JP5612463B2 - 生物学的組織の生体特性を計測するための装置 - Google Patents

Description

本発明は、組織の病態生理学的変化の診断および経過予測を補助するために、生体内の生物学的組織の特性を計測する装置に関する。

また、本装置は、特に皮膚組織の病変、とりわけ放射線に関する損傷に適用される。

放射線熱傷は、修復不能な皮膚組織の破壊を引き起こす可能性があり、複雑な生物学的メカニズムと分子レベルのメカニズムとの連鎖によって生じる（後で参照される他の文献と共に、本明細書の後ろの方に列挙された文献［１］を参照のこと）。

放射線誘発性の損傷の初期には、慢性的炎症、血管形成異常、細胞外基質の異常な再構築および再上皮形成異常が徐々に回復する。

関係した細胞のタイプごとの放射線感受性の違いと、それらの細胞の細胞間伝達とが原因となって、このような組織の反応は複雑なものとなっている。

皮膚の放射線熱傷は、その臨床的作用がよく知られているものの、短期的になるか長期的になるかを予測するのが困難な症候群である。

実際、熱による熱傷とは違って、放射線熱傷の目に見える結果（紅斑、浮腫、壊死など）は、照射源に被爆した後、すぐには現れない。

このような潜伏時間の違いは、特に被爆放射線量、被爆した組織の体積、照射源、被爆時間、および、個々に特有の反応に依存している。

また、このような生物学的な潜伏時間は、臨床的無症候性の段階として、よく知られている。

このように、放射線量、および、その生物学的効果に関する知識は、診断、経過予測、および、放射線熱傷に対する処置（文献［２］を参照）を決定するための要素の１つである。

被爆した組織の壊死は、例えば、２０〜２５Ｇｙより大きい放射線量によって引き起こされるが、通常、皮膚片を用意するために、被爆した組織の切除が余儀なくされる。

このような外科的処置は早く行なわれるほど、よい経過が期待できる。

それゆえ、放射線熱傷の医学的管理は、診断機器の品質に完全に依存している。

ところが、信頼できる診断機器であると確信できる装置は、今のところ存在しない。

また、放射線熱傷は、事故による電離放射線の被爆によってだけではなく、管理された放射線治療による被爆によってもなり得る臨床的症状である。

不運にも、まだ今日でも、しばしば起こる被爆事故については、６００件近い放射線事故が、１９４５年以来、世界中で報告されている。

これらのうち、７８％が局所的な被爆に対応し、２２％が全体的な被爆に対応している。

ある場合には、数学モデルによって被爆部位に関するマップを構築できるが、このためには、線源の性質および位置の特定、被爆した組織の体積および被爆時間についての非常に正確な知識が必要となる。

このような情報は、事故の場合には、一般に役に立たないことが前提となっている。

被爆した組織は、生体検査によってのみ明らかとされ、被爆した放射線量の評価が可能とされる。

すなわち、皮膚の生体検査における組織学的な計測によって、組織の被爆が明らかにでき、電子のパラメトリック共振（ＥＰＲ）による骨生体検査によって、被爆した放射線量が正確に定量化可能となる。

しかしながら、被爆によりすでに弱っている組織の状態が、生体検査によって一層悪化する可能性があるので、生体検査は、外科医たちが危惧の念を抱いている侵襲的な外科的処置の一つとなる。

放射線量が２０〜２５Ｇｙを上回る場合には、被爆による深刻な皮膚の病変が生じるが、たとえ皮膚組織の電離放射線効果による発症が上手く記録されたとしても、とりわけ診断機器は依然として扱い難いので、医療現場の反応は、まだ依然として非常に複雑で、デリケートな状態にある。

そこで、皮膚の被爆の医療診断を補助するために、非侵襲的で、生体内に対して使用可能な検査手順の開発が必要不可欠となる。

放射線療法に関しては、患者の約３０％が皮膚毒性を発症し、不運にも患者の約５％が深刻な合併症を発症する。

放射線療法では、照射野内に含まれ腫瘍を取り囲んでいる正常な組織を保護すると同時に腫瘍を破壊するような所定の放射線量を最適化することを基礎にしている。

このため、電離放射線の被爆に関連する正常な組織の２次的な合併症のリスクは避けられない。

これらの病変の重症度は、組織の放射線感受性、放射線量、被爆頻度、あるいは、たとえ、それが病理学的な場合でも、その患者の病歴などの、いくつかの要素に依存している。

皮膚組織に対する放射線療法の急性毒性によって処置が中止されることもある。

結果として、患者を守るために好ましくない変化をできるだけ早急に診断し処置できるように、被爆による正常な組織の変化を監視可能とする装置を得ることが必要不可欠となる。

熱傷の診断ができる装置はあるが、このような道具は、放射線熱傷の臨床的無症候性の段階では、なんの診断要素も提供しないので、それらは放射線熱傷の診断機器としては使用できない。

熱傷の場合の臨床試験に使用される装置に共通する、赤外サーモグラフィー法、血管シンチグラフィー法、あるいは、ドップラーレーザー法によっても局所的な血流の変化を明らかにできる。

放射線熱傷の場合には、局所的に（４０Ｇｙで）被爆したミニブタについて、被爆後、最初の４８時間の間には、赤外サーモグラフィーおよびドップラーレーザーによって、被爆部位を正常部位から区別できる。

これらの技術では、被爆後の４８時間後以降は、被爆した皮膚から正常な皮膚を識別できない。

その他の技術、特に、浮腫に特徴的な密度と組織の水和状態の変化とを明らかにできる核磁気共鳴画像法とＸ線断層診断法とが検証されてきた。

水の密度に近い浮腫の密度が正常な組織の密度より小さいことを利用して、これらの画像技術によって浮腫の境界を定めることができる。

しかしながら、放射線熱傷の場合には、このような大掛かりでコストが掛かる技術によっても、臨床的無症候性の段階では、正常な組織内の被爆した組織を識別できない。

表１には、病変の臨床的な変化に対応して提案された様々な生物物理学的技術および生物学的技術が要約されている（文献［３］参照）。

しかしながら、今まで、これらの技術はどれも、目に見える臨床的兆候がないうちには、正常な組織と対比して被爆した組織を浮き彫りにすることができなかった。

結局、このような技術は、皮膚の被爆に対する診断および経過予測の補助については、臨床的には利用できない。

〈表１〉 検査される組織の損傷のタイプに対して使用可能な生物物理学的および生物学的方法（文献［３］参照）

数人の著者が、偏光媒質の特性を示すミュラー行列を解析することによって、ブタについて被爆した皮膚の生体内での脱分極特性を研究している（文献［４］参照）。

これらの著者によって行なわれた実験では、ブタの皮膚の生検を生体外で実施している。

上記の装置は、（呼吸、心拍などの）生理的運動のために、生きている対象に対しては、今のところ、画像の繰り返し利用が問題となって適用できない。

しかも、使用される装置は重く、それゆえ輸送が困難であり、かなりのコストが掛かる。

上述したように、生体内に対して使用可能な非侵襲的な装置は、今のところ、臨床的兆候がないにも拘わらず重篤な被爆による皮膚の病変の診断を補助することができない。

本発明は、このような問題点の解消を目的としている。

本発明の目的としている技術および前駆症状のモデルでの費用対策は、早期診断および経過予測、そして患者の健康のための発展の一翼を担っている。

これから見て行くように、本発明の目的の装置は、スペックルパターンの捕捉と、とりわけフラクタル解析法による処理とを可能にし、生体内の放射線熱傷に関する診断、および、それらの変化の経過予測の補助のために有効な装置を構成する。

上述の診断および経過予測における、この装置の価値は立証されている。

一層正確には、本発明の目的は、特に病態生理学的変化に関する診断および経過予測を補助するために、生体内での生物学的組織特性を計測するための装置、具体的には皮膚の老化の評価のために、あるいは、美容科または皮膚科用製品の有効性の評価のために、組織の損傷、さらに具体的には被爆による組織の損傷を計測するための装置である。

ただし、上記の装置は、
・ 第１の方向に沿ってコヒーレント光を放射し、それによって第１の部位と第２の部位とにおける生物学的組織を照明するためのコヒーレント光の光源と、
（ただし、第１の部位は正常で、第２の部位は病変を含む可能性があり、上述したように、上記の組織はスペックル現象が生じるように照明されている。）
・ 第２の方向でスペックル場を観測し、かつ、スペックルを捕捉する観測捕捉手段と、
・ 異なる角度でスペックル場を観測し、かつ、この組織中のあらゆる深度での組織に関する情報を取得するために、第１の方向と第２の方向との間の角を変化させる（機械的、または、その他の）角度可変手段と、
・ 第１の部位と第２の部位とを比較可能とするために、組織の表面の照射点と観測捕捉手段との間の距離を一定に維持し、かつ、呼吸などの外的要因による組織の起こりうる動きを吸収する（機械的、または、その他の）支持吸収手段と、
・ 第１の部位と第２の部位とを比較するために、観測捕捉手段によって得られたスペックルパターンを処理する電子的な手段と、
・ パターンの処理結果を統計的手法によって解析すると共に、第１の部位と第２の部位との間でなされた比較結果を解析可能とする電子的な手段と、
を有していることを特徴としている。

