JP5643227B2 - Disintegrating preparation of lanthanum carbonate - Google Patents
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Description
本発明は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末剤、およびスプリンクル剤等の薬の経口固形剤形を促進する、炭酸ランタンの安定な分解製剤と、高リン血症の患者を治療するためのかかる剤形の使用方法とに関する。 The present invention relates to a stable degradation formulation of lanthanum carbonate that promotes oral solid dosage forms of drugs such as tablets, capsules, granules, powders, and sprinkles, and to treat patients with hyperphosphatemia. And a method of using such dosage forms.
血液が高濃度の無機リンを貯えている場合に、高リン血症が起こる。この症状は、慢性腎不全や末期腎臓疾患を含む重度の腎機能障害を有する患者においてよく見られる。カルシウムと同様に、リンは骨格と歯に見出され、ビタミンDを一貫して摂取することで吸収が効率的に起こる。正常な状態では、腎臓はリンを排泄する。しかしながら、高リン血症の患者では、腎臓がリンを除去することができず、透析は、リンの除去には効果がないことが分かっている。 Hyperphosphatemia occurs when the blood stores a high concentration of inorganic phosphorus. This symptom is common in patients with severe renal dysfunction, including chronic renal failure and end-stage renal disease. Like calcium, phosphorus is found in the skeleton and teeth, and absorption is efficiently achieved by consistent intake of vitamin D. Under normal conditions, the kidneys excrete phosphorus. However, in patients with hyperphosphatemia, the kidneys cannot remove phosphorus, and dialysis has been found to be ineffective at removing phosphorus.
高リン血症の患者は症状を示さないことが多い。しかしながら、骨が漸進的に弱くなることが起こり、痛みが生じたり、骨がますます破損したり折れたりし易くなったりする。血管および心臓の壁に結晶化するリンは、動脈硬化症を引き起こし、卒中、心臓発作、および血行不良につながる場合がある。これらのリンの結晶が皮膚に生じた場合、皮膚の感度も生じる場合がある。 Patients with hyperphosphatemia often have no symptoms. However, the bones become progressively weaker, causing pain and becoming more likely to break or break the bones. Phosphorus that crystallizes into the blood vessels and the heart wall can cause arteriosclerosis, which can lead to stroke, heart attack, and poor circulation. When these phosphorus crystals form in the skin, skin sensitivity may also occur.
炭酸ランタンは、公知のリン吸着薬であり、高リン血症の患者、具体的には末期腎臓疾患に起因する高リン血症の患者における、リン濃度を下げるために使用されている。炭酸ランタンによるリン吸着の阻害により、不溶性のランタンリン複合体の形成を通じて、血清リンとリン酸カルシウムの減少が達成される。さらに、ステージ4の慢性腎疾患患者の高リン血症の治療を含めて、リン吸着薬の標識付けした使用を拡大しようとする最近の動きがある。2007年の10月に、米国食品薬品局(FDA)の心血管および腎医薬諮問委員会(Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee)は、このより広い使用を含む拡大を推奨した。 Lanthanum carbonate is a known phosphorus adsorbent and is used to lower phosphorus levels in patients with hyperphosphatemia, specifically in patients with hyperphosphatemia due to end-stage renal disease. Inhibition of phosphorus adsorption by lanthanum carbonate achieves a reduction in serum phosphorus and calcium phosphate through the formation of insoluble lanthanum phosphorus complexes. In addition, there are recent moves to expand the labeled use of phosphorus adsorbents, including the treatment of hyperphosphatemia in patients with stage 4 chronic kidney disease. In October 2007, the Cardiovascular and Renal Drug Advisory Committee of the US Food and Drug Administration (FDA) recommended this expansion including broader use.
炭酸ランタンは、商標名Fosrenol(登録商標)で販売されている500、750および1000mgのチュアブル錠剤の形で、Shire US社から現在利用可能である。チュアブル錠は患者が入手できる唯一の剤形である。これらの錠剤は、水中に置かれても崩れず、長時間の期間後でさえ大きな顆粒として残る。Fosrenol(登録商標)チュアブル錠はサイズもかなり大きく、500mg強度の直径18mmから1000mg強度の直径22mmまでの範囲にある。チュアブル錠は、患者にとって複葉が困難である場合が多く、しばしば不愉快な味がするため、理想的でない場合が多い。さらに、多くの患者、特に子どもや高齢者は、そのような錠剤の完全な咀嚼に困難を示し、これは治療のための送達の不十分さにつながる。リンの摂取は不溶性の炭酸ランタン粒子の表面積に依存して決まる。炭酸ランタンの表面積は、患者の租借の完全さに依存して決まるため、活性炭酸ランタンの実際の服用量の有効性には広い分散がある。したがって、有効量の炭酸ランタンを得るにはFosrenol(登録商標)の投薬量の増加が多くの場合必要である。 Lanthanum carbonate is currently available from Shire US in the form of 500, 750 and 1000 mg chewable tablets sold under the trade name Foslenol®. Chewable tablets are the only dosage form available to patients. These tablets do not collapse when placed in water and remain as large granules even after a long period of time. Foslenol® chewable tablets are also quite large, ranging from 18 mm diameter with 500 mg strength to 22 mm diameter with 1000 mg strength. Chewable tablets are often not ideal because they are often difficult for patients to double-leaf and often taste unpleasant. Furthermore, many patients, especially children and the elderly, have difficulty in fully chewing such tablets, leading to inadequate delivery for treatment. Phosphorus uptake depends on the surface area of insoluble lanthanum carbonate particles. Since the surface area of lanthanum carbonate depends on the patient's completeness of borrowing, there is wide dispersion in the effectiveness of the actual dose of active lanthanum carbonate. Therefore, increasing the dosage of Foslenol® is often necessary to obtain an effective amount of lanthanum carbonate.
