JP5569944B2 - 抗感染薬およびその使用 - Google Patents
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Description
プロピオニバクテリウムアシニ(Propionibacterium acini)から単離されたムラミルジペプチド(MDP)の複数の繰り返しが、本実施例のMDP/DNA‐微粒子キャリア複合体のコア構造を形成した。好ましい単量体サブユニットの化学組成を以下に示す。
リガンドおよび免疫原のMDP/DNA‐微粒子への結合は、還元アミノ化を用いることで達成することができる。当業者であれば、安定なカルボニル基を、メタ過ヨウ素酸ナトリウムによる炭水化物の酸化により、MDP/DNA‐微粒子上、リガンド/免疫原を含有する炭水化物上、またはデキストラン、ポリエチレングリコール、もしくはマンニンブリッジ(mannin bridge)上に作製することができることは理解するであろう。この結果、安定なカルボニル基(アルデヒド)が形成され、次に、これが特定のTLRリガンドおよび免疫原上に存在するアミノ基と自ら反応し、シッフ塩基中間体が形成される。シッフ塩基の形成を行った反応物へシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加することで、不安定なシッフ塩基中間体が完全に還元され、化学的に安定な結合が得られる(以下の図参照)。水素化ホウ素ナトリウムとは異なり、シアノ水素化ホウ素ナトリウムは十分に温和であり、アルデヒドが非反応性ヒドロキシルへと逆に還元されることが回避される。この方法論的手法は、Current Protocols In Immunology; Series Editor: Richard Coico (Cornell University) Published by John Wiley & Sons, Inc.、に記載されている。
DMA、DMP、およびDMS(以下に示す)は水溶性の膜透過性ホモ二官能イミドエステル架橋剤である。イミドエステル官能基は、1級アミンの修飾に利用可能である最も特異的なアシル化基の1つであり、タンパク質/リガンド中の他の求核基に対する交差反応性が極めて低い。さらに、イミドアミド反応生成物は、タンパク質全体の電荷を変化させることがなく、タンパク質/リガンドの自然のコンフォメーションおよび活性が保持される可能性がある。タンパク質/リガンドの結合は、2段階反応を介して達成され、ここで、MDP/DNA‐微粒子をまず、立体障害を回避するために必要であるスペーサーアーム長に基づいて以下に示す3つから選択される所望のイミドエステル架橋剤と共にインキュベートする。
全血を50、25、10、または1μg/mLのAlexaFluor 488で標識したMDP/DNA‐微粒子と共にインキュベートし、37℃で30分間インキュベートした。単球、形質細胞様、および骨髄DCを、一群の蛍光抗体(becton Dickinson)を用いて識別し、CD45、BDCA‐1、BDCA‐2、細胞系マーカー、およびCD14発現に基づいてゲーティングした(gated)。AF488‐微粒子をインターナライズした各サブセットの%を図1に示す。これらの細胞の免疫刺激は、広範囲におよぶ抗感染防御を開始させる中心となるものであり、従って、MDP/DNA‐微粒子の重要な細胞標的である。
完全培地+5%Ab血清中の1/10希釈ヒト全血を、24ウェル組織培養プレート中にて、10μg/mLのMDP/DNA‐微粒子と共に培養した。このサンプルを72時間インキュベートし、細胞を含まない上清を回収してサイトカイン含有量を分析した。上清は、フローサイトメトリービーズアレイ法(flow cytometric bead array technology)(Bender MedSystem FlowCytomixヒトTh1/Th2サイトカインマルチプレックスキット)を用いて分析した。図2で測定したサイトカインは、MDP/DNA‐微粒子が免疫刺激性であり、自然免疫細胞の動員および成熟、ならびに自然免疫の誘発の中心となるサイトカインを誘発することを示している。