角度可変手段が、いくつかの観測角度でのスペックルの捕捉と、これにより、いくつかの深度での組織の検査とを可能とし、結果として、組織の異なる層での病態生理学的変化の考察を可能とすることには注目すべきである。

さらに、上述の統計的手法は、例えば、統計的検定法または要素解析法とする。

本発明の目的としている装置の最良の実施例では、第１の方向と第２の方向との間で角度を変える角度可変手段が、おおよそ０°〜１８０°の範囲内で上記の角度を変化可能とし、正反射の方向に対する、いくつかの角度で、その正反射の外側のスペックルを観測可能としている。

したがって、本実施例では、様々な深度の異なる組織層を選択的に検査することが可能になる。

第１および第２の方向の間の角度を変える角度可変手段が、第２の方向の向きの変更とは独立に第１の方向の向きの変更を可能とし、その反対に、第１の方向の向きの変更とは独立に第２の方向の向きの変更を可能とするのが望ましい。

本発明の目的としている装置の最良の実施例によれば、
・ 観測捕捉手段がスペックルを捕捉し、かつ、スペックルパターンに対応する電気信号を出力する光検知手段を有し、
・ 処理用の電子的な手段が非圧縮画像形式の電気信号を処理可能とし、第１の部位と第２の部位との比較を可能とする。

光検知手段は、スペックルを、せいぜい１００μｓの露光時間で捕捉可能とするものが望ましい。

また、光検知手段は、カメラにより構成されるのが望ましい。

上記のカメラは、対物レンズを有するカメラであってもよいが、対物レンズを有さないカメラの方が望ましい。

上記のカメラを、具体的にはＣＣＤカメラとする。

本発明の最良の実施例では、照射部位に対して、少なくとも２００個のスペックルパターンを取得可能な観測捕捉手段が備えられている。

本発明の目的としている装置は、大体、組織の深層によって生じるスペックルの選択を達成するのに、光源から放射されたコヒーレント光の偏光と、観測捕捉手段に達する光の偏光とを制御可能とする光学手段をさらに有しているものであってもよい。

これらの光学手段は、（直線、円または楕円）偏光板や、２分の１波長板または４分の１波長板からなるものとする。

また、上記のコヒーレント光の光源は単色光であるのが望ましい。

上記の光源はレーザー光であるのが望ましい。

上記の実験条件、特に使用されるカメラのタイプに依存するが、組織表面の照射点とカメラとの間の距離は、２０ｃｍ位に設定するのが望ましい。

スペックルパターンの処理は、従来の周波数解析法やフラクタル解析法によって実行可能である。

本発明の最良の実施例によれば、スペックルパターンの処理がフラクタル解析法によって実行される場合には、上記の処理には、スペックルパターンを特徴付ける統計変数の抽出が含まれる。

統計変数としては、
・ ハースト係数
・ 自己相似特性（autosimilarity）
・ 変数の飽和値
を有しているのが望ましい。

本発明は、付録の図面を参照しつつ、この後に与えられる、なんら制限することがない、単に例示した実施例の記載を読むことによって、よく理解される。

本発明の目的としている装置の実施例の一例の概略図である。 図（ａ）および図（ｂ）は、従来の周波数解析法の場合に、番号Ｐ１２９が付されたブタについて、スペックルの形成のために使用される光線の入射角Ψを２０°として、各計測点に対しての、各部位、すなわち、正常部位（点線）および被爆部位（実線）に対しての、粒の幅ｄｘ（図（ａ））と粒の高さｄｙ（図（ｂ））とに関して平均のスペックル粒の大きさを示している。 図（ａ）、図（ｂ）および図（ｃ）は、フラクタル解析法の場合に、上述のブタについて、上記と同一の光線の入射角として、各計測点に対しての、各部位、すなわち、正常部位（点線）および被爆部位（実線）に対しての、変数の飽和値Ｇ（図（ａ））、自己相似特性Ｓ（図（ｂ））およびハースト係数Ｈ（図（ｃ））に関して画像の水平方向に沿って計算されたフラクタル変数を示している。 計測日ごとに、上述のブタの皮膚の被爆部位（４０Ｇｙ）の写真を示している。 一緒に計測された全てのブタについて、様々な角度に対する識別変数の異なる実験日でのスコアを示している。 ４匹のブタについて、正常部位と比較される被爆部位についての、表皮の厚さの増加と真皮の厚さの増加とを示している（単位％）。 番号Ｐ１２９が付されたブタについて、観測角２０°で、一緒に計測された全計測点での、計測日の関数としての３つの統計係数、すなわち、変数の飽和値Ｇ、自己相似特性Ｓおよびハースト係数Ｈに関する０Ｇｙの値に対する４０Ｇｙの値の比の変化を示している。 番号Ｐ１６１が付されたブタについて、観測角６０°で、一緒に計測された全計測点に対し、正常部位（点線）と被爆部位（実線）との各部位についての、時間の関数としてのハースト係数Ｈの変化を示している。 スペックルパターンのパワースペクトル密度を示している（両対数スケール）。 正規化された自己共分散関数Ｃ_Ｉ（ｘ，０）と、上記関数の最大値の半分での全値幅を示すｄｘとを示している。 正常な皮膚の場合に得られるスペックルパターンの拡散関数の両対数表示である（任意の単位）。

まず、最初に、この現象を応用した最先端技術が産み出されているスペックル現象のいくつかの点について思い出しておく。

スペックル現象は、拡散媒質からのコヒーレント光が干渉することによる干渉現象である。

このような媒質は、密度の局所的な揺らぎと、この揺らぎによる屈折率の揺らぎとを伴う。

これらの局所的な領域は、上記の媒質内にランダムに分布しており、部分波に対する拡散体を構成している。

これらの部分波のランダムな位相の散逸によって、統計的な強度分布を生じさせるランダムな干渉が生じる。

このようにして生成された強度分布によって示される模様は、ザラザラした外観を呈する「スペックル」として知られている。

このような現象は、長い間、単純な画像のノイズと考えられてきた。

しかしながら、それは、光−物質間の相互作用に直接起因している。

結果として、スペックルを特徴付ける変数（粒の大きさ、コントラスト、強度、偏光など）によって、媒質の特性の情報、特に、その光学的特性の情報を得ることができる。

しかしながら、主な問題は、この情報を定量的に取得することにある。

このため、ここ数年来、物理学者たちは、スペックルを生成する媒質を特徴付けるのに、スペックルを応用することに関心を持ってきた。

こうして、恒星物理学、表面の粗さや物質の変形を計測する産業分野、それどころか、本発明に関連する分野である医療画像法など、いくつかの応用分野が発展してきた。

医療画像法の分野では、スペックルの空間的、動的特性の計測により、医療診断のための情報が提供可能となる。

例えば、ある研究者たちによって、血流量を測定するための新技術が提案されている（文献［５］，［６］，［７］参照）。

他の著者たちは、干渉分光法による骨変形あるいは骨インプラントの計測のためにスペックル現象を応用している（文献［８］および［９］参照）。

また、他の著者たちは、表面の粗さの確定および生物学的組織の表面にスペックルを利用している（文献［１０］参照）。

しかしながら、スペックルの分析による粗さ特性の抽出については、ほとんど進展しておらず、組織表面それ自体の研究は、診断の補助についての研究に関しては十分ではない。

病変の外観は、実際のところ、病態生理学的変化が組織の表面だけでなく、あらゆる深さの組織にも関係していることを暗示している。

特に、病理組織の変化は一般に最深層の深さでの一時的組織変異から始まるので、早期診断では、上記の組織（真皮、下皮）の深層の組織を検査する必要がある。

また、数人の研究者たちは、スペックルの大きさと実験条件との関連について研究してきた（文献［１１］参照）。

しかしながら、生きている対象により生じるスペックルは動いており、このような不安定な現象を調べるには、従来の周波数解析法は信号処理の観点から十分ではないようである。

最近、スペックルのフラクタル解析法が導入された。

この手法では、フラクショナルブラウン運動と類似の方法が提案されている（文献［１２］参照）。

同様に、他の著者たちは、様々なサンプル（自力では動かない物質、あるいは、果物や植物などの生物学的サンプル）により生じるスペックルの動きを調べることによって、これらの異なる媒質を特徴付けるために、フラクショナルブラウン運動としてモデル化されたスペックルパターンのフラクタル次元の抽出を提案している（文献［１３］参照）。

フラクショナルブラウン運動は、フラクタル解析法において広く利用される統計的過程である。

また、最近、フラクタル解析法は、実際の複雑な現象を特徴付けるのに利用される。

生物医学の分野においては、骨組織のＸ線画像を分析するのにフラクタルを利用したPothuaud（文献［１４］参照）とBenhamou（文献［１５］参照）の業績を引用することができる。

