JP5623103B2

JP5623103B2 - Process for producing N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives

Info

Publication number: JP5623103B2
Application number: JP2010062582A
Authority: JP
Inventors: 治尾野村; 正巳栗山; 史哲岩崎
Original assignee: Nagasaki University; Tokuyama Corp
Current assignee: Nagasaki University; Tokuyama Corp
Priority date: 2010-03-18
Filing date: 2010-03-18
Publication date: 2014-11-12
Anticipated expiration: 2030-03-18
Also published as: JP2011195480A

Description

本発明は、Ｎ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体の新規な製造方法である。詳しくは、Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体とリン酸エステル誘導体とを反応させて得られるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体の新規な製造方法に関する。 The present invention is a novel process for producing N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives. Specifically, a novel production of an N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivative obtained by reacting an N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative with a phosphate ester derivative. Regarding the method.

２位にアシル基、５位にホスホニル基を有するピロリジン誘導体は、エンドセリン転換酵素阻害剤等の生理活性物質の前駆体として極めて重要な化合物である。通常、不斉炭素を有する有機化合物を生理活性物質の前駆体として使用する場合には、不斉炭素の絶対配置によって生理活性が異なるため、混合物としての使用は避け、単一化合物として使用するのが一般的である。 Pyrrolidine derivatives having an acyl group at the 2-position and a phosphonyl group at the 5-position are extremely important compounds as precursors of physiologically active substances such as endothelin converting enzyme inhibitors. Normally, when an organic compound having an asymmetric carbon is used as a precursor of a physiologically active substance, the physiological activity differs depending on the absolute configuration of the asymmetric carbon, so avoid using it as a mixture and use it as a single compound. Is common.

２位にアシル基、５位にホスホニル基を有するピロリジン誘導体は、ピロリジン環の２位および５位が、不斉炭素であるため、（２Ｓ）−アシル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、（２Ｓ）−アシル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体、（２Ｒ）−アシル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体、（２Ｒ）−アシル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体の四つの異性体が存在し、目的に合わせて、四つの異性体から一つが選ばれて使用される。このため、これら四つの異性体の内、一つの化合物を優先的に製造できる技術は、工業的に極めて重要な技術となる。 Since the pyrrolidine derivative having an acyl group at the 2-position and a phosphonyl group at the 5-position is an asymmetric carbon at the 2-position and the 5-position of the pyrrolidine ring, (2S) -acyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivatives, ( There are four isomers: 2S) -acyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives, (2R) -acyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivatives, (2R) -acyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives Depending on the purpose, one of four isomers is selected and used. For this reason, the technique which can manufacture one compound preferentially among these four isomers becomes an industrially very important technique.

これら四つの異性体の内、２位の絶対配置がＳとなる二つの異性体に関しては、天然物として入手が容易なＬ−ピログルタミン酸を出発物質として用いれば、既に２位の絶対配置がＳと決定しているため、後は５位のホスホニル基を導入する際に、５位の絶対配置を決めればよいため、合成は極めて容易となる。具体的な製造方法としては、窒素原子を保護基で保護したＮ−保護−Ｌ−ピログルタミン酸メチルエステル誘導体を、アルゴン雰囲気下、−７８℃、リチウムトリエチルハイドロボレートで還元することでヘミアセタール体に変換した後、無水酢酸を用いて水酸基をアシル化し、次いで、ルイス酸存在下、トリアルキルリン酸を用いて５位にホスホニル基を導入する合成方法が知られている（非特許文献１参照）。 Of these four isomers, regarding the two isomers whose absolute configuration at the 2-position is S, if L-pyroglutamic acid, which is readily available as a natural product, is used as a starting material, the absolute configuration at the 2-position is already S. Therefore, when the phosphonyl group at the 5-position is introduced later, the absolute configuration at the 5-position only has to be determined, so that the synthesis becomes extremely easy. As a specific production method, an N-protected-L-pyroglutamic acid methyl ester derivative in which a nitrogen atom is protected with a protecting group is reduced with lithium triethyl hydroborate at −78 ° C. in an argon atmosphere to form a hemiacetal body. A synthetic method is known in which a hydroxyl group is acylated using acetic anhydride after conversion, and then a phosphonyl group is introduced into the 5-position using trialkylphosphoric acid in the presence of Lewis acid (see Non-Patent Document 1). .

ジャーナルオブオーガニックケミストリー（Journal of Organic Chemistry）２００６年、７１巻、７号、２７６０−２７７８頁Journal of Organic Chemistry 2006, 71, 7, pp. 2760-2778

しかし、かかる方法においては、生成するＮ−保護−２−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、いずれも絶対配置が（２Ｓ）、（５Ｓ）となる異性体が優先的に生成しており、（２Ｓ）、（５Ｒ）が優先的に生成する製造方法は知られていない。 However, in such a method, the N-protected-2-oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative to be produced is preferentially produced in the form of an isomer having an absolute configuration of (2S) or (5S). , (2S), (5R) are not known to produce preferentially.

また、上記方法においては、−７８℃という低温において還元反応を実施しなければならないため、工業的により有利な製造方法の開発が望まれていた。 Further, in the above method, since the reduction reaction must be carried out at a low temperature of −78 ° C., the development of an industrially more advantageous production method has been desired.

したがって、本発明の目的は、高選択的にＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。さらには、工業的により有利な方法でＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造する方法を提供することにある。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for producing an N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivative with high selectivity. Furthermore, it is providing the method of manufacturing an N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonyl pyrrolidine derivative by a more industrially advantageous method.

かかる実情に鑑み、本発明者らは鋭意検討した結果、窒素原子の保護基をアシル基としたＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体を出発物質として、ルイス酸存在下、リン酸エステル誘導体を反応させることによって、絶対配置が（２Ｓ）、（５Ｒ）となる２位にオキシカルボニル基、５位にホスホニル基を有するピロリジン誘導体であるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体をより優先的に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。 In view of such circumstances, the present inventors have conducted extensive studies and as a result, N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivatives having a nitrogen atom protecting group as an acyl group as a starting material in the presence of a Lewis acid in the presence of a phosphate ester. By reacting the derivative, N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R), which is a pyrrolidine derivative having an oxycarbonyl group at the 2-position and a phosphonyl group at the 5-position with absolute configurations of (2S) and (5R) ) -Phosphonylpyrrolidine derivatives have been found to be more preferentially produced and the present invention has been completed.