特許文献1は、胃腸管への投与のための形をした、医薬として許容される希釈剤または担体と混合された式La2(CO3)3・xH2O、xは3−6の炭酸ランタンから構成された、高リン血症の治療のための医薬組成物について開示している。その組成物の調製方法も開示され、3〜6モルの水を備えた炭酸ランタンを得るよう八水和炭酸ランタンをオーブンで乾燥させることを含む。この文献は、有効な遵守(compliance)および治療用送達
のための炭酸ランタンの経口送達の適切な手段を開示していない。
Patent Document 1, in the form for administration to the gastrointestinal tract, wherein mixed with diluents or pharmaceutically acceptable carriers La 2 (CO 3) 3 · xH 2 O, x is 3-6 carbon Disclosed is a pharmaceutical composition for the treatment of hyperphosphatemia composed of lanthanum. A method of preparing the composition is also disclosed, including drying the hydrated lanthanum carbonate in an oven to obtain lanthanum carbonate with 3-6 moles of water. This document does not disclose an appropriate means of oral delivery of lanthanum carbonate for effective compliance and therapeutic delivery.
特許文献2は、式La2(CO3)3・xH2O、xは0−10の炭酸ランタン組成と、水酸化炭酸ランタンへの脱炭酸に抗して炭酸ランタンを安定化させるための少なくとも1つの単糖または二糖の安定化剤とを含む製剤で、高リン血症を治療する方法を開示している。この文献は、有効な遵守および治療用送達のための炭酸ランタンの経口送達の適切な手段を開示していない。 Patent Document 2 describes the formula La 2 (CO 3 ) 3 .xH 2 O, where x is 0-10 lanthanum carbonate composition and at least for stabilizing lanthanum carbonate against decarboxylation to lanthanum hydroxide carbonate. Disclosed is a method of treating hyperphosphatemia with a formulation comprising a mono- or disaccharide stabilizer. This document does not disclose a suitable means of oral delivery of lanthanum carbonate for effective compliance and therapeutic delivery.
特許文献3は、ランタンと、咀嚼可能な賦形剤とを含む錠剤形式のチュアブルランタンについて開示している。この出願はさらに、ランタン化合物と賦形剤をミキサー中で粉末混合して混合物を形成する方法を通じて生産されたランタン錠剤についても開示している。この混合物は、次に、スラグ材料へと圧縮されるか、またはストランド材料へローラー圧縮される。その後、圧縮された材料は、自由に流動する混合物へと粉砕され、錠剤へと圧縮される。これらの製剤は高リン血症の治療の開示された使用用途がある。当該技術分野の現状のこの説明は、患者の遵守および治療用送達におけるこれらのチュアブル錠の不十分さに取り組んでいない。 Patent Document 3 discloses a tablet-type chewable lanthanum containing lanthanum and a chewable excipient. The application further discloses lanthanum tablets produced through a method of powder mixing lanthanum compound and excipients in a mixer to form a mixture. This mixture is then compressed into slag material or roller compressed into strand material. The compressed material is then ground into a free flowing mixture and compressed into tablets. These formulations have a disclosed use for the treatment of hyperphosphatemia. This description of the state of the art does not address the deficiencies of these chewable tablets in patient compliance and therapeutic delivery.
特許文献4−7は、リン結合能を増大させる比表面積を備えた炭酸ランタン製剤について開示している。これらの出願はよりよい患者の遵守および治療用送達を許容する適切な剤形に取り組んでいない。 Patent Documents 4-7 disclose a lanthanum carbonate preparation having a specific surface area that increases phosphorus binding ability. These applications do not address appropriate dosage forms that allow for better patient compliance and therapeutic delivery.
特許文献8は、サンドイッチビスケットの形をした炭酸ランタン製剤を開示している。この「クッキー」は、食べられない薬物(つまり炭酸ランタン)を支える2つ以上の層を有している。しかしながら、この出願は、炭酸ランタンのリン結合を改善する方法を開示していない。 U.S. Patent No. 6,099,077 discloses a lanthanum carbonate formulation in the form of a sandwich biscuit. This “cookie” has two or more layers that support an inedible drug (ie, lanthanum carbonate). However, this application does not disclose a method for improving the phosphorus bond of lanthanum carbonate.
