JP5583119B2 - インドリノン誘導体の即時放出のための医薬投薬形態 - Google Patents
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Description
本発明は活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩を含む即時放出プロフィールを与える医薬投薬形態に関する。
活性成分又は活性部分が医薬投薬形態から吸収され、作用部位で利用可能になる速度及び程度は生物学的利用能として定義される（Chen, M.L.ら“生物学的利用能及び生物学的同等性：FDA規制総説”, Pharm. Res. 2001, 18, 1645-1648）。
しかしながら、薬物を作用部位で測定することはめったに実行できない。それ故、生物学的利用能は一般の循環中の薬物濃度に基づいて評価される。全身暴露は薬物投与後の多くの時点における活性薬物の血液又は血漿濃度の測定及び濃度−時間曲線の下の面積(AUC)の計算により測定される。血液／血漿薬物濃度時間プロフィールは溶解、溶解性、吸収、代謝、分布、及び排除の力学により影響される。
投与後の固体投薬形態からの薬物吸収は胃腸道の管壁を横切るその透過性の他に、薬物製品からの薬物物質の放出、生理条件下の薬物の溶解又は可溶化に依存する。製剤の一層高い溶解速度は一般に投薬形態からの遊離を最大の程度まで増大し、これが成分又は活性部分の適切な生物学的利用能の前提条件である。この工程の重要な性質のために、in vitro溶解がin vivo血漿濃度ひいては生物学的利用能の予測に妥当であるかもしれない（“即時放出固体経口投薬形態の工業用の指針、溶解試験”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 1997年８月）。薬物の吸収の速度及び程度の観察されたin vivoの差はin vivoの薬物溶解の速度に依存する（Amidon, G. L.ら, “生物医薬薬物分類のための理論的基礎：in vitro薬物製品溶解とin vivo生物学的利用能の相関関係”, Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)）。
しかしながら、薬物を作用部位で測定することはめったに実行できない。それ故、生物学的利用能は一般の循環中の薬物濃度に基づいて評価される。全身暴露は薬物投与後の多くの時点における活性薬物の血液又は血漿濃度の測定及び濃度−時間曲線の下の面積(AUC)の計算により測定される。血液／血漿薬物濃度時間プロフィールは溶解、溶解性、吸収、代謝、分布、及び排除の力学により影響される。
投与後の固体投薬形態からの薬物吸収は胃腸道の管壁を横切るその透過性の他に、薬物製品からの薬物物質の放出、生理条件下の薬物の溶解又は可溶化に依存する。製剤の一層高い溶解速度は一般に投薬形態からの遊離を最大の程度まで増大し、これが成分又は活性部分の適切な生物学的利用能の前提条件である。この工程の重要な性質のために、in vitro溶解がin vivo血漿濃度ひいては生物学的利用能の予測に妥当であるかもしれない（“即時放出固体経口投薬形態の工業用の指針、溶解試験”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), 1997年８月）。薬物の吸収の速度及び程度の観察されたin vivoの差はin vivoの薬物溶解の速度に依存する（Amidon, G. L.ら, “生物医薬薬物分類のための理論的基礎：in vitro薬物製品溶解とin vivo生物学的利用能の相関関係”, Pharmaceutical Research, 12: 413-420 (1995)）。
この一般的な考察に基づいて、即時放出固体経口投薬形態、例えば、錠剤及びカプセルのためのin vitro溶解試験が、薬物製品の品質を評価するのに使用される。即時放出製品は活性成分がその薬物の溶解又は吸収の遅延又は延長を生じないで、胃腸道中で溶解することを可能にする。即時放出製品の溶解試験のための要件が工業用指針(CDER 1997) 即時放出固体経口投薬形態についての溶解試験、 (CDER 1997) 即時放出固体経口投薬形態−スケールアップ及び後認可の変化、ICH Guidance Q6A, 規格：新しい薬物物質及び新しい薬物製品についての試験操作及び承認基準に集中されている。欧州薬局方6.2 (第６編)に記載されたような最も普通に使用される溶解試験方法はバスケット方法（装置１）及びパドル方法（装置２）である。記載された方法は簡単であり、体力を要し、良く標準化されており、世界中で使用されている。それらは種々の薬物製品のための溶解試験を可能にするのに充分に融通性である。確立された規制指針（例えば、欧州薬局方6.2、第６編）と合致して、溶解挙動に影響する下記のパラメーターが、例えば、即時放出固体経口製品に適したin vitro溶解試験条件を選ぶのに妥当であるかもしれない：装置、撹拌速度、溶解媒体及び温度。
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩は、特に癌疾患、免疫疾患もしくは免疫成分を伴なう症状、又は線維症の治療のための、有益な薬理学的性質を有する革新的な物質である。
この物質の化学構造が式(I)として以下に示される。
式(I)
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩は、特に癌疾患、免疫疾患もしくは免疫成分を伴なう症状、又は線維症の治療のための、有益な薬理学的性質を有する革新的な物質である。
この物質の化学構造が式(I)として以下に示される。
式(I)
この物質がWO 01/27081に塩基として記載され、モノエタンスルホン酸塩形態としてWO 2004/013099 に記載され、免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状の治療におけるその使用についてWO 2004/017948に記載され、癌疾患の治療におけるその使用についてWO 2004/096224 に記載され、線維症の治療におけるその使用についてWO 2006/067165に記載され、またその他の塩形態としてWO 2007/141283に記載されている。
本発明の目的は上記薬物物質について所望の目標投薬（用量）範囲に適した生物学的利用能要件を満足し、更に活性成分の適切な血漿濃度-時間プロフィールを与える特別な即時放出プロフィール範囲を特徴とする医薬投薬形態を得ることである。このような特別な放出プロフィール特性はこの薬物物質についての先行技術から知られていない。
本発明の第一の対象は活性物質の70％以上（Q65％）が、欧州薬局方6.2によるin vitro溶解条件（装置２（パドル）、0.1M HCl(pH 1)を含む溶解媒体及び37℃の温度で、50〜150rpmの撹拌速度）下で、in vitroで60分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は上記条件下で、活性物質の75％以上（Q70％）がin vitroで60分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は上記条件下で、活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで60分以内に溶解し、好ましくは活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで45分以内に溶解し、最も好ましくは活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで30分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は上記条件下で、活性物質の５〜1000mg、好ましくは活性物質の25〜300mgの投薬濃度から独立して同等のin vitro溶解プロフィールを示す上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は定常状態における血漿中の分析物／活性物質の最大濃度（Cmax,ss）が用量比例様式で（好ましくは活性物質の用量範囲が50〜300mgである場合に）増大する即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は定常状態における血漿中の分析物／活性物質の用量標準化最大濃度（Cmax,ss,norm）が異なる用量（好ましくは活性物質の用量範囲が50〜300mgである場合）について同様である即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は投薬間隔τにわたっての定常状態における血漿中の分析物／活性物質の血漿濃度-時間曲線の下の面積（AUCτ,ss）が用量比例様式で（好ましくは活性物質の用量範囲が50〜300mgである場合に）増大する即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