即ち、本発明は、下記式（Ｉ） That is, the present invention relates to the following formula (I)

（式中、
Ｒ^１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ^３は、炭素数１〜５のアルキル基、又はフェニル基であり、
Ｒ^４は、メチル基、又はエチル基である。）
で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と下記式（ＩＩ） (Where
R ¹ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R ³ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group,
R ⁴ is a methyl group or an ethyl group. )
N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the following formula (II)

（式中、
Ｒ^２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。）
で示される亜リン酸エステル誘導体を、ルイス酸存在下で反応させることを特徴とする、
下記式（ＩＩＩ） (Where
R ² is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. )
Characterized in that the phosphite derivative represented by is reacted in the presence of a Lewis acid,
Formula (III) below

（式中、
Ｒ^１、およびＲ^３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ^２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体の製造方法である。 (Where
R ¹ and R ³ have the same meaning as in formula (I),
R ² has the same meaning as in formula (II). )
Is an N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivative represented by the formula:

本発明によれば、Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体から亜リン酸エステル誘導体を用いて、Ｎ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造することが出来る。さらに、比較的温和な条件でも製造が可能なため、本発明の方法は、工業的利用価値が非常に高い。 According to the present invention, N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives are preferentially used from N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivatives using phosphite derivatives. Can be manufactured. Furthermore, since the production is possible even under relatively mild conditions, the method of the present invention has a very high industrial utility value.

本発明は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体を、ルイス酸存在下で反応させ、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体を製造するものである。まず、原料となるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体について説明する。 In the present invention, an N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) is reacted with a phosphite ester derivative represented by the above formula (II) in the presence of a Lewis acid. The N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivative represented by (III) is produced. First, the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative as a raw material will be described.

（Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体）
本発明において、原料となるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体は、下記式（Ｉ） (N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative)
In the present invention, the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative used as a raw material has the following formula (I)

（式中、
Ｒ^１は、炭素数１〜５のアルキル基であり、
Ｒ^３は、炭素数１〜５のアルキル基、又はフェニル基であり、
Ｒ^４は、メチル基、又はエチル基である。）
で示される化合物である。 (Where
R ¹ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R ³ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group,
R ⁴ is a methyl group or an ethyl group. )
It is a compound shown by these.

上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体は、得られるＮ−アシル−２−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の構造を決定する上で非常に重要である。 The N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) is very important in determining the structure of the resulting N-acyl-2-oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative. is there.

上記式（Ｉ）中のＲ^１は、炭素数１〜５のアルキル基である。 R ¹ in the above formula (I) is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.

ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、調製が容易という点で、メチル基、エチル基が好ましい。 Here, as the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl Group, cyclopentyl group and the like. Among these groups, a methyl group and an ethyl group are preferable in terms of easy preparation.

上記式（Ｉ）中のＲ^３は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、調製が容易という点で、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フェニル基が好ましい。 R ³ in the above formula (I) is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. Here, as the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl Group, cyclopentyl group and the like. Among these groups, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a tert-butyl group, and a phenyl group are preferable in terms of easy preparation.

上記式（Ｉ）中のＲ^４は、メチル基又はエチル基である。 R ⁴ in the above formula (I) is a methyl group or an ethyl group.

これら基を有する上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体を具体的に例示すると、Ｎ−アセチル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−アセチル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−アセチル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−アセチル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−アセチル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−アセチル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−アセチル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−アセチル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−アセチル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−アセチル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−プロピルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンイソプロピルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンｎ−ブチルエステル等を挙げることができる。 Specific examples of the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) having these groups include N-acetyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-acetyl-α -Methoxy-L-proline ethyl ester, N-acetyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N-acetyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-acetyl-α-methoxy-L-proline n-butyl ester, N-propionyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-propionyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-propionyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N -Propionyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-propionyl-α -Methoxy-L-proline n-butyl ester, N-butanoyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-butanoyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-butanoyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N-butanoyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-butanoyl-α-methoxy-L-proline n-butyl ester, N-benzoyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N -Benzoyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-benzoyl-α-methoxy-L-proline n-propyl ester, N-benzoyl-α-methoxy-L-proline isopropyl ester, N-benzoyl-α-methoxy -L-proline n-butyl ester, N-acetyl-α- Ethoxy-L-proline methyl ester, N-acetyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-acetyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N-acetyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl Ester, N-acetyl-α-ethoxy-L-proline n-butyl ester, N-propionyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-propionyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-propionyl- α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N-propionyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl ester, N-propionyl-α-ethoxy-L-proline n-butyl ester, N-butanoyl-α-ethoxy- L-proline methyl ester, N-butanoyl-α-d Toxi-L-proline ethyl ester, N-butanoyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N-butanoyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl ester, N-butanoyl-α-ethoxy-L-proline n -Butyl ester, N-benzoyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-benzoyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-benzoyl-α-ethoxy-L-proline n-propyl ester, N- Examples include benzoyl-α-ethoxy-L-proline isopropyl ester and N-benzoyl-α-ethoxy-L-proline n-butyl ester.

これらの中でも特に、原料として調製が容易な、Ｎ−アセチル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−アセチル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−アセチル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−アセチル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−プロピオニル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ブタノイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル、Ｎ−ベンゾイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンエチルエステル等が特に好適である。 Among these, N-acetyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-acetyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-propionyl-α-methoxy-L-, which are easy to prepare as raw materials, Proline methyl ester, N-propionyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-butanoyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-butanoyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-benzoyl- α-methoxy-L-proline methyl ester, N-benzoyl-α-methoxy-L-proline ethyl ester, N-acetyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-acetyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester Ester, N-propionyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester Ter, N-propionyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-butanoyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester, N-butanoyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, N-benzoyl-α- Particularly preferred are ethoxy-L-proline methyl ester, N-benzoyl-α-ethoxy-L-proline ethyl ester, and the like.

これらＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の幾つかは試薬として入手可能である。また、入手できない場合には、Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の前駆体である下記式（ＩV） Some of these N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivatives are available as reagents. If it is not available, the following formula (IV), which is a precursor of an N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative

（式中、Ｒ^１は、およびＲ^３は、上記式（Ｉ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−アシル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体のα位を公知の方法でアルコキシ化することで製造できる。本発明に供されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の構造に応じて、Ｎ−アシル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体を選択し、公知の方法でアルコキシ化してやればよい。 (In the formula, R ¹ and R ³ have the same meanings as in the above formula (I).)
The α-position of the N-acyl-L-proline alkyl ester derivative represented by can be produced by alkoxylation by a known method. An N-acyl-L-proline alkyl ester derivative may be selected according to the structure of the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative used in the present invention and alkoxylated by a known method.

上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体のＲ^１、Ｒ^３と上記式（ＩV）で示されるＮ−アシル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体のＲ^１、Ｒ^３と同一である。そのため、本発明に供されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体の構造が決まれば、Ｎ−アシル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体の構造も一義的に決定される。 ^R 1 of ^R 1, ^{R 3} and N- acyl -L- proline alkyl ester derivative represented by the formula (IV) of N- acyl -α- alkoxy -L- proline derivative represented by the above formula (I), R ³ is the same. Therefore, if the structure of the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative used in the present invention is determined, the structure of the N-acyl-L-proline alkyl ester derivative is also uniquely determined.

Ｎ−アシル−Ｌ−プロリンアルキルエステル誘導体のα位をメトキシ化あるいはエトキシ化（アルコキシ化）する方法としては、種々の方法が知られているため、特に限定されるものではない。アルコキシ化する方法の一例を例示すると、メタノール、あるいはエタノール溶媒中、テトラエチルアンモニウムトリフルオロボレートのような四級アンモニウム塩存在下、陽極に炭素、陰極に白金を用いて、定電流酸化する方法等を挙げることができる。このような方法によって製造されたＮ−アシル−α−メトキシ−Ｌ−プロリン誘導体、およびＮ−アシル−α−エトキシ−Ｌ−プロリン誘導体が、亜リン酸エステル誘導体との反応に使用できる。 Since various methods are known as a method for methoxylation or ethoxylation (alkoxylation) of the α-position of the N-acyl-L-proline alkyl ester derivative, it is not particularly limited. An example of the alkoxylation method is a method of constant current oxidation using carbon as the anode and platinum as the cathode in the presence of a quaternary ammonium salt such as tetraethylammonium trifluoroborate in methanol or an ethanol solvent. Can be mentioned. N-acyl-α-methoxy-L-proline derivatives and N-acyl-α-ethoxy-L-proline derivatives produced by such methods can be used for the reaction with phosphite ester derivatives.

次に、亜リン酸エステル誘導体について説明する。 Next, the phosphite derivative will be described.

（亜リン酸エステル誘導体）
本発明で使用する亜リン酸エステル誘導体は、下記式（ＩＩ） (Phosphite derivative)
The phosphite derivative used in the present invention has the following formula (II)

（式中、
Ｒ^２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。）で示される化合物である。 (Where
R ² is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. ).

上記式（ＩＩ）において、Ｒ^２は、炭素数１〜５のアルキル基、フェニル基、又はベンジル基である。ここで炭素数１〜５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。これらの基の中でも、反応性を考慮すると、Ｒ^２は、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基であることが好ましい。さらに、より高い選択性を発揮するという点でメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、フェニル基であることが好ましい。 In the above formula (II), R ² is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. Here, as the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl Group, cyclopentyl group and the like. Among these groups, considering the reactivity, R ² is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms or a phenyl group. Furthermore, a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and a phenyl group are preferable in terms of exhibiting higher selectivity.

上記亜リン酸エステル誘導体は、三価の亜リン酸エステル誘導体であれば試薬として入手できるものを特に制限なく使用できる。具体的な亜リン酸エステル誘導体を例示すると、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリｎ−ブチル、亜リン酸トリフェニル、亜リン酸トリベンジル等を挙げることができる。これらのリン酸エステル誘導体の中でも特に、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と反応して高い選択性を示す、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリｎ−ブチル、亜リン酸トリフェニル、等が好適に使用される。 As the phosphite ester derivative, any trivalent phosphite ester derivative that can be obtained as a reagent can be used without particular limitation. Specific examples of phosphite derivatives include trimethyl phosphite, triethyl phosphite, triisopropyl phosphite, tri-n-butyl phosphite, triphenyl phosphite, tribenzyl phosphite and the like. Can do. Among these phosphate ester derivatives, trimethyl phosphite, triethyl phosphite, which exhibit high selectivity by reacting with the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I), Triisopropyl phosphite, tri-n-butyl phosphite, triphenyl phosphite and the like are preferably used.

本発明において、亜リン酸エステル誘導体の使用量は、特に制限はないが、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体とは量論反応であるため、理論的には該Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と等モル量使用することが好ましい。ただし、工業的な生産を考慮すると、亜リン酸エステル誘導体の使用量は、Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体１モルに対して、１〜５モルとすることが好ましく、さらに、１〜３モルとすることが好ましい。 In the present invention, the amount of the phosphite derivative is not particularly limited, but it is a stoichiometric reaction with the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I). Specifically, it is preferable to use an equimolar amount with the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative. However, in consideration of industrial production, the amount of phosphite derivative used is preferably 1 to 5 moles per mole of N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative, It is preferable to set it as 1-3 mol.

次に、ルイス酸について説明する。 Next, the Lewis acid will be described.