炭酸ランタンの医薬剤形の現状は、十分でない。咀嚼錠のかなりの大きさと、不快な味とが相まって、患者の遵守が低くなるとともに、治療用送達も不十分となっている。 The current state of pharmaceutical dosage forms of lanthanum carbonate is not sufficient. Combined with the considerable size of chewable tablets and unpleasant tastes, patient compliance is low and therapeutic delivery is inadequate.
炭酸ランタンの新しい医薬剤形が依然として必要とされている。 There remains a need for new pharmaceutical dosage forms of lanthanum carbonate.
したがって、本発明は、水中に置かれるとすばやく崩壊し、このため薬の多くの経口用の固体および液体の剤形の開発を可能にする、炭酸ランタン共沈物の製剤について開示する。 Accordingly, the present invention discloses a formulation of a lanthanum carbonate coprecipitate that disintegrates quickly when placed in water, thus allowing the development of many oral solid and liquid dosage forms of the drug.
さらに、本発明は、より低用量のランタン元素を利用しつつ、Fosrenol(登録
商標)の500、750および1000mg用量に生物学的に等価な剤形を提供する。
本明細書に開示される剤形は、水分の獲得や喪失に対してかなり安定している。最終含水率は、使用される予備的方法により制御されるので、所定レベルに乾燥させる必要はない。
Furthermore, the present invention provides bioequivalent dosage forms for Fosrenol® 500, 750 and 1000 mg doses, while utilizing lower doses of lanthanum element.
The dosage forms disclosed herein are fairly stable against moisture gain and loss. Since the final moisture content is controlled by the preliminary method used, it is not necessary to dry to a predetermined level.
本発明の目的に従って、出願人は、空気乾燥させた水和炭酸ランタンを共沈させることによる、炭酸ランタンの経口用剤形の製造方法を開発した。この共沈物は、錠剤の形式に圧縮すると水の中で迅速に崩壊するため、多くの経口剤形の開発を可能にする。これらの剤形には、経口溶液、エリキシル剤、錠剤、カプセル剤、スプリンクル剤、顆粒剤、および乾燥粉末剤が含まれるが、これらに限定されない。 In accordance with the objectives of the present invention, Applicants have developed a method for producing an oral dosage form of lanthanum carbonate by coprecipitation of air-dried hydrated lanthanum carbonate. This coprecipitate disintegrates rapidly in water when compressed into a tablet form, allowing the development of many oral dosage forms. These dosage forms include, but are not limited to, oral solutions, elixirs, tablets, capsules, sprinkles, granules, and dry powders.
本発明の別の実施形態によれば、炭酸ランタンを含む共沈物中の添加剤として、崩壊剤が使用されてもよい。 According to another embodiment of the present invention, a disintegrant may be used as an additive in the coprecipitate comprising lanthanum carbonate.
本発明は、水和炭酸ランタンを空気乾燥させ、次にかかる材料を賦形剤と共沈させることにより調製された、炭酸ランタンの経口用剤形である。本明細書に開示される場合、「共沈」は、残りの材料が結晶化する代わりに沈殿するように、混合物から急速に水を取り除くプロセスを指す。共沈は凍結乾燥および噴霧乾燥を含む当該技術分野で周知の方法により実施することが可能であり、マンニトールまたはラクトースを含む糖、五価アルコールまたは六価アルコールの存在下で実施することが可能である。限定ではない例として本明細書に開示される凍結乾燥および噴霧乾燥を含めて、多くの共沈技術が利用可能である。この共沈プロセスにより、水分の獲得および喪失に対してかなり安定し、リンの結合力を保持し、かつ水に入れられると完全に崩壊する小さな粒径の材料が生じる。 The present invention is an oral dosage form of lanthanum carbonate prepared by air drying hydrated lanthanum carbonate and then co-precipitating such material with excipients. As disclosed herein, “co-precipitation” refers to the process of rapidly removing water from a mixture so that the remaining material precipitates instead of crystallizing. Coprecipitation can be performed by methods well known in the art, including freeze drying and spray drying, and can be performed in the presence of sugars, pentahydric alcohols or hexahydric alcohols containing mannitol or lactose. is there. Many coprecipitation techniques are available, including lyophilization and spray drying disclosed herein as non-limiting examples. This coprecipitation process results in a small particle size material that is fairly stable to gain and loss of moisture, retains the binding power of phosphorus, and that disintegrates completely when placed in water.