投薬間隔τにわたっての定常状態における血漿中の分析物／活性物質の血漿濃度-時間曲線の下の用量標準化面積（AUCτ,ss,norm）が異なる用量（好ましくは活性物質の用量範囲が50〜300mgである場合）について同様である即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は上記条件下で、活性物質の75％以上（Q70％）がin vitroで60分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は上記条件下で、活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで60分以内に溶解し、好ましくは活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで45分以内に溶解し、最も好ましくは活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで30分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は上記条件下で、活性物質の５〜1000mg、好ましくは活性物質の25〜300mgの投薬濃度から独立して同等のin vitro溶解プロフィールを示す上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は定常状態における血漿中の分析物／活性物質の最大濃度（Cmax,ss）が用量比例様式で（好ましくは活性物質の用量範囲が50〜300mgである場合に）増大する即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は定常状態における血漿中の分析物／活性物質の用量標準化最大濃度（Cmax,ss,norm）が異なる用量（好ましくは活性物質の用量範囲が50〜300mgである場合）について同様である即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は投薬間隔τにわたっての定常状態における血漿中の分析物／活性物質の血漿濃度-時間曲線の下の面積（AUCτ,ss）が用量比例様式で（好ましくは活性物質の用量範囲が50〜300mgである場合に）増大する即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
投薬間隔τにわたっての定常状態における血漿中の分析物／活性物質の血漿濃度-時間曲線の下の用量標準化面積（AUCτ,ss,norm）が異なる用量（好ましくは活性物質の用量範囲が50〜300mgである場合）について同様である即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は、それが0.75〜６時間より小さい範囲内で、好ましくは２時間のメジアン値で、ヒト被験者の血液中で最大血漿濃度に達することを特徴とする、即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩150mg（50mgで３回）を含む投薬形態が投与された場合に、ヒト被験者の血漿中の最大血漿濃度が14ng/mlの幾何平均値で、少なくとも4ng/ml〜32ng/mlの範囲内である、即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象はそれが経口送出可能な投薬形態である、上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は錠剤、カプセル、経口溶液、エリキシル剤、エマルション、ペレット、粉末又は顆粒の形態である上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は活性物質の懸濁液を含む上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は活性物質の懸濁液が担体及び増粘剤を含む3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液である上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は担体が脂質（親油性）担体である上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は下記の欧州薬局方6.2によるin vitro溶解条件（装置２（パドル）、0.1M HCl(pH 1)を含む溶解媒体及び37℃の温度で、50〜150rpmの撹拌速度）下で脂質懸濁液が小さい液滴中に分散される上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩150mg（50mgで３回）を含む投薬形態が投与された場合に、ヒト被験者の血漿中の最大血漿濃度が14ng/mlの幾何平均値で、少なくとも4ng/ml〜32ng/mlの範囲内である、即時放出プロフィールを与える活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象はそれが経口送出可能な投薬形態である、上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は錠剤、カプセル、経口溶液、エリキシル剤、エマルション、ペレット、粉末又は顆粒の形態である上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は活性物質の懸濁液を含む上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は活性物質の懸濁液が担体及び増粘剤を含む3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液である上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は担体が脂質（親油性）担体である上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は下記の欧州薬局方6.2によるin vitro溶解条件（装置２（パドル）、0.1M HCl(pH 1)を含む溶解媒体及び37℃の温度で、50〜150rpmの撹拌速度）下で脂質懸濁液が小さい液滴中に分散される上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象はカプセル製剤がその活性物質の上記懸濁液であることを特徴とする、カプセルシェル及びカプセル製剤を含むカプセルの形態の上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象はカプセルシェルがin vitroで速く崩壊すること（これが同様のin vivoの活性物質の速い遊離の前提条件である）を特徴とする、カプセルの形態の上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は薬物としての使用のための上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は坑増殖活性を有する医薬組成物としての使用のための上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は癌疾患、免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状、及び線維症から選ばれた疾患又は症状の治療のための上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は癌疾患、免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状、及び線維症から選ばれた疾患又は症状の治療のための薬物の調製のための上記医薬投薬形態の使用である。
本発明の更なる対象は有効量の先に特定された医薬投薬形態を患者に毎日１回又は数回経口投与することを特徴とする、癌疾患、免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状、及び線維症から選ばれた疾患又は症状の治療及び／又は予防のための方法である。
本発明の更なる対象は組成物の0.01〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の量の活性物質を含む上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は活性物質５〜1000mg、好ましくは活性物質25〜300mgの用量範囲の値を含む上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は体重非依存(BWI)用量で使用される上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は体重1kg当り0.1mgから20mgまでの活性物質、好ましくは体重1kg当り0.5mgから5mgまでの活性物質の用量範囲の使用のための上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象はカプセルシェルがin vitroで速く崩壊すること（これが同様のin vivoの活性物質の速い遊離の前提条件である）を特徴とする、カプセルの形態の上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は薬物としての使用のための上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は坑増殖活性を有する医薬組成物としての使用のための上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は癌疾患、免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状、及び線維症から選ばれた疾患又は症状の治療のための上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は癌疾患、免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状、及び線維症から選ばれた疾患又は症状の治療のための薬物の調製のための上記医薬投薬形態の使用である。