フラクタル特性は、スペックル現象、具体的には、ランダムな粗い表面によって生成されたスペックル（文献［１６］参照）と、ポリスチレンのミクロスフィア溶液を計測する際に生成されたスペックル（文献［１２］，［１７］参照）とに対しては、すでに発見されている。

文献［１２］において提案されたスペックルのフラクタル解析法と、従来のスペックルの周波数解析法とは、強皮症に冒された病的状態の皮膚の病変を、目で見ることができる安定した段階で特徴付けるのに使用された（文献［１８］参照）。

しかしながら、文献［１８］で使用された装置では、放射線熱傷の検出に対する有効性は検証されていない。

この装置では、本発明とは違って、病変がまだ目に見えないか、病態生理学的変化が深層で生じている場合の病変の変化を検出できない。

本発明では、文献［１２］で提案されたフラクショナルブラウン運動によるスペックルのフラクタル解析法を、生体内の皮膚の病変を識別するのに適用する。

文献［１２］によれば、スペックル現象とブラウン運動現象との間には、ある類似点が存在している。

実際、それらの１次元の統計は同一の性質を有している。すなわち、それらは振幅分布についても強度分布についてもガウス分布になっている。

また、それらの２次元の統計も同一の特性を有している。すなわち、ここから先ではＰＳＤと記され、１／ｆでの減少を示すパワースペクトル密度を有している。
ただし、ｆは周波数であり、どちらの場合にもガウス分布の増分となっている。

上記のスペックルの場合には、実験データのＰＳＤは、このスペクトル帯域において、冪乗則による自己相似的な性質（あるいは、スケール不変性）を裏付けるように高周波帯域だけが減少している。

上記のモデルの適応性を高めるような付加的自由度を、ｆＢｍ、すなわち、フラクショナルブラウン運動への一般化によって付加することができる。

このために、フラクショナルブラウン運動への一般化を考察してきた。

このような数学的モデル化により、それの拡散関数によって、スペックル画像を特徴付ける３つの統計変数、すなわち、
・ 画像のフラクタル次元を特徴付けるハースト係数Ｈ，
・ 画像の自己相似的な性質と標準的な性質との差異を特徴付ける自己相似要素の大きさＳ，
・ 画像内の大きな近傍値での漸近方向を与える変数の飽和値Ｇ，
の抽出が可能となる。

スペックルの統計理論の詳細な記述、および、スペックル現象とフラクショナルブラウン運動現象との間の相関は、本明細書の後ろの方に与えられている。

単にスペックルを記録する対象から任意の距離に感光板を配置しさえすればよい。

スペックルは、「自由空間」で（スペックルの実像を）観測してもよいし、照射された対象の像平面で（スペックルの虚像を）観測してもよい。

第１の場合には、スペックルが対物レンズも他の任意の結像系も有さないカメラによって記録され、第２の場合には、例えば、対物レンズを有するカメラによって記録される。

拡散媒質の如何なる一時的組織変異であっても、上述の３つの統計変数に変化を生じさせるような媒質の光学的変化および統計的変化を生じさせる。

このような考えによれば、拡散媒質を区別するために、これらのスペックル画像を特徴付けている変数を使用することができる。

診断の補助が本発明の目的であるので、この方法を、生きている対象、特に、その変化が短期的にも長期的にも、まだ、あまり知られていない被爆による急性の皮膚症候群に応用する。

フラクタル理論には、スペックルのマルチスケール的側面が統合されているので、このスペックル現象におけるフラクタル理論に基づく手法は、従来の周波数解析法に比べて遥かに有効である。（これらの２つの手法は、本明細書の後ろの方に記載されている。）

この後、本発明のスペックルパターンの観測および捕捉装置が記載される。

図１に模式的に示された本発明の装置は、生物学的組織により生じるスペックル場の記録に使用される。

この装置は非常に単純であり、さほど高価ではない。

上記の装置は、無偏光の単色レーザー１３と、電荷結合素子のカメラ、さらに簡単に「ＣＣＤカメラ」として知られたカメラ１４とによって構成されている。

拡散媒質１６、具体的には、正常な皮膚の部位あるいは病的状態の皮膚の部位は、その点Ｐがレーザー１３により生じるビーム２９によって照射され、スペックル現象を生じさせる。

媒質（皮膚組織）１６によって後方散乱された光は、スペックルを捕捉可能なカメラ１４によって捕捉される。

Ｎは点Ｐからの生物学的組織１６の表面に垂直な方向を示し、Ｘはレーザー１３による光の放射方向、Ｙはカメラ１４によるスペックル場の観測方向を示している。

特定の向きを有さない、Ｘ方向とＹ方向との間の角をα、生物学的組織の表面に垂直な方向から測ったレーザービームの入射角（Ｘ方向とＮ方向との間の角）をΨ、生物学的組織の表面に垂直な方向から測った観測角（Ｙ方向とＮ方向との間の角）をθによって示す。

Δαは、２つの角度Ψとθとの間の変化量の絶対値を示し、すなわち、この観測角はΔα＝│Ψ−θ│を満たし、正反射の方向から測った観測角になっていると分かる。

この角度は、正反射の方向から測った観測方向の角度差を示しているので、この角度差が増加するほど、正反射方向と観測方向との差が大きくなり、それゆえ、媒質の深層で拡散された光子がより多く観測されるようになる。

本発明の図１の装置では、（各Ｘ方向、すなわち各角度Ψに対して）Ｙ方向を示す角度θの変化量とは独立に、（各Ｙ方向、すなわち各角度θに対して）Ｘ方向の角度Ψの変化量が変更可能となっている。

したがって、このために、図１の装置は機械的な支持部１８と機械的な案内部２０とからなる機械的な手段を有している。

機械的な支持部１８はレーザー１３とカメラ１４とを支持しており、異なる角度でスペックル場を観測するために角度Ψや角度θを変えることができる。

このように角度Ψや角度θを変化させることによって、あらゆる深度で組織を調べることができる。

案内部２０の下端部は、計測部位の境界を定めるトーラス２８にしっかりと固定されている。

また、上記のトーラスは組織１６の表面と接触する。

本実施例では、トーラスの内径が４０ｍｍに等しくなっているので、トーラスは余分な反射光を加えないほど十分に広くなっている。

案内部２０およびトーラス２８は、２つの連続するスペックルパターンを捕捉する間、レーザービーム２９の照射点Ｐとカメラ１４との間の距離Ｌを一定に維持することができ、しかも、呼吸などにより組織１６に生じ得るような動きを吸収することができる。

このように、案内部２０とトーラス２８とによって、２つの部位（正常部位および病的状態の部位）を比較するために必要不可欠な最適なスペックルパターンの捕捉が保証される。

機械的な支持部１８は、案内部２０に対して高さが調整可能となるように、案内部２０に固定されており、この支持部は円弧形状を呈し、それの曲率半径の方向が、おおよそ点Ｐを向いている。

レーザー１３とカメラ１４とは、支持部１８に対して位置が調整可能となるように固定されている。

このように、角度Ψは、おおよそ、０°から９０°の範囲の１つの値に調節可能とされており、角度θは、おおよそ、０°から９０°の範囲の１つの値に調節可能とされている。

支持部１８を形成している円弧の長さは、本装置によって明らかに得られると期待される最大角度Ψに応じて設定されている。

例えば、角度Ψを、おおよそ、１８０°とすることが望まれるなら、略半円弧を呈する支持部１８が使用される。

また、図１に示す本発明の装置は、カメラによって出力される信号を処理するための電子的な手段２２を有している。

この電子的な手段２２は、表示手段２６を備えている。

本発明では、組織１６の正常部位にレーザー１３を照射するとき、組織１６の一時的組織変異を含みそうな部位にもレーザー１３が照射されることに注意する。

さらに、本発明の図１の装置は、２つの皮膚の部位（正常部位および病的状態の部位）の比較結果を解析するために、手段２２によって処理される上記の信号を解析するための電子的な手段２４を有している。

また、この手段２４によって得られた結果は、表示手段２６によって表示することができる。

本実施例では、レーザー１３を、Ｉ_０／ｅ^２での幅（ただし、Ｉ_０はレーザーの最大強度であり、その最大値Ｉ_０と比較して強度が１／ｅ^２倍に減少するようなビーム径）が約１ｍｍであるビームを放射する、出力１５ｍＷの無偏光のＨｅ−Ｎｅレーザー（６３２．８ｎｍ）とする。

ＣＣＤカメラ１４は、例えば、有効ピクセル数が３７６（Ｈ）×５８２（Ｖ）のＫａｐｐａ ＣＦ ８／１ ＤＸタイプとし、それを、対物レンズを使わずに使用する。
その各ピクセル寸法は、８．６（Ｈ）×８．３（Ｖ）μｍである。