（ルイス酸）
本発明に使用するルイス酸としては、通常試薬として入手可能なルイス酸が何ら制限なく使用できる。これら塩基類を具体的に例示すると、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、フッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、トリフルオロメタンスルホン酸アルミニウム、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ化鉄、トリフルオロメタンスルホン酸鉄、塩化錫、臭化錫、ヨウ化錫、トリフルオロメタンスルホン酸錫、塩化チタン（ＩＶ）、臭化チタン（ＩＶ）、ヨウ化チタン（ＩＶ）、フッ化アンチモン（ＩＩＩ）、フッ化アンチモン（Ｖ）、塩化アンチモン（ＩＩＩ）、塩化アンチモン（Ｖ）、臭化アンチモン（ＩＩＩ）、臭化アンチモン（Ｖ）、トリフルオロメタンスルホン酸セリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ハフニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ランタニウム、トリフルオロメタンスルホン酸ネオジウム、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム、トリフルオロメタンスルホン酸イットリウム、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート等を挙げることができる。これらの中でも、高い選択性と収率を与えるという理由から、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化アルミニウム、塩化鉄、塩化錫、等を使用するのが特に好適である。 (Lewis acid)
As the Lewis acid used in the present invention, a Lewis acid usually available as a reagent can be used without any limitation. Specific examples of these bases include boron trifluoride diethyl ether complex, aluminum fluoride, aluminum chloride, aluminum bromide, aluminum trifluoromethanesulfonate, iron chloride, iron bromide, iron iodide, trifluoromethanesulfonic acid. Iron, tin chloride, tin bromide, tin iodide, tin trifluoromethanesulfonate, titanium (IV) chloride, titanium (IV) bromide, titanium (IV) iodide, antimony fluoride (III), antimony fluoride ( V), antimony (III) chloride, antimony chloride (V), antimony bromide (III), antimony bromide (V), cerium trifluoromethanesulfonate, hafnium trifluoromethanesulfonate, lanthanum trifluoromethanesulfonate, trifluoromethanesulfone Neodymium oxide, trifluoro Tan acid scandium trifluoromethanesulfonate, yttrium, may be mentioned trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate or the like. Among these, it is particularly preferable to use boron trifluoride diethyl ether complex, aluminum chloride, iron chloride, tin chloride, or the like because it provides high selectivity and yield.

本発明で使用するルイス酸の量は、特に制限されるものではないが、あまり量が多いと後処理工程が煩雑となる上に、生成物の分解反応に寄与する可能性が高くなり、あまり量が少ないと反応の転化率が低くなるため、通常、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体１モルに対して０．５〜５モル、特に０．８〜４モルの範囲から選択するのが好適である。 The amount of Lewis acid used in the present invention is not particularly limited. However, if the amount is too large, the post-treatment process becomes complicated, and the possibility of contributing to the decomposition reaction of the product increases. If the amount is small, the conversion rate of the reaction becomes low. Therefore, it is usually 0.5 to 5 mol, particularly preferably 0,5 mol per mol of the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the formula (I). It is preferable to select from the range of 8-4 moles.

次に、上記Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記亜リン酸エステル誘導体とを反応させて、該Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体をリン酸エステル化する反応条件、および得られた生成物、該生成物の同定方法、および精製方法について説明する。 Next, reaction conditions for reacting the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative with the phosphite ester derivative to convert the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative into a phosphate ester And the obtained product, a method for identifying the product, and a purification method will be described.

（リン酸エステル化の反応、生成物、および精製方法）
本発明は、ルイス酸存在下、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体を反応させるが、この反応（以下、この反応を単に、リン酸エステル化反応とする場合もある）は、有機溶媒中で行うことが好ましい。 (Phosphate esterification reaction, product, and purification method)
In the present invention, an N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) is reacted with a phosphite ester derivative represented by the above formula (II) in the presence of a Lewis acid. (Hereinafter, this reaction may be simply referred to as a phosphoric esterification reaction) is preferably performed in an organic solvent.

本発明において、リン酸エステル化反応に使用する有機溶媒は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、及びルイス酸に対して不活性な溶媒であれば、何等制限なく使用できる。これらの有機溶媒を具体的に例示すれば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジメチルカーボネート等のカーボネート類、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル類、へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類等を挙げることができる。 In the present invention, the organic solvent used for the phosphoric acid esterification reaction is an N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) and a solvent inert to Lewis acid. Can be used without any limitation. Specific examples of these organic solvents include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and chlorobenzene, acetonitrile, propionitrile and the like. Examples thereof include nitriles, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, carbonates such as dimethyl carbonate, esters such as ethyl acetate and propyl acetate, and aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane.

これらの有機溶媒の中でも特に、高い収率と反応速度が期待できるという理由から、塩化メチレン、クロロホルムのハロゲン化炭化水素類等、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類を使用するのが特に好適である。 Among these organic solvents, use of aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, etc., especially because halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform are expected because high yield and reaction rate can be expected. Is particularly preferred.

本発明で使用する有機溶媒の量は、特に制限されるものではないが、あまり量が少ないとバッチあたりの収量が減少する傾向にあり、経済的ではなく、あまり量が多いと攪拌等に支障をきたす。そのため、通常、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体濃度が０．１〜７０重量％、さらには１〜６０重量％となるような量を使用するのが好ましい。 The amount of the organic solvent used in the present invention is not particularly limited. However, if the amount is too small, the yield per batch tends to decrease, and it is not economical. Bring For this reason, an amount such that the concentration of the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) is usually 0.1 to 70% by weight, more preferably 1 to 60% by weight is used. Is preferred.

本発明において、リン酸エステル化反応は、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、ルイス酸、および亜リン酸エステル誘導体を混合することにより実施できる。この際、反応系に原料（Ｎ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、および亜リン酸エステル誘導体）、ルイス酸を添加する順序は、特に制限されるものではない。一般的には、有機溶媒中で、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と亜リン酸エステルを混合攪拌した後に、ルイス酸を添加することが好ましい。 In the present invention, the phosphoric esterification reaction can be carried out by mixing an N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I), a Lewis acid, and a phosphite derivative. At this time, the order of adding the raw materials (N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative and phosphite derivative) and Lewis acid to the reaction system is not particularly limited. Generally, it is preferable to add a Lewis acid after mixing and stirring the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the above formula (I) and a phosphite in an organic solvent.

このとき、反応温度としては、使用する、上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体、ルイス酸、及び亜リン酸エステル誘導体の種類によって異なるため、一義的に限定できないが、あまり温度が低いと反応速度が著しく遅くなり、あまり温度が高いと副反応を助長するおそれがある。そのため、本発明の方法においては、−５０℃未満の温度下でも実施することは可能であるが、通常、−５０〜６０℃、好ましくは、−３０〜３０℃の範囲であることが好ましい。中でも、本発明によれば、比較的温和な条件でも反応を実施することができる。そのため、０〜３０℃の範囲でも副反応を抑制することができる。また、反応時間としては、収率に応じて適宜決定すればよいが、通常、０．１〜４０時間もあれば十分である。 At this time, since the reaction temperature varies depending on the type of the N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative, Lewis acid, and phosphite derivative represented by the above formula (I), it is uniquely determined. Although it cannot be limited, if the temperature is too low, the reaction rate is remarkably slow, and if the temperature is too high, side reactions may be promoted. Therefore, in the method of the present invention, it can be carried out even at a temperature lower than −50 ° C., but it is usually in the range of −50 to 60 ° C., preferably −30 to 30 ° C. Among these, according to the present invention, the reaction can be carried out even under relatively mild conditions. Therefore, side reactions can be suppressed even in the range of 0 to 30 ° C. The reaction time may be appropriately determined according to the yield, but usually 0.1 to 40 hours is sufficient.

