JP5580052B2 - 腎機能低下治療用アルカリホスファターゼ薬剤 - Google Patents
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Description
・内因性急性腎不全は4種類:尿細管疾患、糸球体疾患、血管疾患及び間質性疾患に細分化される。内因性急性腎不全では、腎臓の実質組織が損傷されている。
・閉塞後腎不全は、まず、尿細管圧の増加をもたらし、濾過駆動力を低下させる。腎後性急性腎不全は、両方の尿流出路が閉塞した場合、又は単一の腎臓の流出路が閉塞した場合にのみ生じ得る。この病態は、下方の尿管の閉塞によることが最も多い。
腎前性急性腎不全を引き起こす主要な薬剤は、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及び非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs)である。ACEの阻害は、アンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を阻止し、アンジオテンシンIIのレベル減少を導く。アンジオテンシンIIは、遠心性細動脈の狭窄を引き起こすことにより、糸球体濾過速度を増加させるが;それが存在しないと、遠心性細動脈の拡張のために糸球体濾過速度が低下する。
尿細管疾患
RBF抑制を介した急性尿細管壊死は、入院患者における内因性急性腎不全の最も一般的な原因である。腎血流量の減少は、腎実質における虚血を引き起こす。この虚血が長引くと急性尿細管壊死が発現し得る。この初期虚血傷害により、RBFの回復後にも細胞傷害を継続して生じさせる酸素フリーラジカル及び酵素の産生がもたらされる。尿細管細胞の損傷は、細胞間の密着帯の破壊をもたらし、糸球体濾液の後漏れを許し、更に有効GFRを低下させる。更に、死滅細胞は、尿細管内に管崩れして閉塞性のキャストを形成し、それが更にGFRを低下させ、尿量過少に至る。虚血性の急性尿細管壊死は、しばしば可逆的であるが、虚血が皮質壊死を引き起こすほど十分重症であると、不可逆的な腎不全が生じ得る。
ARFに至る最も一般的な糸球体疾患は、糸球体腎炎である。糸球体腎炎は、高血圧、タンパク尿及び血尿が特徴である。多くのタイプの糸球体腎炎の中で、たいていは慢性腎疾患に関連している。一般に、急性腎不全を引き起こす2つのタイプの糸球体腎炎は、急速進行性糸球体腎炎及び急性増殖性糸球体腎炎である。後者のタイプは、細菌性心内膜炎又は他の感染後病態に罹っている患者に生じる。
微小血管疾患又は大血管疾患(腎大動脈閉塞又は重症の腹大動脈疾患)は、急性腎不全を引き起こし得る。
急性間質腎炎は、通常、発熱、発疹及び好酸球増加を呈する。好酸球増加に陽性な尿染色は、この病態を示唆する。急性間質腎炎は、通常、薬剤に対するアレルギー反応の結果であるが、自己免疫疾患、感染又は浸潤性疾患によっても生じ得る。
ALPI GCAP 触媒ALPI/クラウンGCAP
TNAP 触媒ALPI/クラウンTNAP
ALPP GCAP 触媒ALPP/クラウンGCAP
TNAP 触媒ALPP/クラウンTNAP
GCAP ALPI 触媒GCAP/クラウンALPI
ALPP 触媒GCAP/クラウンALPP
TNAP 触媒GCAP/クラウンTNAP
TNAP ALPI 触媒TNAP/クラウンALPI
ALPP 触媒TNAP/クラウンALPP
GCAP 触媒TNAP/クラウンGCAP
1)C末端におけるアミノ酸の疎水性伸長(少なくとも11のアミノ酸であるが、好ましくは12以上のアミノ酸)。
2)疎水性領域の上流、親水性アミノ酸のスペーサー(5〜12のアミノ酸)。
3)GPIは、小型アミノ酸:グリシン、アスパラギン酸、アスパラギン、アラニン、セリン又はシステインに結合している。
4)GPI結合部位の2つの後続アミノ酸の下流は、小型のアミノ酸でなければならず、大部分の場合、それらは、グリシン、アスパラギン酸、アスパラギン、アラニン、セリン又はシステインから選択される。
1)膜固定タンパク質として発現後、GPIアンカーを開裂するためにホスホリパーゼを使用することができる。
2)GPIアンカー産生の妨害又はGPIアンカー産生を欠損する細胞(型)の使用もまた、そうでない場合には、GPIに固定されたタンパク質の分泌性形態を作製するために使用することができる。GPI固定生化学を欠損させた細胞系の例は、例えば、ジャーカット、AM−B、C84、BW、S49、CHO及びラージである。