本発明の更なる対象は有効量の先に特定された医薬投薬形態を患者に毎日１回又は数回経口投与することを特徴とする、癌疾患、免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状、及び線維症から選ばれた疾患又は症状の治療及び／又は予防のための方法である。
本発明の更なる対象は組成物の0.01〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の量の活性物質を含む上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は活性物質５〜1000mg、好ましくは活性物質25〜300mgの用量範囲の値を含む上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は体重非依存(BWI)用量で使用される上記医薬投薬形態である。
本発明の更なる対象は体重1kg当り0.1mgから20mgまでの活性物質、好ましくは体重1kg当り0.5mgから5mgまでの活性物質の用量範囲の使用のための上記医薬投薬形態である。
本発明の溶解速度の測定方法は欧州薬局方6.2によるものであり、以下に記載される。
その溶解試験は100rpmのスピンドル回転速度及び0.1M HCl 、pH1.0、37℃の添加剤を含まない溶解媒体を用いて、欧州薬局方6.2の装置２（パドル）を使用する。その方法は媒体容積の変化に調節可能である。更なる方法は必要によりシンカーを使用し、必要により界面活性剤及び／又は酵素の存在下で、また必要により有機溶媒の存在下で、又は普通の模擬された腸液もしくは胃液を使用して、欧州薬局方6.2の装置１又は２、１〜6.8のpH、500〜2000mlの容積を有する溶解媒体を使用して、50〜150rpmの撹拌速度を含む。その他の条件では、例えば、図６に示されるような、溶解媒体のpHを変化する場合には、溶解速度が異なるかもしれない。それ故、図６の結果によれば、溶解速度がpHの増大により低下し得る。これは活性物質のpH依存性溶解性の変化によるかもしれない。加えて、界面活性剤の存在下で、溶解速度が増すかもしれない。溶解試験条件、例えば、温度、回転速度、容積又は装置の更なる変化が同様に溶解速度に影響するかもしれない。
本発明によれば、装置２（パドル）、100rpm、溶解媒体900mL、pH1.0（0.1M HCl）及び37℃による溶解試験は、製剤中のレシチン量が、レシチンを含まない製剤とは対照的に、溶解速度を増すことができることを示す（図２）。
更に、本発明によれば、薬物製品の溶解挙動が投薬濃度から独立していることが示される。図５は軟質ゼラチンカプセル投薬ついてこれを示す。
更に、界面活性剤を含み、また含まないpH1.0及びpH3.0の溶解媒体中の軟質ゼラチンカプセルの溶解プロフィール比較はこの活性物質を含む製剤の溶解が界面活性剤の存在下で改良し得ることを示す（図６）。
或る場合に、装置２（パドル）、100rpm、溶解媒体900mL、pH1.0（0.1M HCl）及び37℃で測定された溶解速度が、軟質ゼラチンカプセル医薬投薬形態の異なるバッチの溶解挙動の有意な差を示し得る。これがフェーズＩヒト生物学的利用能研究（図８）に使用された２種の異なるバッチについて、図７に示される。見られるように、60分までの放出時間で測定された値について、バッチＡはバッチＢより速い放出を示す。しかしながら、100rpmで観察された60分までの薬物放出の異なるバッチの溶解プロフィール間のこの差は、図８に見られるように、即時放出製剤に基づく活性物質のin vivo薬物速度論的挙動について妥当性を有しない。
その溶解試験は100rpmのスピンドル回転速度及び0.1M HCl 、pH1.0、37℃の添加剤を含まない溶解媒体を用いて、欧州薬局方6.2の装置２（パドル）を使用する。その方法は媒体容積の変化に調節可能である。更なる方法は必要によりシンカーを使用し、必要により界面活性剤及び／又は酵素の存在下で、また必要により有機溶媒の存在下で、又は普通の模擬された腸液もしくは胃液を使用して、欧州薬局方6.2の装置１又は２、１〜6.8のpH、500〜2000mlの容積を有する溶解媒体を使用して、50〜150rpmの撹拌速度を含む。その他の条件では、例えば、図６に示されるような、溶解媒体のpHを変化する場合には、溶解速度が異なるかもしれない。それ故、図６の結果によれば、溶解速度がpHの増大により低下し得る。これは活性物質のpH依存性溶解性の変化によるかもしれない。加えて、界面活性剤の存在下で、溶解速度が増すかもしれない。溶解試験条件、例えば、温度、回転速度、容積又は装置の更なる変化が同様に溶解速度に影響するかもしれない。
本発明によれば、装置２（パドル）、100rpm、溶解媒体900mL、pH1.0（0.1M HCl）及び37℃による溶解試験は、製剤中のレシチン量が、レシチンを含まない製剤とは対照的に、溶解速度を増すことができることを示す（図２）。
更に、本発明によれば、薬物製品の溶解挙動が投薬濃度から独立していることが示される。図５は軟質ゼラチンカプセル投薬ついてこれを示す。
更に、界面活性剤を含み、また含まないpH1.0及びpH3.0の溶解媒体中の軟質ゼラチンカプセルの溶解プロフィール比較はこの活性物質を含む製剤の溶解が界面活性剤の存在下で改良し得ることを示す（図６）。
或る場合に、装置２（パドル）、100rpm、溶解媒体900mL、pH1.0（0.1M HCl）及び37℃で測定された溶解速度が、軟質ゼラチンカプセル医薬投薬形態の異なるバッチの溶解挙動の有意な差を示し得る。これがフェーズＩヒト生物学的利用能研究（図８）に使用された２種の異なるバッチについて、図７に示される。見られるように、60分までの放出時間で測定された値について、バッチＡはバッチＢより速い放出を示す。しかしながら、100rpmで観察された60分までの薬物放出の異なるバッチの溶解プロフィール間のこの差は、図８に見られるように、即時放出製剤に基づく活性物質のin vivo薬物速度論的挙動について妥当性を有しない。
フェーズＩ研究（図９を参照のこと）において、活性物質の血漿濃度が薬物投与の既に0.5時間後に少数の被験者で、また薬物投与の１時間後に殆どの被験者で測定可能であった。活性物質の血漿濃度は健康な被験者への150mgの所定の用量でカプセルの投与後約2-4時間までで約9ng/mL（g平均値＝幾何平均値）まで増大した。或る被験者らは約4-6時間で活性濃度の第二の増大又はプラトーを示した。その後に血漿濃度が少なくとも２重指数様式で低下した。活性物質の血漿濃度は投与後24時間で最大血漿濃度の約15％また投与後48時間で約7-8％であった。被験者の約2/3が薬物投与の48時間後に活性物質の測定可能な血漿濃度を有していた。異なる時点における活性物質の血漿濃度の変動は２時間まで高かったが（gCV：100-250％）、その後の時点で適度であった（gCV：30-45％）。
今のところ、活性物質の血漿濃度は全ての試験でPKパラメーターにおける高い患者間の変動を示し、これが用量比例の正式な統計試験を妨げた。しかしながら、種々の進行充実性腫瘍の癌患者における３種のフェーズＩ試験において、単一投薬後又は毎日１回及び２回の投薬についての定常状態のいずれでも目視検査により観察された活性物質のAUC及びCmaxの用量比例増加からのずれについて徴候がなかった（図９及び10）。結果として、癌患者では活性物質のg平均Cmax,ss及びAUCτ,ssが単一投薬後並びに毎日の投薬及び１日２回の投薬についての定常状態で用量比例様式で増大した。目視検査により見られた、種々の臨床試験における癌患者の定常状態の薬物投与の前に測定された薬物血漿濃度（Cpre,ss）について観察された用量比例からのずれがなかった。
加えて、非小細胞肺癌(NSCLC)又はホルモン難治性前立腺癌(HRPC)を有する患者で軟質ゼラチンカプセル投薬形態として投与された活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩による単一療法の２種のフェーズ２試験では、定常状態で試験された両方の用量グループ（活性物質の毎日２回150mg及び250mg）の活性物質の前投薬血漿濃度の用量比例増大からの明らかなずれがなかった。
本発明の医薬投薬形態に適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、又は経口溶液、エリキシル剤、エマルション、ペレット、粉末又は顆粒が挙げられる。医薬活性化合物／活性物質、即ち、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の比率は、全体としての組成物の0.01質量％から90質量％まで、好ましくは0.1質量％から50質量％までの範囲、即ち、治療効果を得るのに必要な用量を得るのに充分である量であるべきである。必要により、明記された用量は毎日数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース）、崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、バインダー（例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク）及び／又は放出を遅延するための薬剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニル）と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は従って錠剤と同様に製造されたコアー（core）を錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