本発明において、カルボニル化反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実施可能である。また、該反応は、空気中で実施してもよいし、或は窒素、ヘリウム、アルゴン等の不活性気体雰囲気下で実施してもよい。 In the present invention, the carbonylation reaction can be carried out under normal pressure, reduced pressure, or increased pressure. The reaction may be performed in air or in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium or argon.

上記リン酸エステル化反応によって、下記式（ＩＩＩ） By the phosphoric esterification reaction, the following formula (III)

（式中、
Ｒ^１、およびＲ^３は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、
Ｒ^２は、前記式（ＩＩ）におけるものと同義である。）
で示されるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造することができる。 (Where
R ¹ and R ³ have the same meaning as in formula (I),
R ² has the same meaning as in formula (II). )
N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives represented by the formula can be preferentially produced.

本発明において、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体の構造は、使用する上記式（Ｉ）で示されるＮ−アシル−α−アルコキシ−Ｌ−プロリン誘導体と上記式（ＩＩ）で示される亜リン酸エステル誘導体の構造によって決定される。 In the present invention, the structure of the N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivative represented by the above formula (III) is the N-acyl-α represented by the above formula (I) to be used. It is determined by the structures of the alkoxy-L-proline derivative and the phosphite derivative represented by the above formula (II).

なお、本発明の方法によれば、Ｎ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体を優先的に製造できるが、その異性体であるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体も、反応物に含まれる。以下、Ｎ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｒ）−ホスホニルピロリジン誘導体、およびその異性体であるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体をまとめて、Ｎ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体とする場合がある。このようなＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、新規物質であると考えられる。 According to the method of the present invention, an N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivative can be produced preferentially, but its isomer N-acyl- (2S)- Oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivatives are also included in the reactants. Hereinafter, N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivatives and their isomers, N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5S) -phosphonylpyrrolidine derivatives, are summarized. N-acyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative. Such N-acyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivatives are considered to be novel substances.

このＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の構造は、下記（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれか二つ以上の方法により確認することができる。 The structure of the N-acyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative can be confirmed by any two or more of the following methods (i) to (iii).

（ｉ）^１Ｈ−核磁気共鳴スペクトルを測定することにより、化合物中に存在する水素原子の結合様式を知ることができる。例えば、７．０〜８．０ｐｐｍ付近にベンゼン環の水素のスペクトルを示し、４．４〜５．０ｐｐｍ付近に窒素原子のα位の水素のスペクトルを示す。 (I) By measuring the ¹ H-nuclear magnetic resonance spectrum, the bonding mode of hydrogen atoms present in the compound can be known. For example, the hydrogen spectrum of the benzene ring is shown in the vicinity of 7.0 to 8.0 ppm, and the hydrogen spectrum of the α-position of the nitrogen atom is shown in the vicinity of 4.4 to 5.0 ppm.

（ｉｉ）赤外吸収スペクトルを測定することにより、化合物の官能基に由来する特性吸収を観察することができる。例えば、１７５０ｃｍ^−１付近および１６５０ｃｍ^−１付近にＣ＝Ｏの吸収スペクトルを示す。 (Ii) By measuring the infrared absorption spectrum, characteristic absorption derived from the functional group of the compound can be observed. For example, an absorption spectrum of C═O is shown around 1750 cm ⁻¹ and 1650 cm ⁻¹ .

（ｉｉｉ）ＭＳスペクトルを測定し、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体の分子量を決定することができる。 (Iii) The MS spectrum can be measured to determine the molecular weight of the N-acyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative represented by the above formula (III).

次に、本発明において、上記リン酸エステル化反応によって得られた反応物から目的とするＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を分離精製する方法について説明する。目的物を分離精製する方法は、反応物（混合物）を公知の単離精製方法、例えば、溶媒抽出、再結晶、カラム分離（シリカゲルクロマトグラフィー）、およびこれらの方法を組み合わせた方法等により精製してやればよい。中でも、得られた反応物を水洗し、非水溶性溶媒、例えば、上記ハロゲン化炭化水素類溶媒、または上記芳香族炭化水素類により抽出を行った後、目的物であるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を単離精製することが好ましい。より具体的な単離精製方法を例示すれば以下の方法を挙げることができる。先ず、反応終了後の反応液を水に投入する。次いで、塩化メチレンで抽出し、得られた有機溶媒を硫酸マグネシウム等の乾燥剤で乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって分離してやればよい。こうすることにより、Ｎ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体を分離精製することができる。 Next, in the present invention, a method for separating and purifying the target N-acyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative from the reaction product obtained by the phosphoric esterification reaction will be described. The target product can be separated and purified by purifying the reaction product (mixture) by known isolation and purification methods such as solvent extraction, recrystallization, column separation (silica gel chromatography), and a combination of these methods. That's fine. Among them, the obtained reaction product is washed with water, extracted with a non-water-soluble solvent, for example, the above-mentioned halogenated hydrocarbon solvent or the above aromatic hydrocarbon, and then the target product N-acyl- (2S ) -Oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivatives are preferably isolated and purified. Examples of more specific isolation and purification methods include the following methods. First, the reaction solution after completion of the reaction is poured into water. Next, extraction with methylene chloride is performed, and the obtained organic solvent is dried with a desiccant such as magnesium sulfate. Then, the solvent is distilled off, and the residue is separated by silica gel chromatography. By doing so, the N-acyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative can be separated and purified.

本発明によれば、このように分離精製したＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−５−ホスホニルピロリジン誘導体は、上記式（ＩＩＩ）で示されるＮ−アシル−（２Ｓ）−オキシカルボニル−（５Ｓ）−ホスホニルピロリジン誘導体の生成比が非常に高いものとなる。具体的には、光学異性体分用カラム（例えば、ダイセル化学工業製キラルパックＯＤ等）を装着した液体クロマトグラフィーを用いて、その生成比を確認することができる。 According to the present invention, the N-acyl- (2S) -oxycarbonyl-5-phosphonylpyrrolidine derivative thus separated and purified is represented by N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- represented by the above formula (III). The production ratio of the (5S) -phosphonylpyrrolidine derivative is very high. Specifically, the production ratio can be confirmed using liquid chromatography equipped with a column for optical isomers (for example, Chiral Pack OD manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.).

