前記マンドレルと前記第２針とを相対的に回転・移動し、
   第２溶剤と混合した第２ポリマーを第２流量で第２針を通して供給し、それによって、ファイバーの第２層が、前記ステント上でエレクトロスピニングされることを含み、
   前記第２針は、前記第１針よりも大きなルーメンを有し、前記第２流量は、前記第１流量よりも大きくなるようにされ、
   前記第１溶剤と前記第２溶剤は吸湿性のものであり、前記第１溶剤と混合した第１ポリマーの前記供給時の第１湿度は、約５５％から約６５％であり、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの前記供給時の第２湿度は、約３５％から約４２％であるようにされた、
   ステントグラフトを作る方法。
2. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーと、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーは、ジメチルアセトアミドと混合したソラロン（thoralon）を備える、請求項１に記載の方法。
3. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーと前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーは、約１０重量％から約２３．５重量％のソラロンを備える、請求項２に記載の方法。
4. 前記第１針は直径が約０．２８mm（０．０１１インチ）から約０．３６mm（０．０１４インチ）のルーメンを有し、前記第２針は、直径が約０．４３mm（０．０１７インチ）から約０．８８mm（０．０３４５インチ）のルーメンを有する、請求項１に記載の方法。
5. 前記第１流量は、約０．４mL／hrから約０．５mL／hrであり、前記第２流量は約０．６mL／hrから約０．９mL／hrである、請求項１に記載の方法。
6. ファイバーの前記第１層をエレクトロスピニングするために、前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーを前記第１針から前記第１層の１５０mm当たり約０．３５mLから約０．５mL、前記マンドレル上に供給し、ファイバーの前記第２層をエレクトロスピニングするために、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーを前記第２針から、前記第２層の１５０mm当たりに約１．１mLから約１．３mL、前記ステント上に供給する、請求項５に記載の方法。
7. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時と、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの前記供給時の気温は、約２６℃から約２９℃である、請求項１に記載の方法。
8. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時と、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの前記供給時の前記第１針と前記第２針の供給開口部と前記マンドレルの間の距離は、約１５cmから約２５cmである、請求項１に記載の方法。
9. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時と、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの前記供給時に、前記第１針と前記第２針が約０．１mm／ｓから前記０．９mm／ｓで移動し、前記マンドレルが約５００rpmから約７５０rpmで回転する、請求項１に記載の方法。
10. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時と、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの前記供給時に、前記第１針と前記第２針が約１０kVから約１５kVの正に帯電し、前記マンドレルが約１０kVから約２０kVの負に帯電する、請求項１に記載の方法。
11. 前記第１層が有効に内皮化を助長する第１多孔性によって形成され、前記第２層が有効にエンドリークを妨げる第２多孔性によって形成される、請求項１に記載の方法。
12. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーと前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーは、ソラロンの重量が約１０％から約２３．５％であり、前記第１針は、直径が約０．２８mm（０．０１１インチ）から約０．３６mm（０．０１４インチ）のルーメンを有し、前記第２針は直径が約０．４３mm（０．０１７インチ）から約０．８８mm（０．０３４５インチ）のルーメンを有する、請求項１１に記載の方法。
13. 前記第１流量が約０．４mL／hrから約０．５mL／hrであり、前記第２流量が約０．６mL／hrから約０．９mL／hrである、請求項１２に記載の方法。
14. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時と、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの前記供給時の気温は、約２６℃から約２９℃である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時と前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの前記供給時の気温が、約２６℃から約２９℃である、請求項１３に記載の方法。
16. ファイバーの前記第１層をエレクトロスピニングするために、前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーを前記第１層の１５０mm当たり約０．３５mLから約０．５mL、前記第１針から前記マンドレル上に供給し、ファイバーの前記第２層をエレクトロスピニングするために、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーを前記第２層の１５０mm当たり約１．１mLから約１．３mL、前記第２針から前記ステント上の供給する、請求項１３に記載の方法。
17. 第２溶剤と混合した第２ポリマーの前記供給時の気温が約２６℃から約２９℃であり、前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時と、前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの前記供給時の前記第１針と前記第２針の供給開口部と前記マンドレルの間の距離が約１５cmから約２５cmである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時と前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの供給時に、前記第１針と前記第２針が約０．１mm／ｓから約０．９mm／ｓで移動し、前記マンドレルが約５００rpmから約７５０rpmで回転し、前記第１溶剤と混合した第１ポリマーの前記供給時と前記第２溶剤と混合した前記第２ポリマーの供給時に、前記第１針と前記第２針が約１０kVから約１５kVの正に帯電し、前記マンドレルが約１０kVから約２０kVの負に帯電し、前記第１溶剤と混合した前記第１ポリマーの前記供給時の気温が約２６℃から約２９℃である、請求項１７に記載の方法。
    

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