本発明で使用される炭酸ランタン(La2(CO3)3)は、水和型(La2(CO3)3・xH2O)であり、4〜15モルの水(x=4−15)をどの場所であってもよいが含ん
でいる。米国特許第5,968,976号に記載されているいずれかの方法により、合成出発原料として本明細書で使用される空気乾燥させた水和炭酸ランタンを調製することができるが、当該技術分野で周知の他の方法が使用されてもよい。
The lanthanum carbonate (La 2 (CO 3 ) 3 ) used in the present invention is a hydrated type (La 2 (CO 3 ) 3 .xH 2 O), and 4 to 15 mol of water (x = 4-15). ) Includes any location. Any of the methods described in US Pat. No. 5,968,976 can be used to prepare the air-dried hydrated lanthanum carbonate used herein as a synthetic starting material. Other methods known in the art may be used.
製剤中に使用されるランタン元素の量は100mgから1000mgまでの範囲である。好ましい実施形態では、使用されるランタン元素の量は250mg〜700mgを含む。より高用量の市販されている500、750および1000mgのFosrenol(登録商標)チュアブル錠の生物学的同等性を保持しつつ、より低用量の炭酸ランタン元素も可能である。炭酸ランタンおよび水酸化炭酸ランタンの両方を含む任意のランタン元素の複合体または塩も使用することが可能であるが、用量の範囲はすべてランタン元素の量に基づく。 The amount of lanthanum element used in the formulation ranges from 100 mg to 1000 mg. In a preferred embodiment, the amount of elemental lanthanum used comprises between 250 mg and 700 mg. Lower doses of elemental lanthanum carbonate are possible while retaining the bioequivalence of higher doses of commercially available 500, 750 and 1000 mg Foslenol® chewable tablets. Any elemental lanthanum complex or salt, including both lanthanum carbonate and lanthanum hydroxide carbonate, can be used, but the dosage range is all based on the amount of elemental lanthanum.
錠剤にするための賦形剤は、共沈に先立って、上述の水和炭酸ランタンと混合される。適切な錠剤用の賦形剤には糖および五価アルコールもしくは六価アルコールが含まれるが、これらに限定されない。1実施形態では、マンニトールが錠剤用の賦形剤である。糖誘導体および浸透圧利尿薬として、賦形剤マンニトールは、凍結乾燥後に湿りにくいことが知られている。本発明の別の実施形態では、ラクトースが錠剤用賦形剤として使用される。本発明の別の実施形態は、「製薬賦形剤ハンドブック(The Handbook of Pharmaceutical Excipients)」に記述されている薬剤のような、当業者に周知の他の製薬錠剤用の薬
剤の使用を含む。
Excipients for tableting are mixed with the hydrated lanthanum carbonate described above prior to coprecipitation. Suitable tablet excipients include, but are not limited to, sugars and pentahydric alcohols or hexahydric alcohols. In one embodiment, mannitol is an excipient for tablets. As a sugar derivative and osmotic diuretic, the excipient mannitol is known to be difficult to wet after lyophilization. In another embodiment of the present invention, lactose is used as a tablet excipient. Another embodiment of the present invention involves the use of other pharmaceutical tablet pharmaceutical agents well known to those skilled in the art, such as those described in “The Handbook of Pharmaceutical Excipients”.
本発明の別の実施形態では、共沈の前に、崩壊剤も水和炭酸ランタン−賦形剤混合物に加えられる。崩壊剤は当業者に周知の賦形剤である。1実施形態では、コロイド状二酸化
ケイ素または二酸化ケイ素が崩壊剤である。これらの崩壊剤は、凍結乾燥された剤形の効率的な崩壊を可能にするのに非常に有効である。本発明の他の実施形態は、マンニトール/ソルビトール混合物、珪酸カルシウム、グリコール酸デンプンナトリウムとカルボキシメチルデンプンナトリウムの混合物、コロイド状SiO2、Pharmaburst(登
録商標)としてSPI Polyols社により現在販売されているもの等の迅速な崩壊を可能にする同時加工賦形剤システム、Avicel(登録商標)としてFMC社により現在販売されているもの等のケイ酸化微結晶性セルロース、ExploTab(登録商標)としてJ.Rettenmaier& Soehne社により現在販売されているもの等のグリコール酸デンプンナトリウムとカルボキシメチルデンプンナトリウムの混合物、Ac−Di−Sol(登録商標)としてSeppicにより現在製造されるもの等のクロスカルメロースナトリウム、およびAmberlite(登録商標)としてRohmおよびHaas社により現在製造されているもの等のイオン交換樹脂、等の崩壊剤の使用が含まれるが、これらに限定されない。
In another embodiment of the invention, a disintegrant is also added to the hydrated lanthanum carbonate-excipient mixture prior to coprecipitation. Disintegrants are excipients well known to those skilled in the art. In one embodiment, colloidal silicon dioxide or silicon dioxide is the disintegrant. These disintegrants are very effective in allowing efficient disintegration of the lyophilized dosage form. Other embodiments of the present invention include mannitol / sorbitol mixtures, calcium silicates, mixtures of starch sodium glycolate and sodium carboxymethyl starch, colloidal SiO 2 , currently sold by SPI Polyols as Pharmaburst®. Co-processed excipient systems that allow rapid disintegration, such as those currently marketed by FMC as Avicel®, J. as ExploTab®. A mixture of sodium starch glycolate and sodium carboxymethyl starch, such as those currently sold by Rettenmeier & Soehne, croscarmellose sodium such as that currently produced by Seppic as Ac-Di-Sol®, and Amberlite This includes, but is not limited to, the use of disintegrants such as ion exchange resins such as those currently manufactured by Rohm and Haas as registered trademarks.