以下、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって何等制限されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is hung up and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited at all by these.

実施例１
１０ｍｌの茄子型フラスコに、Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステル２９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリメチル３３２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン２ｍｌを加え攪拌した。その後、この混合液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体２４６ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１２時間反応させた後、反応液を１０ｍｌの水に投入し、塩化メチレンで抽出（２０ｍｌ×３）を行った。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）を用いて分離精製したところ、無色透明の液体を１７７ｍｇ取得した。 Example 1
To a 10 ml cocoon flask, 291 mg (1 mmol) of N-benzoyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, 332 mg (2 mmol) of trimethyl phosphite and 2 ml of methylene chloride were added and stirred. Thereafter, 246 mg (2 mmol) of boron trifluoride diethyl ether complex was added to this mixed solution and reacted at room temperature for 12 hours, and then the reaction solution was poured into 10 ml of water and extracted with methylene chloride (20 ml × 3). Went. The extract was dried over magnesium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified using silica gel chromatography (developing solution n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain 177 mg of a colorless transparent liquid. did.

得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７４３ｃｍ^−１と１６５５ｃｍ^−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1743 cm ⁻¹ and 1655 cm ⁻¹ . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.

７．５２−７．３７ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｆ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．０６−４．９６ｐｐｍと４．７８−４．７２ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ａ）のメチン基のプロトンに相当した。４．６１ｐｐｍに水素原子１個分のダブレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．８３ｐｐｍに水素原子６個分のダブルダブレットピークを観測し、（ｇ）のメチル基のプロトンに相当した。３．７２ｐｐｍ、３．３９ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．７８−２．０４ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ_１５Ｈ_２０ＮＯ_６Ｐに相当する計算値３４１．１０２８に対して、測定値３４１．１０２０となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 5 hydrogen atoms was observed at 7.52 to 7.37 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (f). Multiplet peaks corresponding to one hydrogen atom were observed at 5.06 to 4.96 ppm and 4.78 to 4.72 ppm, which corresponded to the proton of the methine group in (a). A doublet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 4.61 ppm and corresponded to a methine group proton in (d). A double doublet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 3.83 ppm, corresponding to the proton of the methyl group in (g). A singlet peak corresponding to three hydrogen atoms was observed at 3.72 ppm and 3.39 ppm, which corresponded to the proton of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.78 to 2.04 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 341.1028 corresponding to the estimated molecular formula _C 15 _H 20 NO ₆ P, confirmed next measured value 341.1020, the validity of the molecular formula.

上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジメチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、５２％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］_Ｄ ^２０＝−１０２．９（Ｃ＝１．９０、エタノール）であった。 From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzoylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid dimethyl ester. The isolation yield was 52%. Further, the optical rotation of this compound at 20 ° C. was [α] _D ²⁰ = −102.9 (C = 1.90, ethanol).

また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラムダイセル化学工業製キラルパック、展開液ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は４０％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Pack manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 40% de, The absolute configuration was (2S) and (5R).

実施例２〜７
実施例１の塩化メチレンおよび三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を表１に示した溶媒およびルイス酸に変えた以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果得られたＮ−ベンゾイルピロリジン−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−（５Ｒ）−リン酸ジメチルエステルの収率と光学純度を表１に示した。 Examples 2-7
The same operation as in Example 1 was carried out except that the methylene chloride and boron trifluoride diethyl ether complex of Example 1 were changed to the solvents and Lewis acids shown in Table 1. The yield and optical purity of the resulting N-benzoylpyrrolidine- (2S) -methoxycarbonyl- (5R) -phosphoric acid dimethyl ester are shown in Table 1.

実施例８
Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えて、Ｎ−ベンゾイル−α−エトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−（２Ｓ）−メトキシカルボニル−（５Ｓ）−リン酸ジメチルエステルの収率は、５３％であり、光学純度は４３％ｄｅであった。 Example 8
The same operation as in Example 1 was performed except that N-benzoyl-α-ethoxy-L-proline methyl ester was used instead of N-benzoyl-α-methoxy-L-proline methyl ester. As a result, the yield of N-benzoylpyrrolidine- (2S) -methoxycarbonyl- (5S) -phosphoric acid dimethyl ester was 53%, and the optical purity was 43% de.

実施例９
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリエチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を２１８ｍｇ取得した。 Example 9
The same operation as in Example 1 was performed except that triethyl phosphite was used instead of the phosphite ester derivative of Example 1 in place of trimethyl phosphite. As a result, 218 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.

７．５２−７．３９ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｆ）のベンゼン環のプロトンに相当した。４．９９−４．４０ｐｐｍに水素原子２個分のマルチプレットピークを観測し、（ａ）および（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。４．２４−４．０５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｇ）のメチレン基のプロトンに相当した。３．７０ｐｐｍ、３．３８ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．８０−２．０４ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．３５−１．３２ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ｈ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ_１７Ｈ_２４ＮＯ_６Ｐに相当する計算値３６９．１３４１に対して、測定値３６９．１３５１となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 5 hydrogen atoms was observed at 7.52 to 7.39 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (f). A multiplet peak corresponding to two hydrogen atoms was observed at 4.99-4.40 ppm, which corresponded to the protons of the methine groups of (a) and (d). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 4.24-4.05 ppm, which corresponded to the proton of the methylene group in (g). A singlet peak corresponding to three hydrogen atoms was observed at 3.70 ppm and 3.38 ppm, which corresponded to the proton of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.80 to 2.04 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 1.35 to 1.32 ppm, corresponding to the methyl group proton in (h). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 369.1341 corresponding to the estimated molecular formula _C 17 _H 24 NO ₆ P, confirmed next measured value 369.1351, the validity of the molecular formula.

上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジエチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、５９％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］_Ｄ ^２０＝−７４．３（Ｃ＝１．１０、エタノール）であった。 From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzoylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid diethyl ester. The isolation yield was 59%. Further, the optical rotation of this compound at 20 ° C. was [α] _D ²⁰ = −74.3 (C = 1.10, ethanol).