加えて、非小細胞肺癌(NSCLC)又はホルモン難治性前立腺癌(HRPC)を有する患者で軟質ゼラチンカプセル投薬形態として投与された活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩による単一療法の２種のフェーズ２試験では、定常状態で試験された両方の用量グループ（活性物質の毎日２回150mg及び250mg）の活性物質の前投薬血漿濃度の用量比例増大からの明らかなずれがなかった。
本発明の医薬投薬形態に適した製剤として、例えば、錠剤、カプセル、又は経口溶液、エリキシル剤、エマルション、ペレット、粉末又は顆粒が挙げられる。医薬活性化合物／活性物質、即ち、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の比率は、全体としての組成物の0.01質量％から90質量％まで、好ましくは0.1質量％から50質量％までの範囲、即ち、治療効果を得るのに必要な用量を得るのに充分である量であるべきである。必要により、明記された用量は毎日数回与えられてもよい。
好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース）、崩壊剤（例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸）、バインダー（例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはタルク）及び／又は放出を遅延するための薬剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニル）と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
被覆錠剤は従って錠剤と同様に製造されたコアー（core）を錠剤被覆物に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るために幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質、即ち、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩を含むシロップ又はエリキシル剤は、更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、バニリン又はオレンジエキスの如き風味料を含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含んでもよい。
本発明の活性物質、即ち、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩を含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
使用され得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
本発明の活性物質、即ち、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩を含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
使用され得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、落花生油又はゴマ油）、一官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）、担体、例えば、天然鉱物粉末（例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩）、糖（例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。
経口投与のために、錠剤は勿論、上記担体とは別に、種々の添加剤、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。更に、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクが錠剤形成方法に同時に使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
ヒトのための経口投与の用量は１日当り１回以上の投与で、投与当り5-1000mg、好ましくは投与当り25-300mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、活性物質に対する個体の応答、その製剤の性質及び活性物質が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時として必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には、上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって広げられる幾つかの一層小さい用量に分けることが望ましいかもしれない。
医薬投薬形態の以下の更なる例が本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
活性成分／物質又は活性部分は単一担体賦形剤と混合され、又は幾つかの成分から構成される複雑な担体媒体と混合された、溶液又は懸濁液として、親油性又は親水性担体系中の液体形態で都合良く投与し得る。カプセル、軟質（ゼラチン）カプセル又は硬質（ゼラチン）カプセル中のこのような液体製剤のカプセル化はこのような薬理学上活性な物質を投与する非常に好都合な方法を潜在的に与える。
ヒトのための経口投与の用量は１日当り１回以上の投与で、投与当り5-1000mg、好ましくは投与当り25-300mgである。
しかしながら、体重、投与の経路、活性物質に対する個体の応答、その製剤の性質及び活性物質が投与される時間又は間隔に応じて、明記された量から逸脱することが時として必要であるかもしれない。こうして、或る場合には、先に示された最小用量より少ない量を使用することが充分であるかもしれず、一方、その他の場合には、上限が超えられる必要があるかもしれない。多量を投与する場合、それらをその日にわたって広げられる幾つかの一層小さい用量に分けることが望ましいかもしれない。
医薬投薬形態の以下の更なる例が本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
活性成分／物質又は活性部分は単一担体賦形剤と混合され、又は幾つかの成分から構成される複雑な担体媒体と混合された、溶液又は懸濁液として、親油性又は親水性担体系中の液体形態で都合良く投与し得る。カプセル、軟質（ゼラチン）カプセル又は硬質（ゼラチン）カプセル中のこのような液体製剤のカプセル化はこのような薬理学上活性な物質を投与する非常に好都合な方法を潜在的に与える。
＜溶液＞
溶液をベースとする系を製剤化するために、担体は活性物質を溶解する必要がある。低吸収性薬物の改良された胃腸(GI)吸収は胆汁酸の存在下で薬物の溶解速度を増すことにより達成し得る。胃腸道内で、胆汁塩が生物学的洗剤（これらはリン脂質と混合された場合に熱力学的に安定な混合ミセルを生成する）として挙動する。多くの場合、製剤化の選択は溶媒能により制限され、薬物が脂質製剤に充分に可溶性ではないこともあるであろう。
担体媒体は胃中でエマルション又はミクロエマルションを自然に生成するように設計されてもよく、それにより薬理学上活性な物質の吸収を促進する。これらの系は自己（ミクロ）乳化薬物送出系（SEDDS又はSMEDDS）として普通知られている。それらは正確に調製される必要があり、組成におけるわずかな変化でさえもがその系を不可逆的に乱さずに、またその有益な性質を損なわずに許容し得ない。例えば、活性物質がカプセル製剤の可溶化特性の変化の結果として沈殿し得る。この沈殿プロセスは不可逆的であり、患者の投薬不足をもたらし得る。カプセル製剤の乳化特性がまた変化され、投与後に、エマルションが胃中に生成されないかもしれない。結果として、薬理学上活性な物質が正確に、又は再現性良く吸収されないかもしれない。
溶液をベースとする系を製剤化するために、担体は活性物質を溶解する必要がある。低吸収性薬物の改良された胃腸(GI)吸収は胆汁酸の存在下で薬物の溶解速度を増すことにより達成し得る。胃腸道内で、胆汁塩が生物学的洗剤（これらはリン脂質と混合された場合に熱力学的に安定な混合ミセルを生成する）として挙動する。多くの場合、製剤化の選択は溶媒能により制限され、薬物が脂質製剤に充分に可溶性ではないこともあるであろう。