カメラの露光時間は、少なくとも１００μｓ程度であればよい。

さらに、上記のカメラが、２５Ｈｚの頻度で照射される部位から、少なくとも２００個のスペックルパターンを取得できるものであることに注意しよう。

さらに、計測のために、必ずしもレーザー１３とカメラ１４とが案内部２０の両側に配置されるとは限らない。

すなわち、これらの計測のために、必要ならば、この案内部の同じ側に、レーザー１３とカメラ１４とを配置してもよいことに注意すべきである。

（不図示の）可動アームは、レーザー１３とカメラ１４とを支持すると共に機械的な支持部１８と案内部２０との組み立て部品を保持しており、組織１６の異なる部位を調べるために、それらを移動できるようにしている。

このような移動は、検査される組織１６の異なる部位の計測に応じて、空間の３方向の並進や回転について行なわれる。

本発明をＣＣＤカメラ以外の他の観測捕捉手段によって実施してもよいし、上記のＣＣＤカメラと、本発明を実施するための対物レンズを使うか、あるいは、使わずに使用される、その他のカメラとを備えていてもよいことに注意する。

また、同様に、本発明を偏光レーザーによって実施してもよい。

さらに、組織の深層により生じるスペックルと表面層により生じるスペックルとの選別は、（直線、円、楕円）偏光板や、２分の１または４分の１波長板からなる光学的システム２７によって達成できる。

この光学的システムは、使用される場合には、レーザーの出力側やカメラの入力側に配置される。

この光学的システムは、レーザーの出力側で設定された偏光配置に対応した、いくつかの偏光状態を検出するために、組織を照明するコヒーレント光の偏光と、カメラに達する光の偏光とを制御できるようにしている。

組織の表面層により生じるスペックル、あるいは、大方、深層により生じるスペックルを選択的に抽出するために、２分の１または４分の１波長板を有するか、あるいは、有さない偏光板が配置される。

本発明の装置の応用例として、数匹のブタにおける被爆による急性皮膚症候群の皮膚作用が計測された。

すなわち、ガンマ放射（４０Ｇｙ）によって、数匹のブタの右側の大きさ５ｃｍ×１０ｃｍの部位を局所的に被爆させた。

本発明の一実施例では、２０°から６０°の範囲のいくつかの角度Ψにおいて、２つの部位（正常部位および病的状態の部位）を次々に照射し、０°に固定された角度θにおいて後方散乱された光を検出することによって得られたスペックルパターンが処理される。

そして、この処理は、従来の周波数解析法およびフラクタル解析法によって実行される。

具体的には、ＣＣＤカメラ１４によってスペックルパターンを示す電気信号が出力され、電子的な処理手段２２によって、上述の２つの方法により、この非圧縮画像形式の信号が処理されて、上記の２つの部位を比較できるようにしている。

この比較結果は、統計解析（学生の試験のような統計的検定および変数の解析試験、または、例えば、主成分分析のような要因解析）により解析を行なう電子的な手段２４によって解析される。

スペックルパターンを記録するには、いくつかの事前の準備が必要となる。

実際、検査されるスペックルは、その運動が結果としてランダムなものと考えられる移動性の散乱体としての、生きている対象によって生成される。

これにより、「ボイリングスペックル」として知られる一時的な変動によるスペックルの撹乱がスペックルの強度に現れる。

このような一時的な変動は、通常、強度の一時的な自己相関関数によって記述される（文献［１９］参照）。

この「スクランブルされた」スペックルが記録されるのを避けるために、結果的にスペックル画像の捕捉時間をできるだけ短くしなければならない。

上記のカメラは露光時間を変えることができるので、適正なＳ／Ｎ比が得られないとしても、１００μｓに等しい最も短い捕捉時間に設定する。

また、スペックルの粒の大きさは、距離に比例して増大する（文献［２０］参照）。

しかも、記録されるスペックルの粒は、ＣＣＤカメラのピクセルサイズに比べてかなり大きくなければならない。

このことは、カメラが拡散媒質に近過ぎてはいけないことを意味している。

さらに、各画像には、各画像の有意な統計的調査を行うのに十分な粒を含んでいなければならない。

このことは、カメラが媒質から遠すぎてもいけないことを意味している。

ＣＣＤセンサーと拡散媒質の照射点との間の距離Ｌを、これらの条件が理想的な状態となるように考慮して見出すのは難しい。

したがって、妥協点を見出さなければならない。

ブタの皮膚に対して、そのように設定された距離Ｌは２０ｃｍであった。

この設定は、単に実施例のために規定されたものであり、何の制限もしないものである。

とは言え、第１の部位と第２の部位とに対して、言い換えれば、正常部位と病変を含みそうな部位とに対して、距離Ｌは一致していなければならない。

媒質の表面で直接反射されたレーザー光（正反射）の直接の記録を避けるために、すなわち、カメラのセンサーが飽和してしまうのを避けるために、スペックル場の観測および捕捉は、正反射の外側に約１０°のところで行なわれる。

ＣＣＤカメラによって、一連の画像が２５Ｈｚの頻度で記録される。

交互に取得される２つの領域、すなわち、偶数領域（２，４，６などの偶数番のライン）と奇数領域（１，３，５などの奇数番のライン）とによって、完全なビデオ画像が構成される。

したがって、２５Ｈｚの頻度で完全な画像を得る場合には、毎秒５０個の領域（偶数と奇数）の情報が出力されることになる。

再び、スペックルの動きを考慮すると、偶数領域の捕捉と奇数領域の捕捉との間で画像が変化しても、単一の領域（偶数領域あるいは奇数領域）に画像が取得される。

このように、画像の大きさを、非圧縮の完全な画像に対して、５７６×３８４とする代わりに、２８８×３８４とする。

カメラから出力されたアナログ信号は、その後、強度を測定可能とするために、ビデオキャプチャーカードによって、２５６階調のグレースケールに８ビットでデジタル化される。

デジタル信号に含まれる情報に、いかなる損失や歪みも生じないように、圧縮は行なわない。

取得される画像の数は、１００μｓの捕捉時間、毎秒２５枚の画像の頻度で、（レーザービームの照射点Ｐに対応する）計測点あたり２００枚である。

分析される皮膚の各部位（正常部位および病的状態の部位）に対して、計測点がいくつか取られる。

その後、本明細書の最後の方で再現される従来の周波数解析法によって、スペックル画像の「スペックルサイズ」（スペックル画像の粒の平均サイズ）を確定する処理がなされる。

また、上記の画像は、本明細書の後ろの方に示されるように、その３つの統計係数を確定するために、ラインごとに、あるいは、列ごとに、フラクタル解析法によって処理される。

統計係数（ハースト係数Ｈ，変数の飽和値Ｇ，自己相似特性Ｓ）は、１つの画像について、画像の各方向（水平方向または垂直方向）に対して、（垂直方向のそれぞれに対して）水平方向に沿って計算され、（各列に対して）画像の各ラインに対応す各拡散曲線それぞれに対して抽出された係数の平均に対応している。

このように、２つの方法によって得られた結果の比較が可能になる。

この後、本発明のブタについての皮膚の被爆への応用が考察される。

本発明の図１の装置では、ある一定の角度θに対するレーザービームの入射角Ψを大きくするほど、レーザービームを拡散する表面積と体積とが大きくなる。

同様に、一定の角度Ψに対するカメラの位置によって、レーザービームが拡散される表面積と体積とが、観測平面に対して異なって観測される。

すなわち、観測方向と組織の表面に垂直な方向との間の角度θが大きくなるほど、カメラによって観測される拡散する表面積および体積が大きくなる。

さらに、θに対応する角度Ψが大きくなるほど、あるいは、逆にΨに対応する角度θが大きくなるほど、カメラによって捕捉されるエネルギーの流れに、正反射の影響が含まれなくなる。

したがって、皮膚のより深い層に起因する多重拡散された光子を考慮に入れた確率は、２つの角度Ψとθとの差の絶対値と共に増大する。

この角度の差の絶対値がΔαで示され、それが正反射の方向からの観測角に対応していることが思い出される。

結果として、正反射から離れた光子の数が多いほど、これらの計測結果が体積に起因する情報を含んでいる確率が大きくなる。

そして、この場合は、深層により生じる情報が表面により生じる情報より優位を占める。

しかしながら、強皮症がそうであったように（文献［１８］参照）、進んだ段階の病変の場合とは違って、変化した病変が必ずしも目に見えないような病変（例えば、臨床的無症候性段階の放射線熱傷）では、組織の病態生理学的変化が最初に深層で起こるので、有効な診断は、これらの深さスケールでの変化の観測に基づくものとなる。

したがって、有効かつ信頼性の高い診断の補助のためには、スペックル場を記録する際に、異なる層および異なる皮膚の深度で生じる皮膚の変化を考慮する目的で、スペックル場を正反射の方向に対して異なった角度（Δαは可変であり、１０°より大きい）で観測する必要がある。