ヒトpDCを、BDCA‐2+細胞の磁気ビーズ選別を用いてPBMCから精製した。ソートした細胞(106/ml)を、MDP/DNA‐微粒子またはTLR9 A型イガンド(igands)と共に、5μmのクロロキンの非存在下または存在下にて16時間培養した(完全培地+5%Ab血清)。フローサイトメトリーサイトカインビーズアレイ法を用いて、上清をIFNα含有量について分析した。図3に示す結果は、強力な抗ウイルスサイトカインであるIFNαがpDC用量に依存して誘発されたことを示している。これは、微粒子の核酸成分によって媒介されるが、該核酸成分は細胞のエンドソーム区画内に存在するTLR9リガンドを介して作用する可能性が最も高いと思われる。このことと一致して、微粒子によるIFNαの誘発は、リソソーム/エンドソーム阻害薬であるクロロキンによって阻害可能である。MDP/DNA‐微粒子がpDCのIFN‐α産生を活性化することができるということは、これらの細胞がインビボでのIFN‐αの代表的な自然源であることから、非常に有利である。IFN‐αの自然産生を標的とすることができる薬剤は、ウイルス感染の治療に対して、組換えIFN‐αよりも毒性の低い、代替的な治療レジメンを提供する。
ヒトCD56+細胞を、MACSポジティブ選別ビーズを用いて99%の純度まで全血から精製し、これによって、NK(CD56+CD3−)およびNKT細胞(CD56+CD3+)の両方が単離される。次に、精製した細胞を、無刺激で、IL‐2(500U/ml)と、IL‐12(50ng/ml)と、またはMDP/DNA‐微粒子(40、20、10、および5、および1μg/ml)と共に40時間培養した(7.5×105/ml)。 フローサイトメトリーサイトカインビーズアレイ法を用いて、上清をIFN‐γ、TNF‐α、およびGM‐CSF、およびMIP‐1αの含有量について分析した。図4から分かるように、MDP/DNA‐微粒子は、サイトカインIFNγおよびTNFα、ならびにMIP‐1αおよびGM‐CSFの産生を明らかに刺激している。NK細胞は、ウイルス感染した細胞の破壊において重要な役割を担っており、これらの因子は、NK細胞の免疫活性化の特徴である。NK細胞、およびNK細胞由来の因子は、マクロファージおよびその他の貪食性細胞防御の動員ならびに促進を支援することもできる。
ヒトPBMC(106/ml)を、20、10、5、および1μg/mlのMDP/DNA‐微粒子と共に22時間培養した。タンパク質輸送阻害薬(ブレフェルジンA)を培養の最後の6時間に渡り添加し、サイトカインの蓄積を可能にした。固定化可能バイオレットlive/dead色素(Invitrogen)で細胞を標識し、洗浄し、続いてCytofix/Cytoperm(Becton Dickinson)を用いて固定/透過処理し、続いて、抗TNFα‐APC‐Cy7モノクローナル抗体で標識した。図5Aに示すように、生存単球は、FSC vs 高SSCゲーティングと組み合わせたlive/dead色素排除に基づいて識別した。図5Bでは、MDP/DNA‐微粒子の全濃度において、TNFαを発現するゲーティングされた生存単球の割合を測定した。TNFα発現単球の割合が最大であるのは、20μg/mlのMDP/DNA‐微粒子における73.8%である。TNFαは、PMN顆粒球の貪食および殺微生物活性を活性化する重要なサイトカインである。
PBMCを、40、20、10、および5μg/mlのMDP/DNA‐微粒子と共に培養した。既知のNK細胞活性薬であるIL‐2(500U/ml)およびTLR3リガンド、ポリ(I:C)(50μg/ml)をアッセイのポジティブコントロールとして用いた。18時間の培養の後、PBMCを新鮮な培地中で洗浄し、100:1、10:1、および1:1のエフェクター:標的比にて、蛍光標識したNK感受性を有するK562腫瘍標的に対する細胞傷害性について試験した。腫瘍細胞の殺傷は、ゲーティングした蛍光K562標的のフローサイトメトリー生死判別を用いて4時間後に測定した。結果を図6に示す。これらのデータは、機能的NK活性がMDP/DNA‐微粒子によって誘発されることを示している。NKの細胞殺傷の活性化は、ウイルス感染した細胞を殺傷することが知られていることから、望ましいものである。
33体積/体積%のMDP/DNA‐微粒子刺激培養物s/n(0.2μmでろ過)の添加の前に、PBMC培養物をHIV‐1ウイルスストックと共に24時間予備インキュベートした。HIV‐1複製の阻害のポジティブコントロールとして、組換えヒトIFNaを10、100、または1000U/mlで添加した。HIV‐1感染後の第5日にPBMCを回収し、HIV‐1感染細胞の%を、生細胞の細胞内p24抗原発現のフローサイトメトリー分析を用いて測定した。感染の阻害パーセント(%)は、細胞+ウイルス培養物単独の平均バイオバーデンに対する値として算出した。結果は、マイクロ培養物の3つの反復サンプルから得た+/−SEMを示す(図7)。DNAアポトーシス/細胞周期分析(データ示さず)によって測定されたPBMC培養物の全体の生存率に対して、MDP/DNA‐微粒子活性化s/nまたはIFNaの影響はなかった。これらのデータは、MDP/DNA‐微粒子が、ウイルス複製を直接阻害することができる可溶性因子を誘発することを示している。