担体媒体は胃中でエマルション又はミクロエマルションを自然に生成するように設計されてもよく、それにより薬理学上活性な物質の吸収を促進する。これらの系は自己（ミクロ）乳化薬物送出系（SEDDS又はSMEDDS）として普通知られている。それらは正確に調製される必要があり、組成におけるわずかな変化でさえもがその系を不可逆的に乱さずに、またその有益な性質を損なわずに許容し得ない。例えば、活性物質がカプセル製剤の可溶化特性の変化の結果として沈殿し得る。この沈殿プロセスは不可逆的であり、患者の投薬不足をもたらし得る。カプセル製剤の乳化特性がまた変化され、投与後に、エマルションが胃中に生成されないかもしれない。結果として、薬理学上活性な物質が正確に、又は再現性良く吸収されないかもしれない。
＜懸濁液＞
懸濁液は熱力学的に不安定な多相系を呈するため、種々の特性がこれらの系の発生中に考慮される必要がある。懸濁液製剤の物理的安定性が粒子成長の予想からだけでなく、潜在的な多形（これは異なる溶解性を有し得る）の再結晶の予想又は沈降物のケーキングにより関連される沈降の予想から確実にされる必要がある。これらの因子は投薬形態からの活性物質の放出に影響するかもしれず、それ故、製品の貯蔵寿命中の患者の暴露の程度を変化させかもしれない。それ故、単一担体賦形剤又は担体系中の活性物質の溶解性は物理的に安定な系の前提条件ではないであろう。
懸濁液は熱力学的に不安定な多相系を呈するため、種々の特性がこれらの系の発生中に考慮される必要がある。懸濁液製剤の物理的安定性が粒子成長の予想からだけでなく、潜在的な多形（これは異なる溶解性を有し得る）の再結晶の予想又は沈降物のケーキングにより関連される沈降の予想から確実にされる必要がある。これらの因子は投薬形態からの活性物質の放出に影響するかもしれず、それ故、製品の貯蔵寿命中の患者の暴露の程度を変化させかもしれない。それ故、単一担体賦形剤又は担体系中の活性物質の溶解性は物理的に安定な系の前提条件ではないであろう。
＜親油性担体系＞
親油性賦形剤は化学的に不安定な物質を保護するために水分バリヤー系として普通使用される。この目的のために、種々の脂肪又はワックスが固体投薬形態又はそれらの製造中間体に適用されて周囲の水蒸気又は酸素の移行を防止し、活性物質の化学安定性を改良し得る。親油性バインダーへの薬物のホットメルト封入体が同様に水分との接触を防止し得る。固体疎水性系は崩壊しにくいので、これらの系における薬物放出は、低粘度の液体脂質製剤中の薬物放出とは対照的に、遅延される。この遅延された薬物放出は変性された薬物送出系の活性物質の特定のプラスマプロフィールにより反映される (Ritschel W.ら, Die Tablette, 2002, 第２編, ECV, Aulendorf, p. 267f)。それ故、液体系の粘度が重要なパラメーターであり、適切な薬物放出を確実にするために慎重に調節される必要がある。
実際に、親油性製剤又は“脂質”製剤は広範囲の性質を有する製剤の多様なグループの製剤である。これらは純粋なトリグリセリド油から混合グリセリド、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤及び水溶性補助溶媒に至る範囲の、最大５種類の賦形剤のブレンドから生じる。
親油性賦形剤は化学的に不安定な物質を保護するために水分バリヤー系として普通使用される。この目的のために、種々の脂肪又はワックスが固体投薬形態又はそれらの製造中間体に適用されて周囲の水蒸気又は酸素の移行を防止し、活性物質の化学安定性を改良し得る。親油性バインダーへの薬物のホットメルト封入体が同様に水分との接触を防止し得る。固体疎水性系は崩壊しにくいので、これらの系における薬物放出は、低粘度の液体脂質製剤中の薬物放出とは対照的に、遅延される。この遅延された薬物放出は変性された薬物送出系の活性物質の特定のプラスマプロフィールにより反映される (Ritschel W.ら, Die Tablette, 2002, 第２編, ECV, Aulendorf, p. 267f)。それ故、液体系の粘度が重要なパラメーターであり、適切な薬物放出を確実にするために慎重に調節される必要がある。
実際に、親油性製剤又は“脂質”製剤は広範囲の性質を有する製剤の多様なグループの製剤である。これらは純粋なトリグリセリド油から混合グリセリド、親油性界面活性剤、親水性界面活性剤及び水溶性補助溶媒に至る範囲の、最大５種類の賦形剤のブレンドから生じる。
＜品質の評価＞
製剤の性能はその相対的な生物学的利用能を測定することにより、即ち、その生物学的利用能を活性物質の水溶液の生物学的利用能と比較することにより評価し得る。こうして、（脂質）懸濁液はまた生理条件内の活性物質の適切な溶解性のために患者の満足な暴露を示し得る。
その他の点において、界面活性剤の存在下の薬物製品の薬物放出の増大が観察される場合、薬物製品の薬物放出は胃腸道からの界面活性剤が存在する場合にin vivo条件下で同様に改良されると予想し得る。
中間鎖長トリグリセリド、硬質脂肪及びレシチン中の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液を含む液体製剤を含む軟質ゼラチンカプセルは、薬物物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩による治療に適応された所望の投薬範囲に適切な生物学的利用能要件を満足する。この液体製剤はその活性物質の脂質懸濁液からなる。更に、この製剤は本発明の目的である活性成分の適切な血漿濃度-時間プロフィールを与える特定の即時放出プロフィール範囲を満足する。
脂質懸濁液を含むこのような軟質ゼラチンカプセルの利点は製剤への水とり込みが非常に起こりそうもないことである。その投薬形態は三つの異なる区画、即ち、(a)親水性カプセルシェル及び(b)疎水性担体系（その中で、活性物質のわずかに吸湿性の粉末(c)が懸濁されている）に分けられる。周囲水分のために、水の含量がこれらの異なる区画内で変化し得る。平衡状態に達するまで、それが拡散により移行するであろう。含水量は薬物製品の種々の性質、例えば、活性物質の化学安定性（主として加水分解による）、活性物質の溶解、又はカプセルシェルの弾性に影響し得る。本系中の水とり込みは主としてカプセルシェル中である。これは水蒸気収着実験だけでなく、カプセルの軟化との質量獲得の相関関係により示され得る（図１に示される）。水とり込みは更に薬物物質の化学安定性に影響しない。これは、例えば、70℃で１ヶ月の応力安定性研究により、そして本発明の系についての長期（３年）及び促進（６ヶ月）安定性研究結果により確かめられる。
更に、これらの研究は密包装材料中で30℃より下で貯蔵された場合に本発明のカプセルについて質量増加又は粘着問題がないことを示していた。従って、このようなカプセルに推奨される包装は、例えば、ガラス容器又は可撓性／硬質プラスチック容器（例えば、HDPEびん）、アルミニウムブリスター（例えば、alu/aluブリスター）、プラスチックブリスター（例えば、PVC、PVDC又はアクラー（登録商標））（必要によりアルミニウムパウチのオーバー-パッケージングを備えていてもよい）、或いはアルミニウムパウチ又は二重ポリバッグである。
製剤の性能はその相対的な生物学的利用能を測定することにより、即ち、その生物学的利用能を活性物質の水溶液の生物学的利用能と比較することにより評価し得る。こうして、（脂質）懸濁液はまた生理条件内の活性物質の適切な溶解性のために患者の満足な暴露を示し得る。
その他の点において、界面活性剤の存在下の薬物製品の薬物放出の増大が観察される場合、薬物製品の薬物放出は胃腸道からの界面活性剤が存在する場合にin vivo条件下で同様に改良されると予想し得る。
中間鎖長トリグリセリド、硬質脂肪及びレシチン中の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液を含む液体製剤を含む軟質ゼラチンカプセルは、薬物物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩による治療に適応された所望の投薬範囲に適切な生物学的利用能要件を満足する。この液体製剤はその活性物質の脂質懸濁液からなる。更に、この製剤は本発明の目的である活性成分の適切な血漿濃度-時間プロフィールを与える特定の即時放出プロフィール範囲を満足する。
脂質懸濁液を含むこのような軟質ゼラチンカプセルの利点は製剤への水とり込みが非常に起こりそうもないことである。その投薬形態は三つの異なる区画、即ち、(a)親水性カプセルシェル及び(b)疎水性担体系（その中で、活性物質のわずかに吸湿性の粉末(c)が懸濁されている）に分けられる。周囲水分のために、水の含量がこれらの異なる区画内で変化し得る。平衡状態に達するまで、それが拡散により移行するであろう。含水量は薬物製品の種々の性質、例えば、活性物質の化学安定性（主として加水分解による）、活性物質の溶解、又はカプセルシェルの弾性に影響し得る。本系中の水とり込みは主としてカプセルシェル中である。これは水蒸気収着実験だけでなく、カプセルの軟化との質量獲得の相関関係により示され得る（図１に示される）。水とり込みは更に薬物物質の化学安定性に影響しない。これは、例えば、70℃で１ヶ月の応力安定性研究により、そして本発明の系についての長期（３年）及び促進（６ヶ月）安定性研究結果により確かめられる。