これを実行するために、すなわち、皮膚のあらゆる深度で生成されたスペックルを記録可能とするために角度Ψをθを可変とし、したがって、角度Δα＝│Ψ−θ│を可変とするように、本発明の図１の装置の構成として、レーザー１３とカメラ１４とを支持する（図１の）弧状の機械的な構成部品１８が考えられた。

そして、角度Δαが２０°のとき、本来、表面層に含まれる情報が取得され、角度Δαが６０°のとき、本来、深い真皮や下皮などの深層の情報が取得される。

放射線熱傷への応用では、レーザービームの入射角Ψの２０°から６０°の範囲のうち１つの値と、０°に固定された角度θとによって計測を実行するように角度を設定した。

この応用の場合には、スペックルの正反射の方向に対する観測角Δαは、角度Ψの方向に等しい１つの角度であった。

前駆症状の研究用モデル、具体的には、ブタの皮膚の被爆に対して、本発明を応用するために開発を行ってきた。

再現可能な方法によって、ヒトの放射線熱傷をシミュレーションするために、局所的に目盛り付けされたブタの被爆モデルが利用される。

ブタの皮膚は、最もよく知られている人の皮膚の生物学的モデルである。

ブタの皮膚には、ガンマ放射（^６０Ｃｏ，１Ｇｙ／分）が照射される。

被爆の間、ブタは、その腹部が横たえられ、照射ビームの軸がブタの脊柱の軸に垂直となるように配置される。

皮膚の深さで電子的な平衡状態を保証することにより、深層での放射線量が一様となるように、厚さ約１ｃｍのワックスの固まりが、照射される皮膚の部位に配置される。

アルミナ粉末（Ａｌ_２Ｏ_３）により構成された熱ルミネセンス線量計では、皮膚に照射される放射線量を制御するために、ワックスの厚さも考慮に入れられる。

この実験の照射手順は、ブタの主要な特性（胴体の厚さ、および、高さ、皮膚の密度）を代表する単純化したファントムでの一連の計測によって確立された。

この実験手順において、後述の異なる放射線量、すなわち、５，１０，１５，２０，４０および６０Ｇｙによって照射が実行され、そして、これらの実験条件の下で、この照射によって、壊死の兆候が観測された放射線量である４０Ｇｙの放射線量が設定可能となった。

４０Ｇｙで照射された第１のブタについての放射線熱傷の臨床的兆候の変化を観測することによって、壊死に先立つ潜伏段階で、ヒトに観測されるのと似た兆候の変化を見ることができる。

上述のブタの場合には、この潜伏段階は、Ｄ３からＤ１０４まで、言い換えれば、Ｄ０で示される被爆の日の後、３日から１０４日まである。

臨床的な期間において、一時的に僅かな紅斑が被爆後２４時間で観測された。そして、紅斑はＤ２で確認され、Ｄ３で消失した。

ドップラーレーザー技術により被爆部位の変化を観測することによって、主にＤ１で、皮膚の反応に違いが炎症反応（紅斑）の進みに対応する血管過多状態（hypervascularisation）の画像によって観測される。

この反応は、Ｄ３では見えなくなるほどＤ２では弱まっている。

画像では、実験が終了するまで被爆部位を区別できない。

実際、紅斑がＤ１とＤ２とで目に見える場合には、ドップラー技術の画像だけで十分であることが分かる。

これらの確定している実験条件によって、本発明の目的としている装置による、スペックル場の統計の利用を、この動物モデルに適用することが決められた。

この後、ブタの皮膚により生じるスペックル場の統計を利用するために設定された実験の手順が与えられる。

ブタの皮膚への（^６０Ｃｏの）ガンマ放射の４回の照射が、４０Ｇｙの放射線量で５ｃｍ×１０ｃｍの表面に局所的に行なわれた。

照射後、毎日、約８日間、一連の計測が実行された。

０Ｇｙに対応する正常部位と４０Ｇｙに対応する被爆部位との各部位に８つの計測点がとられ、それぞれの点に対して２００枚の画像を得た。

各実験で、この皮膚の同一の位置での計測を保証するために、皮膚には正常部位と被爆部位との各部位に、境界を定めるために１ｃｍ^２あたり８個の正方形からなる入れ墨が施された。

このようにして、約３ヶ月から４ヶ月間、計測が実行された。

各実験日で、各計測点に対するサンプル数は大きい（ｎ＝２００）。

同一の部位に対する計測点の間のバラつきと、部位間のバラつきとを比較する目的で、二元配置分散分析検定法が適用された（文献［２１］参照）。

因子Ａ（部位間のバラつき）に対応する変数ｐ_Ａ、すなわち、帰無仮説Ｈ_０Ａに対するｐ値と、因子Ｂ（部位内のバラつき）に対応する変数ｐ_Ｂ、すなわち、帰無仮説Ｈ_０Ｂに対するｐ値とが定義される。

その後、正常部位と被爆部位との間の比較結果が、各実験日について、上述の統計的検定によって分析された。

計測工程の最後に計測された部位は、計測の組織学的な検証のために生検が行なわれた。

・ ＣＣＤカメラと皮膚の照射点Ｐとの間の一定の距離 ： Ｌ＝２０ｃｍ
・ 組織表面に垂直な方向に対するレーザービームの入射角 ： Ψ＝２０°，４０°，６０°
・ 選択された表面に垂直な方向に対して固定されたカメラの観測角 ： θ＝０°
これらの実験条件の下では、この場合、正反射の方向に対するスペックルの観測角Δαは角度Ψに等しい。
この応用では、ここから先、これらの２つの角度の指定を一本化にする。
・ 画像の捕捉時間 ： １００μｓ
・ 画像は圧縮されない。

このあと、番号Ｐ１２９が付されたブタのサンプルについて考察される。

１． 従来の周波数解析法 ： 粒の大きさの計算

画像は全て処理されたが、明確化のために、被爆後Ｄ６４でのΨ＝２０°に関する結果の数値およびグラフだけが、表２および図２（ａ），（ｂ）に示されている。

上述の分散分析検定法を利用して、
粒の幅ｄｘ（図２（ａ））について、ｐ_Ａ＝０．０４４およびｐ_Ｂ＝０．９３、
粒の高さ、あるいは、長さｄｙ（図２（ｂ））について、ｐ_Ａ＝０．５７およびｐ_Ｂ＝０．８２
が得られる。

粒の大きさの計算では、ｐの値に対して閾値を０．０１としても、０Ｇｙと４０Ｇｙとの間での識別は不可能である。

先と同様にして、その他の計測（他の日付およびレーザービームの他の入射角）に対する結果は、８割より多くが、０．１３と０．９３との間のｐ_Ａ値と似たような性質を示し、２割未満が、０．０２９と０．１３との間のｐ_Ａ値と似たような性質を示す。

〈表２〉 ブタＰ１２９についてのＤ６４，Ψ＝２０°における正常部位（０Ｇｙ：図２（ａ），（ｂ）の点線）と被爆部位（４０Ｇｙ：図２（ａ），（ｂ）の実線）との各部位の各計測点Ｐでの粒の平均サイズの結果

２． フラクタル解析法 ： ３つの統計変数の計算

先と同様にして、画像は全て処理されたが、明確化のために、被爆後Ｄ６４でのレーザービームの入射角Ψ＝２０に関する結果の数値およびグラフだけが、画像の水平方向について示されている。

これらの結果は、表３および図３（ａ），（ｂ），（ｃ）に示されている。

〈表３〉 ブタＰ１２９についてのＤ６４，Ψ＝２０°における画像の水平方向に対する正常部位（０Ｇｙ：図３（ａ），（ｂ），（ｃ）の点線）と被爆部位（４０Ｇｙ：図３（ａ），（ｂ），（ｃ）の実線）との各部位の各計測点Ｐでのスペックルに対する統計的手法の結果

二元配置分散分析検定法では、指標ｐに対して
・ 変数の飽和値Ｇ（図３（ａ）） ： ｐ_Ａ＝０．００２およびｐ_Ｂ＝０．２９
・ 自己相似特性Ｓ（図３（ｂ）） ： ｐ_Ａ＝０．０１１およびｐ_Ｂ＝０．８４
・ ハースト係数Ｈ（図３（ｃ）） ： ｐ_Ａ＝０．０００７およびｐ_Ｂ＝０．３１
の値が与えられる。

このとき、正常部位と被爆部位との識別は、上記のハースト係数、上記の変数の飽和値に対して、有意性が９９．８％より大きい。

指標ｐ_Ａに対して、閾値を０．０１とすると、自己相似性が「ほぼ」識別される。

しかしながら、他の全ての（レーザービームの他の入射角および他の日付に対応する）計測に対して、指標ｐ_Ａ（ｐ_Ａ＞０．０２３）は上記の識別には大き過ぎたので、自己相似性が識別されるのは、それの指標が小さい場合の一連の計測についてだけである。