好ましくはRxCIPIENTS(登録商標)FM−1000としてHuber社により現在販売されているもの等のコロイド状二酸化ケイ素または二酸化ケイ素の使用が、崩壊剤として使用される。このHuber社の材料は、CaSiO4と、より少量のCaS
O4とを含んでおり、迅速に崩壊する経口用製剤に使用するために販売されている。
Preferably the use of colloidal silicon dioxide or silicon dioxide such as that currently sold by Huber as RxCIPIENTS® FM-1000 is used as the disintegrant. This Huber material consists of CaSiO 4 and a smaller amount of CaS.
O 4 and is marketed for use in rapidly disintegrating oral formulations.
製剤に使用される錠剤用賦形剤の量は、約100から約1000mgまでの範囲である。好ましい実施形態では、使用される錠剤用の賦形剤の量は約100から約750mgまでの範囲である。錠剤用の賦形剤に対する水和炭酸ランタンの種々の比が許容される。そのような比は約0.1〜約10までの範囲で変わってよい。好ましい実施形態では、錠剤用賦形剤に対する水和炭酸ランタン(水和炭酸ランタン:錠剤用賦形剤)の1:1の比が使用される。 The amount of tablet excipient used in the formulation ranges from about 100 to about 1000 mg. In a preferred embodiment, the amount of tablet excipients used ranges from about 100 to about 750 mg. Various ratios of hydrated lanthanum carbonate to excipients for tablets are acceptable. Such ratio may vary from about 0.1 to about 10. In a preferred embodiment, a 1: 1 ratio of hydrated lanthanum carbonate to tablet excipient (hydrated lanthanum carbonate: tablet excipient) is used.
製剤中で使用される崩壊剤の量は、炭酸ランタンの重量に基づいて、0から25%までの範囲である。好ましい実施形態では、使用される崩壊剤の量は、炭酸ランタンの重量に基づいて、0〜15%を含む。水和炭酸ランタン:錠剤用賦形剤:崩壊剤の種々の比が許容される。一般に、これらの比は約1−75:1−75:0−34の範囲である。好ましくは、かかる比は、約25−75:25−75:2−25の範囲である。最も好ましい実施形態では、水和炭酸ランタン:賦形剤:崩壊剤の比は約50:50:10である。 The amount of disintegrant used in the formulation ranges from 0 to 25% based on the weight of lanthanum carbonate. In a preferred embodiment, the amount of disintegrant used comprises 0-15% based on the weight of lanthanum carbonate. Various ratios of hydrated lanthanum carbonate: tablet excipient: disintegrant are acceptable. Generally, these ratios are in the range of about 1-75: 1-75: 0-34. Preferably, such ratio is in the range of about 25-75: 25-75: 2-25. In the most preferred embodiment, the ratio of hydrated lanthanum carbonate: excipient: disintegrant is about 50:50:10.
次に、水和炭酸ランタン−賦形剤の混合物または水和炭酸ランタン−賦形剤−崩壊剤の混合物は凍結乾燥または噴霧乾燥等により共沈を受ける。水和炭酸ランタン混合物を共沈させると、過剰な水が除去され、炭酸ランタン共沈物が形成される。この炭酸ランタン共沈物は、ほぼ間違いなく、水和された炭酸ランタンとしてまたは別の状態として、いくらかの再生可能ではあるか未定量の水を含む。さらに、この複合体は空気に開放してもかなり安定しており、追加の水分をあまり吸収しない。 Next, the hydrated lanthanum carbonate-excipient mixture or the hydrated lanthanum carbonate-excipient-disintegrant mixture undergoes coprecipitation, such as by freeze drying or spray drying. Coprecipitation of the hydrated lanthanum carbonate mixture removes excess water and forms a lanthanum carbonate coprecipitate. This lanthanum carbonate coprecipitate almost certainly contains some renewable or unquantified water as hydrated lanthanum carbonate or otherwise. Furthermore, the complex is fairly stable when released to air and does not absorb much additional moisture.
炭酸ランタン共沈物は、さらに崩壊剤、滑剤(glidant)、および潤滑剤等の任意選択の賦形剤を組み込んだ適切な医薬剤形に圧縮されてもよい。そのような剤形は、錠剤、カプセル剤、スプリンクル剤を含むがそれらに限定されない。好ましい実施形態では、共沈物は容易に噛まれるか、全体を丸飲みできるか、または水またはジュースに分散させてから服用できる、錠剤に圧縮される。 The lanthanum carbonate coprecipitate may be further compressed into a suitable pharmaceutical dosage form that incorporates optional excipients such as disintegrants, glidants, and lubricants. Such dosage forms include, but are not limited to tablets, capsules, sprinkles. In a preferred embodiment, the coprecipitate is compressed into tablets that can be easily chewed, swallowed whole, or dispersed in water or juice and then taken.