更に、これらの研究は密包装材料中で30℃より下で貯蔵された場合に本発明のカプセルについて質量増加又は粘着問題がないことを示していた。従って、このようなカプセルに推奨される包装は、例えば、ガラス容器又は可撓性／硬質プラスチック容器（例えば、HDPEびん）、アルミニウムブリスター（例えば、alu/aluブリスター）、プラスチックブリスター（例えば、PVC、PVDC又はアクラー（登録商標））（必要によりアルミニウムパウチのオーバー-パッケージングを備えていてもよい）、或いはアルミニウムパウチ又は二重ポリバッグである。
一般に、軟質ゼラチンカプセルはゼラチン、一種以上の可塑剤、特にグリセロール、必要により更なる補助材料（、例えば、染料、着色剤顔料、矯味矯臭剤、糖、オリゴ糖又は多糖）からつくられたカプセルシェル並びに溶媒、アジュバント及び一種以上の薬理学上活性な物質を含むカプセル製剤（又はカプセル充填物）を有する。本明細書に使用されるゼラチンという用語は欧州薬局方におけるような未変性ゼラチンだけでなく、変性ゼラチン、例えば、コハク酸処理ゼラチンを含む。
活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の上記脂質懸濁液製剤は脂質担体、増粘剤及び滑剤／可溶化剤中の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液を含む。
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の量は脂質懸濁液製剤の１〜90質量％の範囲内、好ましくは10〜50質量％の範囲内で含まれる。
上記物理安定性の問題、例えば、再結晶又は粒子成長を避けるために、活性物質は担体に完全に不溶性であり、又は溶解される必要がある。親油性、親水性及び両親媒性の賦形剤並びに混合物の溶解性スクリーニングが上記脂質懸濁液を製剤化するための種々の潜在的な担体を明らかにした。
活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の上記脂質懸濁液製剤は脂質担体、増粘剤及び滑剤／可溶化剤中の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液を含む。
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の量は脂質懸濁液製剤の１〜90質量％の範囲内、好ましくは10〜50質量％の範囲内で含まれる。
上記物理安定性の問題、例えば、再結晶又は粒子成長を避けるために、活性物質は担体に完全に不溶性であり、又は溶解される必要がある。親油性、親水性及び両親媒性の賦形剤並びに混合物の溶解性スクリーニングが上記脂質懸濁液を製剤化するための種々の潜在的な担体を明らかにした。
こうして、活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩に適した担体又は担体成分はアセチル化モノグリセリド、トウモロコシ油グリセリド、オレイン酸エチル、グリセロールモノ／ジオレエート、グリセロールモノリノレート、マクロゴールグリセロールカプリロカプレート、マクロゴールグリセロールリノレート、中間鎖長部分グリセリド、中間鎖長トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート、オレイン酸、ポリオキシルヒマシ油、ポリオキシル水添ヒマシ油、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、精製された動物由来の油、精製大豆油、精製植物油、ソルビタンモノステアレート、トリアセチン、クエン酸トリエチル、又はこれらの混合物である。
安定性の問題、例えば、活性物質の加水分解はまた親水性担体成分により引き起こされるかもしれない。それ故、親水性ポリエチレングリコールをベースとする担体系は一般に一層疎水性の担体、例えば、脂質担体よりも劣る安定性を示すであろう。
上記脂質懸濁液製剤において、最も好ましい脂質担体は中間鎖長トリグリセリドである。それは脂質懸濁液製剤の１〜90質量％の範囲内、好ましくは10〜70質量％以内を含む。好適な中間鎖長トリグリセリドは市販製品ミグリオール812（登録商標）、ミグリオール810（登録商標）、ミグリオール818（登録商標）、ミグリオール829（登録商標）又はミグリオール840（登録商標）であってもよい。
安定性の問題、例えば、活性物質の加水分解はまた親水性担体成分により引き起こされるかもしれない。それ故、親水性ポリエチレングリコールをベースとする担体系は一般に一層疎水性の担体、例えば、脂質担体よりも劣る安定性を示すであろう。
上記脂質懸濁液製剤において、最も好ましい脂質担体は中間鎖長トリグリセリドである。それは脂質懸濁液製剤の１〜90質量％の範囲内、好ましくは10〜70質量％以内を含む。好適な中間鎖長トリグリセリドは市販製品ミグリオール812（登録商標）、ミグリオール810（登録商標）、ミグリオール818（登録商標）、ミグリオール829（登録商標）又はミグリオール840（登録商標）であってもよい。
増粘剤は懸濁液の粘度を調節する。それは懸濁液系を安定化し、最適の加工を確実にし、特に含量一様性又は溶解挙動に関するかぎり、適切なカプセル品質を保証する。上記懸濁液製剤に使用されるのに適した増粘剤はオレオゲル生成賦形剤、例えば、コロイドシリカもしくはベントナイト、又は高粘度の親油性もしくは両親媒性の賦形剤、例えば、蜜蝋、グリセロールモノステアレート、水添植物油、部分水添植物油もしくは硬質脂肪である。
上記懸濁液製剤において、最も好ましい増粘剤は硬質脂肪である。それは好ましくは懸濁液製剤の１〜30質量％の範囲内、最も好ましくは10〜30質量％の範囲内で含まれる。最適の硬質脂肪は30℃〜44℃の融解範囲、最も好ましくは33℃〜40℃の融解範囲を有する。好適な市販の製品はゲルシアー（登録商標）33/01、ウィテプソール（登録商標）W35又はソフチサン（登録商標）378である。硬質脂肪に最適の融解範囲の決定は図３に示されるように、経時のin-vitro溶解挙動に関する硬質脂肪の融解範囲の効果の測定により行ない得る。
レシチンは軟質ゼラチンカプセル中の担体系に普通の賦形剤である。それはカプセル化中に高度に濃縮された懸濁液の滑剤として使用され、ダクト及びポンプの閉塞を防止し、カプセル化製剤の高い質量一様性を確実にする。更にレシチンは界面活性剤として作用し、これがin-vitro溶解試験（図２を比較のこと）中の製剤-液滴の分布だけでなく、薬物吸収のためのin-vivoの分布を改良し得る。更に、それはまた活性物質結晶の湿潤を改良し得る。好適なレシチンは市販製品トプシチン（登録商標）であってもよい。
或る含量までのレシチンは、完成カプセルの溶解挙動を改良するのに有益である。過剰量は、図２に示されるように、in-vitro溶解試験中に付加的な利益を示さない。
上記脂質懸濁液製剤において、レシチンの量は脂質懸濁液製剤の0.1〜10質量％の範囲内、最も好ましくは0.25〜2.5質量％の範囲内で含まれる。
上記懸濁液製剤において、最も好ましい増粘剤は硬質脂肪である。それは好ましくは懸濁液製剤の１〜30質量％の範囲内、最も好ましくは10〜30質量％の範囲内で含まれる。最適の硬質脂肪は30℃〜44℃の融解範囲、最も好ましくは33℃〜40℃の融解範囲を有する。好適な市販の製品はゲルシアー（登録商標）33/01、ウィテプソール（登録商標）W35又はソフチサン（登録商標）378である。硬質脂肪に最適の融解範囲の決定は図３に示されるように、経時のin-vitro溶解挙動に関する硬質脂肪の融解範囲の効果の測定により行ない得る。
レシチンは軟質ゼラチンカプセル中の担体系に普通の賦形剤である。それはカプセル化中に高度に濃縮された懸濁液の滑剤として使用され、ダクト及びポンプの閉塞を防止し、カプセル化製剤の高い質量一様性を確実にする。更にレシチンは界面活性剤として作用し、これがin-vitro溶解試験（図２を比較のこと）中の製剤-液滴の分布だけでなく、薬物吸収のためのin-vivoの分布を改良し得る。更に、それはまた活性物質結晶の湿潤を改良し得る。好適なレシチンは市販製品トプシチン（登録商標）であってもよい。
或る含量までのレシチンは、完成カプセルの溶解挙動を改良するのに有益である。過剰量は、図２に示されるように、in-vitro溶解試験中に付加的な利益を示さない。
上記脂質懸濁液製剤において、レシチンの量は脂質懸濁液製剤の0.1〜10質量％の範囲内、最も好ましくは0.25〜2.5質量％の範囲内で含まれる。
また、活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の脂質懸濁液製剤は中間鎖長トリグリセリド、硬質脂肪、レシチン及び一種以上のマクロゴールグリセロール、例えば、マクロゴールグリセロール-ヒドロキシステアレート（例えば、名称ヨームルギン（登録商標）HRE40PHとして販売される）又はマクロゴールグリセロール-リシノレート（また、ポリオキシルヒマシ油として知られており、例えば、名称クレモフォー（登録商標）EL、クレモフォー（登録商標）RH40又はヨームルギン（登録商標）RO35PHとして販売される）中の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液を含む。
上記脂質懸濁液製剤において、一種以上のマクロゴールグリセロールの量は脂質懸濁液製剤の0.1〜50質量％の範囲内、最も好ましくは0.3〜10質量％の範囲内で含まれる。
３種の担体系（前に記載された親水性P3、親油性P1及び界面活性剤を含む新油性P2半固体懸濁液製剤）が非臨床研究で生物学的利用能について試験され、それらの全てが活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の経口投薬形態に適した選択肢であると同定された。