他方で、ハースト係数によって、Ｄ６４以降、Ψ＝２０°に対して、いつでも、正常部位中の被爆部位が識別可能となる（表４参照）。

画像の水平方向に沿って計算された変数によって、各実験日および各角度において、画像の垂直方向に沿って計算された変数と同様の方法で識別された。

図４は、全計測日のブタの皮膚（被爆部位）の写真を示している。

〈表４〉 調べられる３つの観測角（２０°，４０°，６０°）に対して識別する画像の水平方向について計算された変数（変数の飽和値Ｇ，自己相似特性Ｓ，ハースト係数Ｈ，粒の幅ｄｘ）および全計測日における被爆した皮膚組織の臨床的発症

表４および図４の写真中に見られるように、目に見える病変（紅斑など）が何もないにもかかわらず、ハースト係数Ｈと変数の飽和値Ｇとによって、Ｄ６４およびＤ７５において、３つの観測角に対して被爆部位が識別される。

Ｄ８４以降は、ハースト係数によってのみ、少なくとも３つの角度のうち２つの角度について識別される。

上記の識別に関して、この係数は一段と有効である。

Ｄ９３に最初の臨床的兆候が形成された被爆部位に関して、動物が触診に対して、かなりの刺激感応性を有していることに注意すべきである。

疼痛の発症は、ヒトでは、一般に、壊死の発症の前兆とみなされる。

設定された３つの角度に対する識別結果が、この疼痛の段階（Ｄ６４，Ｄ７５，Ｄ８４）より前に現れることを指摘できる。

ここで、Ｐ１６１，Ｐ１６３，Ｐ１６４と番号付けされた３匹の別のブタの例について考察する。

これらの他の３匹のブタ（Ｐ１６１，Ｐ１６３，Ｐ１６４）に関する結果が、識別変数（Ｇ，Ｈ，Ｓ，ｄｘ）のスコア、計測された角度のそれぞれに対して全計測日で作られたスコアとして表５に示されている。

上記の変数が、画像の水平方向について、表５に示されている。

各角度に関しては、ブタＰ１２９、各実験日に対して、識別結果が画像の垂直方向に沿って計算された変数とは異なっていた。

臨床的兆候がまだ目には見えない臨床的無症候性の段階での識別が可能であった。
そして、ブタＰ１６１については、Ψ＝６０°での変数Ｈ，Ｇによって、最初の病変が現れる前の２０日間で、ブタＰ１６３については、Ψ＝６０°でのＨによって、最初の病変が現れる前の５７日間で、ブタＰ１６４については、Ψ＝２０°および６０°でのＨによって、最初の病変が現れる前の５６日間で、臨床的無症候性の段階での最初の識別がなされた。

これらの３匹のブタについて、角度Ψ＝６０°で最初の識別が可能になるので、被爆による組織の最初の一時的組織変異が深層内部で起こるであろうと指摘できる。

図５は、各角度、一緒に計測された全てのブタ（ブタＰ１２９，Ｐ１６１，Ｐ１６３，Ｐ１６４）に対する識別変数のスコアの図表である。

また、ハースト係数は、全てのブタに対する識別に関して最も有効であり、Ψ＝４０°は、特に初期の識別に対して、ほとんど有効でない角度であるということが分かる（図５および表５）。

観測角Ψ＝６０°で高い効果が得られることから、病態生理学的変化が、本質的に皮膚の最深層において起こるとわかる。

放射線熱傷の場合の診断の有効性は、結果的に最深の皮膚層の観測結果に基づいている。

また、角度Ψ＝２０°での有効性は、皮膚の表面層（表皮）において、重要な一時的組織変異が起こることを示している。

本質的に４０°で見ることができる中間層は、放射線による熱傷の場合には、重要な一時的組織変異には影響を受けにくいであろう。
なぜなら、放射線熱傷の識別に関して、この角度は、あまり有効性がないのが明らかであったからである。

結果として、様々な皮膚の深度に位置した病態生理学的変化を考察するために、したがって、スペックル場の変化を引き起こすような一時的組織変異が起こり得た、どんな皮膚層も軽視しないために、最適な診断機器は、皮膚の全深度を、しかも、できるだけ速く調べることが必要となる。
そして、これは正反射に対する観測角Δαを変化させることによって可能になる。

〈表５〉 それぞれのブタに対して画像の水平方向に沿って計算された、各観測角での識別変数（３つの統計変数（変数の飽和値Ｇ，自己相似特性Ｓ，ハースト係数Ｈ）および粒の幅ｄｘ）の全実験日でのスコア。
なお、全てのブタに対するスコアの合計も示されている。

図６は、４匹のブタについての正常部位から測った被爆部位の表皮の厚さおよび真皮の厚さ（単位％）の増加を示している。

正常部位と被爆部位との生体検査の組織学によって、皮膚組織の損傷のレベルの定量化が可能となり、物理的な変数の変化と生物学的一時的組織変異とを関連付けることができる。

ブタＰ１２９についてＤ１１２に、ブタＰ１６１についてＤ１０６に、ブタＰ１６３についてＤ９２に、ブタＰ１６４についてＤ１６８に実施された組織学的な検査によって、表皮と真皮との厚さの増加が、それぞれ、ブタＰ１２９に対して、３０％および４７％、ブタＰ１６１に対して、３０％および５４％、ブタＰ１６３に対して、８３％および４２％、ブタＰ１６４に対して、８０％および４３％であることが示されている。

表６は、画像の水平方向に沿って計算されたスペックルの変数（Ｇ，Ｓ，ｄｘ，Ｈ）と、表皮および真皮の厚さとの間で計算された相関係数（ｒ）を示している。

全ての計測点と検査される４匹の全てのブタとを考察することによって、相関計算が実行された。

また、ここで、０．００５に設定された判定指数ｐの閾値を使って実行された試験の相関係数における有意性も示されている。

記号〜は「近似」を表す。

異なる厚さとスペックルの変数（Ｇ，Ｈ，Ｓ，ｄｘ）との間での相関の計算によって、スペックルが、Ψ＝４０°での真皮の変化、そして、Ψ＝６０°での、さらに強い真皮の変化に関係していることがハースト係数（表６）によって示される。

このとき、本発明の目的としている装置による皮膚の深層ごとの検査は、ハースト係数によって確かめられる。

したがって、スペックル場を記録する際に正反射の方向に対する観測角を変化させることによって、表面層から最深層までの異なる皮膚層の考察が可能となり、したがって、早期診断と、観測されるスペックルの一時的組織変異をもたらす病態生理学的皮膚の変化の位置の特定とが可能となる。

〈表６〉 画像の水平方向および表皮と真皮との厚さ方向に沿って計算されたスペックル変数（Ｇ，Ｓ，ｄｘ，Ｈ）によって計算された相関係数（ｒ）。
なお、ここでは、判定指標ｐに対する閾値を０．００５に設定することによって、上記の相関係数について実行された検査の有意性も示されている。

表７および図７は、ブタＰ１２９について、観測角Ψ＝２０°、一緒に計測された全計測点での画像の水平方向に沿って計算された３つの統計係数に関する０Ｇｙの値に対する４０Ｇｙの値の比の時間ｔに対する変化を示している。

全日数に対して、その一部が大きい変数の飽和値とは異なり、ハースト係数は被爆部位に対して小さくなっていることは注目に値する。

さらに、ハースト係数に関する、この比の全体的な減少が時間の関数として観測できる。
上述したように、このことが、ハースト係数が識別に対して最も有効な統計係数であることを示している。

〈表７〉 全計測日、Ψ＝２０°に対して、一緒に計測された全計測点での、画像の水平方向に沿って計算された３つの統計係数、すなわち、変数の飽和値Ｇ、自己相似特性Ｓ、ハースト係数Ｈに関する０Ｇｙの値に対する４０Ｇｙの値の比

ブタＰ１６１について、Ψ＝６０°、一緒に計測された全計測点での正常部位と被爆部位とについての画像の水平方向に沿って計算されたハースト係数の変化が、被爆後に測定した異なる日付の関数として図８に示されている（点線：０Ｇｙ，正常部位；実線：４０Ｇｙ，被爆部位）。

スペックル現象に対するフラクタル解析は、異なる濃度のラテックスビーズからなる不活性媒体の識別に利用されていた（文献［１２］参照）。

本発明においては、この統計的手法が、放射線誘発性の皮膚病変のための診断用の補助装置を作る目的のために利用される。

単純かつ、さほど高価ではないスペックル場捕捉装置（図１）、計測手順、本明細書の後ろの方に記載されたフラクタル解析法および従来の周波数解析法による、これらのスペックルパターンの処理、および、正常部位と病的状態の部位との間になされた比較結果を解析可能とする、本発明の統計的手法による、これらの図形処理の解析は、生体内の診断の補助のために、この病変および、それの変化の経過予測のために有効な手段である。

さらに、利用されるフラクタル解析法は、２つの部位（正常部位と被爆部位）の初期の識別に対して一層有効であることが証明されている。
そして、この場合、フラクタル解析法は、有意な方法でスペックルパターンを特徴付けるために一層の効果を発揮する。