3)トランスアミダーゼに対する妨害又はトランスアミダーゼを欠損する細胞の使用を、タンパク質に対するGPIアンカーの結合を阻止し、そのタンパク質を無固定にし、分泌性にするために使用できる。このような欠損細胞は、CHOにおける変異誘発性により得られている。
本発明は、低下した腎機能改善用アルカリホスファターゼ(AP)薬剤を提供する。
実施例1−敗血症患者の腎機能に対するAPの効果
患者
腎機能低下と診断され、集中治療病棟に入院した15人の患者を、AP治療に無作為に抽出した(2AP:1プラセボ)。
ウシ腸管アルカリホスファターゼ(AP,AM−Pharma,Bunnik,The Netherlands)は、6月齢未満の子牛の腸管粘膜から得た。選ばれた患者に、AP又は対応するプラセボ(2.5mMトリス−HCl、2.5mM塩化マグネシウム、0.05mM塩化亜鉛、pH7.3、安定化剤としての40%グリセロール)を2:1の比率で24時間静脈内に投与した。APに対し無作為に抽出した患者に、10分間にわたり67.5U/kg体重の最初のボーラス注入を行い、次いで残りの23時間50分の間、132.5U/kgを連続注入した。
Moshageら(非特許文献4参照)によるGriess反応を用いて、安定なNO代謝物の全量、すなわち、硝酸塩及び亜硝酸塩を、NOラジカル産生の目安として測定した。ヘパリン化血漿及び尿サンプルを、それぞれ蒸留水で4倍と40倍に希釈した。近位尿細管細胞傷害と遠位尿細管細胞傷害とを識別するために、尿中のグルタチオン−S−トランスフェラーゼA1−1(GSTA1−1)及びGSTP1−1の量を測定し、先に記載されたELISA(非特許文献5、6参照)により三重反復アッセイを行った。
尿サンプルを、700gにて、4℃、10分間遠心分離した。RNAを細胞ペレットから単離し、前述のとおりcDNAに逆転写した(非特許文献3参照)。Applied Biosynthesisにより提供された、予備開発された遺伝子発現アッセイ(iNOS;Hs00167248 m1、GAPDH;Hs99999905 m1)により、ヒトiNOS及びGAPDHを増幅させた。
ウィスターラットのゲンタマイシン誘導腎毒性モデルにおける効果に関してアルカリホスファターゼ(AP)を評価した。120mg/kgのゲンタマイシンを7日間連続して、ラットに筋肉内投与した。尿容量、電解質(Na+、K+)、クレアチニン、N−アセチルグルコサミニダーゼ(NAG)及びタンパク質の測定用に、6日目、24時間に亘って尿サンプルを採取した。血液サンプルは、最後の7日目に採取した;血清中クレアチニン、BUN及び電解質(Na+、K+)の濃度を測定した。ゲンタマイシン処置群(1群当りn=8)は、7日間連続して毎日のゲンタマイシン投与直前に、媒体又はAP(100U/kg)の緩徐な静脈内注入、次いで、12時間ごとにもう1回投与した(14回のAPの全用量=1400U/kg)。対照群(n=8)は、0日目に生理食塩水の1回の腹腔内注入、及びAPに関して示されたものと同じ1日2回の投与計画を用いて、媒体の緩徐な静脈内注入を行った。
ウィスターラットにおいて7.5mg/kgのシスプラチンの腹腔内単回注入(0日目に)後の腎機能に対する効果に関してアルカリホスファターゼを評価した。尿容量、電解質(Na+、K+)、クレアチニン、及びタンパク質の測定用に、2日目と5日目、24時間に亘って尿サンプルを採取した。血液サンプルは、3日目と6日目に採取した;血清中クレアチニン、BUN及び電解質(Na+、K+)の濃度を測定した。シスプラチン処置群(1群当りn=8)には、シスプラチン誘発30分前に、媒体又はAP(200U/kg)の緩徐な静脈内注入を行い、12時間後に第2回目の投与を行い;iv投与は、合計5回行った用量(APの全用量が1000U/kg)で1日目(×2)及び2日目(×1)に投与を継続した。対照群(n=8)は、0日目に生理食塩水の1回の腹腔内注入、及びAPに関して示されたものと同じ1日2回の投与計画を用いて媒体の緩徐な静脈内注入を行った。
患者
敗血症と診断され、8ヵ所の独立した病院の集中治療病棟に入院した36人の患者を、AP治療に無作為に抽出した(2AP:1プラセボ)。動脈血及びカテーテルを挿入した尿を、封入後0時間〜48時間の間に幾つかの時点で採取した。verum及びプラセボ処置群は、全体として又はベースラインで血清中クレアチニン>150μmol/Lとして定義された腎不全を示す患者、又は既に腎置換療法中の患者に限定された亜群として分析された。群は、血清中クレアチニン(ルーチンの臨床化学により)、死亡率、及び腎置換療法の必要性に関して分析された。