また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラムダイセル化学工業製キラルパック、展開液ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は４３％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Pack manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 43% de, The absolute configuration was (2S) and (5R).

実施例１０
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例９と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジエチルエステルを２２２ｍｇ（収率６０％）取得した。光学純度は、４０％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Example 10
The same operation as in Example 9 was performed except that the solvent was changed from methylene chloride to chloroform. As a result, 222 mg (yield 60%) of N-benzoylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diethyl ester as a product was obtained. The optical purity was 40% de, and the absolute configurations were (2S) and (5R).

実施例１１
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例９と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジエチルエステルを２２９ｍｇ（収率６２％）取得した。光学純度は、４３％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Example 11
The same operation as in Example 9 was performed except that the Lewis acid was changed from boron trifluoride diethyl ether complex to aluminum chloride. As a result, 229 mg (yield 62%) of N-benzoylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diethyl ester as a product was obtained. The optical purity was 43% de, and the absolute configurations were (2S) and (5R).

実施例１２
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリフェニルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を７９ｍｇ取得した。 Example 12
The same operation as in Example 1 was performed except that triphenyl phosphite was used instead of the phosphite ester derivative of Example 1 in place of trimethyl phosphite. As a result, 79 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.

得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７４６ｃｍ^−１と１６６１ｃｍ^−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1746 cm ⁻¹ and 1661 cm ⁻¹ . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.

７．９３−６．７５ｐｐｍに水素原子１５個分のマルチプレットピークを観測し（ｆ）および（ｇ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．８８−５．２９ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し（ａ）のメチン基のプロトンに相当した。４．９３−４．５９ｐｐｍに水素原子１個分のマルチプレットピークを観測し、（ｄ）のメチン基のプロトンに相当した。３．８２−３．３８ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．９３−２．０３ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ_２５Ｈ_２５ＮＯ_６Ｐに相当する計算値４６５．１３４１に対して、測定値４６５．１３３９となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 15 hydrogen atoms was observed at 7.93-6.75 ppm, which corresponded to the protons of the benzene ring in (f) and (g). A multiplet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 5.88-5.29 ppm, which corresponded to the proton of the methine group in (a). A multiplet peak corresponding to one hydrogen atom was observed at 4.93 to 4.59 ppm, which corresponded to the proton of the methine group in (d). A multiplet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 3.82-3.38 ppm, which corresponded to the proton of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.93 to 2.03 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 465.1341 corresponding to the estimated molecular formula _C 25 _H 25 NO ₆ P, confirmed next measured value 465.1339, the validity of the molecular formula.

上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジフェニルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、１７％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］_Ｄ ^２０＝−１４８．２（Ｃ＝０．８０、エタノール）であった。 From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzoylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid diphenyl ester. The isolation yield was 17%. Further, the optical rotation at 20 ° C. of this compound was [α] _D ²⁰ = −148.2 (C = 0.80, ethanol).

また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラムダイセル化学工業製キラルパック、展開液ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は５７％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Pack manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 57% de, The absolute configuration was (2S) and (5R).

実施例１３
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例１２と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジフェニルエステルを９３ｍｇ（収率２０％）取得した。光学純度は、５６％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Example 13
The same operation as in Example 12 was performed except that the solvent was changed from methylene chloride to chloroform. As a result, 93 mg (yield 20%) of N-benzoylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diphenyl ester as a product was obtained. The optical purity was 56% de and the absolute configuration was (2S), (5R).

実施例１４
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例１２と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジフェニルエステルを８８ｍｇ（収率１９％）取得した。光学純度は、６０％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Example 14
The same operation as in Example 12 was performed except that the Lewis acid was changed from boron trifluoride diethyl ether complex to aluminum chloride. As a result, 88 mg (yield 19%) of N-benzoylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diphenyl ester as a product was obtained. The optical purity was 60% de and the absolute configuration was (2S), (5R).

実施例１５
実施例１の亜リン酸エステル誘導体を亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリイソプロピルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を２０３ｍｇ取得した。 Example 15
The same operation as in Example 1 was performed except that triisopropyl phosphite was used instead of the phosphite ester derivative of Example 1 in place of trimethyl phosphite. As a result, 203 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.

得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７４７ｃｍ^−１と１６５５ｃｍ^−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 As a result of measuring the infrared absorption spectrum of the obtained colorless liquid, absorption based on a carbonyl group was obtained at 1747 cm ⁻¹ and 1655 cm ⁻¹ . Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.

７．５６−７．３２ｐｐｍに水素原子５個分のマルチプレットピークを観測し（ｆ）のベンゼン環のプロトンに相当した。５．４０−５．２８ｐｐｍ、５．１０−４．４５ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ａ）、（ｄ）および（ｇ）のメチン基のプロトンに相当した。３．７１ｐｐｍ、３．３７ｐｐｍに水素原子３個分のシングレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．８１−２．０４ｐｐｍに水素原子４個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基のプロトンに相当した。１．３７−１．０６ｐｐｍに水素原子１２個分のマルチプレットピークを観測し、（ｈ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ_１９Ｈ_２８ＮＯ_６Ｐに相当する計算値３９７．１６５４に対して、測定値３９７．１６５７となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 5 hydrogen atoms was observed at 7.56-7.32 ppm, corresponding to the proton of the benzene ring in (f). Multiplet peaks corresponding to 4 hydrogen atoms were observed at 5.40-5.28 ppm and 5.10-4.45 ppm, which corresponded to the protons of the methine groups of (a), (d) and (g). A singlet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 3.71 ppm and 3.37 ppm, which corresponded to the proton of the methyl group in (e). A multiplet peak corresponding to 4 hydrogen atoms was observed at 2.81 to 2.04 ppm, which corresponded to the protons of the methylene groups in (b) and (c). A multiplet peak corresponding to 12 hydrogen atoms was observed at 1.37-1.06 ppm, which corresponded to the methyl group proton in (h). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 397.1654 corresponding to the estimated molecular formula _C 19 _H 28 NO ₆ P, confirmed next measured value 397.1657, the validity of the molecular formula.