さらに、図１に示される装置によって、臨床的無症候性の段階で、すなわち、ブタＰ１２９については最初の病変の現れる前の２９日間、ブタＰ１６１については２０日間、ブタＰ１６３については５７日間、ブタＰ１６４については５６日間の間に、使用された３つの観測角のうち少なくとも１つの角度について、正常部位から被爆部位が識別できることが分かった。

たとえ病変が目に見えなくても被爆部位の識別が可能となるという事実は、非常に重要かつ革新的な要素を構成する。

さらに、生物学的組織の、先の相関の研究によって強調される、あらゆる深度での非侵襲的な観測によって、スペックルの観測される一時的変異に対応する病態生理学的変化の位置を明らかとすることができる。

特に、Ψ＝６０°でのハースト係数の有意な変化だけが、真皮の深さでの変化に対応しており、Ψ＝２０°での、１つの変数の、あるいは、これらの全ての変数の有意な変化が、表皮の深さでの変化に対応している。

診断および経過の予測を可能とする、生物学的組織のあらゆる深度での非侵襲的な検査は、たとえ臨床的兆候が目に見えなかったとしても、非常に重要かつ革新的な要素を構成する。

本発明は、上述の実施例では、従来の周波数解析法とフラクタル解析法との両方によってスペックルパターンの処理を実行することにより実施されている。

しかしながら、その処理は、従来の周波数解析法や、フラクタル解析法や、他にいかなる適当な方法を利用したとしても、単に上記の処理を実行する本発明の範囲を超えるものではない。

また、図１の装置に戻って、案内部２０の基礎部分に配置されたトーラス２８を、検査される表面の境界を定めるような他の任意の手段によって置き換え可能であることが指摘される。
なぜなら、このような手段は、レーザービーム２９を、この表面に到達可能とさせ、また、後方散乱された光も検出可能とするからである。

さらに、支持部１８と案内部２０とによって形成された機械的手段を、同一の機能を有する他の非機械的手段、例えば、機械−光学的手段、音響−光学的手段、あるいは、電子−光学的手段に置き換えてもよい。

さらに、図１の装置の全ての要素が、商業的に役立つことが指摘されている。

本発明によって、前駆病変の識別が可能になるだけでなく、放射線により引き起こされた病変のための経過予測のシステムを得ることができ、分析された組織の放射線量の地図作成も可能となる。

さらに、本発明は、急性の被爆による皮膚症候群の診断機器および経過予測の分野より広い生物医学的な応用分野で利用できる。

そして、非常に多くの生物医学的応用の可能性を列挙できる。すなわち、
・ （ガン、局所的な強皮症、白斑、真菌症など）皮膚の病変のための診断用の補助装置としての利用、
・ 放射線療法によって生じた放射線誘発性の病変のための診断用の補助装置としての利用、
・ 事故による被爆によって生じた病変のための診断用の補助装置としての利用、
・ （熱、化学的、電気的な火傷、日光紅斑など）被爆による熱傷以外の火傷によって生じた病変のための診断用の補助装置としての利用、
・ （放射線、熱、化学的、電気的な火傷、局所的な強皮症、皮膚ガンなど）一般の皮膚の病変の経過予測への利用、
・ 最終的には、（皮膚の病変、粘膜の病変、全身性の強皮症、ガンなど）、さらに、ずっと一般的な組織の病変の診断および予経過測への利用。

さらに、本発明には、美容分野において、
・ 皮膚老化の評価への利用、
・ 皮膚科用の製剤または調剤の、美容科的あるいは薬理学的な有効性の評価への利用、
の２つの応用領域がある。

本発明の関心事は、一方では、効果が目に見えるより前に、その効果を検出可能にすることにあり、他方では、生体内に対して使用可能であり、そして何よりも非侵襲的な診断用の補助装置を示すことである。

本発明の目的としている装置はコストが低いので、病室内での移動や病院内での配布のために、装置を容易に搬送できる道具とすることを目的とした装置の小型化が促進される。

この後、スペックルの統計理論が再現される。

Goodman（文献［２２］参照）とGoldfisher（文献［２３］参照）とは、スペックルの統計的特性を研究し、パワースペクトル密度（ＰＳＤ）と、それの自己相関関数とを表した最初の人たちであった。

スペックルの１次元および２次元の統計は、この後記述される。

〔１次元の統計〕

拡散性の表面によって後方散乱されるコヒーレントな光線を考察する。

その電場の振幅は、空間の各点で、表面の異なる散乱体による寄与に関する振幅の和に対応している。
すなわち

ただし、ａ_ｋおよびφ_ｋは、それぞれ第ｋ番目の寄与に関する振幅および位相であり、Ｎは媒質中の散乱体の数である。

この振幅は、平面内での複雑なランダムウォークとして現れる。

さらに、後述の仮定が考察される。すなわち、
（ｉ） 第ｋ番目の寄与、および、その他のあらゆる寄与に関する振幅ａ_ｋおよび位相φ_ｋは、互いに独立している。
（ｉｉ） 位相φ_ｋは、区間［０，２π］に一様に分布している。

これらの仮定に基づいて、Goodman（文献［２２］参照）は、中心極限定理を利用して、電場の実部と虚部に対する確率密度関数（方程式（１））を導いた。
すなわち、
ただし、

その大きさは、円状のガウス分布となっている。このとき、強度Ｉの確率密度が計算でき、それは、
によって表される。

その強度は、指数関数的に減少する分布を有している。

しかしながら、観測された強度は、カメラによって検出された強度であり、したがって、この絶対強度の時空での積分に対応している。

したがって、検出された強度Ｉ_ｄの確率密度関数は、絶対強度と検出関数Ｈとの畳み込み積として表すことができる。

検出された強度の確率密度は、
と表される。
ただし、Ｍ＝〈Ｉ〉^２／σ^２ _Ｉ，σ_Ｉは強度の標準偏差，Γ（Ｍ）は通常のガンマ関数、すなわち、
である。

そして、Ｍは、カメラによって観察されるスペックルの粒の数と解釈できる。

Ｍが＋∞に近づくと、強度はガウス分布に近づく。

実験的には、１に比べて非常に大きいＭに対して、ガウス分布が観測される。

結果として、検出された強度がガウス過程に従うと考えられる。

〔２次元の統計〕

ここで、我々は、上記の周波数帯域での実験によるスペックルの表現に興味がある。

したがって、我々は、もはや、それの空間の１点での特徴（振幅、強度、位相）だけでなく、空間の２点の間の特徴、言い換えれば、それの２次元の統計として知られているものにも興味がない。

信号のパワースペクトル密度（ＰＳＤ）は、この信号のフーリエ変換成分の２乗として定義される。
すなわち、座標（ｘ，ｙ）の１点での、強度のパワースペクトル密度が、
と表される。

図９は、実験により得られたスペックルパターンを代表する、空間周波数ｆの関数としてのパワースペクトル密度ＰＳＤをログ−ログスケールで示している。

スペックルパターンは、高周波に対して１／ｆとして知られる減少を示すと分かる。

この性質は、この周波数帯域における自己相似的な過程を特徴付ける。

強度における空間的な自己相関関数は、方程式（６）、すなわち
によって定義される。
ただし、Δｘ＝ｘ_１−ｘ_２およびΔｙ＝ｙ_１−ｙ_２であり、Ｉ（ｘ_１，ｙ_１）およびＩ（ｘ_２，ｙ_２）は、観測平面（ｘ，ｙ）上の２点での強度である。

記号〈〉は空間平均に対応している。

ｘ_２＝０，ｙ_２＝０，ｘ_１＝ｘ，ｙ_１＝ｙならば、このとき、
と書くことができる。

自己共分散関数は、平均値で中心化された自己相関関数として定義される。

正規化した場合には、それは、
と表される。

Wiener-Khintchineの理論によれば、強度の自己相関関数は強度のＰＳＤの（ＦＴ^−１で示される）フーリエ逆変換、すなわち
によって与えられる。

この式は、自己相関関数の計算に利用される。

計算され、正規化された自己共分散関数は、
と表される。

ｃ_Ｉ（ｘ，０）およびｃ_Ｉ（０，ｙ）は、それぞれｃ_Ｉ（ｘ，ｙ）の水平方向および垂直方向の輪郭線に対応している。

それぞれｄｘ，ｄｙで示される、ｃ_Ｉ（ｘ，０）とｃ_Ｉ（０，ｙ）との最大値の半分での全値幅は、スペックルパターンの粒の「平均サイズ」の理にかなった計測結果を与えている（文献［２０］参照）。

図１０は、（μｍ単位の）ｘの関数としての水平方向の輪郭線ｃ_Ｉ（ｘ，０）を示している。

これによって、スペックル現象の従来の周波数解析法が構成され、それから、「スペックルサイズ」として知られている、スペックルの粒の特性によって、空間的にスペックルパターンを特徴付けることができる。