この製剤の迅速かつ完全に崩壊する性質は、細かく分散された粒子としての炭酸ランタンに、この炭酸ランタンの以前の製剤よりも大きな表面積を提供するため、固形経口剤形の大きさおよび形は重要ではない。したがって、より低用量の炭酸ランタンが使用されてもよい。1実施形態では、炭酸ランタンを含む錠剤は、円の直径で22mm未満である。
好ましい実施形態では、同じ強度の錠剤は円の直径で18mm未満である。
The size and shape of the solid oral dosage form is important because the rapid and complete disintegrating nature of this formulation provides lanthanum carbonate as finely dispersed particles with a larger surface area than previous formulations of this lanthanum carbonate is not. Thus, lower doses of lanthanum carbonate may be used. In one embodiment, the tablet comprising lanthanum carbonate is less than 22 mm in circle diameter.
In a preferred embodiment, tablets of the same strength are less than 18 mm in circle diameter.
本発明によれば、本明細書に記載するすべての製剤は、高リン血症の患者の治療に適している。乾燥水和炭酸ランタンの上述の製剤の使用は、Fosrenol(登録商標)に匹敵するかこれを上回るリン結合力を有すると共に、チュアブル錠以外の剤形での患者への経口投与を可能にする。 According to the present invention, all the formulations described herein are suitable for the treatment of patients with hyperphosphatemia. The use of the above-described formulation of dry hydrated lanthanum carbonate has a phosphorus binding strength comparable to or greater than Foslenol® and allows oral administration to patients in dosage forms other than chewable tablets.
これらの炭酸ランタン製剤の優れた予期しない特性は、本発明の製剤が崩壊し、以前に記述された水和炭酸ランタンと比較して、炭酸ランタンに大きな表面積を提供する能力に起因する。本明細書の実施例を発明についてのよりよい理解を提供するために開示するが、これは本発明をいかようにも限定するものではない。 The excellent and unexpected properties of these lanthanum carbonate formulations are attributed to the ability of the formulations of the present invention to disintegrate and provide a large surface area for lanthanum carbonate as compared to previously described hydrated lanthanum carbonates. The examples herein are disclosed to provide a better understanding of the invention, but are not intended to limit the invention in any way.
以下の実施例はさらに本発明およびその固有の特性を示す。これらの実施例は、本発明をいかようにも限定するものではない。
実施例1−8。凍結乾燥により共沈物を調製するための基本手順
マンニトール(6.5g)を、600mL凍結乾燥フラスコ中で200mLの脱イオン水に溶かした。コロイド状SiO2(650mg)等の任意選択の崩壊剤を加え、次に6
.5gのLa2(CO3)3・8H2Oを加えた。混合物を渦撹拌し、ドライアイス/アセトン(−78℃)浴中で素早く凝固させた。その後、これを真空下に置き、氷の粒子がなくなるまで2〜3日間凍結乾燥させた。生じたけばのある白色化合物を収集した。
The following examples further illustrate the invention and its inherent properties. These examples do not limit the invention in any way.
Examples 1-8. General procedure for preparing coprecipitates by lyophilization Mannitol (6.5 g) was dissolved in 200 mL deionized water in a 600 mL lyophilization flask. An optional disintegrant such as colloidal SiO 2 (650 mg) is added, then 6
. 5 g of La 2 (CO 3 ) 3 · 8H 2 O was added. The mixture was vortexed and quickly solidified in a dry ice / acetone (−78 ° C.) bath. This was then placed under vacuum and lyophilized for 2-3 days until ice particles disappeared. Any white compounds that formed were collected.
