EP1945230A1 - Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form - Google Patents

Anti-misuse microparticulate oral pharmaceutical form

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Publication number
EP1945230A1
EP1945230A1 EP06763289A EP06763289A EP1945230A1 EP 1945230 A1 EP1945230 A1 EP 1945230A1 EP 06763289 A EP06763289 A EP 06763289A EP 06763289 A EP06763289 A EP 06763289A EP 1945230 A1 EP1945230 A1 EP 1945230A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microparticles
pharmaceutical form
form according
coated
sequestering agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP06763289A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Florence Guimberteau
Frédéric DARGELAS
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Flamel Ireland Ltd
Original Assignee
Flamel Technologies SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Flamel Technologies SA filed Critical Flamel Technologies SA
Publication of EP1945230A1 publication Critical patent/EP1945230A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the field of the present invention is that of solid microparticulate oral pharmaceutical forms whose composition and structure make it possible to avoid the misuse of the pharmaceutical or veterinary active ingredient (PA) they contain.
  • the active ingredients considered (PA) are pharmaceutical or veterinary PAs, for example those classified in the category of narcotics, analgesics or narcotics. Abuse of these active pharmaceutical ingredients can lead to addictive behaviors.
  • PA refers to both a single active ingredient, a mixture of several active ingredients.
  • microparticulate pharmaceutical form in the sense of the present invention any form in which the PA is contained in microparticles smaller than 1000 microns.
  • These PA-containing particles may be modified release PA coated microparticles.
  • the coated microparticles are, for example, coated with a polymer film which controls the rate of release of PA after oral administration.
  • the purpose of the present invention is to prevent the diversion of oral solid drugs, for any use other than the use or therapeutic uses officially approved by the competent public health authorities. In other words, it is to avoid the intentional or involuntary misuse of solid oral drugs.
  • Obtaining a liquid form from a solid oral drug passes through an aqueous or organic extraction step of the targeted PA.
  • This extraction is usually preceded by grinding.
  • the modes of administration by inhalation or injection are particularly suitable for drug addicts because they are modes that can accentuate the effects of AP and promote its absorption into the body over short times.
  • the powder obtained by grinding is sucked by the nose or dissolved in water and injected, the desired effects, doping or euphoric, of PA, manifest very rapidly and exacerbated.
  • PAs analgesic PAs
  • morphine and opiate derivatives are especially morphine and opiate derivatives.
  • Teenagers prepare for their holidays a cocktail of vodka with oxycodone, which they easily extract with water and alcohol. This process involves grinding the tablet and pouring the powder into a glass of vodka or water and then waiting long enough to fully extract the morphine derivatives, which can then be absorbed.
  • US-B-6 696 088 discloses a multiparticulate oral pharmaceutical form, indicated as being resistant to misuse.
  • This comprises opioid agonist PA particles in a modified release form and particles comprising an opioid antagonist.
  • the form containing the antagonist is described as releasing less than 36% and even more preferably less than 6.2% of the antagonist AP over a period of 36 hours. Both types of particles are interdispersed.
  • this invention is based on the use of an active substance other than PA and does not propose among other solution to reduce the impact of grinding or reduce the extraction of PA.
  • US-A-2003/0068371 discloses an oral pharmaceutical formulation comprising an opiate PA (oxycodone), an AP antagonist (naloxone) and a gelling agent (e.g., xanthan gum).
  • opiate PA oxycodone
  • AP antagonist naloxone
  • a gelling agent e.g., xanthan gum
  • matrix granules of PA comprising lactose, xanthan gum, povidone and an overcoating based on EUDRAGIT RS 30D® / triacetin / antagonist.
  • the gelling agent is presented as conferring on the formulation a viscosity such that it can not be administered nasally and parenterally. According to our understanding, this parry is not sufficient since, according to this invention, the use of an antagonist is inter alia mandatory.
  • this formulation does not include anti-grinding means, can be put into powder form and, therefore, be misused nasally or orally.
  • Patent Application WO-A-2004/054542 discloses a semi-liquid oral pharmaceutical form. It is in the form of a capsule (for example of gelatin) comprising PA in a matrix phase composed of a liquid of high viscosity (sucrose acetate isobutyrate) insoluble in water and a polymer (cellulose acetate butyrate). ) to form a network in the liquid phase.
  • the formulation may optionally include a rheology-modifying compound of the pharmaceutical form and a solvent.
  • US-A-2003/0224051 discloses an osmotic form with modified release of oxycodone.
  • This form consists of a tablet comprising an oxycodone core or one of its salts, a semipermeable membrane at least partially enveloping the heart, an exit orifice provided in the membrane and allowing the release of oxycodone .
  • This type of tablet allows easy extraction of the opioid by immersion in water for e.g., at least 12 hours. According to our understanding, this tablet is not a suitable solution to the problem of misuse.
  • the patent application EP-AI 293 209 discloses a solid oral anti-misuse oral dosage form, sustained release of an opioid derivative (PA) contained in an ion exchange resin.
  • PA opioid derivative
  • the PA / resin complex thus obtained makes it possible to limit the plasma concentration obtained after misuse by chewing, inhalation or injection, at a therapeutic concentration which is much lower than that sought by the author of the misuse.
  • the PA / resin complex is in matrix form. According to our understanding, no anti-grinding means is provided in the pharmaceutical form according to this prior document. Moreover, this pharmaceutical form does not comprise anti-solvent extraction means of PA. It can not therefore prevent a solvent extraction of the PA, provided that the extraction time is longer than the normal time of PA release. If this oral pharmaceutical form is left in a glass of water for 24 hours, almost all of the AP is extracted.
  • an ion exchange resin particles less than 50 ⁇ m in size at a rate of 5 to 15% by weight
  • Interlay document WO-A-2005/079760 discloses a pharmaceutical formulation consisting of extruded rubber chewable microparticles provided with sustained release of AP and having anti-misuse properties. These extruded microparticles comprise a matrix formed by a neutral poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate: EUDRAGIT® NE 30D or NE 4 OD copolymer which contains PA (oxycodone), another Eudragit® RS PO, a plasticizer and a lubricant.
  • a neutral poly ethyl acrylate, methyl methacrylate: EUDRAGIT® NE 30D or NE 4 OD copolymer which contains PA (oxycodone), another Eudragit® RS PO, a plasticizer and a lubricant.
  • Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, the misuse of which will be made difficult or impossible, especially for the cases (a.) (B.) (C.) Mentioned above, and preferably without the use of substances other than AP, which may be pharmaceutically active and therefore dangerous for the users, or even inhibitory to PA, such as, for example, PA antagonists.
  • Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, the misuse of which will be made difficult or impossible, especially for the cases (a.) (B.) (C.) Mentioned above, even after a "long" liquid extraction of PA (eg analgesic). As used herein, "long" liquid extraction is extraction for more than 10 minutes.
  • Another object of the invention is to provide novel solid oral drugs preventing misuse by short liquid extraction and / or grinding.
  • Another object of the invention is to provide novel oral solid drugs, having the following characteristics:
  • these oral solid drugs have a therapeutic effect, for example for 12 or 24 hours;
  • Another object of the invention is to provide new oral solid drugs:
  • Another object of the invention is to provide new oral solid drugs whose in vitro dissolution profile is independent of the dose of PA.
  • Another object of the invention is to provide new oral solid drugs, to avoid the fraudulent diversion of the properties of the PA they contain, preventing any transformation of the drug giving access to oral, nasal and / or injectable (intravenous, subcutaneous, intramuscular ...) out of the therapeutic. In doing so the risks associated with these drifts would be prevented or at least greatly reduced.
  • Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, to prevent misuse, while ensuring for the patient normally followed, a quality of treatment, especially a dose, consistent with his needs.
  • Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, to prevent misuse, without affecting the pharmacological properties of the drug, and without putting additional risks to the patient normally using the drug and finally without harming the comfort of the latter during the administration.
  • Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, administered once or several times a day and limiting the risk of tissue degradation due to local over-concentration of AP.
  • Another object of the invention is to provide new oral solid drugs, which may be in various dosage forms, such as tablets, powder sachets, capsules and the like.
  • the inventors had the merit of reformulating the general problem of the misuse of pharmaceutical forms.
  • the invention relates primarily to an oral and solid pharmaceutical form, characterized in that it comprises anti-misuse means, in that at least part of the PA that it comprises is contained in coated microparticles, with modified PA release, and in that the coated PA microparticles comprise a coating layer (Ra), which provides the modified release of PA and which simultaneously confers resistance to grinding with PA microparticles coated, to avoid misuse.