示した計画に従ってC57BL6マウスにMDP/DNA‐微粒子(100μg、腹腔内)を受けさせ、続いて第0日にエルシニアペスチスを接種した。
マウス: 野生型C57BL/6マウスを最初はThe Jackson Laboratory(バーハーバー,メイン州)より購入し、次にこれをTrudeau Institute Animal Breeding Facilityで飼育した。マウスはすべて、Trudeau Institute Animal Care and Use Committeeのガイドラインに従って飼育し、管理した。
適応細胞性Th1免疫は、結核およびウイルス感染などの特定の感染疾患の防御にとって重要である。MDP/DNA‐微粒子免疫抱合体のTh1アジュバント特性を測定するには、腫瘍ワクチン接種モデルが有用である。OVA腫瘍抗原は、十分に特性決定された腫瘍抗原であり、スルフヒドリル結合を用いてこれをMDP/DNA‐微粒子へ共有結合させた。図13A、Bから分かるように、OVA‐MDP/DNA‐微粒子免疫抱合体のワクチン接種により、養子移入されたOT‐I CD8+細胞の末梢増殖(peripheral expansion)が誘発され、続いて、腫瘍予防ワクチンモデルにおける抗腫瘍免疫が誘発される。
ヒトPBMC(106/ml)をMDP/DNA‐微粒子で刺激した(完全培地+5%Ab血清)。アッセイポジティブコントロールとしてC型CpGおよびHKSAを用いた。刺激後22時間にて、CD83、CD86、およびHLA‐DRの共発現を、ゲーティングした生存mDCおよびpDC上にてマルチパラメータフローサイトメトリーを用いて測定した。
C57Bl/6マウスを、マウス1体あたり105CFUの薬物耐性Mtb株で静脈内感染させ、感染を14日間進行させた。続いて、Titermaxアジュバント、もしくはMDP/DNA‐微粒子アジュバント中の、またはアジュバントなしの組換えMtb ESAT‐6タンパク質のマウス1体あたり25μgでマウスを処理し、この処理は第14日、18日、および21日に行った(マウス1体あたり3回投与)。マウスを第28日に屠殺し、臓器のホモジネートを7H11寒天上に播種することで肺CFUをカウントした。1つの時間点あたり3体のマウスを分析した。MDP/DNA‐微粒子は、未処理動物と比較して、MTb肺コロニーの形成の著しい軽減を誘発した。対照的に、比較アジュバントであるTitermaxは、ETSATの免疫原性を大きく向上させることはなかった(図15参照、*印は、t検定による有意差を示す)。
Claims (7)
- MDP/DNA‐微粒子を含む、ウイルスおよび/または細菌によって引き起こされる感染の治療的処置のための医薬組成物であって、前記MDP/DNA微粒子はウイルス抗原および/または細菌抗原を含まず、且つ前記MDP/DNA微粒子は自然免疫反応を活性化する、前記医薬組成物。
- 前記自然免疫反応が、NK細胞、形質細胞様樹状細胞(pDC)、および/または単球の活性化を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記MDP/DNA‐微粒子が、少なくとも1つのサイトカインの放出をさらに誘発および/または刺激する、請求項1または請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記サイトカインが、インターフェロン‐アルファ(IFN‐α)、インターフェロンガンマ(IFN‐γ)、インターロイキン10(IL‐10)、インターロイキン6(IL‐6)、インターロイキン1‐ベータ(IL‐1β)、腫瘍壊死因子アルファ(TNF‐α)、インターロイキン12(IL‐12)、および/またはCD8抗ウイルス因子から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記MDP/DNA‐微粒子が、少なくとも1つの免疫刺激性リガンドを含む、請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記免疫刺激性リガンドが、TLR1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、NOD‐1、および/またはNOD‐2から選択される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記感染が、インフルエンザ、ペスト、または結核から選択される、請求項1〜請求項6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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