ウシ腸管アルカリホスファターゼ(AP,AM−Pharma,Bunnik,The Netherlands)は、6月齢未満の子牛の腸管粘膜から得た。選ばれた患者に、AP又は対応するプラセボ(2.5mMトリス−HCl、2.5mM塩化マグネシウム、0.05mM塩化亜鉛、pH7.3、安定化剤としての40%グリセロール)を2:1の比率で24時間静脈内に投与した。APに対し無作為に抽出した患者に、10分間にわたり67.5U/kg体重の最初のボーラス(bolus)注入を行い、次いで、残りの23時間50分の間、132.5U/kgを連続注入した。
(1)ラットにおけるエンドトキシン誘導急性腎不全(J.Nephrol.2005;18:374−381)
急性腎不全は、LPS(大腸菌(E.coli)O111:B4、Sigma、Germanyから1mg/kg)の注入処置によりメスSDラットにおいて誘導することができる。このモデルは、糸球体濾過速度の低下、血圧の低下及びNOx排泄の増加を特徴とする。
(2)実験的糸球体間質増殖性糸球体腎炎の抗Thy−1.1モデル
Jefferson et al.(J.Nephrol.1999;12:297−307)に記載されているように、ヤギ抗ラット胸腺細胞血清は、ルイスラット胸腺細胞を用い、ヤギの反復免疫処置(1注入当り2×108細胞)により産生することができる。血清を、第二及び第三の注入後に採取し、プールし、カプリル酸法を用いてIgG濃縮フラクションを得た。次に、100g体重当り20mgの静脈内単回投与を用いて、180〜230gのオスのウィスターラットにおける疾患を誘導した。
(3)カドミウム誘導糸球体腎炎
Jacquillet et al.(Am.J.Physiol.Renal Physiol.2006;290:127−137)に記載されているように、1日1kg当り500μgのCd2+で5日間、毎日のi.p.注入により中毒化され、その後、15日間未処置のままにされたラットは、糸球体濾過速度の低下を示す。
実施例1−敗血症患者の腎機能に対するAPの効果
患者
15人の腎機能低下患者(AP、n=10;プラセボ、n=5)を、15ヵ月間無作為に抽出した。
ベースライン及び処置後最初の24時間における3つの別個の時点で、尿サンプルから単離された細胞ペレット中のiNOS mRNAレベルを測定するために、Q−PCR(又は定量的RT−PCR)を用いた。対照の健常ボランティア(n=4、データは示さず)におけるiNOSの相対的発現を、ハウスキーピング遺伝子GAPDHの平均サイクル閾値(CT)に関して正規化し(CT=23.6±0.3、デルタCT=12.1±0.1)、前述のとおり1に設定した(非特許文献3参照)。iNOS発現は、対照と比較してこの患者群において42倍誘導され、AP投与により、最初の24時間で、この誘導は80±5%減少した。対照的に、プラセボ処置患者は、ベースライン濃度と比較して、封入後の最初の24時間で、iNOS濃度が更に増加した(840±85%、図1A)。
28日間の追跡調査期間中、腎置換療法を必要とする患者はいなかった。表1に示されるように、患者の全ては、軽度のタンパク尿を有する腎機能障害を示した。表1に示されるように、最初の24時間、血漿中クレアチニンクリアランスは、AP処置患者において45%[30〜180]改善し、プラセボ処置患者において25%[−35〜−15]悪化した。追跡調査期間中、血漿中クレアチニン濃度の中央値は、AP処置患者において、有意に下降したが、一方、プラセボ処置患者において、有意な変化は見られなかった(表1)。
120mg/kg×7でのゲンタマイシンにより、多尿症、タンパク尿、電解質排泄の減少、FENaの増加、酵素尿(NAG)、血清中クレアチニン及びBUNの上昇、糸球体濾過速度の目安であるクレアチニンクリアランスの減少、及び腎重量の増加に顕れるように、ラットにおいて、重症の腎障害を生じた。
シスプラチン7.5mg/kg i.p.により、以下のパラメーター:多尿症、タンパク尿、電解質排泄の減少、血清中クレアチニン及びBUNの上昇、糸球体濾過速度の目安であるクレアチニンクリアランスの減少に反映されるような腎機能低下が生じた。
患者
36人の敗血症患者を、プラセボ(n=11)又はAP(n=25)による処置のために無作為に抽出し、血清中クレアチニン濃度、腎置換療法の必要性及び死亡率に関して分析した。更に、ベースラインで腎不全を示す亜群(プラセボn=5;APn=11)を、これらの結果に関して解析した。