  • a coating layer
  • the pharmaceutical form according to the invention in particular solves the main problem and satisfies at least part of the objectives set, efficiently, simply and economically, using physicochemical means. These are completely harmless to the normal user. These are pharmacologically neutral (inert) compounds approved by the pharmacopoeia and the public health authorities responsible for issuing authorizations for the marketing of medicinal products.
  • the oral and solid pharmaceutical form according to the invention comprises, in addition to the anti-grinding coating layer (Ra), at least one agent viscosifier (Vb) making it very difficult or even prevent the extraction of the AP contained in the coated PA microparticles, to avoid the misuse of the PA after a liquid extraction.
  • Vb agent viscosifier
  • viscosifier refers to both a single viscosifier, a mixture of several viscosifiers.
  • At least a part of the AP is in a modified-release form, namely in the form of modified-release coated microparticles of said PA.
  • the active ingredients (PA) considered in the present invention are pharmaceutical or veterinary PAs, for example those classified in the category of analgesics or narcotics. Misuse of these APs can lead to addictive behaviors.
  • PA designates an active ingredient or a mixture of several active ingredients.
  • microparticulate form is meant in the sense of the present invention any pharmaceutical form in which the PA is contained in microparticles smaller than 1000 microns.
  • These PA-containing particles may be individually film-coated microparticles leading to the modified release of PA.
  • the coated microparticles are, for example, coated with a polymer-based film controlling the release rate of the AP.
  • modified release form is meant herein a form in which at least a fraction of the AP is released at a rate below the rate of an immediate release form. This fraction may be, for example between 1 and 100%, preferably between 10 and 100%, and more preferably between 30 and 100%.
  • a modified release may be in particular prolonged and / or delayed and / or in the form of one or more release peaks (pulses).
  • Modified release formulations are well known in the art; see for example Remington: The Science andpractice ofpharmacy, 1 Coedition, Mack Publishing Co. Pennsylvania, USA.
  • immediate release form a form that releases most of the amount of PA it contains in a relatively short time: at least 70% of the AP are released in 1 hour, preferably in thirty minutes, at any pH between 1.4 and 6.8 in an in vitro dissolution test. All in vitro dissolution profiles discussed in this paper are carried out according to the indications of the European Pharmacopoeia 4 th edition entitled: “Dissolution test of solid oral forms”: dissolutest of type II performed under SINK conditions at 37 ° C and stirred at 75 rpm.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention is therefore a modified-release formulation of PA.
  • pharmaceutical formulation must be understood in the broad sense, that is to say that this term also includes veterinary and dietary formulations.
  • This pharmaceutical formulation may further comprise one or more immediate release forms of the AP.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention which is new in its structure, in its presentation and in its composition, can exist for example in the form of a tablet, a powder bag, a powder bag for a multidose suspension to be reconstituted, or capsule.
  • the modified-release PA coated microparticles are, advantageously, microparticles each coated with at least one coating (comprising for example at least one polymer) deposited according to the techniques known to those skilled in the art. For example, see the publication New Pharmaceutical Forms: Technological, Biopharmaceutical and Medical Aspects of Buri, Incieux, Doelker and Benoit, published by Lavoisier 1985, pages 175 to 227.
  • these coated microparticles are preferably each constituted of a core comprising PA and a coating comprising at least one coating layer that envelops (preferably entirely) the core and regulates the modified release (from continuous preference) of PA.
  • This release occurs when PA-coated microparticles are brought into contact with the gastrointestinal tract fluid.
  • Uncoated PA microparticles. before coating may be for example: neutral hearts covered with at least one layer containing PA; - or microparticles of pure PA;
  • the neutral core or support may be composed of sucrose and / or sucrose and / or dextrose and / or lactose, and / or sucrose / starch mixture.
  • the neutral core or support may also be a cellulose microsphere or other pharmaceutically acceptable excipient particle.
  • a neutral support mention may be made of particles of xanthan gum, guar gum, calcium phosphate and calcium carbonate. Their average diameter may be between 10 and 200 microns, or between 20 and 150 microns or between 50 and 100 microns.
  • coated microparticles of the "reservoir” type can be likened to vehicles allowing the transport and the release of at least one AP, in the small intestine or even in the large intestine.
  • coated microparticles with modified PA release include those described in the following patent documents: EP-B-0 709 087 and WO-A-03/030878.
  • the microparticles coated with AP comprise at least one coating layer (Ra), better still, a single coating layer (Ra), which provides the modified release of the AP and which simultaneously confers resistance grinding with microparticles coated PA, to avoid misuse.
  • the coating layer (Ra) is designed such that it allows, in case of grinding, the maintenance of a non-immediate release ⁇ Le. a modified PA release) for at least a portion of the modified release PA coated microparticles.
  • the milling contemplated herein may be, for example, any grinding carried out according to the techniques usually employed by the misusers, namely in particular: mortar / pestle, coffee grinder, between two spoons, crunching / chewing, etc.
  • the coating layer (Ra) is designed so that, in case of grinding, it allows the maintenance of a modified release for at least 40%, preferably at least 60%, and more preferably still at least 80% of the coated microparticles with modified release of AP.
  • the anti-grinding coating layer (Ra) comprises:
  • A4 optionally at least one surfactant and / or lubricant and / or a mineral and / or organic filler (A4).
  • (Al) is selected from the group consisting of:
  • non-water-soluble derivatives of cellulose preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate,
  • acrylic polymers for example copolymers of (meth) acrylic acid and of alkyl ester (eg methyl), copolymers of acrylic and methacrylic acid ester carrying at least one quaternary ammonium group (preferably at least one a copolymer of alkyl (meth) acrylate and trimethylammonioethyl methacrylate chloride) and more specifically the products marketed under the trade names EUDRAGIT ® RS and / or RL
  • (A2) is selected from the group consisting of:
  • the nitrogenous (co) polymers preferably in the group comprising polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams,
  • alkylene polyoxides preferably ethylene polyoxides (POE)
  • POE ethylene polyoxides
  • PEG polyethylene glycols
  • (A3) is selected from the group consisting of:
  • glycerol and its esters preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryl triacetate, glycerol tributrate, phthalates, preferably in the following subgroup: dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate, citrates, preferably in the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate,
  • the sebacates preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate, adipates,
  • the iumarates preferably diethylfumarate
  • the malates preferably the diethylmalate
  • oxalates preferably diethyloxalate
  • succinates preferably dibutylsuccinate
  • malonates preferably diethyl malonate
  • (A4) is selected from the group consisting of:
  • anionic surfactants preferably in the subgroup of alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred,
  • nonionic surfactants preferably in the following subgroup: polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil,
  • polyoxyethylenated castor oil derivatives stearates, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc,
  • stearyl fumarates preferably sodium
  • microcrystalline cellulose - kaolin
  • the coating layer (Ra) comprises, in% by weight relative to the total mass of the coating:
  • ⁇ A1 ⁇ 90 preferably 15 ⁇ A1 ⁇ 80, and still more preferably 60 ⁇ A1 ⁇ 80;
  • ⁇ A2 ⁇ 50 preferably 10 ⁇ A2 ⁇ 40, and more preferably 10 ⁇ A2 ⁇ 25;
  • the release speed is regulated for example as follows:
  • the coating of the coated microparticles with modified release of AP may comprise, in addition to the essential constituents A1, A2, A3 and possibly A4, other conventional ingredients and known to those skilled in the art, such as, in particular, dyes, pigments, preservatives, flavors ... and their mixtures.
  • the coating layer (Ra) represents a mass fraction Tp, expressed in% by dry weight relative to the total mass of the coated microparticles, such that: Tp > 15; preferably between 30 and 60, and even more preferably between 40 and 60, and more preferably between 45 and 55 or about 50.
  • this relatively large coating rate allows the coating layer (Ra) to ensure the modified release of the PA and, simultaneously, to confer grinding resistance to the coated PA microparticles, to avoid misuse.
  • the microparticles of coated PA which have an average diameter less than or equal to 1000 ⁇ m, preferably between 50 and 800 ⁇ m and, more preferably, between 100 and 600, are preferred in accordance with the invention. ⁇ m, and better still, between 100 and 300 ⁇ m.
  • the microparticle diameters referred to herein are, unless otherwise indicated, mean diameters by volume.
  • the techniques advantageously used for the deposition of the coating allowing the modified release of the PA or the deposition of the active layer based on the PA are techniques known to the man of the art, such as for example the spray coating technique fluidized air bed, wet granulation, compaction, extrusion-spheronization.
  • the modified-release PA coated microparticles comprise an overcoating designed in such a way that the overcoating contributes, during the manufacture of tablets, to the maintenance of a modified release for at least a portion of said coated PA microparticles with modified PA release.
  • the overcoating is composed of at least one deformable organic component having a melting temperature of between 40 ° C. and 120 ° C., preferably between 45 ° C. and 100 ° C.
  • the overcoating comprises at least 10% by weight of deformable organic constituent.
  • the deformable organic constituent included in the overcoating is selected from polyalkylene glycols, polyethylene glycols having a molecular weight of 6000 to 20000 D, being particularly preferred.
  • the deformable organic constituent of the overcoating is a fatty substance or mixture of fatty substances, for example selected from the group of fatty substances comprising: hydrogenated vegetable oils, fatty acids, fatty alcohols, acid esters fatty and / or fatty alcohol, polyolefins and mineral, vegetable, animal or synthetic waxes, esters of fatty acids such as di and triglycerides and mixtures thereof, glycerol behenate and hydrogenated oils of castor oil, soy, cotton and palm being particularly preferred.
  • the overcoating comprises:
  • a mineral filler such as silica or titanium dioxide, for example, or an organic filler such as microcrystalline cellulose, for example, and / or at least one lubricant such as magnesium stearate or sodium benzoate, for example,
  • hydrophilic polymer such as the water-soluble derivatives of cellulose, the synthetic polymers preferably polyvinylpyrrolidone, the acrylic and methacrylic polymers, or the polyvinyl alcohols (PVAs),
  • the over-coating represents from 5 to 50%, preferably from 10 to 30%, and even more preferably from approximately 20% by dry weight of the total mass of the super-coated PA microparticles.
  • Supercoated microparticles means a microparticle of coated PA, also comprising a supercoat as defined above, that is to say an overcoating which contributes, during the production of tablets, to the maintenance of a modified release for at least a portion of said coated PA microparticles with modified PA release.
  • Viscosifying agent (Vb) Viscosifying agent (Vb)
  • the viscosifying agent (Vb) is chosen from viscosifiers which are soluble in at least one of the following solvents: water, alcohols, ketones and mixtures thereof, this agent (s) being suitable for increase the viscosity of the extraction liquid so as to counter misuse, particularly by injection.
  • water any aqueous solvent, such as water stricto sensu or any aqueous solution, for example organic acid (e.g. acetic acid), saline solutions, sodas or beverages.
  • organic acid e.g. acetic acid
  • saline solutions e.g. saline solutions
  • sodas or beverages e.g. saline solutions
  • alcohols e.g. acetic acid
  • ketones e.g. ketones
  • the viscosifier (Vb) is selected from the following groups of polymers:
  • polyacrylic acids and their derivatives and / or polyalkylene glycols (e.g. polyethylene glycol), and / or
  • alkylene polyoxides e.g. ethylene
  • alkylene polyoxides e.g. ethylene
  • polysaccharides preferably in the subgroup comprising: sodium alginate, pectins, guars, xanthans, carrageenans, gellanes and cellulose derivatives (eg hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose ) - and their mixtures.
  • the viscosifying agent Vb is a polyoxyethylene having a high molecular weight, for example having a molecular weight of 1 million g / mol to 8 million g / mol, for example 2 million or 5 million, or 7 million g / mole.
  • the viscosifying agent Vb for example high molecular weight polyoxethylene, is included in microparticles, distinct from the microparticles of PA.
  • the microparticles of PA and the microparticles of viscosifying agent Vb have a near size distribution, a close density and are not separable by sieving.
  • the viscosifying agent (Vb) is capable of increasing the viscosity of the liquid used for the possible extraction, so as to trap the extracted PA in the viscous medium.
  • This viscosifying agent (Vb) makes it possible to increase the viscosity of the extraction liquid, for example above 100 mPa.s, preferably 200 mPa.s, and more preferably still above 500 mPa.s, and better still another 1000 mPa.s.
  • viscosifiers (Vb) that are effective both in the case of an extraction in an aqueous phase or in an organic solvent.
  • these viscosifiers (Vb) are mixtures of hydrophilic compounds and hydrophobic compounds, so as to ensure a high viscosity (greater than 100 mPa.s for example) of the extraction liquid, whether aqueous or organic.
  • Vb As regards the amount of viscosifying agent (Vb), it is readily determinable by those skilled in the art. This amount corresponds to the minimum amount necessary to make the viscosity of 2.5 mL of extraction liquid to a value greater than or equal to 100 mPa.s.
  • At least one viscosifying agent (Vb) is present:
  • the viscosifying agent is at least partly in the form of non-separable microparticles of coated or uncoated PA microparticles.
  • the pharmaceutical form may optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients, in the free state, that is to say not contained in, or supported by microparticles of PA, said excipient contributing to the resistance of the microparticles of PA coated on grinding.
  • these excipients contributing to the resistance to grinding of the coated PA microparticles are chosen from the group comprising: calcium stearate;
  • colloidal silica zinc stearate, magnesium
  • the viscosifying agent is at least partly in the free state, that is to say not contained in, or supported by coated or uncoated microparticles of PA ( alternative 1),
  • microparticles distinct from the coated or uncoated microparticles of PA (alternative 2).
  • the viscosifying agent microparticles are not separable from the coated or uncoated microparticles of PA.
  • non-separable means, for example, not separable by conventional means, such as sieving or centrifugation.
  • the viscosifying agent is, for example:
  • the microparticles comprising the viscosifying agent are physically indistinguishable from the microparticles of PA, and this to prevent their sorting by any appropriate physical means.
  • the microparticles comprising the viscosifying agent are indistinguishable from the microparticles of PA, in particular because they are of the same size and / or of the same density and / or even shape and / or of the same color.
  • the viscosifying agent is, for example:
  • the pharmaceutical form according to the invention is multimicroparticulate. It is preferable that when this pharmaceutical form comprises PA microparticles (eg PAa) and viscosifying agent microparticles (Vb), said microparticles have a near size distribution, a close density and are not separable by sieving. Thus, the microparticles of viscosifying agent are not separable from coated or uncoated microparticles of PA.
  • PAa PA microparticles
  • Vb viscosifying agent microparticles
  • the pharmaceutical form according to the invention is multimicroparticulate. It is preferable that when this pharmaceutical form comprises PA microparticles (eg PAa) and viscosifying agent microparticles (Vb), said microparticles have the same size distribution, the same density and are not separable by sieving. Thus, the microparticles of viscosifying agent are not separable from coated or uncoated microparticles of PA.
  • PAa PA microparticles
  • Vb viscosifying agent microparticles
  • the multimicroparticulate pharmaceutical form comprises at least one salt of at least one analgesic active ingredient
  • one skilled in the art may add to said pharmaceutical form, at least one sequestering agent forming, in solution in an aqueous beverage or hydroalcoholic, a weakly soluble complex with PA.
  • the sequestering agent is, for example, a salt whose ion of opposite polarity to that of PA, is preferably an organic ion.
  • this sequestering agent is, for example, an organic salt such as sodium docusate, or an anionic polymer.
  • the sequestering agent may also for example be a salt of an ion exchange resin.
  • a sequestering agent Q is an agent present in the pharmaceutical form in a free form, that is to say uncomplexed.
  • “Non-complexed” means that there is no complex or chemical interaction between the sequestering agent Q and the active ingredient salt PA in the solid pharmaceutical form.
  • the sequestering agent Q is capable of inducing a complexation or a chemical interaction with salt PA in said solvent.
  • the sequestering agent Q is considered as "capable of inducing a complexation" with the PA salt when the sequestering agent Q is capable of inducing the complexation of the PA salt in at least one usual solvent selected among water and aqueous solutions, such as water-ethanol mixtures, alcohol, alcoholic beverages, sodas, vinegar, hydrogen peroxide, and mixtures thereof.
  • the sequestering agent Q is capable of inducing a complexation of the PA salt in more than one of these usual solvents.
  • the sequestering agents Q used to trap PA are harmless even for regular use. These are pharmaceutically inert products approved by the different pharmacopoeias and drug registration authorities.
  • At least one sequestering agent Q is present:
  • microparticles free of PA and / or on microparticles, and / or
  • the sequestering agent Q is present in a first phase separated by at least a second phase, said second phase containing at least one PA salt.
  • the dosage form comprises PA salt microparticles and separate Q sequestering agent microparticles.
  • said microparticles have a near size distribution, a close density and are not separable from each other by sieving.
  • the sequestering agent Q comprises a salt, which contains ions able to form a complex with the PA in solution.
  • these ions are preferably organic ions of opposite polarity to that of PA in solution: if in solution the PA is in anionic form, the sequestering agent Q comprises an organic cation, a metal cation, or a mixture thereof.
  • the sequestering agent Q when the PA in solution is in cationic form, the sequestering agent Q comprises an organic anion.
  • anionic organic salts such as sodium dodecyl sulfate or sodium docusate
  • anionic polymers such as (meth) acrylic copolymers (for example Eudragit® S and Eudragit® L), crosslinked acrylic polyacids (for example Carbopol), carboxymethylcellulose and its derivatives, cross-linked carboxymethylcellulose and its derivatives and other polysaccharides (for example: for example, alginate, xanthan gum or arabic), alginate- (sulfonate) propylene glycol; - mono- or polyvalent salts, such as glucuronates, citrates, acetates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycerophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acesulfames;
  • acrylic copolymers for example Eudragit® S and Eudragit® L
  • crosslinked acrylic polyacids for example Carbopol
  • saponified fatty acids such as the salts of acetic acid, succinic acid, citric acid, stearic acid, palmitic acid, and self-emulsifying glyceryl mono-oleates;
  • polyamino acids such as albumins, caseins, globulins and enzymes;
  • the ion of opposite polarity to that of the PA in solution is a metal, organic cation, or a mixture thereof.
  • a metal, organic cation, or a mixture thereof for example, the following salts which contain an organic or metallic cation:
  • cationic salts for example metals Ca, Fe, Mg, Zn, in the form of acesulfames, acetates, adipates, benzoates, carbonates, chlorides, citrates, fluorides, fumarates, gluconates, glucuronates, glycerophosphates, hydroxides, iodates, iodides, lactates, oxides, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates;
  • metals Ca, Fe, Mg, Zn in the form of acesulfames, acetates, adipates, benzoates, carbonates, chlorides, citrates, fluorides, fumarates, gluconates, glucuronates, glycerophosphates, hydroxides, iodates, iodides, lactates, oxides, phosphates, trisilicate
  • organic cationic salts such as quaternary ammonium salts, in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
  • cationic polymers such as chitosan and (meth) acrylic copolymers (for example, Eudragit® RS, Eudragit® RL or Eudragit® E);
  • polyamino acids proteins or peptides
  • the sequestering agent Q may be an ion exchange resin, preferably a strongly acidic cation exchange resin when the PA is cationic or a strongly basic anion exchange resin, when the AP is anionic.
  • an ion exchange resin is contained in a first phase distinct from a second phase which contains the PA.
  • the ion exchange resin is for example a derivative of a copolymer of styrene and divinylbenzene.
  • the highly acidic cation exchange resin will be, for example a derivative of a copolymer of styrene and divinylbenzene sulfonic such as Amberlite® IRP69, Amberlite® IR69F (Rohm and Haas); Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas), or Dowex 88 (Dow) and the like.
  • the strongly basic anion exchange resin will for example be chosen from derivatives of styrene and divinylbenzene copolymers bearing quaternary ammonium functional groups, such as Duolite® AP 143. (Rohm and Haas) Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) and DOWEX 22 (Dow).
  • the sequestering agent Q in the form of a resin may also be chosen from cross-linked copolymers of methacrylic acid and divinylbenzene or one of their salts, such as Amberlite® IRP88 and Amberlite® IRP64 (Rohm and Haas) DOWEX MAC-3 (Dow).
  • the sequestering agent Q in the form of an ion exchange resin may also be chosen from phenolic polyamines such as Amberlite® IRP58 (Rohm and Haas); and their mixtures.
  • the sequestering agent Q in the form of an ion exchange resin is in a first phase separated from at least a second phase, said second phase comprising the PA salt.
  • the sequestering agent Q in the form of an ion exchange resin is contained in microparticles distinct from the microparticles comprising the PA salt.
  • the PA microparticles and the Q-sequestering agent microparticles in the form of an ion exchange resin may be in such a form that they have a near size distribution, a close density and are not separable by sieving.
  • the sequestering agent Q is chosen from:
  • anionic organic salts such as sodium dodecyl sulfate or sodium docusate
  • cationic organic salts such as quaternary ammonium salts, in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
  • the sequestering agent Q is chosen from:
  • - strongly acidic cation exchange resins Amberlite® IRP69, Amberlite® IR69F (Rohm and Haas); Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas), or Dowex 88 (Dow) and mixtures thereof, when the AP is canonical; - strongly basic anion exchange resins: Duolite® AP143 (Rohm and Haas) Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) and DOWEX 22 (Dow), and mixtures thereof, when the PA is anionic.
  • the amount of agent Q is adapted by those skilled in the art by a calculation of the amount of ionic charge necessary to trap all or part of the dose of AP contained in the unit form.
  • the amount of sequestering agent Q must be such as to complex enough PA so that the remaining amount of free PA in solution is insufficient to achieve the desired effect, if used illegally.
  • the amount of sequestering agent Q is sufficient to complex the whole AP of the unit dose.
  • the dosage form may also be a monolithic form (tablet e.g.).
  • the pharmaceutical form according to the invention comprises microparticles of viscosifying agent V and / or microparticles of sequestering agent Q, preferably microparticles of viscosifying agent V and microparticles of sequestering agent Q.
  • the viscosifier microparticles V and the sequestering agent microparticles Q are distinct from the microparticles of AP.
  • the pharmaceutical form comprises PA microparticles, as well as V-viscosifying agent microparticles and / or Q-sequestering agent microparticles.
  • the pharmaceutical form comprises these three types. microparticles, that is to say, microparticles of PA, microparticles of V viscosifier and microparticles of sequestering agent Q, in the same unit form.
  • these microparticles have a near size distribution, a close density and are not separable from each other by sieving.
  • the pharmaceutical form according to the invention is not convertible into a dry form which can be administered by nasal aspiration and immediate release of AP.
  • the pharmaceutical form according to the invention is not convertible into an injectable form and to immediate release of AP.
  • the pharmaceutical form according to the invention comprises modified-release PA and optionally immediate-release PA. This variant can be combined with the first and second variants mentioned above. This means that in a dosage form that includes modified release PA and immediate release AP, the modified release AP is not convertible into a dry form that can be administered by nasal aspiration or injectable form, and immediate release.
  • the pharmaceutical form according to the invention is characterized in that the extraction of PA by chewing and / or grinding is not effective.
  • the pharmaceutical form according to the invention is characterized in that it is free of agent (s) antagonist (s) of the PA.
  • the pharmaceutical form according to the invention is characterized in that it comprises at least one agent (s) antagonist (s) of PA.
  • the skilled person can easily determine the appropriate antagonist (s).
  • the PA used belongs to at least one of the following families of active substances: amphetamines, analgesics, anorectics, analgesics, antidepressants, anti-epileptics, anti-migraine, antiparkinsonian, antitussives, anxiolytics, barbiturates, benzodiazepines, hypnotics, laxatives, neuroleptics opiates, psychostimulants, psychotropic drugs, sedatives, stimulants.
  • PAa an analgesic PA
  • PAa an opioid
  • the AP used is chosen from the following compounds: anileridine, acetorphin, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta- hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, dioxaphetyl butyrate, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonita
  • the pharmaceutical form according to the invention may comprise at least one analgesic active ingredient (PAa) and at least one additional PA different from PAa.
  • This non-analgesic PA is preferably chosen from the group comprising: anti-depressants, amphetamines, anorexics, non-analgesic painkillers, anti-epileptics, anti-migraine, anti-parkinsonian, anti-tussive agents , anxiolytics, barbiturates, benzodiazepines, hypnotics, laxatives, neuroleptics, psychostimulants, psychotropics, sedatives, stimulants, anti-inflammatory agents, and their salts, esters, hydrates, polymorphs and their pharmacologically acceptable isomers, and mixtures thereof.
  • anti-inflammatory active principles that may be envisaged, mention may be made of: ibuprofen, acetaminophen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiproiene, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaproiene, suprofen, amineoprofen, acid tiaprofenic, fluprofen, bucloxic acid, indomethacin, sulindac, tolmetine, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, ox
  • the expression "pharmaceutical formulation” is understood in a broad sense, that is to say that includes veterinary or dietetic formulations in particular.
  • the invention is directed to a formulation characterized in that it comprises a plurality of microparticles (PA, coated or uncoated, optionally viscosifying agent) as defined above, for example at less
  • 500 preferably from 1,000 to 1,000,000, and still more preferably from 5,000 to
  • the invention is directed to a pharmaceutical formulation, comprising a plurality of populations of coated PA microparticles, said populations being distinguished from each other by their release kinetics and / or by the PA they contain.
  • a pharmaceutical formulation according to the invention is particularly advantageous in that it may be in the form of a single daily oral dose comprising from 500 to 500,000 microparticles, including the coated PA microparticles. .
  • the invention also relates to the use of the coated microparticles described above for the manufacture of new pharmaceutical formulations, in particular, but not exclusively, in the context of the therapeutic treatment against pain.
  • the invention also relates to a method of therapeutic treatment characterized in that it consists in administering to the patient the pharmaceutical formulation as defined above.
  • the invention also relates to a method of therapeutic treatment characterized in that it consists of ingestion according to a specific dosage, of the pharmaceutical formulation as defined above.
  • the invention also relates to a therapeutic treatment method for pain characterized in that it consists of an ingestion according to a specific dosage, of the pharmaceutical formulation as defined above, the PA used comprising at least one pain-relieving agent, for example an analgesic.
  • the invention also relates to a method for controlling the misuse of PA, characterized in that it consists essentially in implementing a pharmaceutical form as defined above.
  • the invention also relates to a method for controlling the misuse of PA, characterized in that it consists essentially in implementing in a pharmaceutical form, coated PA microparticles, with modified PA release and comprising a coating layer ( Ra), which provides the modified release of PA and which simultaneously confers grinding resistance to the coated PA microparticles to avoid misuse; and optionally at least one viscosifying agent (Vb) capable of preventing the extraction of the AP contained in the coated PA microparticles, to avoid misuse.
  • a coating layer Ra
  • Vb viscosifying agent
  • the coating layer (Ra) and the viscosifying agent (Vb), if any, are as defined above.
  • FIG. 1 represents the dissolution profile in a reference test (% of dissolution D as a function of time T) in vitro of the microparticles of example 1: - m -.
  • FIG. 2 represents the dissolution profile in a reference test (% of dissolution D as a function of time T) in vitro of the microparticles of example 1: - m - and of example 2: (a) - D- , (b) - ⁇ o-, (c) - • -, (d) - A-.
  • Figure 3 shows (A) a photograph of an observation with the naked eye and (B) under an optical microscope the contents of a capsule according to Example 3.
  • Figure 4 shows the release profile (% by weight of PAa versus time in hours) of microcapsules in 0.1N HCl (Example 8).
  • Figure 5 shows (A) a photograph of an observation with the naked eye and (B) under an optical microscope of the contents of a capsule according to Example 9.
  • Figure 6 shows the release profile of crushed microparticles (empty bead) or intact (solid square) of Example 9.
  • the reference dissolution test in the examples which follow is an in vitro dissolution test carried out according to the indications of the European Pharmacopoeia 5 ⁇ 6 edition entitled: "Dissolution test of solid oral forms”: dissolutest of type II performed in SINK conditions maintained at 37 ° C and stirred at 75 rpm in 900 ml of 0.1N HCl.
  • Example 1 Microparticles of Oxycodone HCl According to the Invention A mixture of 1600 g of oxycodone HCl, 100 g of Klucel® EF (Hydroxypropyl cellulose / Aqualon) and 12052 g of water is filmed on 300 g of inert cellulose beads (Asahi-Kasei ) in a fluidized air bed GPCGl (Glatt®).
  • 450 g of granules thus obtained are then coated with a mixture composed of 315 g of ethylcellulose (Ethocel Premium / DOW), 81 g of povidone (Plasdone PVP K29 / 32 / ISP), 36 g of castor oil, 18 g of Cremophor RH 40 (Macrogolglyceroli hydroxystearas / B ASF) and 12020g of ethanol.
  • the coating represents 50% of the mass of the microparticle and ensures a release of the active ingredient over approximately 4 hours, as shown in FIG. 1.
  • the release profile is produced under the conditions of the reference dissolution test.
  • Example 2 200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl) are milled according to various methods, which represent various possibilities of misuse: (a) with the pestle and mortar (25OmL) ground strongly for 2 minutes ( -120 rotations)
  • the release profiles of the crushed microparticles are reported in FIG. 2.
  • the release profile is carried out under the conditions of the reference dissolution test.
  • Example 1 intact microparticles
  • Example 2 ground microparticles
  • f2 similarity factor test
  • EXAMPLE 3 Aspect of the Content of a Capsule According to the Invention 200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl) are mixed with the following viscosifiers: 90 mg of Klucel HF (hydroxypropylcellulose / Aqualon), 20mg of PoIyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow) and 20mg of Xantural 180 (xanthan / cpKelco) previously sieved between 100 and 600 ⁇ m. The whole is incorporated in a gelatin capsule of size 0.
  • FIG. 3 shows the photographs of an observation with the naked eye (A) and under an optical microscope (B) of the contents of the capsule.
  • the microparticles of active principle and the microparticles of viscosifying agents are: - not distinguishable, - not separable by sieving.
  • Example 4 Syringe extraction test of a form according to the invention
  • Example 2 200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl) are mixed with 90 mg of Klucel HF (hydroxypropylcellulose)
  • Xantural 180 (xanthan / cpKelco) previously sieved between 100 and 600 ⁇ m. The whole is incorporated in a size 0 gelatin capsule.
  • Example 2 (a) using a mortar and pestle and then mixed for 10 min, at room temperature or boiling, in
  • Example 5 Syringe extraction test of a form according to the invention
  • Example 2 200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl) are mixed with 150 mg of Klucel HXF (hydroxypropylcellulose)
  • Example 2 (a) using a mortar and pestle and then mixed for 10 min, at room temperature or boiling, in
  • Example 6 Syringe extraction test of a form according to the invention
  • Example 2 The capsule is opened and the contents are ground according to Example 2 (a) by means of a mortar and pestle and then mixed for 10 min at room temperature or at boiling point. The solution is then removed by means of a 10L syringe with a 18G needle through a hydrophilic cotton cotton cloth as a filter The extracted oxycodone HCl level is analyzed by HPLC or UV and reported in Table 3.
  • Example 2 200 g of microparticles prepared in Example 1 are mixed with 90 g of Klucel HF (hydroxypropylcellulose / Aqualon), 20 g of PolySyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow), 20 g Xanthural 180 (xanthan / cpKelco), 100 g of Lactose (Tablettose / Meggle GmbH), 10g magnesium stearate (Brenntag AG) and 30g croscarmellose sodium (Ac-Di-SoI / FMC Bipolymer). 470 mg tablets (a dose of 80 mg oxycodone) are manufactured using a Korsch alternative press.
  • Klucel HF hydroxypropylcellulose / Aqualon
  • 20 g of PolySyOx WSR 303 Sentry polyethylene oxide / Dow
  • 20 g Xanthural 180 xanthan / cpKelco
  • 100 g of Lactose Tablettose
  • the tablet obtained is ground according to Example 2 (a) using a mortar and pestle and then mixed for 10 min at room temperature or boiling in 2.5 ml of extraction liquid.
  • the solution is then removed by means of a 2.5 mL syringe with a 18G needle through a hydrophilic cotton as a filter.
  • the extracted oxycodone HCl level is analyzed by HPLC or UV and reported in Table 4.
  • K29-32 / ISP 18 g of Macrogolglyceroli hydroxystearas (Cremophor RH40 / BASF) and 36 g of castor oil (Garbit oil mill) are solubilized in a mixture consisting of 3105 g of acetone and 2070 g of isopropanol. This solution is sprayed on 450 g of granulate
  • the coating represents 50% of the mass of the microparticle and ensures the release of it as shown in FIG. 4.
  • the release profile is produced under the conditions of the reference dissolution test.
  • the microparticles of active principle and the microparticles of viscosifying agents are:
  • the release profiles of the crushed microparticles are reported in FIG. 6.
  • the release profile is carried out under the conditions of the reference dissolution test.
  • Example 11 Syringe extraction test of the contents of a capsule prepared according to Example 9.
  • a capsule prepared according to Example 9 is opened and the content is ground for 2 minutes using a mortar and pestle and then mixed for 10 min at room temperature (A) or boiling (B) in 2.5 ml of extraction liquid. The solution is then removed using a 2.5 mL syringe with either a 18G needle or a 27G needle through a hydrophilic cotton as a filter. The extracted oxycodone HCl level is analyzed by HPLC or UV and reported in Tables 5 and 6.
  • Example 12 Extraction Test in Beverages of the Contents of a Capsule According to Example 9
  • a capsule prepared according to Example 9 is opened and the contents are crushed for 2 minutes by means of a mortar and pestle and then mixed in 100 ml of non-alcoholic beverage or 50 ml of alcoholic beverage as indicated in the table below. below:

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Abstract

The present invention relates to solid microparticulate oral pharmaceutical forms which have a composition and a structure that prevents the misuse of the active pharmaceutical ingredient (API) contained therein. The aim of the present invention is to prevent the improper use of solid oral drugs for any use other than the therapeutic use(s) officially approved by the appropriate public health authorities. In other words, it is a question of preventing the voluntary or involuntary misuse of solid oral drugs. The invention relates to a solid oral pharmaceutical form, characterized in that it comprises anti-misuse means, in that at least part of the API that it contains is contained in coated microparticles for modified API release, and in that the coated API microparticles comprise a coating layer (Ra), which ensures modified release of the API and which, simultaneously, confers resistance to crushing on the coated API microparticles, so as to prevent misuse.

Description

FORME PHARMACEUTIQUE ORALE MICROPARTICULAIRE ANTI-MESUSAGE MICROPARTICULAR ORAL PHARMACEUTICAL FORM ANTI-MEASURING
Domaine de l'inventionField of the invention
Le domaine de la présente invention est celui des formes pharmaceutiques orales microparticulaires solides dont la composition et la structure permettent d'éviter le mésusage du principe actif (PA) pharmaceutique ou vétérinaire qu'elles contiennent.The field of the present invention is that of solid microparticulate oral pharmaceutical forms whose composition and structure make it possible to avoid the misuse of the pharmaceutical or veterinary active ingredient (PA) they contain.
Les principes actifs considérés (PA) sont des PA pharmaceutiques ou vétérinaires, par exemple ceux classés dans la catégorie des produits stupéfiants, des analgésiques ou des narcotiques. L'abus de ces principes actifs pharmaceutiques peut donner lieu à des conduites toxicomaniaques.The active ingredients considered (PA) are pharmaceutical or veterinary PAs, for example those classified in the category of narcotics, analgesics or narcotics. Abuse of these active pharmaceutical ingredients can lead to addictive behaviors.
Au sens du présent exposé, l'expression "PA", désigne aussi bien un seul principe actif, qu'un mélange de plusieurs principes actifs.As used herein, the term "PA" refers to both a single active ingredient, a mixture of several active ingredients.
Par forme pharmaceutique microparticulaire, on entend au sens de la présente invention toute forme dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules de taille inférieure à 1000 μm. Ces particules contenant le PA peuvent être des microparticules enrobées à libération modifiée de PA. Dans ce dernier cas, les microparticules enrobées sont, par exemple, enrobées d'un film polymère qui contrôle la vitesse de libération du PA après administration par voie orale.By microparticulate pharmaceutical form is meant in the sense of the present invention any form in which the PA is contained in microparticles smaller than 1000 microns. These PA-containing particles may be modified release PA coated microparticles. In the latter case, the coated microparticles are, for example, coated with a polymer film which controls the rate of release of PA after oral administration.
Position du problèmePosition of the problem
Le but visé par la présente invention est de prévenir le détournement des médicaments solides oraux, pour tout autre usage que l'usage ou les usages thérapeutiques officiellement approuvés par les autorités de santé publique compétentes. En d'autres termes, il s'agit d'éviter le mésusage volontaire ou involontaire des médicaments solides oraux.The purpose of the present invention is to prevent the diversion of oral solid drugs, for any use other than the use or therapeutic uses officially approved by the competent public health authorities. In other words, it is to avoid the intentional or involuntary misuse of solid oral drugs.
Le mésusage se rencontre principalement dans les cas suivants : a) comportement addictif (toxicomanie, dopage), b) comportement criminel (asservissement chimique). c) utilisation d'un médicament de façon non conforme aux recommandations médicales (posologie), par mégarde ou du fait d'invalidités affectant le patient. Dans le cas a. (voire dans le cas b.), les personnes ayant l'intention de faire un mésusage du médicament solide, oral, vont généralement s'employer à extraire le PA de la forme à libération modifiée pour obtenir une forme à action rapide, puis à le mettre :Misuse occurs mainly in the following cases: a) addictive behavior (drug addiction, doping), b) criminal behavior (chemical slavery). (c) use of a drug in a manner inconsistent with medical recommendations (dosage), inadvertently or due to disability affecting the patient. In the case a. (even in case b.), people intending to misuse the solid, oral drug will usually seek to extract PA from the modified-release form to obtain a fast-acting form, then to put it :
- soit sous une forme pulvérulente par broyage de manière à pouvoir être inhalée ou avalée,- in pulverulent form by grinding so that it can be inhaled or swallowed,
- soit sous une forme liquide pouvant être injectée à l'aide d'une seringue ou avalée.or in a liquid form that can be injected with a syringe or swallowed.
L'obtention d'une forme liquide à partir d'un médicament oral solide passe par une étape d'extraction aqueuse ou organique du PA visé. Cette extraction est généralement précédée d'un broyage. Les modes d'administration par inhalation ou par injection conviennent particulièrement bien aux toxicomanes car ce sont des modes qui permettent d'accentuer les effets du PA et qui favorisent son absorption dans l'organisme sur des temps courts. Lorsque la poudre obtenue par broyage est aspirée par le nez ou dissoute dans de l'eau et injectée, les effets recherchés, dopants ou euphorisants, du PA, se manifestent très rapidement et de manière exacerbée.Obtaining a liquid form from a solid oral drug passes through an aqueous or organic extraction step of the targeted PA. This extraction is usually preceded by grinding. The modes of administration by inhalation or injection are particularly suitable for drug addicts because they are modes that can accentuate the effects of AP and promote its absorption into the body over short times. When the powder obtained by grinding is sucked by the nose or dissolved in water and injected, the desired effects, doping or euphoric, of PA, manifest very rapidly and exacerbated.
Il existe aussi actuellement une dérive particulièrement grave qui touche les adolescents et qui concerne les PA analgésiques (PAa), plus spécialement les dérivés morphiniques et opiacés. En effet, les adolescents préparent pour leurs fêtes, un cocktail de vodka avec de l'oxycodone, qu'ils extraient aisément des comprimés avec de l'eau et de l'alcool. Ce procédé consiste à broyer le comprimé et à verser la poudre dans un verre de vodka ou d'eau et d'attendre ensuite suffisamment longtemps pour extraire complètement les dérivés de la morphine, qui peuvent ensuite être absorbés.There is also currently a particularly serious drift affecting adolescents, which concerns analgesic PAs (PAa), especially morphine and opiate derivatives. Teenagers prepare for their holidays a cocktail of vodka with oxycodone, which they easily extract with water and alcohol. This process involves grinding the tablet and pouring the powder into a glass of vodka or water and then waiting long enough to fully extract the morphine derivatives, which can then be absorbed.
Le mésusage de médicaments oraux solides peut également être observé lorsque le médicament est mastiqué avant d'être avalé, au lieu d'être avalé rapidement conformément à la posologie.Misuse of solid oral medications may also be observed when the drug is chewed before being swallowed, instead of being swallowed quickly according to the dosage.
Les risques liés aux comportements addictifs (a.) et criminels (b.) sont évidents. On rappellera que le mésusage de médicaments par injection est aggravant : les excipients peuvent être responsables de nécroses locales des tissus, d'infections, de troubles respiratoires et cardiaques. S'agissant des déviations (c.) de l'usage d'un médicament lié à l'inattention et/ou à des invalidités du patient, elles peuvent aussi avoir des conséquences sérieuses. Par exemple, la mastication avant déglutition de formes à libération modifiée de PA, transforment le médicament en une forme à libération immédiate. Ainsi, le moindre des risques encourus est que le médicament devienne inefficace après un temps très court, et le pire, qu'il devienne toxique.The risks of addictive (a.) And criminal (b.) Behavior are obvious. It is recalled that the misuse of drugs by injection is aggravating: the excipients can be responsible for local necrosis of tissues, infections, respiratory and cardiac disorders. With regard to deviations (c.) From the use of a medication related to the patient's inattention and / or disability, they can also have serious consequences. For example, chewing before deglutition of PA modified release forms transforms the drug into an immediate release form. Thus, the least risk is that the drug becomes ineffective after a very short time, and the worst, it becomes toxic.
Il existe donc clairement un grave problème de santé publique lié au mésusage des médicaments, et en particulier des médicaments oraux solides, notamment à base d'analgésiques ou de narcotiques. Ce phénomène en croissance inquiète de plus en plus les autorités sanitaires, notamment aux Etats Unis et en Europe, qui multiplient les appels au développement de formes pharmaceutiques permettant la prévention des détournements.There is therefore clearly a serious public health problem related to the misuse of drugs, particularly solid oral analgesics or narcotics. This growing phenomenon is of growing concern to the health authorities, particularly in the United States and Europe, who are increasing calls for the development of pharmaceutical forms to prevent diversions.
Art antérieurPrior art
Le brevet US-B-6 696 088 rapporte une forme pharmaceutique orale multiparticulaire, indiquée comme étant résistante au mésusage. Celle-ci comprend des particules de PA agoniste opioïde sous une forme à libération modifiée et des particules comprenant un antagoniste de l'opioïde. La forme contenant l'antagoniste est décrite comme libérant moins de 36% et encore plus préférentiellement moins de 6,2% du PA antagoniste sur une période de 36h. Les deux types de particules sont interdispersés.US-B-6 696 088 discloses a multiparticulate oral pharmaceutical form, indicated as being resistant to misuse. This comprises opioid agonist PA particles in a modified release form and particles comprising an opioid antagonist. The form containing the antagonist is described as releasing less than 36% and even more preferably less than 6.2% of the antagonist AP over a period of 36 hours. Both types of particles are interdispersed.
Le fait, lors d'une pratique de mésusage, de broyer les microparticules pour en extraire le PA opioïde a pour conséquence de libérer de façon immédiate et concomitante le PA et son antagoniste et de limiter ainsi les effets recherchés de l'opioïde détourné.The fact, during a practice of misuse, to grind the microparticles to extract the opioid PA has the effect of immediately and concomitantly release the PA and its antagonist and thus limit the desired effects of opioid hijacked.
Selon notre compréhension, cette invention repose sur l'utilisation d'une substance active autre que le PA et ne propose pas entre autre de solution pour diminuer l'impact du broyage ou réduire l'extraction du PA.According to our understanding, this invention is based on the use of an active substance other than PA and does not propose among other solution to reduce the impact of grinding or reduce the extraction of PA.
La demande de brevet US-A-2003/0068371 décrit une formulation pharmaceutique orale comprenant un PA opiacé (oxycodone), un antagoniste de ce PA (naloxone) et un agent gélifiant (e.g. gomme xanthane). En particulier, cette demande US divulgue des granulés matriciels de PA comprenant du lactose, de la gomme xanthane, de la povidone et un surenrobage à base d'EUDRAGIT RS 30D ®/triacétine/antagoniste. L'agent gélifiant est présenté comme conférant à la formulation une viscosité telle qu'elle ne puisse pas être administrable par voie nasale et parentérale. Selon notre compréhension, cette parade n'est pas suffisante puisque, conformément à cette invention, l'usage d'un antagoniste est entre autre obligatoire. Enfin, cette formulation ne comporte pas de moyens anti-broyage, peut donc être mise sous forme pulvérulente et, par conséquent, faire l'objet d'un mésusage par voie nasale ou orale.US-A-2003/0068371 discloses an oral pharmaceutical formulation comprising an opiate PA (oxycodone), an AP antagonist (naloxone) and a gelling agent (e.g., xanthan gum). In particular, this US application discloses matrix granules of PA comprising lactose, xanthan gum, povidone and an overcoating based on EUDRAGIT RS 30D® / triacetin / antagonist. The gelling agent is presented as conferring on the formulation a viscosity such that it can not be administered nasally and parenterally. According to our understanding, this parry is not sufficient since, according to this invention, the use of an antagonist is inter alia mandatory. Finally, this formulation does not include anti-grinding means, can be put into powder form and, therefore, be misused nasally or orally.
La demande de brevet WO-A-03/013479 décrit une forme pharmaceutique orale comprenant un analgésique opiacé et un antagoniste opiacé (naltrexone) en quantité pharmaceutiquement efficace, ainsi qu'un agent promoteur d'amertume. Quand le toxicomane broie le comprimé, l'opioïde et son antagoniste sont libérés. L'effet opioïde est alors neutralisé. Selon notre compréhension, ce système ne permet pas entre autre d'empêcher l'extraction sélective de l'opioïde à l'aide d'eau, sans broyage.The patent application WO-A-03/013479 describes an oral pharmaceutical form comprising an opiate analgesic and an opiate antagonist (naltrexone) in a pharmaceutically effective amount, as well as a bitterness-promoting agent. When the addict crushes the tablet, the opioid and its antagonist are released. The opioid effect is then neutralized. According to our understanding, this system does not allow among others to prevent the selective extraction of the opioid with water, without grinding.
De manière générale, le recours aux antagonistes n'est pas dénué d'inconvénients, au regard des risques médicaux éventuellement encourus par les utilisateurs et des risques d'inhibition de l'effet thérapeutique visé.In general, the use of antagonists is not without drawbacks, with regard to the medical risks possibly incurred by users and the risk of inhibition of the desired therapeutic effect.
La demande de brevet WO-A-2004/054542 décrit une forme pharmaceutique orale semi-liquide. Elle se présente sous la forme d'une gélule (par exemple de gélatine) comprenant le PA dans une phase matricielle composé d'un liquide de forte viscosité (sucrose acétate isobutyrate) insoluble dans l'eau et d'un polymère (cellulose acétate butyrate) sensé former un réseau dans la phase liquide. La formulation peut éventuellement comprendre un composé modifiant la rhéologie de la forme pharmaceutique et un solvant. En jouant sur les différents composés et concentration de la formulation, les auteurs déclarent pouvoir modifier les profils plasmatiques du PA (oxycodone base) administré à des chiens. Selon notre compréhension, cette référence ne fournit aucune solution pour faire obstacle entre autre au mésusage par voie injectable, et ce, d'autant moins que la viscosité de cette formulation chute fortement avec de faibles ajouts d'éthanol.Patent Application WO-A-2004/054542 discloses a semi-liquid oral pharmaceutical form. It is in the form of a capsule (for example of gelatin) comprising PA in a matrix phase composed of a liquid of high viscosity (sucrose acetate isobutyrate) insoluble in water and a polymer (cellulose acetate butyrate). ) to form a network in the liquid phase. The formulation may optionally include a rheology-modifying compound of the pharmaceutical form and a solvent. By playing on the different compounds and concentration of the formulation, the authors state that they can modify the plasma profiles of PA (oxycodone base) administered to dogs. According to our understanding, this reference does not provide any solution to prevent interfering with injectable misuse, all the more so since the viscosity of this formulation falls sharply with small additions of ethanol.
La demande de brevet US-A-2003/0224051 décrit une forme osmotique à libération modifiée d'oxycodone. Cette forme est constituée par un comprimé comprenant un coeur d'oxycodone ou de l'un de ses sels, une membrane semi-perméable enveloppant au moins en partie le coeur, un orifice de sortie prévu dans la membrane et permettant la libération d'oxycodone. Ce type de comprimé permet une extraction aisée de l'opioïde, par immersion dans l'eau pendant, e.g., au moins 12 heures. Selon notre compréhension, ce comprimé n'est pas une solution convenable au problème du mésusage.US-A-2003/0224051 discloses an osmotic form with modified release of oxycodone. This form consists of a tablet comprising an oxycodone core or one of its salts, a semipermeable membrane at least partially enveloping the heart, an exit orifice provided in the membrane and allowing the release of oxycodone . This type of tablet allows easy extraction of the opioid by immersion in water for e.g., at least 12 hours. According to our understanding, this tablet is not a suitable solution to the problem of misuse.