上記の結果から、無色液体が、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジイソプロピルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、５１％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］_Ｄ ^２０＝−７４．６（Ｃ＝４．６０、エタノール）であった。 From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-benzoylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid diisopropyl ester. The isolation yield was 51%. Further, the optical rotation at 20 ° C. of this compound was [α] _D ²⁰ = −74.6 (C = 4.60, ethanol).

また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラムダイセル化学工業製キラルパック、展開液ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は８４％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Pack manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1 measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 84% de, The absolute configuration was (2S) and (5R).

実施例１６
溶媒を塩化メチレンからクロロホルムに代えた以外は、実施例１５と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジイソプロピルエステルを１９９ｍｇ（収率５０％）取得した。光学純度は、８１％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Example 16
The same operation as in Example 15 was performed except that the solvent was changed from methylene chloride to chloroform. As a result, 199 mg (yield 50%) of N-benzoylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diisopropyl ester as a product was obtained. The optical purity was 81% de, and the absolute configurations were (2S) and (5R).

実施例１７
ルイス酸を三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体から塩化アルミニウムに代えた以外は、実施例１５と同様の操作を行った。その結果、生成物である、Ｎ−ベンゾイルピロリジン−２−メトキシカルボニル−５−リン酸ジイソプロピルエステルを１７５ｍｇ（収率４４％）取得した。光学純度は、８５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Example 17
The same operation as in Example 15 was performed except that the Lewis acid was changed from boron trifluoride diethyl ether complex to aluminum chloride. As a result, 175 mg (44% yield) of N-benzoylpyrrolidine-2-methoxycarbonyl-5-phosphate diisopropyl ester as a product was obtained. The optical purity was 85% de, and the absolute configurations were (2S) and (5R).

実施例１８
Ｎ−ベンゾイル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルに代えて、Ｎ−アセチル−α−メトキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルを用い。亜リン酸トリメチルに代えて、亜リン酸トリエチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、無色透明の液体を２２０ｍｇ取得した。 Example 18
Instead of N-benzoyl-α-methoxy-L-proline methyl ester, N-acetyl-α-methoxy-L-proline methyl ester was used. The same operation as in Example 1 was performed except that triethyl phosphite was used instead of trimethyl phosphite. As a result, 220 mg of a colorless and transparent liquid was obtained.

得られた無色液体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、１７５０ｃｍ^−１と１７１７ｃｍ^−１にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル（σ：ｐｐｍ：テトラメチルシラン基準：重クロロホルム溶媒）を測定した結果は次の通りである。 Results of infrared absorption spectrum of the resulting colorless liquid was measured to obtain the absorption based on the carbonyl group in 1750 cm ^-1 and 1717 cm ^-1. Further, the results of measuring the nuclear magnetic resonance spectrum (σ: ppm: tetramethylsilane standard: deuterated chloroform solvent) are as follows.

４．７６−４．０８ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ａ）、（ｄ）のメチン基および（ｇ）のメチレン基に相当した。３．８１−３．６８ｐｐｍに水素原子３個分のマルチプレットピークを観測し、（ｅ）のメチル基のプロトンに相当した。２．８４−１．９０ｐｐｍに水素原子７個分のマルチプレットピークを観測し、（ｂ）および（ｃ）のメチレン基および（ｆ）のメチル基のプロトンに相当した。１．３９−１．２４ｐｐｍに水素原子６個分のマルチプレットピークを観測し、（ｈ）のメチル基のプロトンに相当した。また、マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）を測定したところ、推定分子式Ｃ_１２Ｈ_２２ＮＯ_６Ｐに相当する計算値３０７．１１８５に対して、測定値３０７．１１９１となり、分子式の正当性を裏付けた。 A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 4.76 to 4.08 ppm, which corresponded to the methine group of (a) and (d) and the methylene group of (g). A multiplet peak corresponding to 3 hydrogen atoms was observed at 3.81-3.68 ppm, which corresponded to the methyl group proton in (e). A multiplet peak corresponding to 7 hydrogen atoms was observed at 2.84-1.90 ppm, which corresponded to the protons of the methylene group of (b) and (c) and the methyl group of (f). A multiplet peak corresponding to 6 hydrogen atoms was observed at 1.39-1.24 ppm, corresponding to the methyl group proton in (h). The measured mass spectra (EI-MS), relative to the calculated value 307.1185 corresponding to the estimated molecular formula _C 12 _H 22 NO ₆ P, confirmed next measured value 307.1191, the validity of the molecular formula.

上記の結果から、無色液体が、Ｎ−アセチルピロリジン−（２）−メトキシカルボニル−（５）−リン酸ジエチルエステルであることが明らかとなった。単離収率は、６０％であった。また、この化合物の２０℃の旋光度は［α］_Ｄ ^２０＝−２１．１（Ｃ＝０．９０、エタノール）であった。 From the above results, it was revealed that the colorless liquid was N-acetylpyrrolidine- (2) -methoxycarbonyl- (5) -phosphoric acid diethyl ester. The isolation yield was 60%. Further, the optical rotation at 20 ° C. of this compound was [α] _D ²⁰ = −21.1 (C = 0.90, ethanol).

また、高速液体クロマトグラフィーを用いて光学純度を測定したところ（カラムダイセル化学工業製キラルセルＯＤ−Ｈ、展開液ｎ−ヘキサン：イソプロピルアルコール＝１０：１測定波長２５４ｎｍ）、光学純度は１５％ｄｅであり、絶対配置は（２Ｓ）、（５Ｒ）であった。 Moreover, when the optical purity was measured using high performance liquid chromatography (Chiral Cell OD-H, manufactured by Column Daicel Chemical Industries, developing solution n-hexane: isopropyl alcohol = 10: 1, measurement wavelength 254 nm), the optical purity was 15% de. The absolute configuration was (2S) and (5R).

Claims

Formula (I)

(Where
R ¹ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms,
R ³ is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a phenyl group,
R ⁴ is a methyl group or an ethyl group. )
N-acyl-α-alkoxy-L-proline derivative represented by the following formula (II)

(Where
R ² is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a phenyl group, or a benzyl group. )
Characterized in that the phosphite derivative represented by is reacted in the presence of a Lewis acid,
Formula (III) below

(Where
R ¹ and R ³ have the same meaning as in formula (I),
R ² has the same meaning as in formula (II). )
A method for producing an N-acyl- (2S) -oxycarbonyl- (5R) -phosphonylpyrrolidine derivative represented by the formula: