JP5537030B2 - Tamper-evident particulate oral pharmaceutical forms - Google Patents

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Description

本発明は、その組成物および構造によって、それらが含む医薬または動物薬活性成分(AP)の誤用を避けることが可能になる固体微粒子経口医薬形態に関する。 The present invention is, by its composition and structure, a solid particulate oral pharmaceutical forms becomes possible to avoid the misuse of pharmaceutical or veterinary medicine active ingredient they contain (AP).

問題の活性成分(AP)は、医薬または動物薬AP、例えば麻酔剤、鎮痛薬または麻薬のカテゴリーに分類されるものである。 The active ingredient in question (AP), the pharmaceutical or veterinary medicine AP, for example anesthetics, is classified as a analgesic or categories of drugs. これらの医薬活性成分の誤用は、薬物常用行為を引き起こすことがある。 Misuse of these pharmaceutical active ingredients, it may cause drug addiction behavior.

本開示に関しては、表現「AP」は、単一の活性成分および数種の活性成分の混合物の両方を意味する。 For the present disclosure, the expression "AP" means both mixtures of single active ingredients and several of the active ingredients.

微粒子医薬形態は、本発明に関しては、APが1000μm未満の微粒子中に含まれる任意の形態を意味すると理解される。 Particulate pharmaceutical form with respect to the present invention, is understood to mean any form of AP is included in less than 1000μm microparticles. APを含むこのような粒子は、APの改変放出のための被覆微粒子であってもよい。 Such particles containing AP may be coated microparticles for AP modified release. 後者の場合、微粒子は、例えば経口投与後にAPの放出速度を制御するポリマーフィルムで被覆される。 In the latter case, the microparticles are coated with a polymer film to control the release rate of the AP, for example, after oral administration.

<問題の提示> <Presentation of the problem>
本発明の目的は、資格のある公共の保健機関により公式に承認される治療上の使用以外の任意の使用に固体経口薬物が誤用されるのを防ぐことである。 An object of the present invention is to prevent the solid oral drug is misused to any use other than therapeutic use that are officially approved by the public health authorities qualified. 言い換えれば、目的は、固体経口薬物の故意または過失による誤用を避けることである。 In other words, the purpose is to avoid misuse by intentional or accidental solid oral drug.

誤用は主に次の場合におこる。 Misuse is mainly occur in the following cases:.
a)常習行為(薬物常用、ドーピング)、 a) addictive behavior (drug addiction, doping),
b)犯罪行為(薬物屈服(chemical subjection))、 b) criminal activity (drugs surrender (chemical subjection)),
c)不注意による、または患者に影響を及ぼすことができないための医薬基準(medical recommendations)(用量)に適合しない形での薬物の使用。 Use of the drug in a form that does not conform to pharmaceutical standards for c) inadvertent or can not influence the patient, (medical recommendations) (dose).

ケースa.においては(またはケースb.においても)、固体経口薬物を誤用しようとする人は、一般的に、改変放出形態からAPを抽出して即効形態を得ようとし、次いで、 In case a. (Or case b. If in), people trying to misuse the solid oral drugs are generally going to get immediate form from the modified release form to extract the AP, then
- 吸入または嚥下できるように粉砕によって粉末形態に変えるか、 - or converted into powder form by grinding so as to be inhaled or swallowed,
- 注射器で注射できるまたは嚥下できる液体形態に変えるかのいずれかである。 - it is either converted to a liquid form that can be injected can be or swallowed by syringe.

固体経口薬物からの液体形態の調製は、問題のAPの水性または有機抽出のための中間工程を伴う。 Preparation of liquid form from a solid oral drug, with intermediate steps for AP aqueous or organic extraction problems. この抽出は一般的に粉砕によって先行される。 This extraction is preceded by a general pulverization.

吸入または注射による投与の方法は、特に薬物常用者に適する。 The method of administration by inhalation or injection, particularly suitable for drug addicts. なぜなら、これらは、APの影響をいちだんと強めることができ、短時間での生体中のその吸収を容易にする方法であるからである。 Because it can enhance get extra effects of AP, because a method to facilitate its absorption in the living body in a short time. 粉砕によって得られる粉末を鼻で吸うか水に溶かして注射する場合、APの所望のドーピングまたは陶酔感は、極めて急速かつ激化した形で現れる。 If the powder obtained by pulverizing injection dissolved in water or suck the nose, the desired doping or euphoria AP appears in a very rapid and intense form.

現在、ティーンエージャーに影響を及ぼし、鎮痛性AP (aAP)、とりわけモルヒネおよびアヘン誘導体に関係する特に重大な望ましくない行為もある。 Currently, affects teenagers, analgesic AP (aAP), there are also very particularly significant undesirable actions related to morphine and opium derivatives. 実際、ティーンエージャーは、仲間のために、彼らが水とアルコールで錠剤から容易に抽出するオキシコドンを用いるウォッカのカクテルを調製する。 In fact, teenagers, for companion, to prepare vodka cocktail using oxycodone they easily extracted from the tablet with water and alcohol. この方法は、錠剤を粉砕し、その粉末をコップ1杯のウォッカまたは水中に注ぎ、次いでモルヒネ誘導体を完全に抽出するのに十分な時間待つことにあり、続いてこれを吸収することができる。 This method, tablets were ground, pouring the powder into vodka or water 1 cup, then there to wait for a time sufficient to completely extract the morphine derivative, followed can absorb this.

固体経口薬物は、用量指示に従ってすぐにそれを嚥下する代わりに、嚥下の前に薬物を咀嚼することによっても誤用されることがある。 Solid oral drug, instead of swallowing it immediately following dose indication, it may also be misused by chewing the drug before swallowing.

常習行為(a.)および犯罪行為(b.)に関係したリスクは明らかである。 Addictive behaviors (a.) And risks related to criminal activity (b.) Is clear. 注射による薬物の誤用はより悪く、賦形剤が、局部組織壊死、感染症、ならびに呼吸器および心臓障害の原因になりうることが指摘される。 Misuse of drugs by injection worse, excipient, local tissue necrosis, infection, and it is pointed out that can cause respiratory and cardiac disorders.

不注意および/または患者の能力障害(c.)に関係した薬物の誤用に関しては、これも重大な結果を有することがある。 With respect to misuse of drugs related to inattention and / or the patient's disability (c.), Which also may have serious consequences. 例えば、嚥下する前にAPの改変放出形態を咀嚼することは、薬物を即時放出形態に変える。 For example, masticating the modified release form of the AP before swallowing, changing the drug in immediate release form. したがって、よくても薬物が非常に短時間後に無効になるであろうし、最悪の場合、毒性になるであろう。 Therefore, we would may drug is very disabled after a short time, in the worst case, would be toxic.

したがって、薬物、特に固体経口薬物およびとりわけ鎮痛薬または麻薬に基づくものの誤用に関係した明らかに重大な公衆衛生問題がある。 Therefore, there is a drug, in particular solid oral drugs and especially analgesics or obviously serious public health related to misuse of those based on drug problem. この拡大しつつある現象は、とりわけ誤用を防ぐ医薬形態の開発をますます訴えている米国および欧州における保健機関にとってより大きな懸念である。 Phenomenon is becoming this expansion is greater concern to health authorities in the United States and Europe are increasingly complaining especially the development of pharmaceutical forms to prevent misuse.

<先行技術> <Prior art>
米国特許US-B-6 696 088は、誤用が起きにくいとされている多種粒子経口医薬形態に関する。 U.S. Patent US-B-6 696 088 relates to a wide particle oral pharmaceutical form which is a misuse does not occur easily. それは、改変放出形態のオピオイドアゴニストAPの粒子およびオピオイドアンタゴニストを含む粒子を含む。 It comprises particles containing particles and opioid antagonist opioid agonist AP modified release form. アンタゴニストを含む形態は、36時間の期間にわたり36%未満、好ましくは6.2%未満のアンタゴニストAPを放出すると記載されている。 Forms, including antagonists, less than 36% over a period of 36 hours, has been described as preferably emits antagonist AP of less than 6.2%. 2タイプの粒子は相互分散されている。 Two types of particles are interdispersed.

誤用がなされる場合、オピオイドAPを抽出するための微粒子の粉砕の結果、即時かつ同時にAPおよびそのアンタゴニストが放出され、それにより誤用されるオピオイドの所望の効果が制限される。 If misuse is done, the result of grinding of fine particles to extract the opioid AP, immediately and at the same time AP and its antagonist is released, it desired effects of opioid misused by is limited.

本発明者らの理解するところでは、前記発明は、AP以外の活性物質の使用に基づき、とりわけ、粉砕の影響を減少させることまたはAPの抽出を減少させることのための解決策を提示していない。 Where understanding of the present inventors, the invention is based on the use of the active substances other than AP, inter alia, have presented a solution for reducing the extraction of that or AP reduce the effects of grinding Absent.

米国特許出願US-A-2003/0068371は、アヘン剤AP(オキシコドン)、このAPのアンタゴニスト(ナロキソン)およびゲル化剤(例えばキサンタンガム)を含む経口配合物を記載している。 U.S. patent application US-A-2003/0068371, the opiate AP (oxycodone), describes oral formulations comprising the AP antagonist (naloxone) and gelling agents (e.g., xanthan gum). とりわけ、前記米国特許出願は、ラクトース、キサンタンガム、ポビドンおよびEUDRAGIT RS 30D(登録商標)/トリアセチン/アンタゴニストをベースとする外部被覆を含む、APのマトリックス顆粒を開示している。 Especially, the U.S. patent application, lactose, xanthan gum, comprising the outer coating povidone and EUDRAGIT RS 30D (R) / triacetin / antagonist based, discloses an AP of the matrix granules. ゲル化剤は、それが経鼻または非経口で投与することができない粘度を配合物に付与するとして示されている。 Gelling agent, it is shown as to impart to the formulation viscosity which can not be administered by nasal or parenteral. 本発明者らの理解するところでは、この回答は不十分である。 Where the understanding of the present invention have found, this answer is not sufficient. なぜなら、前記発明によれば、アンタゴニストの使用が、とりわけ必須であるからである。 This is because, according to the invention, the use of antagonist, because it is particularly essential. 最後に、この配合物は、粉砕防止手段を含んでいない、したがって、それは、粉末形態に変えることができ、その結果、経鼻または経口経路による誤用の対象でありうる。 Finally, the formulation does not contain anti-crushing means, therefore, it can be converted into powder form, as a result, may be subject to misuse by nasal or oral route.

国際特許出願WO-A-03/013479は、苦味増強剤と一緒に、薬学的有効量のアヘン鎮痛薬およびアヘン剤アンタゴニスト(ナルトレキソン)を含む経口医薬形態を記載している。 International patent application WO-A-03/013479, together with bitter enhancers, describes an oral pharmaceutical form comprising opiate analgesic and opiate antagonist pharmaceutically effective amount (naltrexone). 薬物常用者が錠剤を粉砕した場合、オピオイドおよびそのアンタゴニストが放出される。 If drug users has crushed tablets, opioid and antagonist are released. オピオイド効果は、したがって中和される。 Opioid effect, thus being neutralized. 本発明者らの理解するところでは、この系は、とりわけ、粉砕をせずに、水を用いたオピオイドの選択的抽出を防止することを可能にしない。 Where an understanding of the present inventors, this system, among other things, without crushing, does not make it possible to prevent the selective extraction of the opioid with water.

一般に、アンタゴニストを用いることは、使用者によりなされる可能性がある医学的リスクおよび意図される治療効果の阻害というリスクの点で不利益がないわけではない。 In general, the use of the antagonist is not without disadvantages in terms of the risk of inhibition of medical risks and the intended therapeutic effect could be achieved by the user.

国際特許出願WO-A-2004/054542は、半流動体経口医薬形態を開示している。 International patent application WO-A-2004/054542 discloses a semi-liquid oral pharmaceutical form. それは、恐らく液体相中に網目を形成する、水不溶性高粘性液体(スクロース 酢酸 イソ酪酸)およびポリマー(セルロース 酢酸 酪酸)からなるマトリックス相中にAPを含むカプセル(例えばゼラチンカプセル)の形態をとる。 It probably forms a network in the liquid phase, in the form of a water-insoluble high viscous liquid (sucrose acetate isobutyrate) and polymer capsules containing AP in a matrix phase made of (cellulose acetate butyrate) (e.g. a gelatin capsule). 上記配合物は、場合によっては、医薬形態のレオロジーを改質する化合物、および溶媒を含むことができる。 The above formulations may optionally contain compounds to modify the rheology of the pharmaceutical form, and the solvent may include. 様々な化合物および配合物の濃度を変えることによって、著者らは、イヌに投与されるAP(オキシコドンベース)の血漿プロフィールを変更することができると述べている。 By varying the concentration of the various compounds and formulations, the authors stated that it is possible to change the plasma profile of AP (oxycodone base) to be administered to dogs. 本発明者らの理解するところでは、この参照文献は、この配合物の粘度が、エタノールの少量添加によってはっきりと低下することからして、とりわけ、注射による誤用を妨げるための解決策を提供していない。 Where an understanding of the present inventors, this reference, the viscosity of the formulation, and since it drops sharply by adding a small amount of ethanol, among other things, to provide a solution to prevent misuse by injection not.

米国特許出願US-A-2003/0224051は、オキシコドンの改変放出のための浸透性形態を記載している。 U.S. patent application US-A-2003/0224051 describes an osmotic form for oxycodone modified release. この形態は、オキシコドンのコアまたはその塩のコア、該コアの少なくとも一部を包んでいる半透膜、およびオキシコドンの放出を可能にするための膜中の出口を含む錠剤からなる。 This form consists of tablets containing outlet in the film to allow oxycodone core or cores of a salt thereof, a semipermeable membrane encasing at least a portion of the core, and the release of oxycodone. このタイプの錠剤は、例えば少なくとも12時間、水中に浸漬することによってオピオイドが容易に抽出されることを可能にする。 This type of tablet allows the opioids are readily extracted by soaking such as at least 12 hours, in water. 本発明者らの理解するところでは、この錠剤は、誤用の問題への適切な解決策ではない。 Where understanding of the present inventors, this tablet is not a suitable solution to misuse problems.

欧州特許出願EP-A-1 293 209は、イオン交換樹脂中に含まれた、オピオイド誘導体(AP)の持続放出のための誤用防止経口医薬形態を開示している。 European Patent Application EP-A-1 293 209 was included in the ion-exchange resin, discloses a tamper-evident oral pharmaceutical form for sustained release of the opioid derivatives (AP). 得られるAP/樹脂複合体は、誤用者によって求められるよりずっと低い治療濃度に、咀嚼、吸入または注射による誤用後に得られる血漿濃度を制限することを可能にする。 The resulting AP / resin complex is much lower therapeutic concentrations than determined by the misuse's chewing, makes it possible to limit the plasma concentration obtained after misuse by inhalation or injection. AP/樹脂複合体はマトリックスの形態をとる。 AP / resin composite in the form of a matrix. 本発明者らの理解するところでは、前記先行技術文献による医薬形態において、粉砕防止手段は提供されていない。 Where an understanding of the present inventors, in the pharmaceutical form according to the prior art document, anti-crushing means is not provided. さらに、この医薬形態は、APの溶媒抽出に対抗するための手段を含んでいない。 Furthermore, the pharmaceutical form, does not include means for combating a solvent extraction of the AP. それは、したがって、抽出時間はAPの通常の放出時間より長いが、APの溶媒抽出を防ぐことができない。 It is, therefore, the extraction time is longer than the normal release time of AP, it can not prevent the solvent extraction of the AP. この経口医薬形態がグラス1杯の水中に24時間放置される場合、事実上全てのAPが抽出される。 If this oral pharmaceutical form is left for 24 hours in water of 1 cup glass, virtually all the AP is extracted.

米国特許出願US-A-2003/0118641および2005/0163856 (=国際特許公開WO-A-01/08661)は、オピオイド化合物(鎮痛薬)およびそれらの塩からなるAPの持続放出のための経口医薬配合物を記載している。 Oral medicament for the US patent application US-A-2003/0118641 and 2005/0163856 (= International Patent Publication WO-A-01/08661), the opioid compounds (analgesic) and AP sustained release consisting of salts It describes a formulation. これらの配合物は、恐らく、通常の溶媒を用いるAPの抽出による誤用を防ぐ。 These formulations, possibly, prevent misuse by extraction of the AP using conventional solvents. その可能性は、更により思いとどまらせるために考えられるが、これらの誤用防止配合物は、拮抗剤を含まない。 The possibilities are considered in order to further and more discourage these misuse prevention formulation is free of antagonist. これらの配合物は、 These formulations,
- 40重量%〜65重量%の量の親水性マトリックス剤(ヒドロキシアルキルセルロース); - 40% to 65% by weight of hydrophilic matrix agent (hydroxyalkyl cellulose);
- イオン交換樹脂(5重量%〜15重量%の量の50μmより小さな粒子); - Ion-exchange resin (5% to 15% by weight of particles smaller than 50 [mu] m);
- および少なくとも1種のアヘン剤AP - and at least one opiate AP
の混合物を含む。 Comprising a mixture of.

通常の圧縮添加剤を混合した後、この混合物は錠剤に加工される。 After mixing the conventional compression additives, the mixture is processed into tablets.

これは、それゆえ、APと錯化したイオン交換樹脂の粒子、および増粘剤(viscosifier)、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる抽出防止手段を含む巨視的マトリックス系である。 This, therefore, particles of AP complexed with an ion-exchange resin, and a thickener (viscosifier), preferably macroscopic matrix system comprising an extract preventing means consisting of hydroxypropylmethylcellulose. 本発明者らの理解するところでは、この系は、特に誤用防止効力に関して改良が可能である。 Where an understanding of the present inventors, this system is particularly improved with regard misuse prevention efficacy.

挿入される国際公開特許文献WO-A-2005/079760は、APの持続放出を保持し誤用防止特性を有する、押出しによって得られるAPのゴム状微粒子からなる医薬製剤を開示している。 International Publication Patent Document WO-A-2005/079760, which is inserted, has a tamper-evident property holds a sustained release of AP, discloses a pharmaceutical formulation comprising a rubber-like particles of the obtained AP by extrusion. これらの押出される微粒子は、不活性ポリ(エチルアクリレート/メチルメタクリレート)コポリマー:EUDRAGIT(登録商標) NE 30DまたはNE 40Dから形成されるマトリックスを含む。 These fine particles to be extruded, inert poly (ethyl acrylate / methyl methacrylate) copolymer: including EUDRAGIT matrix formed from (R) NE 30D or NE 40D. このマトリックスは、AP(オキシコドン)、別のEudragit(登録商標)、RS PO、可塑剤および潤滑剤を含む。 This matrix, AP (oxycodone), another Eudragit (R), including RS PO, plasticizers and lubricants.

誤用は、APの改変放出のためのマトリックス粒子のゴム状特性を含むだけの粉砕防止手段によって防止される。 Misuse is prevented by only the anti-crushing means comprising a rubber-like properties of the matrix particles for AP modified release. 本発明者らの理解するところでは、溶媒中のAPの抽出に対抗するための手段は提供されていない。 Where an understanding of the present inventors, the means for combating extraction of the AP in the solvent is not provided.

本発明者らが先行技術を理解するところでは、これまで提案される誤用防止解決策のいずれも、特に、水、アルコールまたは他の飲用に適した溶媒によるAPの不正な抽出の防止に関しては十分ではない。 Where present inventors to understand the prior art, which none of the tamper-evident solution proposed to, in particular, water, sufficient regard prevention of alcohol or other drinkable Suitable illegal extraction of AP with a solvent is not.
米国特許US-B-6 696 088 US patent US-B-6 696 088 米国特許出願US-A-2003/0068371 US patent application US-A-2003/0068371 国際特許出願WO-A-03/013479 International patent application WO-A-03/013479 国際特許出願WO-A-2004/054542 International patent application WO-A-2004/054542 米国特許出願US-A-2003/0224051 US patent application US-A-2003/0224051 欧州特許出願EP-A-1 293 209 European Patent Application EP-A-1 293 209 米国特許出願US-A-2003/0118641 US patent application US-A-2003/0118641 米国特許出願US-A-2005/0163856 US patent application US-A-2005/0163856 国際特許公開WO-A-01/08661 International Patent Publication No. WO-A-01/08661 国際特許公開WO-A-2005/079760 International Patent Publication No. WO-A-2005/079760 欧州特許EP-B-0 709 087 European Patent EP-B-0 709 087 国際特許公開WO-A-03/030878 International Patent Publication No. WO-A-03/030878 国際公開特許出願WO-A-03/077888 International Published Patent Application WO-A-03/077888

<発明の目的> <Object of the present invention>
これらの状況下、本発明の目的の1つは、先行技術の欠点を克服することである。 Under these circumstances, one object of the present invention is to overcome the drawbacks of the prior art.

本発明の別の目的は、好ましくは、薬学的に活性でそれゆえ使用者に危険である可能性のある、AP以外の物質、またはAPインヒビター、例えばAPアンタゴニストさえも用いないで、特に上記に参照されるケース(a.)(b.)(c.)について、その誤用が不可能でなくとも難しくさせる新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention, preferably, a potentially dangerous therefore user in a pharmaceutically active substances other than AP or AP inhibitors, for example without using even AP antagonists even, especially the for the case to be referred (a.) (b.) (c.), it is to provide a novel solid oral drugs that difficult if not impossible its misuse.

本発明の別の目的は、AP(例えば鎮痛剤)の「長期の」液体抽出後でさえ、特に上記に参照されるケース(a.)(b.)(c.)について、その誤用が不可能でなくとも難しくさせる新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention, the AP (e.g., analgesics) "Long-term" in even after liquid extraction, cases particularly referred to above (a.) (B.) (C.), The misuse is not even not possible to provide a novel solid oral drugs that difficult. 本開示に関して、「長期の」液体抽出は10分より長く継続する抽出である。 The context of the present disclosure, "long-term" liquid extraction is extraction continues longer than 10 minutes.

本発明の別の目的は、短期の液体抽出および/または粉砕による誤用を防止する新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a novel solid oral drug that prevents misuse by liquid extraction and / or grinding the short term.

本発明の別の目的は、次の特性を有する新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a novel solid oral drugs having the following characteristics. すなわち: In other words:
- 投与の通常の条件下で、これらの固体経口薬物は、例えば12時間または24時間治療効果を有する; - Under normal conditions of administration, the solid oral drug has, for example, 12 hours or 24 hours treatment effects;
- AP(例えば鎮痛剤)の不正抽出の試みのいずれかが、それが摂取される後に、血流中におけるAPの急速な吸収が不可能になるような形態に薬物を変える。 - any unauthorized extraction attempts AP (e.g., an analgesic) is, after it is ingested, changing the drug in the form such that not rapid absorption of the AP in the blood stream.

本発明の別の目的は、 It is another object of the present invention,
- 大きな錠剤を嚥下することに困難を有する患者、例えば重篤な患者、幼児または小児に容易に投与することができる; - Patients with difficulty in swallowing large tablets, critically ill patients, can be easily administered to infants or children;
- いくつかのAPが互いに相溶性でなくかつ/または同じ放出動態を有さない場合でさえ、それらのAPを1つの同じ用量単位に一緒にすることを可能にする; - Even if some AP no and / or the same release kinetics not compatible with each other, makes it possible to together their AP to one and the same dosage unit;
- 1日に1回または複数回投与することができ、異なるAPの放出速度および時間を容易かつ独立に調節することが可能である形態で存在することができる新規な固体経口薬物を提供することである。 - can be administered once or more times a day, to provide a new solid oral drug that may exist in different AP release rate and time can be adjusted easily and independently form it is.

本発明の他の目的は、そのin vitro溶解プロフィールがAPの用量と関係しない新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention, the in vitro dissolution profile is to provide a novel solid oral drugs not related to the dose of AP.

本発明の別の目的は、治療的制限を超えて、経口、経鼻および/または注射(静脈内、皮下、筋肉内など)で摂取することができる形態へ薬物を変換することのいずれをも防止することによって、それらが含むAPの特性の不正な悪用を避けることを可能にする新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention, beyond the therapeutic limitations, oral, nasal and / or injection (intravenously, subcutaneously, intramuscularly, etc.) any of converting the drug into a form that can be ingested by by preventing, it is to provide a novel solid oral drugs that makes it possible to avoid the illegal exploitation of the characteristics of AP they contain. これは、この望ましくない行為に関係するリスクを予防または少なくとも大いに減少させる。 This prevention or at least greatly reduce the risk associated with this undesirable behavior.

本発明の別の目的は、通常の追跡治療を受けている患者が、治療の質および、とりわけ、彼のニーズに合致する用量を有することを同時に確実にしつつ、誤用を避けることを可能にする新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention, patients receiving regular tracking treatment, the treatment quality and, among other things, while simultaneously ensuring that it has a dose that meet his needs, makes it possible to avoid the misuse it is to provide a new solid oral drug.

本発明の別の目的は、薬物の薬理学的特性に影響を与えず、薬物を普通に使用する患者に更なる危険を冒させることなく、最後に、薬物が投与されるときに患者の快適さを損なうことなく誤用を避けることを可能にする新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention will not affect the pharmacological properties of the drug, the drug normally without suffering a further risk to the patient to be used, and finally, comfort of the patient when the drug is administered it is to provide a novel solid oral drugs which allows to avoid misuse without compromising of.

本発明の別の目的は、1日に1回または複数回投与でき、APの局所的な過剰濃度による組織の損傷のリスクを限定できる新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention may be administered once or more times a day, is to provide a novel solid oral drugs that can limit the risk of tissue damage due to local excess concentrations of the AP.

本発明の別の目的は、錠剤、粉末サッシェ、カプセルおよび同様のものなどの種々のガレヌス形態をとることができる新規な固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a tablet, powder sachets, novel solid oral drugs which can take a variety of galenic forms, such as capsules and the like.

本発明の別の目的は、調製することが容易かつ経済的である新規な誤用防止固体経口薬物を提供することである。 Another object of the present invention, it is possible to provide a novel tamper-evident solid oral drug that is easy and economical to prepare.

これらの目的を達成するために、医薬形態の誤用に関する一般的な問題を再公式化したことは、発明者らの名誉である。 To achieve these objectives, it has reformulated common problems with misuse of pharmaceutical form is a honor inventors.

活性成分の投与における異なる違法な方式が試みられる場合、乾燥した形態を粉砕することは、通常必須の工程であるように思われる。 If different illegal schemes in administering the active ingredient is attempted, grinding the dried form, it appears to be a normal essential step.

経鼻投与による誤用の場合においては、乾燥医薬形態は最初に、鼻から吸い込むために適した微粉に変えられなければならない。 In the case of misuse by nasal administration, dry pharmaceutical form must first be changed to a fine powder suitable for snuff is taken. 医薬形態を粉砕することは、それゆえ、間違いなく必須の工程である。 Grinding the pharmaceutical form, therefore, an essential step definitely.

持続放出乾燥形態の経口投与による誤用の場合においては、微粒子または錠剤を細かく粉砕することによって活性成分の放出を促進することが必要である。 In the case of misuse by oral administration of a sustained release dry form, it is necessary to promote the release of the active ingredient by finely ground particulate or tablet.

非経口投与による誤用の場合においては、実際上水または有機溶媒である液相中に、過剰に大量、例えば1mlより多い量を注射することを避けるために、APは最初に十分に高い濃度に抽出される必要がある。 In the case of misuse by parenteral administration, the actual tap water or in the liquid phase is an organic solvent, excess mass, for example in order to avoid injection of an amount greater than 1 ml, AP is initially sufficiently high concentrations there is a need to be extracted. この抽出工程は、活性成分を溶解または懸濁することができるように、乾燥形態が粉砕される先の工程によって促進される。 This extraction step, so that it can be dissolved or suspended active ingredient is promoted by the previous step in dry form is crushed. さらに、この抽出段階の後、液体の粘度が高すぎない(例えば100mPa.sより小さいまたは等しい)場合のみ誤用は可能である。 Furthermore, after this extraction stage, the viscosity of the liquid is not too high (e.g. 100mPa.s less than or equal to) only if it is possible misuse.

それゆえ乾燥形態の粉砕も、非経口投与による前記医薬形態の誤用に必須の工程である。 Milling hence dry form is also an essential step in the misuse of the pharmaceutical form by parenteral administration.

- APを含む系の粉砕を防止することの第一の問題(a); - first problem of preventing crushing of the system including the AP (a);
- およびその可能な抽出後にAPの誤用を防止することの第二の問題(b) - and a second problem of preventing misuse of the AP after its possible extraction (b)
を特徴付けることによって乾燥医薬形態の誤用に対抗することの問題を再公式化したことは、出願者の名誉である。 We have reformulated the problem of having to counteract the misuse of dry pharmaceutical forms by characterizing is honor applicant.

この新規な研究方法によって、出願者は、驚くべきことにかつ予想外に、その誤用を防止することが求められる薬物の組成物中にAPの改変放出のための被覆微粒子の形態であるAPおよび、場合によっては、その作用の物理化学的様式が、任意の故意または過失による誤用の行為を阻むまたは不可能にさえすることを可能にする微粒子または非微粒子形態の薬学的に許容される賦形剤の組合せを組み込むことが適切であることを見出すことができた。 This new research methods, Applicants have in and unexpectedly surprisingly, AP and in the form of coated microparticles for the AP modified release in the composition of the drug is required to prevent its misuse , in some cases, shaping physicochemical its mode of action, of a pharmaceutically acceptable particulate or non particulate form which makes it possible to even make any deliberate or prevent acts of misuse by negligence or impossible the incorporation of the combination of agents could be found to be suitable.

したがって、本発明は、主に、それが誤用防止手段を含むこと、それが含むAPの少なくとも一部がAPの改変放出のための被覆微粒子中に含まれること、およびAPの被覆微粒子がAPの改変放出を確実にし、同時に誤用を回避するためにAPの被覆微粒子に粉砕抵抗性を付与する被覆層(Ra)を有することを特徴とする固体経口医薬形態に関する。 Accordingly, the present invention is mainly, it may include a tamper-evident means, it is possible to at least a portion of the AP is contained in the coated microparticles for modified release of the AP, including, and the coated microparticles of AP is AP to ensure modified release relates to a solid oral pharmaceutical form which is characterized by having a coating layer (Ra) to impart crushing resistance to the coated microparticles of AP to avoid misuse simultaneously.

本発明による医薬形態は、とりわけ、物理化学的手段を用いて、有効な、簡単かつ経済的な方法で、示される主要な問題を解決し、少なくともいくつかの設定される目的に合致する。 Pharmaceutical form according to the invention, among other things, using a physical chemical means, in effect, in a simple and economical manner, to solve the major problems that are indicated, consistent with at least some of the set is the purpose. 後者は通常の使用者に完全に無害である。 The latter is completely harmless to the normal user. それらは、薬局方および薬物販売認可の責任を負う公共保健機関によって承認される薬理学的に不活性な化合物である。 They are pharmacologically inactive compounds that are approved by the public health authorities responsible Pharmacopoeia and drug marketing approval.

1つの好ましい実施態様においては、本発明による固体経口医薬形態は、粉砕防止被覆層(Ra)に加えて、液体抽出後のAPの誤用を回避するためにAPの被覆微粒子中に含まれたAPを抽出することが不可能でなくとも難しくさせる少なくとも1種の増粘剤(Vb)を含む。 AP In one preferred embodiment, the solid oral pharmaceutical form according to the invention, in addition to the anti-crushing coating layer (Ra), was included in the coated microparticles of AP to avoid AP misuse after liquid extraction without impossible to extract the at least one thickener is difficult (Vb).

本開示に関しては、表現「増粘剤」は単一の増粘剤および数種の増粘剤の混合物の両方を意味する。 For the present disclosure, the expression "thickener" refers to both mixtures of single thickeners and several thickener.

本発明によれば、APの少なくとも一部は、改変放出形態、すなわち前記APの改変放出のための被覆微粒子の形態である。 According to the present invention, at least a portion of the AP, the modified release form, i.e. in the form of coated microparticles for the modified release of the AP.

本発明において考えられる活性成分(AP)は、医薬または動物薬AP、例えば鎮痛剤または麻薬のカテゴリーに分類されるものである。 Active ingredients contemplated in the present invention (AP), the pharmaceutical or veterinary medicine AP, such as those classified as analgesic or categories of drugs. これらのAPの誤用は薬物常用行為を引き起こすことがある。 Misuse of these AP can cause the drug addiction act.

本発明に関しては、表現「AP」は、1種の活性成分または数種の活性成分の混合物を意味する。 For the present invention, the expression "AP" refers to a mixture of one active ingredient or several active ingredients.

本発明に関しては、「微粒子形態」は、APが1000ミクロン未満の微粒子中に含まれる任意の医薬形態を意味するものと理解される。 For the present invention, "particulate form" is understood to mean any pharmaceutical forms AP is contained in less than 1000 microns particles. APを含むこれらの粒子は、APの改変放出のためのフィルムで個々に被覆される微粒子であってよい。 These particles containing the AP can be a particulate which is individually coated with a film for modified release of the AP. 後者の場合、微粒子は、例えばAPを放出する速度を制御するポリマーベースフィルムで被覆されている。 In the latter case, the microparticles, for example, is coated with a polymer-based film which controls the rate of release of the AP.

本開示においては、「改変放出形態」は、APの少なくとも一部分が、即時放出形態の速度に比べてより緩慢な速度で放出される形態を意味する。 In this disclosure, "modified release form" means that at least a portion of the AP, refers to a form in comparison to the speed of the immediate release form is released in a slower rate. この部分は、例えば1%から100%の間、好ましくは10%から100%の間および特に好ましくは30%から100%の間であってよい。 This portion, for example, between 1% and 100%, preferably 100% during and particularly preferably 10% can be between 30% and 100%. とりわけ、改変放出は、長くすることおよび/または遅らせることができかつ/または1つまたは複数の放出ピーク(パルス)の形態であってよい。 Especially, modified release may be in the form of and / or one or more emission peaks can be delayed and / or prolonged (pulse). 改変放出製剤は、この分野でよく知られており、例えば、Remington's The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Pennsylvania, USAを参照されたい。 Modified-release formulations are well known in the art, for example, Remington's The science and practice of pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., see Pennsylvania, the USA.

本開示においては、「即時放出形態」は、それが含むAPの大部分を比較的短期間にわたって放出する形態を意味し、すなわち、APの少なくとも70%が、in vitro溶解試験において、1.4から6.8の間の任意のpHで、1時間で、好ましくは30分で放出される。 In this disclosure, "immediate release form" means a form of release over a relatively short period of time most of the AP it contains, ie, at least 70% of the AP is, in an in vitro dissolution test, from 1.4 6.8 in any pH between at 1 hour, it is preferably released in 30 minutes.

本開示において引用される全てのin vitro溶解プロフィールは、37℃でのSINK条件下において75rpmで撹拌して「固体経口形態の溶解試験」:タイプII溶解試験(dissolutest)と題する欧州薬局方第4版に示されるとおりに得られる。 All in vitro dissolution profile cited in this disclosure, and stirred at 75rpm in a SINK conditions at 37 ° C. "dissolution test of a solid oral forms": type II dissolution test (dissolutest) entitled European Pharmacopoeia 4th obtained as shown in the plate.

本発明による医薬配合物は、したがってAPの改変放出のための配合物である。 Pharmaceutical formulations according to the invention are therefore formulations for modified release of the AP.

本発明に関しては、「医薬配合物」は広義に理解されるべきであり、すなわち、この句は動物用配合物および食事療法用配合物も含む。 For the present invention, "pharmaceutical formulation" is to be understood in a broad sense, i.e., this phrase also includes veterinary preparations and dietetic formulations.

この医薬製剤は、APの即時放出のための1種または複数の形態も含むことができる。 The pharmaceutical preparations can also contain one or more forms for AP immediate release.

有利なことには、本発明による医薬配合物は、その構造、組成および組成物が新規であり例えば、錠剤、粉末サッシェ、複数回投与再構成可能な懸濁粉末サッシェ、またはカプセルの形態で存在することができる。 Advantageously, the pharmaceutical formulations according to the invention, present in its structure, a composition and the composition is novel for example, tablets, powders sachet, multidose reconstitutable suspension powder sachet or capsule form, can do.

<APの被覆微粒子> <AP of coated fine particles>
APの改変放出のための被覆微粒子は、有利なことには、当業者に既知の技術により付着される少なくとも1種の被覆剤(例えば少なくとも1種のポリマーを含む)でそれぞれ被覆される微粒子である。 Coated microparticles for modified release of the AP, advantageously, in a fine particle to be coated, respectively, at least one coating agent to those skilled in the art is deposited by known techniques (e.g., comprising at least one polymer) is there. 例えば、次の研究をこの問題について調べることができる。 For example, it is possible to investigate the following research on this issue. Formes pharmaceutiques nouvelles:aspects technologique, biopharmaceutique et medical (新しい医薬形態:技術的、生物薬剤学的および医学的態様) by Buri, Puisieux, Doelker and Benoit, editions Lavoisier 1985, pages 175 to 227。 Formes pharmaceutiques nouvelles: aspects technologique, biopharmaceutique et medical (new pharmaceutical forms: technical, biopharmaceutical and medical aspects) by Buri, Puisieux, Doelker and Benoit, editions Lavoisier 1985, pages 175 to 227.

言い換えると、これらの被覆微粒子は、好ましくは、それぞれAPおよび被覆を含むコアからなり、その被覆はコアを包み(好ましくは完全に)かつAPの改変放出(好ましくは連続)を制御する少なくとも1つの被覆層を含む。 In other words, these coated microparticles are preferably each made from a core containing AP and coating, the coating covering the core (preferably completely) and AP modified release (preferably continuous) of at least one of controlling the It comprises a coating layer. この放出は、APの被覆微粒子が胃腸液と接触させられるときに起こる。 This release occurs when the coated microparticles of AP is contacted with gastrointestinal fluid.

APの被覆されていない微粒子(すなわち被覆前)は、例えば: Particles uncoated AP (i.e. before coating), for example:
- APを含む少なくとも1層で覆われた不活性コア; - inert core covered with at least one layer containing AP;
- または純粋なAPの微粒子; - or pure AP of the fine particles;
- またはAPを含む支持賦形剤のマトリックスから形成される顆粒であってよい。 -, or a granule formed from a matrix of the support vehicle which contains a AP.

支持顆粒の場合においては、不活性コアまたは支持体は、スクロースおよび/またはサッカロースおよび/またはデキストロースおよび/またはラクトースおよび/またはスクロース/デンプン混合物から構成されてよい。 In the case of the support granules, inert core or support may be composed of sucrose and / or saccharose and / or dextrose and / or lactose and / or sucrose / starch mixture. 不活性コアまたは支持体は、セルロースミクロスフェアまたは薬学的に許容される賦形剤の任意の他の粒子であってもよい。 Inert core or support may be any other particle of the cellulose microspheres or pharmaceutically acceptable excipient. キサンタンガム、グアールゴム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムの粒子は、不活性支持体の限定されない例として言及することができる。 Xanthan gum, guar gum, particles of calcium phosphate or calcium carbonate, may be mentioned as non-limiting examples of inert support. それらの平均直径は、10ミクロンから200ミクロンの間、20ミクロンから150ミクロンの間または50ミクロンから100ミクロンの間であってよい。 Their mean diameter is between 10 microns and 200 microns, may be between 20 microns or between 50 microns to 150 microns and 100 microns.

「容器」タイプのこれらの被覆微粒子(または個々に被覆される微粒子)は、小腸またはさらに大腸における少なくとも1種のAPの輸送および放出のための運搬手段にたとえることができる。 These coated microparticles of the "container" type (or individually microparticles to be coated) can be likened to transport means for the at least one AP transport and release in the small intestine or even the large intestine.

APの改変放出のための被覆微粒子の言及できる例は、次の特許文献:欧州特許EP-B-0 709 087および国際特許公開WO-A-03/030878に記載されたものである。 Examples which may be mentioned of coated microparticles for the AP modified release, the following patent documents: at European those described in Patent EP-B-0 709 087 and International Patent Publication WO-A-03/030878.

<APの微粒子の被覆> <Coating of the microparticles of AP>
有利には、APの被覆微粒子は、APの改変放出を確実にし、同時に誤用を回避するためにAPの被覆微粒子に粉砕抵抗性を付与する少なくとも1つの被覆層(Ra)、好ましくは1つだけの被覆層(Ra)を含む。 Advantageously, the coated microparticles of AP is to ensure modified release of the AP, at least one covering layer imparts crushing resistance to the coated microparticles of AP (Ra) in order to avoid misuse simultaneously, preferably by one the coating layer including (Ra).

特に好ましくは、被覆層(Ra)は、粉砕の場合には、APの改変放出のための被覆微粒子の少なくともいくらかのために非即時(すなわち改質)放出の維持を可能にするように設計される。 Particularly preferably, the coating layer (Ra) in the case of grinding is designed to permit maintenance of the non-immediate (i.e. modified) release for at least some of the coated microparticles for AP modified release that.

ここで予想される粉砕は、例えば、誤用者により通常用いられる技術によって行われる任意の粉砕、すなわち、特に、すり鉢/すりこぎ、コーヒーグラインダー、2本のスプーンの間、かみ砕くこと/咀嚼などであってよい。 Milling expected here, for example, any grinding that is performed by techniques commonly used by misuse person, i.e., in particular, a mortar / pestle, coffee grinder, between two spoons, it chewing / mastication, etc. there may be.

1つの有用な実施態様においては、被覆層(Ra)は、粉砕の場合には、APの改変放出のための被覆微粒子の少なくとも40%、好ましくは少なくとも60%および特に好ましくは少なくとも80%の改変放出の維持を可能にするように設計される。 In one useful embodiment, the coating layer (Ra) in the case of grinding, at least 40% of the coated particles for the AP modified release, modifications preferably at least 60% and particularly preferably at least 80% It is designed to permit maintenance release.

好ましくは、粉砕防止被覆層(Ra)は、 Preferably, anti-crushing coating layer (Ra) is,
- (A1)胃腸液に不溶性の少なくとも1種のフィルム形成(コ)ポリマー(A1); - (A1) at least one film-forming insoluble in gastrointestinal fluids (co) polymer (A1);
- (A2)胃腸液に可溶性の少なくとも1種の(コ)ポリマー(A2); - (A2) gastrointestinal fluids in the soluble least one (co) polymer (A2);
- (A3)少なくとも1種の可塑剤(A3); - (A3) at least one plasticizer (A3);
- (A4)場合によっては少なくとも1種の界面活性剤および/または潤滑剤および/または無機充填材および/または有機充填材(A4) - (A4) at least one surfactant optionally and / or lubricants and / or inorganic and / or organic fillers (A4)
を含む。 including.

本発明の純粋に説明のための限定されない選択によれば、 According to non-limiting selection of purely illustrative of the present invention,
(A1)は、 (A1) is,
- 水不溶性セルロース誘導体、好ましくはエチルセルロースおよび/またはセルロースアセテート、 - water-insoluble cellulose derivatives, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate,
- アクリルポリマー、例えば、(メタ)アクリル酸およびアルキル(例えばメチル)エステルのコポリマー、少なくとも1つの第四級アンモニウム基を有するアクリルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー(好ましくは、アルキル(メタ)アクリレートおよびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリドの少なくとも1種のコポリマー)、およびより正確にはEUDRAGIT(登録商標) RSおよび/またはRLの商標で市販の製品、 - acrylic polymers, for example, (meth) acrylic acid and alkyl (e.g., methyl) ester copolymer, copolymers of acrylic and methacrylic acid esters (preferably at least one quaternary ammonium group, the alkyl (meth) acrylate and trimethylammonio Moni o at least one copolymer of ethyl methacrylate chloride), and more precisely EUDRAGIT (R) commercially available products under the trademark RS and / or RL,
- ポリビニルアセテート、 - polyvinyl acetate,
- ならびにそれらの混合物を含む群より選択され; - and it is selected from the group comprising mixtures thereof;
(A2)は、 (A2) is,
- 好ましくはポリアクリルアミド、ポリ-N-ビニルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)およびポリ-N-ビニルラクタムを含む群からの窒素含有(コ)ポリマー、 - Preferably polyacrylamide, poly -N- vinyl amide, nitrogen containing from the group comprising polyvinylpyrrolidone (PVP) and poly -N- vinyllactam (co) polymers,
- 水溶性セルロース誘導体、 - water-soluble cellulose derivatives,
- ポリビニルアルコール(PVA)、 - polyvinyl alcohol (PVA),
- ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリエチレンオキシド(PEO)、 - polyalkylene oxide, preferably polyethylene oxide (PEO),
- ポリエチレングリコール(PEG)、 - Polyethylene glycol (PEG),
- ならびにそれらの混合物を含む群より選択され、PVPが特に好ましく; - and is selected from the group comprising mixtures thereof, PVP is particularly preferred;
(A3)は、 (A3) is,
- セチルアルコールエステル、 - cetyl alcohol esters,
- 好ましくは次の下位群:アセチル化グリセリド、グリセロールモノステアレート、グリセリルトリアセテートおよびグリセロールトリブチレートからのグリセロールおよびそのエステル、 - preferably the following subgroup: acetylated glycerides, glycerol monostearate, glycerol and its esters from glyceryl triacetate and glycerol tributyrate,
- 好ましくは次の下位群:ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジメチルフタレート、ジオクチルフタレートからのフタレート、 - preferably the following subgroup: dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, phthalate from dioctyl phthalate,
- 好ましくは次の下位群:アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、トリブチルシトレート、トリエチルシトレートからのシトレート、 - preferably the following subgroup: acetyl tributyl citrate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, citrate from triethyl citrate,
- 好ましくは次の下位群:ジエチルセバケート、ジブチルセバケートからのセバケート、 - preferably the following subgroup: diethyl sebacate, sebacates from dibutyl sebacate,
- アジペート、 - adipate,
- アゼレート、 - azelate,
- ベンゾエート、 - benzoate,
- 植物油、 - Vegetable oil,
- フマレート、好ましくはジエチルフマレート、 - fumarate, preferably diethyl fumarate,
- マレート、好ましくはジエチルマレート、 - malate, preferably diethyl malate,
- オキサレート、好ましくはジエチルオキサレート、 - oxalate, preferably diethyl oxalate,
- スクシネート、好ましくはジブチルスクシネート、 - succinate, preferably dibutyl succinate,
- ブチレート、 - butyrate,
- セチルアルコールエステル、 - cetyl alcohol esters,
- サリチル酸、 - salicylic acid,
- トリアセチン、 - triacetin,
- マロネート、好ましくはジエチルマロネート、 - malonates, preferably diethyl malonate,
- ヒマシ油(これが特に好ましい)、 - castor oil (this being particularly preferred),
- ならびにそれらの混合物を含む群より選択され; - and it is selected from the group comprising mixtures thereof;
(A4)は、 (A4) is,
- 好ましくは脂肪酸(ステアリンおよび/またはオレイン酸が好ましい)のアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を含む下位群からのアニオン性界面活性剤、 - anionic surfactants from subgroup preferably containing an alkali metal or alkaline earth metal salts of fatty acids (stearic and / or oleic acid being preferred),
- および/または好ましくは次の下位群: - and / or preferably the following subgroup:
- ポリエトキシル化油、好ましくはポリエトキシル化水素化ヒマシ油、 - polyethoxylated oils, preferably polyethoxylated hydrogenated castor oil,
- ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー、 - polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymers,
- ポリエトキル化ソルビタンエステル、 - Porietokiru sorbitan esters,
- ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体、 - polyethoxylated castor oil derivatives,
- ステアレート、好ましくはステアリン酸カルシウム、マグネシウム、アルミニウムまたは亜鉛、 - stearate, preferably calcium stearate, magnesium, aluminum or zinc,
- ステアリルフマレート、好ましくはナトリウムステアリルフマレート、 - stearyl fumarate, preferably sodium stearyl fumarate,
- グリセロールベヘネート、 - glycerol behenate,
- 滑石粉、 - talcum powder,
- コロイドシリカ、 - colloidal silica,
- 酸化チタニウム、酸化マグネシウム、 - titanium oxide, magnesium oxide,
- ベントナイト、 - bentonite,
- 微結晶性セルロース、 - microcrystalline cellulose,
- カオリン、 - kaolin,
- ケイ酸アルミニウム、 - aluminum silicate,
- ならびにそれらの混合物からの非イオン界面活性剤を含む群より選択される。 - and it is selected from the group comprising nonionic surfactant mixtures thereof.

本発明による被覆微粒子を画定する定性的パラメーターに加えて、有利な定量的様相によれば、被覆層(Ra)は、被覆の全重量に対して次の重量%: In addition to the qualitative parameters defining the coated microparticles according to the present invention, according to an advantageous quantitative aspects, coating layer (Ra), the following% by weight relative to the total weight of the coating:
10≦A1≦90、好ましくは15≦A1≦80および特に好ましくは60≦A1≦80; 10 ≦ A1 ≦ 90, preferably 15 ≦ A1 ≦ 80 and particularly preferably 60 ≦ A1 ≦ 80;
5≦A2≦50、好ましくは10≦A2≦40および特に好ましくは10≦A2≦25; 5 ≦ A2 ≦ 50, preferably 10 ≦ A2 ≦ 40 and particularly preferably 10 ≦ A2 ≦ 25;
1≦A3≦30、好ましくは2≦A3≦20および特に好ましくは5≦A3≦15; 1 ≦ A3 ≦ 30, preferably 2 ≦ A3 ≦ 20 and particularly preferably 5 ≦ A3 ≦ 15;
0≦A4≦40、好ましくは0≦A4≦30および特に好ましくは0≦A4≦20 0 ≦ A4 ≦ 40, preferably 0 ≦ A4 ≦ 30 and particularly preferably 0 ≦ A4 ≦ 20
(百分率の合計は100に等しくなる)を含むことを明記できる。 (Total percentages is equal to 100) you can specify to include.

さらに、放出速度は、例えば次のように: Furthermore, the rate of release, for example as follows:
- 被覆(Ra)の厚さの制御によって; - the control of the thickness of the coating (Ra);
- 被覆(Ra)の成分A1、A2、A3および場合によってはA4の間の重量比によって調節される。 - the components A1, A2, A3 and for coating (Ra) is controlled by the weight ratio between the A4.

有利には、APの改変放出のための被覆微粒子上の被覆は、基本的成分のA1、A2、A3および場合によってはA4に加えて、とりわけ、着色剤、顔料、保存料、香味料などおよびそれらの混合物などの当業者に既知の他の通常成分を含むことができる。 Advantageously, the coating on the coated microparticles for AP modified release, depending A1, A2, A3 and optionally basic components in addition to A4, among others, colorants, pigments, preservatives, flavorings etc., and it can be to those skilled in the art, such as those mixtures containing known other conventional ingredients.

被覆微粒子上の被覆(Ra)の他の注目すべき特徴は、被覆層(Ra)は、Tp≧15のように、被覆微粒子の全重量に対する乾燥重量%で表される重量分率Tpを示すという事実であり、Tpは、好ましくは30から60の間、特に好ましくは40から60の間および非常に特に好ましくは45から55の間または約50である。 Another notable feature of the coating on the coated microparticles (Ra), the coating layer (Ra), like the Tp ≧ 15, showing the weight fraction Tp represented by the dry weight percent based on the total weight of the coated particles a fact that, Tp is between or about 50 preferably between 30 and 60, particularly preferably 40 to 60 between and very particularly preferably from 45 55.

理論によって束縛されることを望まずに、この比較的高い被覆比率によって、被覆層(Ra)がAPの改変放出を確実にし同時に誤用をさけるようにAPの被覆微粒子に粉砕抵抗性を付与することが可能になる。 Without wishing to be bound by theory, this relatively high covering ratio, the coating layer (Ra) to impart crushing resistance to the coated microparticles of AP to avoid misuse simultaneously to ensure modified release of the AP It becomes possible.

制限を与えることなく、本発明によるAPの好ましい被覆微粒子は、1000μm以下、好ましくは50μmから800μmの間、特に好ましくは100μmから600μmの間および非常に特に好ましくは100μmから300μmの平均直径を有するものである。 Restriction without giving, AP preferred coated microparticles according to the invention, 1000 .mu.m or less, preferably having a mean diameter of between 50μm of 800 [mu] m, particularly preferably 100μm from between 600μm and very particularly preferably 300μm from 100μm it is.

特に示されない限り、本開示で参照される微粒子の直径は、容積平均直径である。 Unless otherwise indicated, the diameter of the fine particles referred to in this disclosure is the volume average diameter.

被覆微粒子の調製に関しては、APの改変放出のための被覆の付着、またはAPをベースとする活性層の付着に有利に使用される技術は、当業者に既知の技術、例えば流動空気床中のスプレーコーティング、湿式造粒法、圧縮または押出し/球形化である。 For the preparation of the coated microparticles, the techniques are advantageously used to adhere the deposition of coatings for AP modified release, or active layer based on the AP, known to those skilled in art, for example fluidized air bed spray coating, wet granulation, a compression or extrusion / spheronization.

<外部被覆> <Outer coating>
本発明の1つの特定の変形においては、APの改変放出のための被覆微粒子は、錠剤の製造において、APの改変放出のためのAPの前記被覆微粒子の少なくともいくらかの改変放出を維持することに寄与するように設計される外部被覆を有する。 In one particular variation of the present invention, the coated microparticles for modified release of the AP, in the manufacture of tablets, to maintain at least some of the modified release of the AP the coated microparticles for AP modified release having an outer coating that is designed to contribute to. 該外部被覆は、40℃から120℃の間、好ましくは45℃から100℃の間の融点を有する少なくとも1種の変形可能な有機成分からなる。 External coating is between 120 ° C. from 40 ° C., preferably at least one deformable organic components having a melting point between 100 ° C. from 45 ° C..

1つの好ましい変形においては、外部被覆は、少なくとも10重量%の変形可能な有機成分を含む。 In one preferred variant, the outer coating comprises a deformable organic component of at least 10 wt%.

とりわけ、本発明の1つの変形においては、外部被覆中に含まれる変形可能な有機成分は、ポリアルキレングリコールより選択され、特に好ましいのは6,000Dから20,000Dの分子量を有するポリエチレングリコールである。 Especially, in one variant of the invention, deformable organic components contained in the outer coating is selected from polyalkylene glycols, particularly preferred is polyethylene glycol having a molecular weight of 20,000D from 6,000D.

別の変形においては、外部被覆の変形可能な有機成分は、例えば水素化植物油、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸および/または脂肪アルコールエステル、ポリオレフィン、およびミネラル、植物性、動物性または合成ワックスを含む脂肪の群より選択される脂肪または脂肪の混合物であり、特に好ましいのは、ジグリセリドおよびトリグリセリドおよびそれらの混合物などの脂肪酸エステル、グリセロールベヘネートおよび水素化ヒマシ油、大豆油、綿実油およびヤシ油である。 Fat In another variation, the deformable organic component of the external coating, include, for example hydrogenated vegetable oil, fatty acids, fatty alcohols, fatty acids and / or fatty alcohol esters, polyolefins, and mineral, vegetable, animal or synthetic waxes a mixture of fat or fat is selected from the group, particularly preferred are fatty acid esters such as di- and triglycerides and mixtures thereof, glycerol behenate and hydrogenated castor oil, soybean oil, cottonseed oil and coconut oil .

1つの更なる変形においては、外部被覆は、 In the external coating one further deformation,
- 無機充填材、例えばシリカまたは二酸化チタン、または有機充填材、例えば微結晶セルロース、 - inorganic filler, such as silica or titanium dioxide, or organic fillers, such as microcrystalline cellulose,
- および/または少なくとも1種の潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムまたは安息香酸ナトリウム、 - and / or at least one lubricant, such as magnesium stearate or sodium benzoate,
- および/または水溶性セルロース誘導体、合成ポリマー、好ましくはポリビニルピロリドン、アクリルおよびメタクリルポリマーまたはポリビニルアルコール(PVA)などの少なくとも1種の親水性ポリマー、 - and / or water-soluble cellulose derivatives, synthetic polymers, preferably polyvinyl pyrrolidone, at least one hydrophilic polymer, such as acrylic and methacrylic polymers or polyvinyl alcohol (PVA),
- および/または少なくとも1種の界面活性剤を含む。 - and / or at least one surfactant.

好ましくは、外部被覆は、APの保護被覆微粒子の全重量に対して、5乾燥重量%から50乾燥重量%、好ましくは10乾燥重量%から30乾燥重量%および特に好ましくは20乾燥重量%を示す。 Preferably, the outer coating shows the total weight of the protective coating microparticles of AP, 50% by dry weight of 5% by dry weight, preferably 30% by dry weight from 10 dry wt% and particularly preferably 20% by dry weight .

表現「保護被覆微粒子」は、上記に定義される外部被覆、すなわち、錠剤の製造において、APの改変放出のためのAPの前記被覆微粒子の少なくともいくらかの改変放出の維持に寄与する外部被覆も含むAPの被覆微粒子を意味する。 The expression "protective coating microparticle" outer coating as defined above, i.e., in the manufacture of tablets, including contributing outer coating to maintain at least some of the modified release of the AP the coated microparticles for AP modified release It means the coated microparticles of AP.

外部被覆に関する更なる情報は、公開国際特許出願WO-A-03/077888に見出すことができる。 Further information about the external coating may be found in published international patent application WO-A-03/077888.

<増粘剤(Vb)> <Thickener (Vb)>
好ましくは、増粘剤(Vb)は、次の溶媒:水、アルコール、ケトンおよびそれらの混合物の少なくとも1種に可溶性であるものより選択され、前記増粘剤は、特に注射による誤用を阻むように抽出液の粘度を増加させることができる。 Preferably, a thickening agent (Vb), the following solvents: water, selected from those which are soluble in at least one alcohol, ketone, and mixtures thereof, the thickening agent, as in particular prevent misuse by injection the viscosity of the extract can be increased.

「水」は、厳密な意味(stricto sensu)での水などの任意の水性溶媒または例えば有機酸(例えば酢酸)、生理食塩水、ソーダまたは飲料の任意の水溶液を意味すると理解される。 "Water" includes any aqueous solvents or, for example, organic acids, such as water in a strict sense (stricto sensu) (e.g. acetic acid), saline, is understood to mean any aqueous solution of soda or beverage. 「アルコール」は、単体でまたは互いの混合物で使われる任意のアルコールを意味すると理解される。 "Alcohol" is understood to mean any alcohol used alone or in mixture with one another. 「ケトン」は、単体でまたは互いの混合物で使われる任意のケトンを意味すると理解される。 "Ketone" is understood to mean any ketone which is used alone or in mixture with one another.

特に好ましくは、増粘剤(Vb)は、ポリマーの次の群: Particularly preferably, the thickener (Vb), the following group of polymers:
- ポリアクリル酸およびその誘導体、および/または - polyacrylic acids and derivatives thereof, and / or
- ポリアルキレングリコール(例えばポリエチレングリコール)、および/または - polyalkylene glycols (e.g. polyethylene glycol), and / or
- ポリアルキレンオキシド(例えばポリエチレンオキシド)、および/または - polyalkylene oxide (e.g. polyethylene oxide), and / or
- ポリビニルピロリドン、および/または - polyvinylpyrrolidone, and / or
- ゼラチン、および/または - gelatin, and / or
- 好ましくは、ナトリウムアルギネート、ペクチン、グアール、キサンタン、カラゲナン、ジェランおよびセルロース誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース)を含む下位群からの多糖、 - Preferably, sodium alginate, pectin, guar, xanthan, carrageenan, gellan and cellulose derivatives (e.g., hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose) polysaccharide from the lower group including,
- ならびにそれらの混合物より選択される。 - and are selected from mixtures thereof.

本発明の1つの様相によれば、増粘剤Vbは、高分子量、例えば、100万g/molから800万g/mol、例えば200万g/mol、500万g/molまたは700万g/molの分子量を有するポリオキシエチレンである。 According to one aspect of the present invention, the thickener Vb is high molecular weight, for example 1 million g / mol from 8 million g / mol, for example 2,000,000 g / mol, 500 million in g / mol or 7 million g / polyoxyethylene having a molecular weight of mol.

好ましくは、増粘剤Vb、例えば高分子ポリオキシエチレンは、APの微粒子と異なる微粒子に含まれる。 Preferably, the thickener Vb, for example a polymer polyoxyethylene are included in fine particles different from the microparticles of AP.

特に好ましくは、APの微粒子および増粘剤Vbの微粒子は、類似のサイズ分布および類似の密度を有し、ふるい分けによって分離できない。 Particularly preferably, fine particulates and thickeners Vb of AP has a size distribution and similar densities similar, it can not be separated by sieving.

1つの好ましい様相によれば、増粘剤(Vb)は、粘性媒体中の抽出APを捕捉するように、可能な抽出に使用される液体の粘度を増加させることができる。 According to one preferred aspect, the thickener (Vb) is to capture the extracted AP in a viscous medium can increase the viscosity of the liquid used in the extractable.

この増粘剤(Vb)は、例えば、100mPa.s超、好ましくは200mPa.s、特に好ましくは500mPa.s超および非常に特に好ましくは1000mPa.sに抽出液の粘度を増加することを可能にする。 The thickener (Vb), for example, 100 mPa.s, preferably above 200 mPa.s, particularly preferably possible that 500mPa.s greater and which is very particularly preferred to increase the viscosity of the extract to 1000mPa.s to.

一変形において、水相抽出および有機溶媒抽出の両方の場合において有効である増粘剤(Vb)を提案したことも出願者の名誉である。 In one variant, it is also honor applicant proposed a thickener (Vb) is effective in the case of both the aqueous phase extraction and organic solvent extraction. 有利には、これらの増粘剤(Vb)は、それが水性または有機であるにかかわらず、抽出液が高粘度(例えば、100mPa.s超)を有することを確実にするために親水性化合物および疎水性化合物の混合物である。 Advantageously, these thickeners (Vb), it is regardless of the aqueous or organic extraction liquid is a high viscosity (e.g., 100 mPa.s than) a hydrophilic compound in order to ensure that it has a and mixtures of hydrophobic compounds.

増粘剤(Vb)の量に関する限り、当業者が容易にこれを決定することができる。 As far as the amount of thickener (Vb), Those skilled in the art can readily determine this. 前記量は、抽出液の2.5mlの粘度を100mPa.s以上の値にするのに必要な最小量に相当する。 The amount is equivalent to the minimum amount necessary viscosity of 2.5ml of the extract to a value of more than 100 mPa.s.

互いに組み合わせることができるいくつかの変形においては、本発明による医薬形態において、少なくとも1種の増粘剤(Vb)が、 In some variations that can be combined with one another, in a pharmaceutical form according to the present invention, at least one thickener (Vb) is,
- 微粒子中および/または微粒子上に、 - in the microparticles and / or on the particles,
- および/またはAPの微粒子の全てまたは一部の外部被覆中に、 - All and / or microparticles of AP or during a portion of the outer coating,
- および/または遊離状態で、すなわち、微粒子に含まれずまた微粒子によって担持されることもなく存在する。 - and / or in the free state, i.e., there without being carried by that without addition particles contained in the fine particles.

有利には、増粘剤の少なくとも一部は、APの被覆または非被覆微粒子から分離できない微粒子の形態である。 Advantageously, at least part of the thickening agent is in the form of fine particles which can not be separated from the AP of coated or uncoated microparticles.

<遊離状態の賦形剤> <Excipients of the free state>
医薬形態は、場合によっては、遊離状態、すなわち、APの微粒子に含まれずまたAPの微粒子によって担持されることもない1種または複数の薬学的に許容される賦形剤を含むことができ、前記賦形剤は、APの被覆微粒子の粉砕抵抗性に寄与する。 Pharmaceutical form, in some cases, free state, i.e., can contain one never carried by that without addition microparticles of AP contained in the microparticles of AP or more pharmaceutically acceptable excipients, said excipients contributes to crushing resistance of the AP of the coated particles.

好ましくは、APの被覆微粒子の粉砕抵抗性に寄与するこれらの賦形剤は、 Preferably, these excipients contribute to the grinding resistance of the coated microparticles of AP is
- ステアリン酸カルシウム; - Calcium stearate;
- グリセロールパルミトステアレート; - glycerol palmitostearate;
- 酸化マグネシウム; - magnesium oxide;
- ポリアルキレングリコール、例えばポリエチレングリコール; - polyalkylene glycols such as polyethylene glycol;
- ポリビニルアルコール; - polyvinyl alcohol;
- 安息香酸ナトリウム; - sodium benzoate;
- ステアリン酸; - stearic acid;
- トウモロコシデンプン; - corn starch;
- 滑石粉; - talcum powder;
- コロイドシリカ; - colloidal silica;
- ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム; - zinc stearate, magnesium stearate;
- ステアリルフマレート; - stearyl fumarate;
- およびそれらの混合物を含む群より選択される。 - is selected from the group comprising mixtures thereof.

本発明の代替的な実施態様においては、増粘剤の少なくとも一部は: In, at least part of the thickening agent alternative embodiment of the present invention:
- 遊離状態、すなわち、APの被覆または非被覆微粒子に含まれず微粒子によって担持されることもなく(代替案1)、あるいは - free state, i.e., without being carried by particles not included in coated or uncoated microparticles of AP (Alternative 1) or
- APの被覆または非被覆微粒子と異なる微粒子の形態(代替案2)である。 - in the form of different and AP of coated or uncoated microparticles microparticles (Alternative 2).

有利には、代替案2においては、増粘剤の微粒子は、APの被覆または非被覆微粒子から分離することができない。 Advantageously, in the alternative 2, particulate thickeners, it can not be separated from the AP of coated or uncoated microparticles. 本開示に関しては、表現「分離することができない」は、例えば、ふるい分けまたは遠心分離などの通常の手段によって分離することができないことを意味する。 For the present disclosure, the expression "can not be separated" means for example that can not be separated by conventional means such as sieving or centrifugation.

代替案2においては、増粘剤は例えば: In the alternative 2, thickeners, for example:
- 微粒子中および/または微粒子上に、 - in the microparticles and / or on the particles,
- および/またはAPの微粒子の全てまたは一部の外部被覆中にある。 - it is all and / or microparticles of AP or during a portion of the outer coating.

代替案2においてさらに、増粘剤を含む微粒子は、好ましくは、任意の適切な物理的手段によって容易に区分けすることができないために、それらをAPの微粒子から物理的に識別することができない。 In yet alternative 2, microparticles containing thickener is preferably because it can not easily be divided by any suitable physical means, it can not be physically distinguished them from the microparticles of AP. 増粘剤を含む微粒子は、特に同じサイズおよび/または同じ密度および/または同じ形状および/または同じ色を有することによってAPの微粒子から識別できない。 Microparticles containing thickener is indistinguishable from the microparticles of AP by particular have the same size and / or the same density and / or the same shape and / or the same color.

別の代替案においては、増粘剤は例えば: In another alternative, a thickener, for example:
- 微粒子中および/または微粒子上に、 - in the microparticles and / or on the particles,
- および/またはAPの微粒子の全てまたは一部の外部被覆中にある。 - it is all and / or microparticles of AP or during a portion of the outer coating.

1つの好ましい実施態様においては、本発明による医薬形態は多種微粒子(multimicroparticulate)である。 In one preferred embodiment, the pharmaceutical form according to the present invention there is a wide particle (multimicroparticulate). この医薬形態がAPの微粒子(例えばaAP)および増粘剤(Vb)の微粒子を含む場合、前記微粒子は、好ましくは、類似のサイズ分布および類似の密度を有し、好ましくはふるい分けによって分離することができない。 If this pharmaceutical form comprises microparticles of AP microparticles (e.g. aAP) and a thickener (Vb), wherein the fine particles preferably have a size distribution and similar densities similar, preferably separated by sieving can not. したがって、増粘剤の微粒子は、APの被覆または非被覆微粒子から分離することができない。 Therefore, particulate thickeners, can not be separated from the AP of coated or uncoated microparticles.

別の好ましい実施態様においては、本発明による医薬形態は多種微粒子である。 In another preferred embodiment, the pharmaceutical form according to the present invention there is a wide particle. この医薬形態がAP(例えばaAP)の微粒子および増粘剤(Vb)の微粒子を含む場合、前記微粒子は、好ましくは、同じサイズ分布および同じ密度を有し、好ましくはふるい分けによって分離することができない。 If this pharmaceutical form comprises microparticles of AP (e.g. aAP) of particles and a thickener (Vb), the fine particles, preferably, have the same size distribution and the same density, it can not be separated, preferably by sieving . したがって、増粘剤の微粒子は、APの被覆または非被覆微粒子から分離することができない。 Therefore, particulate thickeners, can not be separated from the AP of coated or uncoated microparticles.

<金属イオン封鎖剤Q> <Sequestering agent Q>
明らかに、微粒子医薬形態が少なくとも1種の鎮痛剤活性成分の少なくとも1種の塩を含む場合、水性または水性・アルコール飲料中の溶液中でAPとわずかに可溶性の錯体を形成するように、当業者は前記医薬形態に少なくとも1種の金属イオン封鎖剤を添加することができる。 Clearly, if particulate pharmaceutical form comprising at least one salt of at least one analgesic active principle, as to form slightly soluble complex with the AP in solution in an aqueous or aqueous-alcoholic beverages, those skill in the art will be able to add at least one sequestering agent to the pharmaceutical form.

金属イオン封鎖剤は、例えば、APの極性と反対の極性であるそのイオンが好ましくは有機イオンである塩である。 Sequestrants, for example, the ions of opposite polarity to the polarity of the AP is a salt is preferably an organic ion. したがって、カチオン活性成分について、この金属イオン封鎖剤は、例えば、ナトリウムドキュセートのような有機塩、またはアニオン性ポリマーである。 Thus, the cationic active ingredient, the sequestering agent is, for example, an organic salt or an anionic polymer, such as sodium docusate. 金属イオン封鎖剤は、例えば、イオン交換樹脂の塩であってもよい。 Sequestrants, for example, be a salt of an ion exchange resin.

本発明に関しては、金属イオン封鎖剤Qは、遊離形態、すなわち錯化されていない医薬形態で存在する。 For the present invention, the sequestering agent Q is free form, i.e. present in a pharmaceutical form that is not complexed. 「錯化されていない」は、固体医薬形態において金属イオン封鎖剤Qおよび活性成分、APの塩の間に錯体または化学的相互作用が存在しないことを意味する。 "Uncomplexed" is sequestering agent Q and the active ingredient in the solid pharmaceutical form, it means that the complex or chemical interaction between the AP salt is not present.

AP塩および金属イオン封鎖剤Qが溶媒中に同時に存在する場合、例えばAPを抽出する違法な試みの場合、金属イオン封鎖剤Qは、前記溶媒中でAP塩との錯化または化学的相互作用を誘発することができる。 If the AP salt and sequestering agent Q are simultaneously present in the solvent, for example, in the case of illegal attempts to extract the AP, sequestering agents Q, the complexing or chemical interaction with the AP salt in said solvent it is possible to induce. 本発明に関しては、水および水/エタノール混合物などの水溶液、アルコール、アルコール飲料、ソーダ、酢、過酸化水素およびそれらの混合物より選択される少なくとも1種の通常の溶媒中でAP塩の錯化を金属イオン封鎖剤Qが誘発することができる場合に、金属イオン封鎖剤QはAP塩との「錯化を誘発することができる」と考えられる。 For the present invention, aqueous solutions such as water and water / ethanol mixtures, alcohol, alcoholic beverages, soda, vinegar, complexing of at least one AP salt in a conventional solvent selected from hydrogen peroxide and mixtures thereof if it can be sequestering agent Q-induced, sequestering agent Q is considered "capable of inducing complexation" between the AP salt. 有利には、これらの通常の溶媒の複数において金属イオン封鎖剤QはAP塩の錯化を誘発することができる。 Advantageously, sequestrants Q in a plurality of these conventional solvents capable of inducing complexation of the AP salt.

AP、特に鎮痛剤APを捕捉するのに使用される金属イオン封鎖剤Qは、定期的に使用される場合でも無害である。 AP, sequestering agents Q specifically used to capture the analgesic AP is harmless even when used regularly. これらの製品は、薬理学的観点からも不活性であり種々の薬局方および医薬品登録認定機関によって承認されている。 These products have been approved by various pharmacopoeias and pharmaceutical registration authority is inert from the pharmacological point of view.

本発明による一医薬形態においては、少なくとも1種の金属イオン封鎖剤Qは、 In one pharmaceutical form according to the present invention, at least one sequestering agent Q is
- APが全くない微粒子中に、および/または - to the AP there is no fine particles, and / or
- 微粒子上に、および/または - on a fine, and / or
- 遊離状態で、すなわち、微粒子中に含まれず微粒子によって担持されることもなく存在する。 - in the free state, i.e., there without being carried by particles not included in the microparticles.

好ましくは、本発明による一医薬形態においては、金属イオン封鎖剤Qは、少なくとも1つの第二相とは別個の第一相に存在し、前記第二相は少なくとも1種のAP塩を含む。 Preferably, in one pharmaceutical form according to the present invention, the sequestering agent Q, the at least one second phase present in the first phase of discrete, the second phase comprises at least one AP salt. 例えば、医薬形態は、AP塩の微粒子および別個の金属イオン封鎖剤Qの微粒子を含む。 For example, the pharmaceutical form comprises microparticles in the microparticle and a separate sequestering agent Q of the AP salt. 有利には、前記微粒子は、類似のサイズ分布および類似の密度を有し、ふるい分けによって分離することができない。 Advantageously, the microparticles have a size distribution and similar densities similar, it can not be separated by sieving.

好ましくは、金属イオン封鎖剤Qは、溶液中でAPと錯体を形成することができるイオンを含む塩を含む。 Preferably, the sequestering agent Q include salts containing ions capable of forming an AP and complex in solution. これらのイオンは、好ましくは、溶液中でAPの極性と反対の極性である有機イオンであり、APが溶液中でアニオン形態である場合、金属イオン封鎖剤Qは、有機カチオン、金属カチオンまたはそれらの混合物を含む。 These ions, preferably, an organic ions of opposite polarity to the polarity of the AP in solution, if the AP is in anionic form in solution, sequestrants Q is an organic cation, a metal cation or their comprising a mixture of. 同様に、APが溶液中でカチオン形態である場合、金属イオン封鎖剤Qは有機アニオンを含む。 Similarly, if the AP is in cationic form in solution, sequestering agent Q comprises an organic anion.

例えば、有機アニオンを含む次の塩: For example, the following salts containing an organic anion:
- ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドキュセートなどのアニオン有機塩; - anion organic salts such as sodium dodecyl sulfate or sodium docusate;
- (メタ)アクリルコポリマー(例えばEudragit(登録商標) SおよびEudragit(登録商標) L)、架橋ポリアクリル酸(例えばCarbopol)、カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、架橋カルボキシメチルセルロースおよびその誘導体、および他の多糖(例えばアルギネート、キサンタンガムまたはアラビアゴム)、およびアルギネート/(スルホネート)プロピレングリコールなどのアニオンポリマー; - (meth) acrylic copolymers (e.g., Eudragit (R) S and Eudragit (R) L), crosslinked polyacrylic acid (e.g. Carbopol), carboxymethylcellulose and derivatives thereof, cross-linked carboxymethyl cellulose and its derivatives, and other polysaccharides, ( for example alginates, xanthan gum or gum arabic), and alginate / (sulfonate) anionic polymer such as propylene glycol;
- グルクロネート、シトレート、アセテート、カルボネート、グルコネート、スクシネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、ラクテート、トリシリケート、フマレート、アジペート、ベンゾエート、サリチレート、タートレート、スルホンアミドおよびアセサルフェームなどの一価または多価塩; - glucuronate, citrate, acetate, carbonate, gluconate, succinate, phosphate, glycerophosphate, lactate, trisilicate, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, mono- or multi-valent salts, such as sulfonamides and acesulfame;
- 酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩およびパルミチン酸塩ならびに自己乳化性グリセリルモノオレエートなどの鹸化脂肪酸; - acetate, succinate, saponified fatty acids, such as citrates, stearates and palmitates and self-emulsifying glyceryl monooleate;
- アルブミン、カゼイン、グロブリンおよび酵素などのポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド; - albumin, polyamino acids such as casein, globulin and enzyme, protein or peptide;
- ならびにそれらの混合物を挙げることができる。 - as well as mixtures thereof.

別の実施形態においては、溶液中におけるAPの極性と反対の極性であるイオンは、有機金属カチオンまたはそれらの混合物である。 In another embodiment, ions of opposite polarity to the polarity of the AP in solution is an organometallic cation or a mixture thereof. 例えば、有機または金属カチオンを含む次の塩: For example, the following salts containing an organic or metallic cation:
- 例えば、アセサルフェーム、アセテート、アジペート、ベンゾエート、カルボネート、クロリド、シトレート、フルオリド、フマレート、グルコネート、グルクロネート、グリセロホスフェート、ヒドロキシド、ヨーデート、ヨージド、ラクテート、オキシド、ホスフェート、トリシリケート、サリチレート、スクシネート、スルホンアミドまたはタートレートの形態の、金属Ca、Fe、MgまたはZnのカチオン塩; - For example, acesulfame, acetate, adipate, benzoate, carbonate, chloride, citrate, fluoride, fumarate, gluconate, glucuronate, glycerophosphate, hydroxide, Yodeto, iodide, lactate, oxide, phosphate, trisilicate, salicylates, succinates, in the form of sulfonamide or tartrate, metal Ca, cationic salts of Fe, Mg or Zn;
- 第四級アンモニウム塩などの有機カチオン塩、特にトリメチルテトラデシルアンモニウムブロミドまたはベンゼトニウムクロリド; - organic cationic salts, such as quaternary ammonium salts, in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
- キトサンおよび(メタ)アクリルコポリマー(例えばEudragit(登録商標)RS、Eudragit(登録商標)RLまたはEudragit(登録商標)E)などのカチオン性ポリマー; - chitosan and (meth) acrylic copolymers (e.g., Eudragit (R) RS, Eudragit (R) RL or Eudragit (R) E) cationic polymers such as;
- ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド; - polyamino acid, proteins or peptides;
- ならびにそれらの混合物を挙げることができる。 - as well as mixtures thereof.

金属イオン封鎖剤Qは、イオン交換樹脂、好ましくはAPがカチオン性の場合に強酸性カチオン交換樹脂、またはAPがアニオン性の場合に強塩基性アニオン交換樹脂であってよい。 Sequestering agent Q ion exchange resin, preferably a strongly basic anion exchange resin when strongly acidic cation exchange resin or AP is anionic if the AP is cationic. 有利には、このようなイオン交換樹脂は、APを含む第二相と別の第一相中に含まれる。 Advantageously, such an ion exchange resin, contained in the second phase and a separate first phase containing AP.

本発明の一実施態様においては、イオン交換樹脂は、例えばスチレン/ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である。 In one embodiment of the present invention, the ion exchange resin, for example, a derivative of styrene / divinylbenzene copolymer.

本発明の一実施態様においては、強酸カチオン交換樹脂は、例えば、Amberlite(登録商標)IRP69、Amberlite IR69F (Rohm and Haas)、Amberlite 200、Amberlite 200C (Rohm and Hans)またはDowex 88 (Dow)および同様のものなどのスルホン化スチレン/ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体である。 Similar In one embodiment of the present invention, a strong acid cation exchange resin, for example, Amberlite (registered trademark) IRP69, Amberlite IR69F (Rohm and Haas), Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Hans) or Dowex 88 (Dow) and a derivative of sulfonated styrene / divinylbenzene copolymers such as those.

本発明の一実施態様においては、強塩基アニオン交換樹脂は、例えば、Duolite(登録商標)AP143(Rohm and Haas)、Amberlite IRA958、Amberlite IRP67 (Rohm and Haas)およびDOWEX 22 (Dow)などの第四級アンモニウム基を有するスチレン/ジビニルベンゼンコポリマーの誘導体より選択される。 In one embodiment of the present invention, a strong base anion exchange resin, for example, Duolite (registered trademark) AP143 (Rohm and Haas), Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) and DOWEX 22 fourth, etc. (Dow) It is selected from derivatives of styrene / divinylbenzene copolymer having a grade ammonium group.

樹脂の形態である金属イオン封鎖剤Qを、Amberlite(登録商標)IRP88、Amberlite(登録商標)IRP64 (Rohm and Haas)およびDOWEX MAC-3 (Dow)などの架橋メタクリル酸/ジビニルベンゼンコポリマーまたはそれらの塩の1種からも選択することができる。 Sequestering agents Q in the form of a resin, Amberlite (registered trademark) IRP88, Amberlite (R) IRP64 (Rohm and Haas) and DOWEX MAC-3 (Dow) methacrylic acid / divinylbenzene copolymer or their crosslinked it can also be selected from one salt.

イオン交換樹脂の形態である金属イオン封鎖剤Qを、Amberlite(登録商標)IRP58(Rohm and Haas)などのフェノール性ポリアミン、およびそれらの混合物からも選択することができる。 Sequestering agents Q is in the form of an ion-exchange resin, Amberlite (registered trademark) IRP58 (Rohm and Haas) phenolic polyamines such as, and also mixtures thereof may be selected.

本発明の一実施態様においては、イオン交換樹脂の形態である金属イオン封鎖剤Qは、少なくとも1種の第二相と別の第一相中にあり、前記第二相はAP塩を含む。 In one embodiment of the present invention, the sequestering agent Q in the form of an ion-exchange resin is located in at least one second phase with another first phase, said second phase comprises AP salt. 例えば、イオン交換樹脂の形態の金属イオン封鎖剤Qは、AP塩を含む微粒子と異なる微粒子中に含まれる。 For example, sequestering agents Q in the form of ion exchange resin is included in different microparticles with microparticles containing AP salt. APの微粒子およびイオン交換樹脂の形態の金属イオン封鎖剤Qの微粒子は、それらが類似のサイズ分布、類似の密度を有し、ふるい分けによって分離することができないような形態であってよい。 AP microparticles and microparticles of sequestering agent Q in the form of ion-exchange resins, they have size distribution similar, similar densities, may be in the form which can not be separated by sieving.

本発明を実施することの第1の好ましい様式においては、金属イオン封鎖剤Qは: In, the sequestering agent Q first preferred mode of carrying out the present invention:
- ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドキュセートなどのアニオン有機塩; - anion organic salts such as sodium dodecyl sulfate or sodium docusate;
- 第四級アンモニウム塩などのカチオン有機塩、特にトリメチルテトラデシルアンモニウムブロミドまたはベンゼトニウムクロリド; - cationic organic salts, such as quaternary ammonium salts, in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
- および強酸カチオン交換樹脂または強塩基アニオン交換樹脂からAPの極性に応じて選択される。 - and from a strong acid cation exchange resin or a strong base anion exchange resins depending on the polarity of the AP it is selected.

本発明を実施することの第2の好ましい様式においては、金属イオン封鎖剤Qは: In, the sequestering agent Q second preferred mode of carrying out the present invention:
- APがカチオン性の場合、強酸カチオン交換樹脂Amberlite(登録商標)IRP69、Amberlite(登録商標)IR69F(Rohm and Haas)、Amberlite 200、Amberlite 200C (Rohm and Haas)またはDowex 88 (Dow)、およびそれらの混合物; - If the AP is cationic, strong acid cation exchange resin Amberlite (registered trademark) IRP69, Amberlite (registered trademark) IR69F (Rohm and Haas), Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas) or Dowex 88 (Dow), and their mixtures;
- ならびにAPがアニオン性の場合、強塩基アニオン交換樹脂Duolite(登録商標)AP143 (Rohm and Haas)、Amberlite IRA958、Amberlite IRP67 (Rohm and Haas)およびDOWEX 22 (Dow)、およびそれらの混合物より選択される。 - and if the AP is anionic, strong base anion exchange resin Duolite (R) AP143 (Rohm and Haas), Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) and DOWEX 22 (Dow), and is selected from mixtures thereof that.

薬剤Qの量は、単位形態に含まれるAPの用量のうち全てまたは一部を捕捉するのに必要なイオン電荷の量を計算することにより当業者によって適合される。 The amount of drug Q is adapted by those skilled in the art by calculating the amount of ionic charge required to capture all or a portion of the dose of AP contained in the unit form. 金属イオン封鎖剤Qの量は、違法な使用の場合に、所望の効果を達成するためには溶液中の遊離APの残量が不十分となるために、十分な量のAPを錯化することができる必要がある。 The amount of sequestering agent Q in the case of illegal use, in order to achieve a desired effect for the insufficient remaining amount of free AP in solution, complexing a sufficient amount of AP that it is necessary to be. 好ましくは、金属イオン封鎖剤Qの量は、単位用量中の全てのAPを錯化するのに十分である。 Preferably, the amount of sequestering agent Q is sufficient for all AP in a unit dose to complex.

一変形においては、医薬形態は、一体式形態(例えば錠剤)であってもよい。 In one variation, the pharmaceutical form may be a monolithic form (e.g., tablet).

一実施態様においては、本発明による医薬形態は、増粘剤Vの微粒子および/または金属イオン封鎖剤Qの微粒子、好ましくは増粘剤Vの微粒子および金属イオン封鎖剤Qの微粒子を含む。 In one embodiment, the pharmaceutical form according to the invention, fine particulates and / or sequestering agent Q thickeners V, preferably comprises particles of fine particles and sequestering agent Q thickeners V. この実施態様においては、増粘剤Vの微粒子および金属イオン封鎖剤Qの微粒子は、APの微粒子と異なる。 In this embodiment, fine particulates and sequestering agent Q thickeners V is different from the microparticles of AP.

本発明の別の実施態様においては、医薬形態は、APの微粒子ならびに増粘剤Vの微粒子および/または金属イオン封鎖剤Qの微粒子を含む。 In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical form comprises a particulate particulate and / or sequestering agent Q particulate and thickeners V of the AP. 好ましくは、医薬形態は、1つの同じ単位形態中に、これらの3タイプの微粒子、すなわち、APの微粒子、増粘剤Vの微粒子および金属イオン封鎖剤Qの微粒子を含む。 Preferably, the pharmaceutical form comprises in one and the same unit form, these three types of particles, i.e., AP microparticles, the microparticles in the microparticle and sequestering agent Q thickeners V. 有利には、これらの微粒子は、類似のサイズ分布および類似の密度を有し、ふるい分けによって互いに分離することができない。 Advantageously, these particles have a size distribution and similar densities similar, can not be separated from one another by sieving.

第一の変形においては、本発明による医薬形態は、鼻から吸い込むことによって投与されることができるAPの即時放出を有する乾燥形態に変えることができない。 In a first variant, the pharmaceutical form according to the invention, can not be converted to a dry form with immediate release of the AP which can be administered by inhaling through the nose.

第二の変形においては、本発明による医薬形態は、APの即時放出を有する注射形態に変えることができない。 In a second variant, the pharmaceutical form according to the invention, can not be changed in the injectable form with immediate release of the AP.

第三の変形においては、本発明による医薬形態は、改変放出APおよび場合によっては即時放出APを含む。 In a third variant, the pharmaceutical form according to the invention, comprises an immediate-release AP by modified-release AP and optionally. この変形は、上記に言及される第1および第2の変形と組み合わせることができ、これは、改変放出APおよび即時放出APを含む医薬形態において、改変放出APは、鼻でかぐことによって投与できる乾燥形態または即時放出注射形態に変えることができないことを意味する。 This deformation above can be combined with the mentioned first and second variant is, this is in a pharmaceutical form comprising a modified release AP and immediate-release AP, modified release AP may be administered by sniffing nose meaning that it can not be changed in the dry form or immediate release injection form.

第四の変形においては、本発明による医薬形態は、咀嚼および/または粉砕によるAPの抽出は有効ではないことを特徴とする。 In a fourth variant, the pharmaceutical form according to the invention, the extraction of the AP by chewing and / or crushing is characterized by not effective.

第五の変形においては、本発明による医薬形態は、APアンタゴニストを有さないことを特徴とする。 In a fifth variant, the pharmaceutical form according to the present invention is characterized by having no AP antagonist.

第六の変形においては、本発明による医薬形態は、少なくとも1種のAPアンタゴニストを含むことを特徴とする。 In a sixth variant, the pharmaceutical form according to the invention is characterized in that it comprises at least one AP antagonist. 使用されるAPを知った上で、当業者は適切なアンタゴニストを容易に決定することができる。 With knowledge of the AP used, those skilled in the art can readily determine an appropriate antagonist.

当然ながら、これらの6つの変形の任意の少なくとも2つの組合せは、本発明に含まれる(第五および第六の変形の組合せを除いて)。 Of course, any combination of at least two of these six variants (except combinations of the fifth and sixth modification) where Included in the present invention.

<活性成分> <Active ingredient>
使用されるAPは、例えば、活性物質の次のファミリー:アンフェタミン、鎮痛剤、食欲減退薬、鎮痛薬、抗うつ剤、抗てんかん薬、抗片頭痛物質、抗パーキンソン物質、鎮咳薬、抗不安薬、バルビツール酸系催眠薬、ベンゾジアゼピン、催眠薬、緩下薬、神経遮断薬、アヘン剤、精神刺激薬、向精神物質、鎮静薬および興奮剤の少なくとも1つに属する。 AP used are, for example, the following families of active substances: amphetamines, analgesics, anorexics, analgesics, antidepressants, antiepileptics, antimigraine agents, anti-Parkinson substances, antitussives, anxiolytics , barbiturates, benzodiazepines, hypnotics, laxatives, neuroleptics, opiates, psychostimulants, psychotropic substances, belonging to at least one sedative and stimulant. APが鎮痛剤AP(aAP)である場合、それは好ましくはオピオイドである。 If the AP is an analgesic AP (aAP), it is preferably an opioid.

さらにより正確には、使用されるAPは、次の化合物:アニレリジン、アセトルフィン、アセチル-アルファ-メチルフェンタニル、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファ-セチルメタドール、アルファ-メプロジン、アルファ-プロジン、アルファ-メタドール、アルファ-メチルフェンタニル、アルファ-メチルチオフェンタニル、アニレリジン、アトロピン、ブトルファノール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベータ-ヒドロキシフェンタニル、ベータ-ヒドロキシメチル-3-フェンタニル、ベータ-セチルメタドール、ベータ-メプロジン、ベータ-メタドール、ベータ-プロジン、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ジオキサフェチル ブチレート、クロニタゼン、シクラゾシン、タイマ、セト Even more precisely, AP used are the following compounds: anileridine, Asetorufin, acetyl - alpha - methyl fentanyl, acetyl dihydrocodeine, acetyl methadol, alfentanil, allylprodine, alpha - cetyl methadol, alpha - Mepurojin, alpha - Purojin, alpha - administering a substance selected from the group consisting of alpha - methyl fentanyl, alpha - methyl thio fentanyl, anileridine, atropine, butorphanol, Benzechijin, benzyl morphine, beta - hydroxy fentanyl, beta - hydroxymethyl-3-fentanyl, beta - cetyl methadol, beta - Mepurojin, beta - administering a substance selected from the group consisting, beta - Purojin, bezitramide, buprenorphine, dioxaphetyl butyrate, clonitazene, cyclazocine, timer, Seto ミドン、クロニタゼン、コデイン、コカ、コカイン、コドキシム、デゾシン、ジメノキサドール、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デキストロプロポキシフェン、ジアムプロミド、ジエチルチアムブテン、ジフェノキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエトルフィン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジフェノキシレート、ドロテバノール、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エクゴニン、エフェドリン、エトルフィン、エトキセリジン、フェンタニル、フレチジン、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフィノール、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン Midon, clonitazene, codeine, coca, cocaine, Kodokishimu, dezocine, Jimenokisadoru, dioxazine fetish butyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide mol amide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl Ji Am butene, difenoxin, dihydrocodeine, Jihidoroe Torufin, dihydromorphine, Jimenokisadoru, dimethyl Fe flop pentanol, dimethylthiazol-am butene, diphenoxylate, Dorotebanoru, eptazocine, ethoheptazine, ethyl methylthiazole am butene, ethyl morphine, Etonitazen, ecgonine, ephedrine, etorphine, Etokiserijin, fentanyl, Furechijin, heroin, hydrocodone, mol Fi Nord, hydromorphone, hydroxy pethidine, isomethadone ケトベミドン、レバロルファン、ロフェンタニル、レボメトルファン、レボモルアミド、レボフェンアシルモルファン、レボルファノール、メプタジノール、メペリジン、メタゾシン、メタドン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、メチルフェニデート、メチル-3-チオフェンタニル、メチル-3-フェンタニル、メトポン、モラミド、モルフェリジン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ニココジン、ニコジコジン、ニコモルヒネ、ノルアシメタドール、ノルコデイン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、パパベレタム、フェナドキソン、フェノペリジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プ Ketobemidone, levallorphan, lofentanil, levomethorphan, Rebomoruamido, levo Fen acyl mol fan, levorphanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyl de Sol fins, methyl dihydromorphine, methylphenidate, methyl-3-thio fentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, Moramido, Moruferijin, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normorphine, Nikokojin, Nikojikojin, nicomorphine, nor Asymmetric Aventador, Norukodein, norpipanone, opium, oxycodone , oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, Puroperijin, propiram, flop ロポキシフェン、パラフルオロフェンタニル、ペンタゾシン、ペチジン、フェナムプロミド、フェナゾシン、フェノモルファン、フェノペリジン、フォルコジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロパノロール、プロペリジン、ラセメトルファン、ラセモラミド、ラセモルファン、レミフェンタニル、スフェンタニル、テバコン、テバイン、チオフェンタニル、チリジン、トリメペリジン、トラマドール、それらの薬理学的に許容される塩、エステル、水和物、多形体および異性体、ならびにそれらの混合物より選択される。 Ropokishifen, para fluoro fentanyl, pentazocine, pethidine, Fenamupuromido, phenazocine, phenol molar fan, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, Puroheputajin, propanolol, Puroperijin, La racemethorphan, racemoramide, racemorphan, remifentanil, sufentanil, thebacon, thebaine, thio fentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, their pharmacologically acceptable salts, esters, hydrates, polymorphs and isomers, and are selected from mixtures thereof.

本発明による医薬形態は、鎮痛剤活性成分(aAP)およびaAPと異なる少なくとも1種の更なるAPを含むことができる。 Pharmaceutical form according to the invention may comprise at least one further AP different from the analgesic active ingredient (aAP) and aAP. この非鎮痛剤APは、好ましくは、抗うつ剤、アンフェタミン、食欲減退薬、非麻酔性ペインキラー、抗てんかん薬、抗片頭痛物質、抗パーキンソン物質、鎮咳剤、抗不安薬、バルビツール酸系催眠薬、ベンゾジアゼピン、催眠剤、緩下薬、神経遮断薬、精神刺激薬、向精神物質、鎮静剤、興奮剤、消炎剤、それらの薬理学的に許容される塩、エステル、水和物、多形体および異性体、ならびにそれらの混合物より選択される。 This non-analgesic AP is, preferably, antidepressants, amphetamines, loss of appetite drugs, non-narcotic pane killer, anti-epileptic drugs, anti-migraine agents, anti-Parkinson substances, antitussives, anti-anxiety drugs, barbiturates drugs, benzodiazepines, hypnotics, laxatives, neuroleptics, psychostimulants, psychotropic substances, sedatives, stimulants, anti-inflammatory agents, their pharmacologically acceptable salts, esters, hydrates, multi features and isomers, as well as selected mixtures thereof.

考えられる消炎活性成分のなかで次のもの:イブプロフェン、アセトアミノフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、 Those among the considered anti-inflammatory active ingredient of the following: ibuprofen, acetaminophen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, Plastic flurbiprofen, Muropurofen, trioxatridecan fenoprofen, suprofen, aminoprofen, tiaprofenic acid, fluprofen, bucloxic acid, indomethacin, sulindac, tolmetin, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam, イソキシカム、それらの薬理学的に許容される塩、エステル、水和物、多形体および異性体、ならびにそれらの混合物を挙げることができる。 Isoxicam, their pharmacologically acceptable salts, esters, hydrates, polymorphs and isomers, as well as mixtures thereof.

さらにより正確には、使用される鎮痛性APは、オキシコドン塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、オキシモルフォン塩酸塩、ヒドロモルフォン塩酸塩、ヒドロコドン塩酸塩およびトラマドール塩酸塩を含む群より選択される。 Even more precisely, analgesic AP used is oxycodone hydrochloride, morphine sulfate, oxymorphone hydrochloride, hydromorphone hydrochloride, is selected from the group comprising hydrocodone hydrochloride and tramadol hydrochloride.

本発明に関しては、表現「医薬配合物」は、広義に、すなわち、とりわけ動物用配合物または食事療法用配合物が含まれるものと理解される。 For the present invention, the expression "pharmaceutical formulation" refers broadly, i.e., is understood to particularly include animal formulations or dietetic formulations.

別のその特徴によれば、本発明は、上記に定義された、例えば、少なくとも500微粒子、好ましくは1,000微粒子から1,000,000微粒子および特に好ましくは5,000微粒子から500,000微粒子の多数の微粒子(APの被覆または非被覆微粒子; 場合によっては増粘剤の微粒子)を含むことを特徴とする配合物に関する。 According to another of its characteristics, the present invention, the above-defined, for example, at least 500 particles, preferably a large number of the fine particles of 500,000 particles from 1,000,000 particles and particularly preferably 5,000 particles from 1,000 microparticles (AP coated or non coated microparticles; optionally about formulations comprising microparticles) thickeners.

別のその特徴によれば、本発明は、複数の集団のAPの被覆微粒子を含む医薬製剤に関し、前記集団は、それらの放出動態および/またはそれらが含むAPによって互いに識別される。 According to another of its characteristics, the present invention relates to a pharmaceutical formulation comprising the coated microparticles of AP of the plurality of groups, the population is identified from each other by their release kinetics and / or AP they contain.

制限を意味せずに、本発明による医薬配合物は、APの被覆微粒子を含めて、500微粒子から500,000微粒子を含む1日1回の経口用量の形態を取ることができる点で特に有用であることはやはり強調される必要がある。 Without implying limitation, pharmaceutical formulations according to the invention, including the coated microparticles of AP are particularly useful in that they can take the single oral dose of the Embodiment 1 day, including 500,000 particulates from 500 particles it should be also emphasized.

有利には、本発明による被覆微粒子を含む医薬配合物は、錠剤(有利には口または胃中で分散可能な)、粉末、懸濁液、シロップ、再構成可能な懸濁粉末、およびカプセルを含む群より選択されるガレヌス形態である。 Advantageously, the pharmaceutical formulation comprising coated microparticles according to the present invention, tablets (preferably a dispersible in the mouth or in the stomach), powders, suspensions, syrups, reconstitutable suspension powders, and capsules a galenical form selected from the group comprising.

1個の同じカプセル、1個の同じ錠剤または1個の同じ粉末中に、その放出動態が異なるが本発明の構成となる特徴に含まれるAPの被覆微粒子の少なくとも2タイプを混合することは興味深いであろう。 One same capsule, in one of the same tablet or one of the same powder, it is interesting to the release kinetics are different but mixing at least two types of coated microparticles of AP included in the feature that the structure of the present invention Will.

本発明は更に、特に(ただし制限を意味せずに)痛みの治療上の処置用の新規な医薬製剤の製造のための、上記に記載された被覆微粒子の使用に関する。 The present invention further relates particularly (but without implying limitation) for the preparation of the novel pharmaceutical formulation for the therapeutic treatment of pain, the use of coated microparticles as described above.

本発明は更に、上記に定義された医薬配合物を患者に投与することに方法があることを特徴とする治療上の処置方法に関する。 The present invention further relates to a method of therapeutically treating, characterized in that the pharmaceutical formulation as defined above is a method to administering to a patient.

本発明は更に、上記に定義された医薬配合物を所与の用量に従い摂取することに方法が、あることを特徴とする治療上の処置方法に関する。 The present invention further relates to a method to ingest a pharmaceutical formulation as defined above in accordance with a given dose, to a method of therapeutically treating, characterized in that.

本発明は、更に、それが、上記に定義された医薬配合物を患者に投与することにあることを特徴とする痛みの治療上の処置方法に関する。 The present invention further it relates to a method of treating the treatment of pain, characterized in that in administering a pharmaceutical formulation as defined above to the patient.

本発明は更に、それが所与の用量に従い、上記に定義された医薬製剤を摂取することにあることを特徴とする痛みの治療上の処置方法に関し、使用されるAPは少なくとも1種の痛み止め、例えば鎮痛剤を含む。 The present invention further provides accordingly a given dose to the treatment method of the treatment of pain, characterized in that with taking a pharmaceutical formulation as defined above, AP used is at least one pain stop, including, for example, analgesics.

本発明は更に、それが本質的に上記に定義された医薬形態を使用することにあることを特徴とするAPの誤用に対抗する方法に関する。 The present invention further it relates to a method of combating AP misuse, characterized in that in using a pharmaceutical form which is defined essentially above.

本発明は更に、APの改変放出のためのAPの被覆微粒子を医薬形態で使用することに方法が本質的にあることを特徴とするAPの誤用に対抗する方法に関し、前記微粒子は、APの改変放出を確実にし同時に誤用を回避するためにAPの被覆微粒子に粉砕抵抗性を付与する被覆層(Ra)、および場合によっては誤用を回避するためにAPの被覆微粒子中に含まれるAPの抽出を防止できる少なくとも1種の増粘剤(Vb)を有する。 The present invention further relates to a method of combating AP misuse, characterized in that the method to use the coated microparticles of AP for the AP modified release pharmaceutical form is in essence, the fine particles, the AP extraction of the AP contained in the AP of the coated fine particles in order to avoid the misuse by a modified coating layer which imparts crushing resistance to the coated microparticles of AP in order to avoid misuse reliably simultaneously release (Ra), and if at least one thickener (Vb) can be prevented.

有利には、被覆層(Ra)および増粘剤(Vb)は、存在する場合は、上記に定義されたとおりである。 Advantageously, the coating layer (Ra) and a thickener (Vb), when present, is as defined above.

本発明はもっぱら説明のために与えられ、本発明の明確な理解を与え、その様々な実施態様および/または実施の様式、ならびにその様々な利点を実証する、以下の実施例を用いてより明確に説明される。 The present invention is solely given by way of illustration, it gives a clear understanding of the present invention, its various embodiments and / or exemplary manner, and demonstrate its various advantages, clearer by the following examples It is described.

以下に続く実施例中の参考溶解試験は、0.1N HCl媒体の900ml中で37℃に保たれ75rpmで撹拌されたSINK条件下で実施される「固体経口形態の溶解試験」:タイプII溶解試験と題する欧州薬局方第5版に示されたとおり実施されるin vitro溶解試験である。 The reference dissolution test in subsequent examples below, "dissolution test of a solid oral form" is carried out in the SINK conditions was stirred at 75rpm maintained at 37 ° C. in 900ml of 0.1N HCl medium: Type II dissolution test an in vitro dissolution test is carried out as shown in the European Pharmacopoeia 5th Edition entitled.

<実施例1 本発明によるオキシコドンHClの微粒子> <Microparticles of oxycodone HCl according to Example 1 the present invention>
1600gのオキシコドンHCl、100gのKlucel(登録商標)EF(ヒドロキシプロピルセルロース/Aqualon)および12.052gの水の混合物を、GPCG1流動空気床(Glatt(登録商標))中で300gの不活性セルロースビード(旭化成)上にフィルムコーティングする。 Oxycodone HCl of 1600 g, a mixture of Klucel (R) EF (hydroxypropyl cellulose / Aqualon) and 12.052g of water 100 g, GPCG1 fluidized air bed (Glatt (R)) 300 g of inert cellulose beads in (Asahi Kasei ) film coated on. 450gの得られた顆粒を、次いで、315gのエチルセルロース(Ethocel 20 Premium /DOW)、81gのポビドン(Plasdone PVP K29/32 /ISP)、36gのヒマシ油、18gのCremophor RH 40(マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート/BASF)および12.020gのエタノールからなる混合物で被覆する。 The resulting granules of 450 g, then ethyl cellulose 315g (Ethocel 20 Premium / DOW), povidone (Plasdone PVP K29 / 32 / ISP) of 81 g, castor oil 36 g, Cremophor RH 40 of 18 g (macrogol glycerol hydroxystearate coated at a rate / BASF) and a mixture consisting of ethanol 12.020G.

この被覆は微粒子の重量のうち50%に相当し、図1に示されるとおり、活性成分が約4時間かけて放出されることを確実にする。 The coating corresponds to 50% of the weight of the particles, as shown in FIG. 1, to ensure that the active ingredient is released over about 4 hours. 放出プロフィールは、参考溶解試験の条件下で決定される。 Release profile is determined under the conditions of Reference dissolution test.

<実施例2 実施例1により調製されたオキシコドンHClの微粒子の粉砕> <Milling of microparticles of oxycodone HCl was prepared according to Example 2 Example 1>
実施例1で調製された微粒子の200mg(すなわち、オキシコドンHClの80mgの用量)を、誤用の種々の可能な方法を示す種々の方法: The 200mg of microparticles prepared in Example 1 (i.e., the dose of 80mg of oxycodone HCl), various methods of indicating the various possible methods of misuse:
(a)乳棒および乳鉢(250ml)で2分間(約120回転)はげしく粉砕することによって、 (A) 2 minutes with a pestle and mortar (250 ml) (approximately 120 revolutions) vigorously by milling,
(b)2本のスプーンの間で8回圧縮することによって、 (B) by compressing 8 times between two spoons,
(c)「LGS粉砕機」錠剤ミル(LGS Health Products, USA)を使用することによって、 (C) "LGS pulverizer" tablet mill (LGS Health Products, USA) by using,
(d)コーヒーグラインダーを30秒間使用することによって粉砕する。 (D) is a coffee grinder to grind by using 30 seconds.

粉砕された微粒子の放出プロフィールは図2に示されている。 Release profile of the milled particles is shown in Figure 2. 放出プロフィールは参考溶解試験の条件下で求められる。 The release profile is obtained under the conditions of the reference dissolution test.

実施例1(無傷の微粒子)および実施例2(粉砕された微粒子)の放出プロフィールは、FDA(産業SUPAC-MRの指針:改変放出固体経口用量形態、32頁)によって示されたとおりに算出された、f2類似係数のための試験(f2 > 50)に関して類似している。 Release profile of Example 1 (intact microparticles) and Example 2 (ground particles) is, FDA (Industrial SUPAC-MR guidelines: modified release solid oral dosage form, 32 pages) is calculated as indicated by and is similar for the test for f2 similarity factor (f2> 50).

このように、粉砕は、微粒子からのオキシコドンの放出にほとんど影響しないか全く影響しない場合さえある。 In this way, grinding, even if you do not at all affect little or no effect on the release of oxycodone from the microparticles.

<実施例3 本発明によるカプセルの内容物の外観> <Appearance of contents of the capsule according to a third embodiment the present invention>
実施例1で調製された微粒子の200mg(すなわち、オキシコドンHClの80mgの用量)を、次の増粘剤:100μmから600μmの間に予めふるい分けされた90mgのKlucel HF(ヒドロキシプロピルセルロース/Aqualon)、20mgのPolyOx WSR 303 Sentry(ポリエチレンオキシド/Dow)および20mgのXantural 180 (キサンタン/cpKelco)と混合する。 200mg of microparticles prepared in Example 1 (i.e., the dose of 80mg of oxycodone HCl) the following thickeners: Klucel HF (hydroxypropyl cellulose / Aqualon) in advance sieved 90mg Between 100μm of 600 .mu.m, mixed with 20mg of PolyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow) and 20mg of Xantural 180 (xanthan / CPKelco). 全体を0サイズゼラチンカプセル中に組み込む。 It incorporated in its entirety into the size 0 gelatin capsule.

図3は裸眼(A)および光学顕微鏡(B)下で観察されたカプセルの内容物の写真を示している。 Figure 3 shows a photograph of the naked eye (A) and light microscopy (B) Capsule contents observed under.

裸眼で観察された図3(A)に示されたとおり、活性成分の微粒子および増粘剤の微粒子は: As shown in FIG. 3 that is observed with the naked eye (A), the microparticles in the microparticle and thickeners active ingredients:
- ふるい分けによって区別がつかず、 - distinguished by sieving Tsukazu,
- 分離できない。 - it can not be separated.

光学顕微鏡(縮尺目盛りに注意されたい)によって得られた図3(B)の写真においては、2つだけの明確な粒子の集団があり、一方は、オキシコドンHClの球形微粒子および2種の増粘剤の微粒子、ならびに他方は第三の増粘剤の棒状粒子である。 In photographic optical microscope 3 obtained by (Note scale graduations) (B), there is a population of only two distinct particles, one may thicken the spherical particles and two Oxycodone HCl particulate agent, and the other is rod-shaped particles of a third thickener. これらの粒子の非常に小さなサイズ(約0.2mm)を考慮すると、それらを互いに分離することはできない。 In view of the very small size of these particles (about 0.2 mm), it can not be separated them from one another.

<実施例4 本発明の形態の注射器抽出用試験> <Syringe extraction test in the form of a fourth embodiment the present invention>
実施例1で調製された微粒子の200mg(すなわちオキシコドンHClの80mgの用量)を、100から600μmの間に予めふるい分けした90mgのKlucel HF(ヒドロキシプロピルセルロース/Aqualon)、20mgのPolyOx WSR 303 Sentry(ポリエチレンオキシド/Dow)および20mgのXantural 180(キサンタン/cpKelco)と混合する。 The 200mg of microparticles prepared in Example 1 (i.e. dose of 80mg of oxycodone HCl), Klucel HF (hydroxypropyl cellulose / Aqualon) in advance sieved 90mg to between 100 and 600 .mu.m, 20 mg of PoIyOx WSR 303 Sentry (poly mixed with Xantural 180 ethylene oxide / Dow) and 20 mg (xanthan / CPKelco). 全体を0サイズゼラチンカプセル中に組み込む。 It incorporated in its entirety into the size 0 gelatin capsule.

このカプセルを開け、この内容物を乳鉢および乳棒を用いて実施例2(a)に従って粉砕し、次いで周囲温度でまたは沸騰して2.5mlの抽出液と10分間混合する。 Open this capsule, the contents using a mortar and pestle was triturated in accordance with Example 2 (a), then mixed extract and 10 minutes of 2.5ml and at ambient temperature or boiling. この溶液を次いでろ紙の役割をする脱脂綿を通して2.5ml注射器(18G針を有する)に取る。 Take 2.5ml syringes (with a 18G needle) through cotton wool to the role of the filter paper is then the solution. 抽出されたオキシコドンHClの量をHPLCまたはUVによって分析し表1に示している。 The amount of extracted oxycodone HCl are shown in and Table 1 analyzed by HPLC or UV.

観測された低い抽出収率(<20%)は誤用者となりうる者を完全に思いとどまらせる。 The observed low extraction yields (<20%) is deter completely who can be a misuse person.

<実施例5 本発明による形態の注射器抽出用試験> <Syringe extraction test form according to Example 5 the invention>
実施例1で調製された微粒子の200mg(すなわちオキシコドンHClの80mgの用量)を、150mgのKlucel HXF(ヒドロキシプロピルセルロース/Aqualon)、50mgのPolyOx WSR 303 Sentry(ポリエチレンオキシド/Dow)および30mgのCarbopol 971P (カルボマー/BF Goodrich)と混合する。 The 200mg of microparticles prepared in Example 1 (i.e. dose of 80mg of oxycodone HCl), 150 mg of Klucel HXF (hydroxypropylcellulose / Aqualon), PolyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow) of 50mg and 30mg of Carbopol 971P It is mixed with (carbomer / BF Goodrich). この混合物を0サイズゼラチンカプセル中に組み込む。 Incorporating the mixture into size 0 gelatin capsules.

このカプセルを開け、この内容物を乳鉢および乳棒を用いて実施例2(a)に従って粉砕し、次いで周囲温度でまたは沸騰して10mlの抽出液と10分間混合する。 Open this capsule, the contents using a mortar and pestle was triturated in accordance with Example 2 (a), then mixed extract and 10 minutes 10ml and at ambient temperature or boiling. この溶液を次いでろ紙の役割をする脱脂綿を通して10ml注射器(18G針を有する)に採取する。 Collected is then this solution through cotton wool to the role of filter paper 10ml syringe (with a 18G needle). 抽出されたオキシコドンHClの量をHPLCまたはUVによって分析し表2に示す。 The amount of extracted oxycodone HCl and analyzed by HPLC or UV shown in Table 2.

観測された低い抽出収率(<20%)は誤用者となりうる者を完全に思いとどまらせる。 The observed low extraction yields (<20%) is deter completely who can be a misuse person.

<実施例6 本発明による形態の注射器抽出用試験> <Syringe extraction test mode according to the sixth embodiment the present invention>
150gのKlucel HXF(ヒドロキシプロピルセルロース/Aqualon)、50gのPolyOx WSR 303 Sentry(ポリエチレンオキシド/Dow)、30gのCarbopol 971P (カルボマー/BF Goodrich)および10gのポビドン(Plasdone PVP K29/32 /ISP)を、MiPro装置で湿式粒状化する。 150g of Klucel HXF (hydroxypropylcellulose / Aqualon), 50 g of PoIyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow), 30 g of Carbopol 971P (the carbomer / BF Goodrich) and 10g of povidone (Plasdone PVP K29 / 32 / ISP), wet granulating at MiPro device. この顆粒を100〜600μmのふるいに通す。 Passing the granules through a sieve of 100~600μm.

得られた顆粒の250mgを、実施例1で調製された微粒子の200mg(すなわちオキシコドンHClの80mgの用量)に添加する。 The 250mg of the resulting granules is added to 200 mg (i.e. a dose of 80mg of oxycodone HCl) of microparticles prepared in Example 1. この混合物を0サイズゼラチンカプセル中に組み込む。 Incorporating the mixture into size 0 gelatin capsules. このカプセルを開け、この内容物を乳鉢および乳棒を用いて実施例2(a)に従って粉砕し、次いで周囲温度でまたは沸騰して10mlの抽出液と10分間混合する。 Open this capsule, the contents using a mortar and pestle was triturated in accordance with Example 2 (a), then mixed extract and 10 minutes 10ml and at ambient temperature or boiling. この溶液を次いでろ紙の役割をする脱脂綿を通して10ml注射器(18G針を有する)に採取する。 Collected is then this solution through cotton wool to the role of filter paper 10ml syringe (with a 18G needle). 抽出されたオキシコドンHClの量をHPLCまたはUVによって分析し表3に示す。 The amount of extracted oxycodone HCl and analyzed by HPLC or UV shown in Table 3.

観測された低い抽出収率(<20%)は可能な誤用者を完全に思いとどまらせる。 The observed low extraction yields (<20%) is deter completely misuse who can.

<実施例7 本発明による錠剤の製造> <Manufacture of tablets according to Example 7 the present invention>
実施例1で調製された微粒子の200gを、90gのKlucel HF(ヒドロキシプロピルセルロース/Aqualon)、20gのPolyOx WSR 303 Sentry(ポリエチレンオキシド/Dow)、20gのXanthural 180(キサンタン/cpKelco)、100gのラクトース(Tablettose /Meggle GmbH)、10gのステアリン酸マグネシウム(Brenntag AG)および30gのクロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol /FMC Bipolymer)と混合する。 The 200g of microparticles prepared in Example 1, Klucel HF (hydroxypropyl cellulose / Aqualon) of 90g, PolyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow) of 20 g, 20 g of Xanthural 180 (xanthan / CPKelco), lactose 100g (Tablettose / Meggle GmbH), and mixed with magnesium stearate 10 g (Brenntag AG) and 30g of croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol / FMC Bipolymer).

470mgの錠剤(すなわち80mgのオキシコドンの用量)を、Korsch往復プレスを使用して製造する。 Tablet 470mg (i.e. dose of oxycodone 80 mg), prepared using Korsch reciprocating press.

得られた錠剤を乳鉢および乳棒を用いて実施例2(a)に従って粉砕し、次いで周囲温度でまたは沸騰して2.5mlの抽出液と10分間混合する。 Resulting tablets with a mortar and pestle and grinding in accordance with Example 2 (a), then mixed extract and 10 minutes of 2.5ml and at ambient temperature or boiling. この溶液を次いでろ紙の役割をする脱脂綿を通して2.5ml注射器(18G針を有する)に採取する。 Collected is then this solution through cotton wool to the role of the filter paper in 2.5ml syringes (with a 18G needle). 抽出されたオキシコドンHClの量をHPLCまたはUVによって分析し表4に示す。 The amount of extracted oxycodone HCl and analyzed by HPLC or UV shown in Table 4.

観測された低い抽出収率(<20%)は誤用者となりうる者を完全に思いとどまらせる。 The observed low extraction yields (<20%) is deter completely who can be a misuse person.

<実施例8 本発明によるオキシコドンHClの微粒子> <Microparticles of oxycodone HCl, according to an embodiment 8 the invention>
工程1:顆粒 Step 1: granules
1615gのオキシコドンおよび85gのポビドン(Plasdone(登録商標)K29-32/ISP)を、2052gの水および1105gのエタノールを含む混合物中に分散する。 Oxycodone and 85g of povidone 1615g of (Plasdone (R) K29-32 / ISP), dispersed in a mixture containing ethanol, water and 1105g of 2052G. この溶液をGlatt GPCG1流動空気床において300gのセルロース球(旭化成)上にスプレーする。 The solution Glatt GPCG1 sprayed onto 300g of cellulose spheres in a fluidized air bed (Asahi Kasei).

工程2:抗粉砕微粒子 Step 2: anti-grinding particles
315gのエチルセルロース(Ethocel 20 Premium /Dow)、81gのポビドン(Plasdone K29-32 /1SP)、18gのヒドロキシステアリン酸マクロゴールグリセロール(Cremophor RH40 /BASF)および36gのヒマシ油(Garbit huilerie)を、3105gのアセトンおよび2070gのイソプロパノールからなる混合物中に可溶化する。 Ethylcellulose 315g (Ethocel 20 Premium / Dow), povidone 81g (Plasdone K29-32 / 1SP), 18g of hydroxystearic acid macrogol glycerol (Cremophor RH40 / BASF) and 36g of castor oil and (Garbit huilerie), of 3105g solubilized in a mixture consisting of acetone and 2070g of isopropanol. この溶液を450gの顆粒(工程1で調製された)上にスプレーする。 Spray the solution onto 450g of granules (prepared in step 1).

この被覆は微粒子の重量の50%に相当し、図4に示されるとおり、活性成分が放出されることを確実にする。 The coating corresponds to 50% of the weight of the particles, as shown in FIG. 4, to ensure that the active ingredient is released. 放出プロフィールは、参考溶解試験の条件下で求められる。 The release profile is determined under the conditions of the reference dissolution test.

<実施例9 本発明によるカプセルの内容物> <Contents of the capsule according to Example 9 the present invention>
230mgの実施例8の工程2で得られた微粒子、100mgの粉砕しふるい分けしたAmberlite 1R69F(ポリスチレンスルホン酸ナトリウム)、70mgのふるい分けしたPolyox WSR 303 Sentry(ポリエチレンオキシド)、3.8mgのステアリン酸マグネシウムおよび1.9mgのAerosil 200(コロイドシリカ)を0サイズゼラチンカプセル中に組み込む。 Fine particles obtained in step 2 of Example 8 230mg, Amberlite 1R69F was sieved grinding 100 mg (sodium polystyrene sulfonate), Polyox WSR was sieving 70 mg 303 Sentry (polyethylene oxide), magnesium stearate 3.8mg and 1.9 mg of Aerosil 200 the (colloidal silica) incorporated into the size 0 gelatin capsule.

裸眼(A)でおよび光学顕微鏡(B)下で観察された図5に示されたように、活性成分の微粒子および増粘剤の微粒子は: As shown in FIG. 5 which has been observed under the naked eye (A) and in an optical microscope (B), the microparticles in the microparticle and thickeners active ingredients:
- ふるい分けによって区別がつかず、 - distinguished by sieving Tsukazu,
- 分離できない。 - it can not be separated.

<実施例10 実施例9により調製されたカプセルの内容物の粉砕> <Milling of the capsule contents prepared according to Example 10 Example 9>
実施例9により調製されたカプセルの内容物を乳鉢および乳棒で2分間粉砕する。 The contents of the capsule prepared according to Example 9 to ground for 2 minutes in a mortar and pestle.

粉砕した微粒子の放出プロフィールは図6に示されている。 Release profile of the milled particles is shown in Figure 6. この放出プロフィールは参考溶解試験の条件下で求められる。 This release profile is obtained under the conditions of the reference dissolution test.

無傷および粉砕した製品の放出プロフィールは類似している。 Release profile of intact and crushed products are similar. このように、粉砕は、微粒子からのオキシコドンの放出に少ししか影響しないか全く影響しない場合さえある。 In this way, grinding, even if you do not at all affect or not affect only a little on the release of oxycodone from the microparticles.

<実施例11 実施例9により調製されたカプセルの内容物の注射器抽出用試験> <Syringe extraction test capsule contents was prepared according to Example 11 Example 9>
実施例9により調製されたカプセルを開き、この内容物を乳鉢および乳棒を用いて2分間粉砕し、次いで周囲温度(A)でまたは沸騰(B)して2.5mlの抽出液と10分間混合する。 Open capsules prepared according to Example 9, the contents were ground for 2 minutes using a mortar and pestle and then mixed extract and 10 minutes of 2.5ml and at ambient temperature (A) or boiling (B) . この溶液を次いでろ紙の役割をする脱脂綿を通して2.5ml注射器(18G針または27G針を有する)に取る。 Take The solution is then through cotton wool to the role of the filter paper in 2.5ml syringes (with a 18G needle or 27G needle). 抽出されたオキシコドンHClの量をHPLCまたはUVによって分析し表5および6に示している。 The amount of extracted oxycodone HCl are shown in and Table 5 and 6 and analyzed by HPLC or UV.

観測された低い抽出収率(<20%)は誤用者となりうる者を完全に思いとどまらせる。 The observed low extraction yields (<20%) is deter completely who can be a misuse person.

<実施例12 実施例9によるカプセルの内容物の飲料中への抽出用試験> <Extraction test into the beverage contents of the capsule according to Example 12 Example 9>
実施例9により調製されたカプセルを開き、この内容物を乳鉢および乳棒を用いて2分間粉砕し、次いで、以下の表に示すように100mlの非アルコール飲料または50mlのアルコール飲料と混合する。 Open capsules prepared according to Example 9, the contents were ground for 2 minutes using a mortar and pestle and then mixed with non-alcoholic beverages or 50ml of alcohol beverages 100ml as shown in the table below.

次いで、溶液を集め、抽出されたオキシコドンHClの量を、HPLCまたはUVによって分析し、表7に示している。 The solution was then collected, the amount of extracted oxycodone HCl, and analyzed by HPLC or UV, are shown in Table 7.

観測された低い抽出収率は、長期の抽出時間でさえも、誤用者となりうる者を完全に思いとどまらせる。 The observed low extraction yield was is even, discourage completely who can be a misuse Guide long extraction time.

実施例1:-■-の微粒子のin vitro参考試験における溶解プロフィール(時間Tの関数としての溶解%D)である。 Example 1: - ■ - a dissolution profiles in in vitro reference test of fine particles (dissolution% D as a function of time T). 実施例1:-■-、および実施例2:(a)---□---、(b)---○---、(c)---●---、(d)---▲---の微粒子のin vitro参考試験における溶解プロフィール(時間Tの関数としての溶解%D)である。 Example 1: - ■ -, and Example 2: (a) --- □ ---, (b) --- ○ ---, (c) --- ● ---, (d) - - ▲ --- a profile dissolution of the in vitro reference test of fine particles (dissolution% D as a function of time T). 裸眼(A)でおよび光学顕微鏡(B)下で観察された、実施例3によるカプセルの内容物の写真である。 The naked eye (A) and in which is an optical microscope (B) viewed under a photograph of the contents of the capsule according to the third embodiment. 0.1N HCl中の微粒子の放出プロフィール(時間で表した時間の関数としてのAPの重量%)である(実施例8)。 It is a release profile of microparticles in 0.1 N HCl (wt% of AP as a function of time in hours) (Example 8). 裸眼(A)でおよび光学顕微鏡(B)下で観察された、実施例9によるカプセルの内容物の写真である。 The naked eye (A) and in which is an optical microscope (B) viewed under a photograph of the contents of the capsule according to Example 9. 実施例9の粉砕された微粒子(空白の三角)または無傷の微粒子(黒四角)の放出プロフィールである。 It is a release profile of the milled particles of Example 9 (blank triangles) or intact microparticles (closed squares).