八水和炭酸ランタン(13.4g)、マンニトール(12.1g)およびFM−1000(4.8g)の混合物を、Ehrlenmeyerフラスコ中で500mLの脱イオン水に入れて撹拌させた。数分後、溶液を250μMメッシュスクリーンを通して篩いにかけた。その後、溶液を撹拌しつつ、SDマイクロスプレードライヤー(GEA Niro社)にかけた。使用条件は1500℃の入口温度、75℃の出口温度、2.5kg/分のスプレー速度、30kg/時の乾燥ガス流、および1.5バールのノズル圧力であった。けばのある白色化合物を収集した。
14−17の先行技術の炭酸ランタン複合体に対して有意な改善を示した。複合体1−13は、複合体11および12を除き、その崩壊が予想外に一様であった。しかしながら、実施例11および12の組成物の崩壊時間は、従来技術の組成物の崩壊時間の整数分の1であった。崩壊剤の割合(w/w)は崩壊剤の追加がないものから開始八水和炭酸ランタンの重量で40%(これはランタン元素の重量に基づくと87%)まで変化したが、これらの組成物間に違いはほとんど観察されなかった。凍結乾燥対噴霧乾燥による複合体の調製もほとんど効果がなかった。ほとんどのこれらの複合体は、6分以内に完全に崩壊した。
この増強された崩壊プロフィールが、炭酸ランタンへの賦形剤からもっぱら生じている可能性を除外するために、Fosrenol(登録商標)錠も分析した。Fosrenol(登録商標)中の不活性成分はデキストラン、コロイド状SiO2およびステアリン酸
マグネシウムである。しかしながらFosrenol(登録商標)錠は実施例14−16の水和炭酸ランタンと等しく少ない崩壊を示した。
In order to exclude the possibility that this enhanced disintegration profile was solely arising from excipients to lanthanum carbonate, Foslenol® tablets were also analyzed. Inactive ingredients in Foslenol® are dextran, colloidal SiO 2 and magnesium stearate. However, Foslenol® tablets showed as little disintegration as the hydrated lanthanum carbonates of Examples 14-16.
表IIは、錠剤全体または粉砕した(ground)錠剤のいずれかで調製した実施例のリン結合能について記述している。粉砕錠剤は、咀嚼が起こった後のチュアブル錠製剤をシミュレートする。リン結合能は、胃で見出されるように、大過剰のリンを使用する条件下で金属イオン封鎖剤により結合可能なリンの量を予測するために使用される用語である。Mazzeo, J. R. ; et. al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1999, vol. 19, pps . 911-915この分析は、大過剰のリンを利用しているため、炭酸ランタン1モル当たりわずか2モル当量のリン酸イオンしか利用しない米国特許第5,968,976号に記述されている分析よりも、生物学的条件のよりよい機能モデルである。 Table II describes the phosphorus binding capacity of the examples prepared on either whole tablets or ground tablets. The milled tablet simulates a chewable tablet formulation after chewing has occurred. Phosphorus binding capacity is a term used to predict the amount of phosphorus that can be bound by a sequestering agent under conditions using a large excess of phosphorus, as found in the stomach. Mazzeo, JR; et. Al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 1999, vol. 19, pps. It is a better functional model of biological conditions than the analysis described in US Pat. No. 5,968,976, which utilizes only phosphate ions.
実施例1−17から得られたコーティングのない圧縮錠剤を、リン結合能について評価した。上述したように調製した錠剤全体と、粗く粉砕した錠剤とを共に試験した。
リン結合アッセイ
iストックリン酸溶液の調製:
21.4g N,N−ビス(ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸、4.7g NaClおよび2.7g KH2PO4(超高純度)を、1000mLメスフラスコに加え、950mL 脱イオン水に溶かした。その後、pHをHClで3.0(±0.05)に調整し、溶液を体積まで脱イオン水で希釈し、混合した。
Uncoated compressed tablets from Examples 1-17 were evaluated for phosphorus binding capacity. Both the whole tablet prepared as described above and the coarsely ground tablet were tested together.
Phosphorus Binding Assay iStock Phosphate Solution Preparation:
21.4 g N, N-bis (hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonic acid, 4.7 g NaCl and 2.7 g KH 2 PO 4 (ultra high purity) are added to a 1000 mL volumetric flask and added to 950 mL deionized water. Melted. The pH was then adjusted to 3.0 (± 0.05) with HCl and the solution was diluted to volume with deionized water and mixed.
ii.分析:
最終濃度が2.5mg La2(CO3)3/mLリン酸溶液となるように、炭酸ランタ
ン複合体をストックリン酸溶液に加えた。混合物を一定撹拌し続けた状態で37℃で60分間加熱した。その後、混合物を0.2μmのナイロンフィルタでろ過した。
ii. analysis:
The lanthanum carbonate complex was added to the stock phosphoric acid solution so that the final concentration was 2.5 mg La 2 (CO 3 ) 3 / mL phosphoric acid solution. The mixture was heated at 37 ° C. for 60 minutes with constant stirring. Thereafter, the mixture was filtered through a 0.2 μm nylon filter.
その後、サンプルを希釈し、イオン交換クロマトグラフに注入した。ここで、100の希釈倍率を使用した。すなわち、1.0mLのアリコートを100mLの体積になるよう脱イオン水で希釈した。 The sample was then diluted and injected into an ion exchange chromatograph. Here, a dilution factor of 100 was used. That is, a 1.0 mL aliquot was diluted with deionized water to a volume of 100 mL.