しかしながら、生物学的利用能の理由のために、図４に示された結果から明らかであるように、中間鎖長トイグリセリド、硬質脂肪及びレシチン中の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液を含む脂質（親油性）懸濁液製剤が好ましい。
それ故、図４は活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の水溶液(S)対異なる担体系（P1、P2及びP3）についての24時間にわたってラットで試験された絶対生物学的利用能（BA、％）の比較の結果を示す。その実験は以下に記載される。
下記の表は試験された担体系（半固体懸濁液製剤）の組成を示す。
上記脂質懸濁液製剤において、一種以上のマクロゴールグリセロールの量は脂質懸濁液製剤の0.1〜50質量％の範囲内、最も好ましくは0.3〜10質量％の範囲内で含まれる。
３種の担体系（前に記載された親水性P3、親油性P1及び界面活性剤を含む新油性P2半固体懸濁液製剤）が非臨床研究で生物学的利用能について試験され、それらの全てが活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の経口投薬形態に適した選択肢であると同定された。
しかしながら、生物学的利用能の理由のために、図４に示された結果から明らかであるように、中間鎖長トイグリセリド、硬質脂肪及びレシチン中の3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の粘稠な懸濁液を含む脂質（親油性）懸濁液製剤が好ましい。
それ故、図４は活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の水溶液(S)対異なる担体系（P1、P2及びP3）についての24時間にわたってラットで試験された絶対生物学的利用能（BA、％）の比較の結果を示す。その実験は以下に記載される。
下記の表は試験された担体系（半固体懸濁液製剤）の組成を示す。
* 100％に向けての量のわずかなずれが誤差を丸めることにより生じられるかもしれない。
半固体懸濁液が硬質ゼラチンカプセル（カプスゲル、no. Y0303490）に充填される。夫々のカプセルは製剤約15〜20mgを含む。カプセルが強制飼養と同様の特別な装置でラットに適用される。比較のために、0.5％ナトロソール250HXを含む水溶液が強制飼養により適用される。絶対生物学的利用能の計算のために、ラットの追加のグループが５％のグルコース溶液（水溶液(S)）に溶解された化合物を静脈内投薬される。１グループ当り５匹の雄のハン・ウィスターラット（系統： CrlGlxBrlHan:WI）が使用される。血液サンプリング時間は投薬後0.5時間、１時間、２時間、４時間、８時間、24時間であり、血漿が有効化HPLC/MS/MS方法により分析される。血漿レベルから、曲線下の時間曲線面積(AUC)が線形台形規則により計算された。経口製剤の用量標準化AUCが絶対生物学的利用能の計算のために静脈内製剤の用量標準化AUCにより割られる。図４に示された実験の結果からわかるように、生物学的利用能は水溶液（Ｓ：11％）及び活性物質の種々の担体系（P1：14％、P2：10％及びP3：10％）について同様であるが、個体間の変化（生物学的利用能の標準偏差）は水溶液(S)及び担体系(P1)の方が担体系(P2)及び(P3)よりも小さく（2.8及び4.1対7.4及び7.1）、溶液（S）に対する試験された製剤（P1、P2及びP3）での実用的に完全な相対生物学的利用能が示されるが、担体系(P2)及び(P3)における一層高い変化が示される。
前記脂質懸濁液製剤はカプセル製剤（又はカプセル充填物）が前記された脂質懸濁液製剤を含む、カプセルシェル及びカプセル製剤（又はカプセル充填物）からなるカプセル医薬投薬形態の一部であってもよい。カプセル医薬投薬形態は軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル、ポリビニルアルコールポリマーカプセル又はプルランカプセルであってもよい。
硬質ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル、ポリビニルアルコールポリマーカプセル又はプルランカプセルの場合、カプセル中の充填物が更にシール又はバンディングされてもよい。
カプセルはカプセル製剤（又はカプセル充填物）が前記された脂質懸濁液製剤を含むことを特徴とする、ゼラチン、一種以上の可塑剤そして必要により更なる補助材料を含むカプセルシェル、及びカプセル製剤（又はカプセル充填物）からなる軟質ゼラチンカプセルであることが好ましい。
カプセル医薬投薬形態、特に軟質ゼラチンカプセルは、好適なガラス容器もしくは可撓性／硬質プラスチック容器（好ましくは非PVC材料をベースとする）、又は必要によりアルミニウムのオーバー-パッケージング（アルミニウムパウチ）つきのプラスチック（例えば、PVC、PVDC又はアクラー（登録商標））ブリスター、或いは、例えば、PA/Al/PVCの下部ホイル及びアルミニウム蓋ホイル（後者は最高の水保護を与える）からなるアルミニウムブリスター中に貯蔵されてもよい。それ故、容器はカプセル医薬投薬形態、特に軟質ゼラチンカプセルに特別な保護を与えるように、例えば、それらを光、酸素又は水から保護するように設計されてもよい。可撓性プラスチック容器は追加の保護（例えば、追加のアルミニウムパッケージングの形態の）を含んでもよい。
硬質ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)カプセル、ポリビニルアルコールポリマーカプセル又はプルランカプセルの場合、カプセル中の充填物が更にシール又はバンディングされてもよい。
カプセルはカプセル製剤（又はカプセル充填物）が前記された脂質懸濁液製剤を含むことを特徴とする、ゼラチン、一種以上の可塑剤そして必要により更なる補助材料を含むカプセルシェル、及びカプセル製剤（又はカプセル充填物）からなる軟質ゼラチンカプセルであることが好ましい。
カプセル医薬投薬形態、特に軟質ゼラチンカプセルは、好適なガラス容器もしくは可撓性／硬質プラスチック容器（好ましくは非PVC材料をベースとする）、又は必要によりアルミニウムのオーバー-パッケージング（アルミニウムパウチ）つきのプラスチック（例えば、PVC、PVDC又はアクラー（登録商標））ブリスター、或いは、例えば、PA/Al/PVCの下部ホイル及びアルミニウム蓋ホイル（後者は最高の水保護を与える）からなるアルミニウムブリスター中に貯蔵されてもよい。それ故、容器はカプセル医薬投薬形態、特に軟質ゼラチンカプセルに特別な保護を与えるように、例えば、それらを光、酸素又は水から保護するように設計されてもよい。可撓性プラスチック容器は追加の保護（例えば、追加のアルミニウムパッケージングの形態の）を含んでもよい。
カプセル医薬投薬形態は文献から知られているカプセルの通常の製造方法により調製されてもよい。軟質ゼラチンカプセルは文献から知られている軟質ゼラチンカプセルの通常の製造方法、例えば、Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, 2巻, pp 269 ff 又はLachmann ら, "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 第２編, 404-419頁, 1976に記載された、“回転ダイ操作”、又は、例えば、Jimerson R. F.ら，“現在の軟質ゼラチンカプセル”， Drug Dev. Ind. Pharm., 12巻, 8-9号, 1133-44頁, 1986に記載されたようなその他の操作により調製されてもよい。
脂質懸濁液製剤は文献から知られている製剤の通常の製造方法により、即ち、均一にされた懸濁液を得るために成分を前もって決められた温度で前もって決められた順序で混合することにより調製されてもよい。
また、脂質懸濁液製剤は実施例１０に記載された操作に従って調製されてもよい。
活性物質の脂質懸濁液製剤、それを含む完成軟質ゼラチンカプセル及び完成軟質ゼラチンカプセルの包装のための包装材料が以下の実施例及び図面により示される。実施例は純粋に例示として利用でき、限定と見なされるべきではない。
脂質懸濁液製剤は文献から知られている製剤の通常の製造方法により、即ち、均一にされた懸濁液を得るために成分を前もって決められた温度で前もって決められた順序で混合することにより調製されてもよい。
また、脂質懸濁液製剤は実施例１０に記載された操作に従って調製されてもよい。
活性物質の脂質懸濁液製剤、それを含む完成軟質ゼラチンカプセル及び完成軟質ゼラチンカプセルの包装のための包装材料が以下の実施例及び図面により示される。実施例は純粋に例示として利用でき、限定と見なされるべきではない。
担体系（製剤）、軟質ゼラチンカプセル、包装材料、及び活性物質の脂質懸濁液製剤の調製のための製造方法の実施例
全ての実施例における活性物質は3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩である。
全ての実施例における活性物質は3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩である。
［実施例１］
脂質をベースとする担体系
脂質をベースとする担体系
［実施例２］
付加的な界面活性剤を含む脂質をベースとする担体系
付加的な界面活性剤を含む脂質をベースとする担体系