Claims (17)

  1. 少なくとも1種の増粘剤(Vb)、ならびに少なくとも1種の活性成分(AI)の改変放出のための被覆微粒子を含み、 At least one thickener (Vb), and comprises coated microparticles for modified release of at least one active ingredient (AI),
    前記被覆微粒子のそれぞれが、AIを含む少なくとも1つのコアおよび1つの被覆層(Ra)を含み、 Wherein wherein each of the coated particles, at least one core and one covering layer containing AI and (Ra),
    前記AIを含むコアが、(i) AIを含む少なくとも1層で覆われた不活性コア、または(ii) 前記AIを含む賦形剤のマトリックスから形成される顆粒からなり、 Core comprising the AI ​​is comprised granules formed from at least one layer covered with an inert core or (ii) a matrix of excipient containing the AI, including (i) AI,
    前記被覆層(Ra)が、AIの改変放出を可能とし、同時に前記被覆微粒子に粉砕抵抗性を付与し、 The coating layer (Ra) is, to allow the modified release of AI, impart crushing resistance simultaneously to the coated microparticles,
    前記被覆層(Ra)が、前記被覆微粒子の全重量に対する乾燥重量%で表される30から60の間の重量分率Tpを示し The coating layer (Ra) is, represents the weight fraction Tp between the covering 30 to 60, expressed by dry weight% relative to the total weight of the microparticles,
    前記被覆層(Ra)が、 The coating layer (Ra) is,
    前記被覆の全重量に対して60から90重量%の比率で存在し、水不溶性セルロース(コ)ポリマー 、アクリルポリマー、ポリビニルアセテートおよびそれらの混合物から選択される、胃腸管の流動体に不溶性である少なくとも1種のフィルム形成(コ)ポリマー(A1); Present in a ratio from 60 to 90% by weight relative to the total weight of the coating, water-insoluble cellulose (co) polymer is selected from acrylic polymers, polyvinyl acetate and mixtures thereof, insoluble in the fluid of the gastrointestinal tract at least one film-forming (co) polymer (A1);
    前記被覆の全重量に対して5から40重量%の比率で存在し、窒素含有(コ)ポリマー、水溶性セルロース(コ)ポリマー 、ポリビニルアルコール(PVA)、アルキレンポリオキシド、ポリエチレングリコール(PEG)およびそれらの混合物から選択される、胃腸管の流動体に可溶性である少なくとも1種の(コ)ポリマー(A2); Present in a ratio from 5 to 40% by weight relative to the total weight of the coating, the nitrogen-containing (co) polymers, water-soluble cellulose (co) polymers, polyvinyl alcohol (PVA), alkylene poly oxide, polyethylene glycol (PEG) and is selected from the mixtures thereof, at least one of which is soluble in the fluid of the gastrointestinal tract (co) polymer (A2);
    前記被覆の全重量に対して1から30重量%の比率で存在する、少なくとも1種の可塑剤(A3); Present in a ratio of 1 to 30% by weight relative to the total weight of the coating, at least one plasticizer (A3);
    を含 Only including,
    誤使用を回避するために、増粘剤(Vb)が、AIの被覆微粒子とは異なる微粒子中に含まれ、かつAIの被覆微粒子中に含まれるAIの抽出を防止するために適している、経口かつ固体の医薬形態。 To avoid misuse, thickener (Vb) are the coated fine particles of the AI are suitable to prevent the extraction of the AI contained different contained in the microparticles, and the coating microparticles of AI, oral and solid pharmaceutical forms.
  2. AIの被覆微粒子が、1000μm以下の平均直径を有することを特徴とする、請求項1に記載の医薬形態。 AI coated microparticles are characterized by having a average diameter below 1000 .mu.m, pharmaceutical form according to claim 1.
  3. 溶液中のAIと錯体を形成するために適する少なくとも1種の金属イオン封鎖剤(Q)を含むことを特徴とする、請求項1 または2に記載の医薬形態。 Wherein the suitable to comprise at least one sequestering agent (Q) to form the AI and complex in solution, pharmaceutical form according to claim 1 or 2.
  4. 粉砕の場合には、被覆微粒子の少なくとも40%に対して、AIの改変放出を維持することを可能にするように被覆層(Ra)が設計されることを特徴とする、請求項1からのいずれか一項に記載の医薬形態。 In the case of grinding, to the small without even 40% of the coated particles, wherein the coating layer so as to make it possible to maintain the modified release of AI (Ra) is designed, according to claim 1 the pharmaceutical form according to any one of 3.
  5. 被覆層(Ra)が、前記被覆の全重量に対して40重量%以下の比率で存在する、少なくとも1種の界面活性剤および/または潤滑剤および/またはミネラルおよび/または有機充填材(A4)を含むことを特徴とする、請求項1に記載の医薬形態。 Coating layer (Ra) is present in a proportion of 40% by weight based on the total weight of the coating, at least one surfactant and / or lubricant and / or minerals and / or organic filler (A4) characterized in that it comprises a pharmaceutical form according to claim 1.
  6. (A1)が、 (A1) is,
    エチルセルロース、および/またはセルロースアセテート、 Ethylcellulose, and / or cellulose acetate,
    (メタ)アクリル酸およびアルキルエステルのコポリマー、少なくとも1つの第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマー、 Copolymers of (meth) acrylic acid and alkylene Rue ester, copolymers of acrylic acid and methacrylic acid esters having at least one quaternary ammonium group,
    ポリビニルアセテート、 Polyvinyl acetate,
    ならびにそれらの混合物の群より選択され; And it is selected from the group of mixtures thereof;
    (A3)が (A3) is,
    リセロール、およびそのエステル、 Grayed Riseroru, and esters thereof,
    フタレート、 Phthalates,
    シトレート、 Citrate,
    セバケート、 Sebacate,
    アジペート、 Adipate,
    アゼレート、 Azelate,
    ベンゾエート、 Benzoate,
    植物油、 Vegetable oil,
    フマレート、 Fumarate,
    マレート、 Malate,
    オキサレート、 Oxalate,
    スクシネート、 Succinate,
    ブチレート、 Butyrate,
    セチルアルコールエステル、 Cetyl alcohol esters,
    トリアセチン、 Triacetin,
    マロネート、 Malonate,
    ヒマシ油、 Castor oil,
    ならびにそれらの混合物を含む群より選択され; And it is selected from the group comprising mixtures thereof;
    (A4)が、 (A4) is,
    アニオン性界面活性剤 Anionic surfactant,
    の下位群: The following sub-groups:
    ポリオキシエチレン化油、 Polyoxyethylenated oils,
    ポリオキシエチレン/ポリオキシプロピレンコポリマー、 Polyoxyethylene / polyoxypropylene copolymers,
    ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル、 Polyoxyethylenated sorbitan esters,
    ポリオキシエチレン化ヒマシ油、 Polyoxyethylenated castor oil,
    からの、非イオン性界面活性 From a nonionic surfactant
    ルシウムステアレート 、マグネシウムステアレート 、アルミニウムステアレートまたは亜鉛ステアレート、 Calcium stearate, magnesium stearate, aluminum stearate or zinc stearate,
    ステアリルフマレート、 Stearyl fumarate door,
    グリセロールベヘネート、 Glycerol behenate,
    滑石粉、 Talcum powder,
    コロイドシリカ、 Colloidal silica,
    チタニウムオキシド、マグネシウムオキシド、 Titanium oxide, magnesium oxide,
    ベントナイト、 Bentonite,
    微結晶性セルロース、 Microcrystalline cellulose,
    カオリン、 Kaolin,
    アルミニウムシリケート、 Aluminum silicate,
    ならびにそれらの混合物の群より選択されることを特徴とする、 And characterized in that it is selected from the group of mixtures thereof,
    請求項1に記載の医薬形態。 The pharmaceutical form according to claim 1.
  7. 増粘剤(Vb)が、抽出液の粘度を上昇させて誤使用を阻むために適する、100万g/molから800万g/molの高分子量を有するポリオキシエチレンであることを特徴とする、請求項に記載の医薬形態。 Thickener (Vb) is to increase the viscosity of the extract suitable for prevent misuse by, characterized in that it is a polyoxyethylene having a molecular weight of 8 million g / mol 1 million g / mol, the pharmaceutical form according to claim 1.
  8. 増粘剤(Vb)が、ポリマーの次の群: Thickener (Vb) is, the next group of polymers:
    ポリアクリル酸 Polyacrylic acid,
    リアルキレングリコール、 Polyalkylene ring recall,
    アルキレンポリオキシド Alkylene down Po Riokishido,
    リビニルピロリドン Po polyvinyl pyrrolidone,
    ラチン A gelatin,
    トリウムアルギネート、ペクチン、グアール、キサンタン、カラゲナン、ジェラン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースから選択される多糖 Sodium alginate, pectin, guar, xanthan, carrageenan, gellan, and hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose and polysaccharide selected from carboxymethyl cellulose,
    ならびにそれらの混合物のポリマーの群より選択されることを特徴とする、請求項に記載の医薬形態。 And characterized in that it is selected from the group of polymers of mixtures thereof, pharmaceutical form according to claim 1.
  9. AI塩の微粒子および異なる金属イオン封鎖剤(Q)の微粒子を含むことを特徴とする、請求項に記載の医薬形態。 Characterized in that it contains fine particles and different sequestrants AI salt particulates (Q), the pharmaceutical form according to claim 3.
  10. 前記AI塩の微粒子および前記金属イオン封鎖剤(Q)の微粒子が、近いサイズ分布、近い密度を有し、ふるい分けによる相互の分離ができないことを特徴とする、請求項に記載の医薬形態。 The fine particles and the sequestering agent of the AI salt fine particles (Q), close size distribution, has a close density, characterized by the inability mutual separation by sieving, the pharmaceutical form according to claim 9.
  11. 金属イオン封鎖剤(Q)が、 Sequestering agent (Q) is,
    ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドキュセートから選択されるアニオン有機塩; Anionic organic salt selected from sodium dodecyl sulphate or sodium docusate;
    (メタ)アクリルコポリマー、架橋ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロース(コ)ポリマー 、架橋カルボキシメチルセルロース、およびアルギネート、キサンタンガム、またはアラビアゴムから選択される他の多糖 、およびプロピレングリコールアルギネート(スルホネート) から選択されるアニオンポリマー; (Meth) acrylic acid copolymer chromatography, crosslinked polyacrylic acid, carboxymethylcellulose (co) polymer, crosslinked carboxymethylcellulose row scan, and A Rugineto, xanthan gum or other polysaccharide selected from gum arabic, and propylene glycol alginate ( anionic polymer selected from sulfonate);
    グルクロネート、シトレート、アセテート、カルボネート、グルコネート、スクシネート、ホスフェート、グリセロホスフェート、ラクテート、トリシリケート、フマレート、アジペート、ベンゾエート、サリチレート、タートレート、スルホンアミド、アセサルフェームから選択される一価または多価塩; Glucuronate, citrate, acetate, carbonate, gluconate, succinate, phosphate, glycerophosphate, lactate, trisilicate, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, mono- or multi-valent salts are selected from acesulfame;
    酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩および自己乳化性グリセリルモノオレエートから選択される鹸化脂肪酸; Acetate, succinate, citrate, saponified fatty acid selected from stearic, palmitate and self-emulsifying glyceryl monooleate;
    アルブミン、カゼイン、グロブリン、および酵素から選択されるポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド; Albumin, casein, globulin, and polyamino acid selected from enzymes, proteins or peptides;
    ならびにそれらの混合物の群より選択される塩を含むことを特徴とする、請求項に記載の医薬形態。 And characterized in that it comprises a salt selected from the group of mixtures thereof, pharmaceutical form according to claim 3.
  12. 金属イオン封鎖剤(Q)が、 Sequestering agent (Q) is,
    セサルフェーム、アセテート、アジペート、ベンゾエート、カルボネート、クロリド、シトレート、フルオリド、フマレート、グルコネート、グルクロネート、グリセロホスフェート、ヒドロキシド、ヨーデート、ヨージド、ラクテート、オキシド、ホスフェート、トリシリケート、サリチレート、スクシネート、スルホンアミドまたはタートレートの形態の、C a、Fe、MgまたはZn から選択されるカチオン金属塩; A Sesarufemu, acetate, adipate, benzoate, carbonate, chloride, citrate, fluoride, fumarate, gluconate, glucuronate, glycerophosphate, hydroxide, Yodeto, iodide, lactate, oxide, phosphate, trisilicate, salicylates, succinates, sulfonamides or in the form of tartrate, cationic metal salt selected from C a, Fe, Mg or Zn;
    テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミドまたはベンゼトニウムクロリドから選択される 、第四級アンモニウム塩から選択される有機カチオン塩; It is selected from tetradecyl trimethylammonium bromide or benzethonium chloride, an organic cation salt selected from quaternary ammonium salts;
    キトサンおよび(メタ)アクリルコポリマーから選択されるカチオンポリマー; Chitosan and (meth) cationic polymer selected from an acrylic copolymer;
    ポリアミノ酸、タンパク質またはペプチド; Polyamino acids, proteins or peptides;
    ならびにそれらの混合物の群より選択される塩を含むことを特徴とする、請求項に記載の医薬形態。 And characterized in that it comprises a salt selected from the group of mixtures thereof, pharmaceutical form according to claim 3.
  13. 金属イオン封鎖剤(Q)が、 Sequestering agent (Q) is,
    ドデシル硫酸ナトリウムまたはナトリウムドキュセート; Sodium dodecyl sulphate or sodium documentation Se DOO;
    第四級アンモニウム塩; Quaternary ammonium salts;
    AIの極性に応じて強酸カチオン交換樹脂または強塩基アニオン交換樹脂より選択されることを特徴とする、請求項に記載の医薬形態。 Characterized in that it is selected from strong acid cation exchange resin or a strong base anion exchange resins depending on the polarity of the AI, pharmaceutical form according to claim 3.
  14. 金属イオン封鎖剤(Q)が、 Sequestering agent (Q) is,
    AIがカチオン性であるとき強酸性カチオン交換樹脂およびそれらの混合物; AI is strongly acidic cation exchange resins and mixtures thereof when it is cationic;
    AIがアニオン性であるとき強塩基性アニオン交換樹脂およびそれらの混合物より選択されることを特徴とする、請求項に記載の医薬形態。 AI, characterized in that is selected from strongly basic anion exchange resins and mixtures thereof when an anionic, pharmaceutical form according to claim 3.
  15. 使用されるAIが、オキシコドンヒドロクロリド、モルヒネサルフェート、オキシモルフォンヒドロクロリド、ヒドロモルフォンヒドロクロリド、ヒドロコドンヒドロクロリド、およびトラマドールヒドロクロリドからなる群より選択されることを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬形態。 AI used is oxycodone hydrochloride, morphine sulfate, oxymorphone hydrochloride, hydromorphone hydrochloride, hydrocodone hydrochloride, and Tramadol characterized in that it is selected from the group consisting of Dole hydrochloride claims 1 14 the pharmaceutical form according to any one of.
  16. AIのアンタゴニスト剤を有さないことを特徴とする、請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬形態。 Characterized in that no AI antagonist agents, pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 15.
  17. 医薬形態を製造するための、請求項1から16のいずれか一項に定義される微粒子の使用。 For the manufacture of a medicament forms, the use of microparticles as defined in any one of claims 1 to 16.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8101209B2 (en) 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
CA2480826C (en) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Oral pharmaceutical formulation in the form of microcapsule aqueous suspension allowing modified release of active ingredient(s)
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
DE10336400A1 (en) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE102005005446A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Unbreakable dosage forms with delayed release
FR2897267A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-17 Flamel Technologies Sa Formulations for oral administration multimicroparticulate
US9023400B2 (en) 2006-05-24 2015-05-05 Flamel Technologies Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form
FR2901478B1 (en) * 2006-05-24 2015-06-05 Flamel Tech Sa oral pharmaceutical form multimicroparticulate SUSTAINED RELEASE
TWI454288B (en) 2008-01-25 2014-10-01 Gruenenthal Chemie Pharmaceutical dosage form
EP2456424B1 (en) 2009-07-22 2013-08-28 Grünenthal GmbH Oxidation-stabilized tamper-resistant dosage form
PE10672012A1 (en) 2009-07-22 2012-09-05 Gruenenthal Chemie Form of controlled release dosage extruded by hot melt
FR2949062B1 (en) * 2009-08-12 2011-09-02 Debregeas Et Associes Pharma New pharmaceutical formulations against the misuse of drugs
FR2951378B1 (en) 2009-10-16 2012-06-01 Flamel Tech Sa solid oral dosage form and anti-misuse with a specific profile of modified release
FR2960775A1 (en) 2010-06-07 2011-12-09 Ethypharm Sa Microgranules resistant to diversion
FR2962331A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-13 Ethypharm Sa pharmaceutical form to fight against chemical submission, the method employing
KR20130097202A (en) 2010-09-02 2013-09-02 그뤼넨탈 게엠베하 Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
JP5933553B2 (en) 2010-09-02 2016-06-15 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Abuse-resistant dosage form comprising an anionic polymer
US20120070468A1 (en) * 2010-09-16 2012-03-22 Uop Llc Removal of toxins from gastrointestinal fluids
US20120321716A1 (en) * 2011-02-17 2012-12-20 Michael Vachon Technology for preventing abuse of solid dosage forms
HUE034711T2 (en) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
FR2983409B1 (en) * 2011-12-06 2013-12-27 Ethypharm Sa Compresses may fight against embezzlement by injection
US20130225697A1 (en) 2012-02-28 2013-08-29 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
FR2999426B1 (en) * 2012-12-13 2015-01-02 Flamel Tech Sa A multiparticulate oral immediate release of at least one active compound, comprising coated particles resistant to crushing.
JP6208261B2 (en) * 2013-02-05 2017-10-04 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップPurdue Pharma L.P. Tampering resistant pharmaceutical preparations
CA2913209A1 (en) 2013-05-29 2014-12-04 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
JP6445537B2 (en) 2013-05-29 2018-12-26 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Modified anti containing one or more particles (tamper-resistant) dosage forms
FR3007651A1 (en) * 2013-06-27 2015-01-02 Assist Publ Hopitaux De Paris A pharmaceutical composition in the form of granules for the treatment of metabolic disorders in children
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
JP2017518980A (en) 2014-05-12 2017-07-13 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング Containing tapentadol, modified prevent immediate release capsule formulation
MX2016015417A (en) 2014-05-26 2017-02-22 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping.
CA2955229A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form
KR20170139158A (en) 2015-04-24 2017-12-18 그뤼넨탈 게엠베하 Immediately released and prevent the tamper-resistant dosage form extraction solvent
US10143706B2 (en) 2016-06-29 2018-12-04 Cannscience Innovations, Inc. Decarboxylated cannabis resins, uses thereof and methods of making same

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3693270B2 (en) * 1995-10-12 2005-09-07 旭化成ケミカルズ株式会社 Film-coated granules and a method of manufacturing the same
US5780055A (en) * 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
EP1204406A2 (en) * 1999-07-29 2002-05-15 Roxane Laboratories, Inc. Opioid sustained-released formulation
US20030118641A1 (en) * 2000-07-27 2003-06-26 Roxane Laboratories, Inc. Abuse-resistant sustained-release opioid formulation
FR2811571B1 (en) * 2000-07-11 2002-10-11 Flamel Tech Sa An oral pharmaceutical composition, for the controlled release and prolonged absorption of an active ingredient
HU0401344A2 (en) * 2001-08-06 2004-11-29 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical compositions for preventing abuse of opioids, and their preparation procedure
US20030044458A1 (en) * 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
US20030068276A1 (en) * 2001-09-17 2003-04-10 Lyn Hughes Dosage forms
FR2837100B1 (en) * 2002-03-18 2004-07-23 Flamel Tech Sa Tablets has bases modified release microcapsules
ES2327034T3 (en) * 2002-03-26 2009-10-23 Euro-Celtique S.A. Gel compositions coated with sustained release.
US7399488B2 (en) * 2002-07-05 2008-07-15 Collegium Pharmaceutical, Inc. Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
WO2004026262A2 (en) * 2002-09-23 2004-04-01 Verion, Inc. Abuse-resistant pharmaceutical compositions
US20040110781A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-10 Harmon Troy M. Pharmaceutical compositions containing indistinguishable drug components
FR2878161B1 (en) * 2004-11-23 2008-10-31 Flamel Technologies Sa An oral pharmaceutical composition, solid and designed to prevent misuse
FR2878158B1 (en) * 2004-11-24 2009-01-16 Flamel Technologies Sa oral pharmaceutical form, solid microparticulate designed to prevent misuse
FR2881652B1 (en) * 2005-02-08 2007-05-25 Flamel Technologies Sa microparticulate oral pharmaceutical form anti-mesuage
FR2889810A1 (en) * 2005-05-24 2007-02-23 Flamel Technologies Sa Oral medicinal form, microparticular, anti-measurement
WO2006133733A1 (en) * 2005-06-13 2006-12-21 Flamel Technologies Oral dosage form comprising an antimisuse system

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