〔スペックル現象とフラクショナルブラウン運動との間の相関〕

ブラウン運動は、流体分子同士の相互作用以外の相互作用にはさらされない流体中で、浮遊状態の粒によって継続されるランダムな運動を数学的に記述したものである。

浮遊状態の粒の経路は、ランダムな流体分子速度の変化によって、ランダムに描かれ、巨視的に見ると、粒のランダムで無秩序な運動が観測される。

Ｘ＝｛Ｘ（ｔ）：ｔ∈Ｒ｝（Ｒ：実数集合）が、ブラウン運動の現象を特徴付ける過程を示すならば、その増分の方程式は、
ただし、記号∝は「比例」を表す。

スペックルの統計とブラウン運動の統計との間の相関については、すでに提案されている（文献［１２］参照）。

実際のところ、スペックル理論において、振幅と位相との間だけでなく、増分間にも非相関性が仮定されていることを思い出すべきである（上で考察された仮定（ｉ））。

結果として、スペックルの振幅は、信号処理の観点からは、ガウス分布のホワイトノイズに対応している。

ブラウン運動は、ガウス分布のホワイトノイズの積分である。

そのとき、スペックルの検出された強度はブラウン運動に対応している。

結果として、１次元の統計は同一の性質となっている。

すなわち、それらは振幅の分布および強度の分布に対してガウス分布になっている。

また、それらの２次元の統計も同一の特性を有している。

すなわち、それらのＰＳＤが１／ｆの減少を示し、どちらの場合にも、それらの増分がガウス分布になっている。

このため、フラクショナルブラウン運動によるスペックル現象のモデル化が考察されてきた（文献［１２］参照）。

方程式（１１）は、フラクショナルブラウン運動を増大させる過程に対応している。

変数Ｈが０．５に等しい場合には、この過程は、従来のブラウン運動の過程になる。

ただし、上記の増分（式（１０））間に相関はない。
ただし、Ｈ∈［０，１］である。

実際、フラクショナルブラウン運動は、増分間に相関がないようにブラウン運動を一般化したものである。

方程式（１１）は、拡散方程式という名前で知られている。

本発明において、上記のスペックルのフラクショナルブラウン運動モデルによるフラクタル解析法が、生体内での生物学的媒質に由来するスペックルの研究に適用される。

〔スペックル現象に適用されるフラクショナルブラウン運動 ： スペックルパターンの拡散関数〕

スペックルパターンの拡散方程式を記述するために、空間スケールでの強度に対する増加過程を表す必要がある。

２次元の定常性の仮定によって、画像の水平方向に対して、
と書くことができる。

ただし、Ｃ_ｆｆは、画像の水平方向に対する強度の自己相関関数である。

すでに、見てきたように、スペックルのＰＳＤは高周波に対してだけ１／ｆの減少を含んでいる。

このような高周波に対する性質は、増分の軌跡での局所的なレギュラリティーを特徴付けている。

しかしながら、フラクタル理論によれば（文献［２４］参照）、局所的にレギュラリティーを有する過程の自己相関関数は、
である。

ただし、Ｈは、増分のHolderianレギュラリティーを反映している。

そのとき、拡散方程式は、画像の水平方向に対する空間座標で表される（文献［１２］参照）。
すなわち、
または、

方程式（１５）のグラフおよび正常な皮膚によって得られたスペックルパターンの拡散曲線が、図１１に示されている（単位は任意）。

点線は理論曲線に対応し、星印は実験結果に対応している。

強度の増分はΔIで示され、近傍はδで示される。

３つの変数は、上記の拡散曲線、すなわち、Ｈ，Ｓ，Ｇから抽出可能である。

ハースト係数Ｈは、原点における勾配によって与えられる。

それは、式Ｄｆ＝ｄ＋１−Ｈによって、画像のフラクタル次元Ｄｆと結びついている。
ただし、ｄは位相次元である。

Ｈは、上記の画像のフラクタル次元を特徴付け、さらに、粒のフラクタル次元を特徴付けている。

また、それは、上述した局所的なレギュラリティー変数でもある。

自己相似特性Ｓは、π／λによって与えられ（文献［２５］参照）、上記の画像におかる自己相似的な性質から標準的な性質を差異する次元の定量化を可能とする。

この次元において、上記の過程は「スケール不変性」を有していると考えられている。

２σ^２ _Ｉに等しい変数の飽和値Ｇは、全体的な方法で、上記の画像を特徴付けている。
曲線の直線部分が上記の過程の自己相似的性質を示していることに注意すべきである。

本明細書で引用された文献は、以下のものである。

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Claims (17)

1. 生物学的組織の生体特性を計測するための装置であって、
   第１の方向（Ｘ）に沿ってコヒーレント光を放射して生物学的組織がスペックル現象を生じるように生物学的組織（１６）を第１の方向に沿って照射するコヒーレント光の光源（１３）と、
   第２の方向（Ｙ）にスペックル場を観測し捕捉する観測捕捉手段（１４）と、
   鏡面反射について異なる角度でスペックル場を観測するため第１の方向と第２の方向との間の角度を変化させる角度可変手段（１８）と、
   組織の表面の照射点と観測捕捉手段との間を一定の距離に維持し、かつ、組織の移動を吸収する支持吸収手段（２０，２８）と、
   生物学的組織の複数の異なる領域で計測を行うため前記コヒーレント光の光源（１３）、前記観測捕捉手段（１４）、前記角度可変手段（１８）および前記支持吸収手段を含む組み合わせ体を支持し配置する手段と、
   前記観測捕捉手段によって得られたスペックルパターンを処理する電子処理手段（２２）と、
   前記電子処理手段によって得られたスペックルパターンの処理結果を解析して該スペックルパターンの処理結果間の統計特性を比較するようにした電子解析手段（２４）と、を備えていることを特徴とする装置。
2. 第１の方向と第２の方向との間の角度を変化させる手段が、０°〜１８０°の
   範囲内で、この角度を変更し得ることを特徴とする請求項１に記載の装置。
3. 前記第１の方向と第２の方向との間の角度を変化させる手段が、第１の方向（Ｘ）の向きを定められた方向に且つ逆方向に、第２の方向（Ｙ）とは独立に変更可能であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
4. さらに、コヒーレント光の光源から放射されたコヒーレント光の偏光と観測捕捉手段に達する光の偏光とを制御可能とする光学手段を有することを特徴とする請求項１に記載の装置。
5. 前記観測捕捉手段は、前記スペックルを捕捉し、かつ、前記スペックルパターンに対応する電気信号を出力する光検知手段（１４）を有し、前記電子処理手段（２２）は、非圧縮画像形式の前記電気信号を処理することができ、前記スペックルパターンの処理結果を解析する電子解析手段は、生物学的組織の複数の異なる領域間でスペックルパターンの処理結果の統計的特性を比較するようにされていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
6. 前記光検知手段（１４）が、最大でも１００μｓの露光時間でスペックルを捕捉することができ、前記スペックルパターンの処理結果を解析する電子解析手段は、生物学的組織の第１領域と第２領域との間でスペックルパターンの処理結果の統計的特性を比較するようにされていることを特徴とする請求項５に記載の装置。
7. 前記光検知手段が、カメラ（１４）によって構成されていることを特徴とする請求項５に記載の装置。
8. 前記カメラ（１４）が、ＣＣＤカメラであることを特徴とする請求項７に記載の装置。
9. 前記観測捕捉手段（１４）は、照射部位につき少なくとも２００個のスペックルパターンを取得するように設けられていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
10. 前記コヒーレント光の光源（１３）が、単色であることを特徴とする請求項１に記載の装置。
11. 前記スペックルパターン処理する電子処理手段が、フラクタル解析法か、または、通常の周波数解析法か、または、その両方によって前記スペックルパターンの処理を実行するようにされていることを特徴とする請求項１に記載の装置。
12. 前記スペックルパターンの処理が、フラクタル解析法によって実行される場合には、スペックルパターンを特徴付ける統計変数の抽出処理を含むことを特徴とする請求項１１に記載の装置。
13. 前記統計変数が、ハースト係数、自己相似、および、変数の飽和値を含むことを特徴とする請求項１２に記載の装置。
14. 前記第１の方向と第２の方向との間の角度を変化させる手段が、第１の方向（Ｘ）の向きを定められた方向に且つ逆方向に、第２の方向（Ｙ）とは独立に変更可能であることを特徴とする請求項２に記載の装置。
15. 前記光検知手段が、カメラ（１４）によって構成されていることを特徴とする請求項６に記載の装置。
16. 前記光学手段が、生物学的組織の種々の深い層から得られる観測光を選択する請求項４に記載の装置。
17. 前記組み合わせ体を支持し配置する手段は、生物学的組織の少なくとも第１および第２の領域における計測を容易にするようにされており、前記第１の領域は、正常な部位であり、第２の領域は、変化可能な部位であることを特徴とする請求項１に記載の装置。