iii.リン測定
未結合のリンの量は、伝導度セル(35°C)およびDionex ASRS 300 4mm自動サプレッサーを装備したDionex ICS−1500イオン交換クロマトグラフのイオンクロマトグラフィにより決定した。材料を、移動相として25mM NaOH 脱イオン水溶液を使用して、1.0 mL/分でDionex AGIl−HCガードカラム(4×50mm)およびDionex ASIl−HCカラム(4×250mm)を通して溶出させた。その後、サンプル反応をコンピュータ化クロマトグラフィデータシステムにより記録した。
iii. Phosphorus Measurement The amount of unbound phosphorus was determined by ion chromatography on a Dionex ICS-1500 ion exchange chromatograph equipped with a conductivity cell (35 ° C.) and a Dionex ASRS 300 4 mm automatic suppressor. The material was eluted through a Dionex AGIl-HC guard column (4 × 50 mm) and a Dionex ASI1-HC column (4 × 250 mm) at 1.0 mL / min using 25 mM NaOH deionized aqueous solution as the mobile phase. The sample reaction was then recorded by a computerized chromatography data system.
iv.リン検量線の構築
反応の線形性を以下のように確認した。広範囲の遊離リン酸濃度(約0.04、0.06、0.10、0.15、0.20および0.25mM)に対する一連の標準試料を調製し、これらのイオンクロマトグラフィ反応を決定した。その後、遊離リン酸濃度対反応(mM)のプロットを構築した。その後、生じた線形回帰プロットの勾配およびy切片を決定した。
iv. Construction of phosphorus calibration curve The linearity of the reaction was confirmed as follows. A series of standard samples for a wide range of free phosphate concentrations (about 0.04, 0.06, 0.10, 0.15, 0.20 and 0.25 mM) were prepared to determine these ion chromatographic reactions. Subsequently, a plot of free phosphate concentration versus reaction (mM) was constructed. The slope and y-intercept of the resulting linear regression plot was then determined.
リン結合力を次の方程式から計算した。 The phosphorus binding force was calculated from the following equation.
最も驚くことには、本発明の共沈物は、市販のFosrenol(登録商標)錠剤の2倍も多いリン結合能を一貫して示している。したがって、これらの共沈物の使用により、はるかに低用量を使用して同じ量のリンの除去を達成することが可能となるだろう。 Most surprisingly, the coprecipitates of the present invention consistently show twice as much phosphorus binding capacity as commercially available Foslenol® tablets. Thus, the use of these coprecipitates would make it possible to achieve removal of the same amount of phosphorus using a much lower dose.
本発明を、上記の特定の実施形態に述べてきたが、製剤および凍結乾燥または噴霧乾燥技術についての多数のバリエーションを包含する。上記に概説した実施形態は、本発明の例示であって、製剤や原理を限定するものではない。 Although the present invention has been described in the specific embodiments above, it encompasses numerous variations on formulation and lyophilization or spray drying techniques. The embodiments outlined above are illustrative of the invention and do not limit the formulation or principle.
Claims (13)
炭酸ランタンは6〜11モルの水の含水率に水和され、前記剤形は195秒〜400秒の崩壊時間と3.4〜4.6mmol/gのリン結合力を有する、医薬剤形。 Prepared by freeze-drying or spray-drying a mixture of La 2 (CO 3 ) 3 , mannitol, colloidal SiO 2 in a weight ratio of (1 to 75) :( 1 to 75) :( 0 to 34). A pharmaceutical dosage form comprising the product obtained,
A lanthanum carbonate is hydrated to a water content of 6 to 11 moles of water, the dosage form having a disintegration time of 195 seconds to 400 seconds and a phosphorus binding power of 3.4 to 4.6 mmol / g.
水和炭酸ランタンを、糖、五価アルコール、および六価アルコールから成る群から選択された賦形剤とともに凍結乾燥または噴霧乾燥により共沈させることと、
共沈された水和炭酸ランタンを経口用の固形剤形に圧縮することとを含み、
炭酸ランタンは前記共沈に先立って前記賦形剤と混合される、方法。 A method for preparing a rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form comprising:
Co-precipitating hydrated lanthanum carbonate by freeze drying or spray drying with an excipient selected from the group consisting of sugar, pentahydric alcohol, and hexahydric alcohol ;
Compressing the coprecipitated hydrated lanthanum carbonate into an oral solid dosage form,
Lanthanum carbonate is mixed with the excipient prior to the co-precipitation method.
前記崩壊剤は、コロイド状二酸化ケイ素、二酸化ケイ素、デンプンおよびポビドンから成るグループから選択され、
ランタン元素換算で100〜1000mgに相当する量の水和炭酸ランタンは、100〜1000mgの賦形剤と、炭酸ランタンの重さを基準とした0〜25%の崩壊剤と共に共沈される
請求項12に記載の方法。 Lanthanum carbonate is mixed with the excipient and disintegrant prior to coprecipitation,
The disintegrant is selected from the group consisting of colloidal silicon dioxide, silicon dioxide, starch and povidone;
Hydrated lanthanum carbonate in an amount equivalent to 100 to 1000 mg in terms of lanthanum element is co-precipitated with 100 to 1000 mg excipient and 0 to 25% disintegrant based on the weight of lanthanum carbonate. The method of claim 12 .
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