ベースライン及び処置後12時間、24時間及び48時間の時点で、血清中クレアチニン濃度を測定した。図8は、敗血症患者群が、ベースラインにおいて血清中クレアチニン濃度の増加を示しており、腎機能低下を実証している。図8は、また、プラセボ処置ではなくて、APが、処置開始後48時間以内で血清中クレアチニン濃度を減少させることができることを示している。腎不全(血清中クレアチニン>150μmol/Lとして定義されているか、又はベースラインで既に腎置換療法中)の患者だけが含まれ、分析される場合、この効果は、より明白となる(図9)。したがって、本実施例において、APは、敗血症患者における腎機能を改善することができ、この効果は、腎不全を示す敗血症患者において、より明白であると結論づけられる。
表2は、本試験に含まれた全ての患者の中で、プラセボ処置を受けた36%の患者が、腎置換療法(透析)を必要としたが、一方、このような処置を必要としたAP処置患者は24%であったことを示している。ベースラインで腎不全を既に示している患者の中では、これらのパーセンテージは、それぞれ80%と27%であった。したがって、本実施例に提供されたデータは、AP処置が、腎不全を示す敗血症患者における透析の必要性を減少させることができることを示している。
90日間の観察期間中、試験集団の中で全体の死亡率は、28%であった(表2)。プラセボ処置(36%)死亡率に対してAP処置において僅かに有利(24%死亡率)であった。しかしながら、敗血症において、腎不全は、本試験において、腎不全を示した亜群におけるより高い死亡率(腎不全群の36%に対して全ての患者では28%)によって表される最も一般的な末端器官不全である。興味深いことに、腎不全群における死亡率減少に関するAPの効果(プラセボ群の60%に対してAP処置群の27%)は、はるかにより著明である。
本発明は、低下した腎機能改善用アルカリホスファターゼ(AP)薬剤を提供する。
Claims (12)
- アルカリホスファターゼ(AP)を有効成分とする腎機能低下改善用薬剤であって、
(腎臓の)誘導性NOシンターゼ(iNOS)発現の増加に起因する腎機能低下を改善する、上記腎機能低下改善薬剤。 - 前記腎機能低下の改善が、より少なくなった近位尿細管損傷によるものである、請求項1に記載の薬剤。
- アルカリホスファターゼ(AP)を有効成分とする腎機能低下改善用薬剤であって、
前記腎機能低下が、急性尿細管壊死によるものである、上記腎機能低下改善薬剤。 - 腎機能の得られる改善が、APによるLPS解毒作用の結果ではないものである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の薬剤。
- 前記腎機能低下が、薬剤、又は薬物によって誘導されるか、持続されるか、又は悪化することによる低下である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記薬剤、又は薬物が、抗生物質、プロテアーゼ阻害剤、化学療法剤、抗炎症剤、血圧製剤、殺虫剤、除草剤、エチレングリコール、造影色素、及び重金属からなる群から選択される、請求項5に記載の薬剤。
- 前記腎機能低下が、腎血流量の減少及び/又は虚血によって誘導されるか、持続されるか、又は悪化することによる低下である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記腎血流量の減少及び/又は虚血が、脱水、心不全、敗血症性ショック、重症の血液損失、高血圧、アテローム硬化症及び/又は血栓症によって誘導されるか、持続されるか、又は悪化することによる低下である、請求項7に記載の薬剤。
- 前記APが、哺乳動物APである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記APが、ヒトAPである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記APが、胎盤AP、胎盤様AP、腸管AP又は肝臓/骨/腎臓APである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の薬剤。
- 前記APが、組換え体である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬剤。
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