［実施例３］
親水性担体系
親水性担体系
［実施例４］
活性物質50mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質50mgを含む軟質ゼラチンカプセル
［実施例４ａ］
活性物質75mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質75mgを含む軟質ゼラチンカプセル
*数値は遊離塩基のラベルされた量に等しいエタンスルホン酸塩の量（乾燥基準）を表す。
［実施例５］
活性物質100mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質100mgを含む軟質ゼラチンカプセル
［実施例６］
活性物質125mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質125mgを含む軟質ゼラチンカプセル
［実施例７］
活性物質150mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質150mgを含む軟質ゼラチンカプセル
［実施例８］
活性物質200mgを含む軟質ゼラチンカプセル
活性物質200mgを含む軟質ゼラチンカプセル
［実施例９］
上記実施例４〜８の軟質ゼラチンカプセルの包装のための包装材料はガラス容器、可撓性／硬質プラスチック容器又は必要によりアルミニウムパウチ内の、PVC/PVDCブリスター、或いはalu/aluブリスターであってもよい。
上記実施例４〜８の軟質ゼラチンカプセルの包装のための包装材料はガラス容器、可撓性／硬質プラスチック容器又は必要によりアルミニウムパウチ内の、PVC/PVDCブリスター、或いはalu/aluブリスターであってもよい。
［実施例１０］
以下に、活性物質の脂質懸濁液製剤の調製のための製造方法及びカプセル化方法を記載する。
ａ：硬質脂肪及び中間鎖長トリグリセリドの一部を加工ユニット中で予備混合する。続いてレシチン、中間鎖長グリセリドの残部及び活性物質を添加する。その懸濁液を混合し、均一にし、脱気し、最後に篩分けて製剤（充填混合物）を製造する。
ｂ．ゼラチンベースの塊成分（グリセロール、水及びゼラチン）を混合し、高温で溶解する。次いで、相当する着色剤を添加し、混合して、着色されたゼラチン塊を製造する。
ｃ．カプセル化機械の調節後に、回転ダイ方法を使用して充填混合物及び着色されたゼラチン塊を軟質ゼラチンカプセルに加工する。この方法が、例えば、Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, 2巻, pp 269 ffに記載されている。
ｄ．回転乾燥機を使用して初期乾燥を行なう。最終乾燥工程のために、カプセルをトレイに入れる。乾燥を15-26℃で低い相対湿度で行なう。
ｅ．変形カプセル又は漏出しているカプセルを分離するためにカプセルの100％目視検査をした後に、カプセルをサイズ分類する。
ｆ．最後に、オフセット印刷技術又はインクジェット印刷技術を使用して、カプセルを捺印する。また、リボン印刷技術（その技術では、ゼラチンバンドがカプセル化工程ｃの前に捺印される）を使用してカプセル捺印をすることもできる。
以下に、活性物質の脂質懸濁液製剤の調製のための製造方法及びカプセル化方法を記載する。
ａ：硬質脂肪及び中間鎖長トリグリセリドの一部を加工ユニット中で予備混合する。続いてレシチン、中間鎖長グリセリドの残部及び活性物質を添加する。その懸濁液を混合し、均一にし、脱気し、最後に篩分けて製剤（充填混合物）を製造する。
ｂ．ゼラチンベースの塊成分（グリセロール、水及びゼラチン）を混合し、高温で溶解する。次いで、相当する着色剤を添加し、混合して、着色されたゼラチン塊を製造する。
ｃ．カプセル化機械の調節後に、回転ダイ方法を使用して充填混合物及び着色されたゼラチン塊を軟質ゼラチンカプセルに加工する。この方法が、例えば、Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, 1990, 2巻, pp 269 ffに記載されている。
ｄ．回転乾燥機を使用して初期乾燥を行なう。最終乾燥工程のために、カプセルをトレイに入れる。乾燥を15-26℃で低い相対湿度で行なう。
ｅ．変形カプセル又は漏出しているカプセルを分離するためにカプセルの100％目視検査をした後に、カプセルをサイズ分類する。
ｆ．最後に、オフセット印刷技術又はインクジェット印刷技術を使用して、カプセルを捺印する。また、リボン印刷技術（その技術では、ゼラチンバンドがカプセル化工程ｃの前に捺印される）を使用してカプセル捺印をすることもできる。
［実施例１１］
下記の表は本発明の別の医薬組成物を示す。Ｄ、Ｅ及びＦは錠剤であり、Ｇは加熱／冷却高せん断ミキサー中で微結晶性セルロース及びマクロゴール6000と一緒に活性物質のホットメルト造粒した後に圧縮して錠剤を形成し得る。その他の賦形剤との得られた顆粒の更なる混合工程後に、錠剤を通常の錠剤プレスで製造する。または、それを経口顆粒としてサッシェに直接分散させてもよい。錠剤Ｄ及びＦは成分を直接ブレンドし、続いて通常の錠剤プレスによる圧縮により製造され得る。または、それをペレットに押し出し、硬質カプセルに充填してもよい。
錠剤Ｅはコポビドンの水溶液による、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと一緒の薬物物質の湿式造粒により製造し得る。クロスポビドン、コロイドシリカ及びステアリン酸マグネシウムとの更なるブレンド工程後に、錠剤を通常の錠剤プレスで圧縮する。
更なる固体経口製剤の例示の組成物
下記の表は本発明の別の医薬組成物を示す。Ｄ、Ｅ及びＦは錠剤であり、Ｇは加熱／冷却高せん断ミキサー中で微結晶性セルロース及びマクロゴール6000と一緒に活性物質のホットメルト造粒した後に圧縮して錠剤を形成し得る。その他の賦形剤との得られた顆粒の更なる混合工程後に、錠剤を通常の錠剤プレスで製造する。または、それを経口顆粒としてサッシェに直接分散させてもよい。錠剤Ｄ及びＦは成分を直接ブレンドし、続いて通常の錠剤プレスによる圧縮により製造され得る。または、それをペレットに押し出し、硬質カプセルに充填してもよい。
錠剤Ｅはコポビドンの水溶液による、ラクトース一水和物及び微結晶性セルロースと一緒の薬物物質の湿式造粒により製造し得る。クロスポビドン、コロイドシリカ及びステアリン酸マグネシウムとの更なるブレンド工程後に、錠剤を通常の錠剤プレスで圧縮する。
更なる固体経口製剤の例示の組成物
製剤Ｈは懸濁化活性物質の液体充填混合物として調製される。均一化後に、それを硬質又は軟質ゼラチンカプセルに充填する。製剤Ｉは経口粉末である。
Claims (12)
- 活性物質3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン-モノエタンスルホン酸塩の医薬投薬形態であって、
活性物質の70％以上（Q65％）が、欧州薬局方6.2によるin vitro溶解条件（装置２（パドル）、0.1M HCl(pH 1)を含む溶解媒体及び37℃の温度で、50〜150rpmの撹拌速度）下で、in vitroで60分以内に溶解する即時放出プロフィールを与え、且つ、
10〜70質量%の中間鎖長トリグリセリド、10〜30質量%の硬質脂肪及び0.25〜2.5質量%のレシチン中の前記活性物質の粘稠な懸濁液を含む、前記活性物質の脂質懸濁液製剤を含む、前記医薬投薬形態。 - 活性物質の75％以上（Q70％）がin vitroで60分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える、請求項１記載の医薬投薬形態。
- 活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで60分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える、請求項１記載の医薬投薬形態。
- 活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで45分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える、請求項１記載の医薬投薬形態。
- 活性物質の85％以上（Q80％）がin vitroで30分以内に溶解する即時放出プロフィールを与える、請求項１記載の医薬投薬形態。
- 活性物質の５〜1000mgの投薬濃度から独立して同等のin vitro溶解プロフィールを示す、請求項１から５のいずれか１項記載の医薬投薬形態。
- 医薬投薬形態が経口送出可能な投薬形態である、請求項１から６のいずれか１項記載の医薬投薬形態。
- 薬物としての使用のための請求項１から７のいずれか１項記載の医薬投薬形態。
- 組成物の0.01〜90質量％の活性物質を含む、請求項１から７のいずれか１項記載の医薬投薬形態。
- 活性物質５〜1000mgの用量範囲の値を含む、請求項１から７のいずれか１項記載の医薬投薬形態。
- 体重非依存(BWI)用量で使用される、請求項１から１０のいずれか１項記載の医薬投薬形態。
- 患者に毎日１回又は数回、有効量の医薬投薬形態が経口投与されるように用いられることを特徴とする、癌疾患、免疫疾患又は免疫成分を伴なう症状、及び線維症から選ばれた疾患又は症状を治療及び／又は予防するための請求項１から１１のいずれか１項記載の医薬投薬形態。
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