La demande de brevet EP-A-I 293 209 divulgue une forme pharmaceutique orale solide anti-mésusage, à libération prolongée d'un dérivé opioïde (PA) contenu dans une résine échangeuse d'ions. Le complexe PA/résine ainsi obtenu permet de limiter la concentration plasmatique obtenue après mésusage par mastication, inhalation ou injection, à une concentration thérapeutique largement inférieure à celle recherchée par l'auteur du mésusage. Le complexe PA/résine se présente sous forme matricielle. Selon notre compréhension, aucun moyen anti-broyage n'est prévu dans la forme pharmaceutique selon ce document antérieur. Par ailleurs, cette forme pharmaceutique ne comporte pas de moyens anti-extraction par solvant du PA. Elle ne saurait donc pas empêcher une extraction par solvant du PA, pour peu que le temps d'extraction soit plus long que le temps normal de libération du PA. Si cette forme pharmaceutique orale est laissée dans un verre d'eau pendant 24h, la quasi-totalité du PA est extrait.The patent application EP-AI 293 209 discloses a solid oral anti-misuse oral dosage form, sustained release of an opioid derivative (PA) contained in an ion exchange resin. The PA / resin complex thus obtained makes it possible to limit the plasma concentration obtained after misuse by chewing, inhalation or injection, at a therapeutic concentration which is much lower than that sought by the author of the misuse. The PA / resin complex is in matrix form. According to our understanding, no anti-grinding means is provided in the pharmaceutical form according to this prior document. Moreover, this pharmaceutical form does not comprise anti-solvent extraction means of PA. It can not therefore prevent a solvent extraction of the PA, provided that the extraction time is longer than the normal time of PA release. If this oral pharmaceutical form is left in a glass of water for 24 hours, almost all of the AP is extracted.
Les demandes US-A-2003/0118641 et 2005/0163856 (=WO-A-01/08661) décrivent des formulations pharmaceutiques orales à libération prolongée de PA formés par des composés opioïdes (analgésiques) et de leurs sels. Ces formulations sont sensées prévenir le mésusage par extraction du PA, à l'aide de solvants courants. Ces formulations anti-mésusage ne contiennent pas d'antagonistes, même si cette possibilité est envisageable pour être encore plus dissuasive. Ces formulations comprennent un mélange : - d'un agent matriciel hydrophile (hydroxyalkylcellulose) à raison de 40-65% en poids ;Applications US-A-2003/0118641 and 2005/0163856 (= WO-A-01/08661) disclose sustained-release oral pharmaceutical formulations of PAs formed by opioid (analgesic) compounds and their salts. These formulations are intended to prevent misuse by extraction of PA, using common solvents. These anti-misuse formulations do not contain antagonists, although this possibility is conceivable to be even more dissuasive. These formulations comprise a mixture of: - a hydrophilic matrix agent (hydroxyalkylcellulose) at a rate of 40-65% by weight;
- d'une résine échangeuse d'ions (particules de taille inférieure à 50μm à raison de 5- 15% en poids) ;an ion exchange resin (particles less than 50 μm in size at a rate of 5 to 15% by weight);
- et d'au moins un PA opiacé.and at least one opiate PA.
Après ajout d'additifs classiques de compression, ce mélange est mis sous forme de comprimés.After adding conventional compression additives, this mixture is tableted.
Il s'agit donc d'un système macroscopique matriciel comprenant des particules de résine échangeuse d'ions complexées avec le PA et un moyen anti-extraction formé par un viscosifiant, de préférence rhydroxypropylméthylcellulose. Selon notre compréhension, ce système est perfectible notamment en termes d'efficacité anti-mésusage.It is therefore a macroscopic matrix system comprising particles of ion exchange resin complexed with PA and anti-extraction means formed by a viscosifier, preferably hydroxypropyl methylcellulose. According to our understanding, this system is perfectible especially in terms of anti-misuse effectiveness.
Le document intercalaire WO-A-2005/079760 divulgue une formulation pharmaceutique constituée par des microparticules de caoutchouteuses PA, obtenues par extrusion, dotées permettant la libération prolongée du PA et possédant des propriétés anti- mésusage. Ces microparticules extradées comprennent une matrice formée par un copolymère neutre poly(éthylacrylate, méthylméthacrylate : EUDRAGIT® NE 30D ou NE 4OD. Cette matrice contient le PA (oxycodone) un autre Eudragit® RS PO, un plastifiant et un lubrifiant.Interlay document WO-A-2005/079760 discloses a pharmaceutical formulation consisting of extruded rubber chewable microparticles provided with sustained release of AP and having anti-misuse properties. These extruded microparticles comprise a matrix formed by a neutral poly (ethyl acrylate, methyl methacrylate: EUDRAGIT® NE 30D or NE 4 OD copolymer which contains PA (oxycodone), another Eudragit® RS PO, a plasticizer and a lubricant.
La prévention du mésusage est obtenue par un moyen anti-broyage qui tient uniquement au caractère caoutchouteux des particules matricielles à libération modifiée du PA. Selon notre compréhension, aucun moyen anti-extraction du PA en milieu solvant n'est prévu.The prevention of misuse is obtained by an anti-grinding means which is due solely to the rubbery nature of the matrix particles with modified release of the AP. According to our understanding, no anti-extraction means PA in a solvent medium is provided.
Selon notre compréhension de l'art antérieur, aucune des solutions anti-mésusage proposées jusqu'alors n'est satisfaisante, notamment en termes de prévention de l'extraction abusive du PA, à l'aide d'eau, d'alcool ou d'autres solvants buvables. Objectifs de l'inventionAccording to our understanding of the prior art, none of the anti-misuse solutions proposed hitherto is satisfactory, particularly in terms of preventing the abusive extraction of PA, with the aid of water, alcohol or alcohol. other drinkable solvents. Objectives of the invention
Dans ces circonstances, l'un des objectifs de la présente invention est de combler les lacunes de l'art antérieur. Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.)(b.)(c.) sus évoqués, et ce -de préférence- sans recourir à des substances, autres que le PA, pouvant être pharmaceutiquement actives et donc dangereuses pour les utilisateurs, voire inhibitrice du PA, comme par exemple les antagonistes du PA. Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le mésusage sera rendu difficile voire impossible, notamment pour les cas (a.)(b.)(c.) sus évoqués, et ce, même après une "longue" extraction liquide du PA (par exemple analgésique). Au sens du présent exposé, une "longue" extraction liquide, est une extraction durant plus de 10 min. Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux empêchant le mésusage par extraction liquide brève et/ou par broyage.In these circumstances, one of the objectives of the present invention is to fill the gaps of the prior art. Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, the misuse of which will be made difficult or impossible, especially for the cases (a.) (B.) (C.) Mentioned above, and preferably without the use of substances other than AP, which may be pharmaceutically active and therefore dangerous for the users, or even inhibitory to PA, such as, for example, PA antagonists. Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, the misuse of which will be made difficult or impossible, especially for the cases (a.) (B.) (C.) Mentioned above, even after a "long" liquid extraction of PA (eg analgesic). As used herein, "long" liquid extraction is extraction for more than 10 minutes. Another object of the invention is to provide novel solid oral drugs preventing misuse by short liquid extraction and / or grinding.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, ayant les caractéristiques suivantes :Another object of the invention is to provide novel oral solid drugs, having the following characteristics:
- dans des conditions normales d'administration, ces médicaments solides oraux ont un effet thérapeutique, par exemple pendant 12 ou 24 heures ;under normal conditions of administration, these oral solid drugs have a therapeutic effect, for example for 12 or 24 hours;
- toute tentative d'extraction abusive du PA (e.g. analgésique) provoquera la transformation du médicament sous une forme telle qu'après ingestion du médicament, l'absorption rapide du PA dans la circulation sanguine ne sera pas possible.- Any attempt at improper extraction of the AP (e.g. analgesic) will cause the transformation of the drug in such a form that after ingestion of the drug, rapid absorption of PA into the bloodstream will not be possible.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux :Another object of the invention is to provide new oral solid drugs:
- administrâmes aisément à des patients ayant des difficultés à avaler de gros comprimés, c'est à dire par exemple des patients gravement atteints, des nourrissons ou des enfants ;- easily administered to patients having difficulty swallowing large tablets, ie for example seriously ill patients, infants or children;
- permettant d'associer plusieurs PA, dans une seule et même unité posologique, même si ces PA ne sont pas compatibles entre eux et/ou n'ont pas la même cinétique de libération ;allowing several PAs to be associated in one and the same dosage unit, even if these PAs are not compatible with each other and / or do not have the same release kinetics;
- pouvant exister sous des formes administrables une ou plusieurs fois par jour et dans lesquelles il est possible d'ajuster aisément et indépendamment la vitesse et le temps de libération de différents PA.- May exist in manageable forms one or more times a day and in which it is possible to easily and independently adjust the speed and release time of different PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, dont le profil de dissolution in vitro est indépendant de la dose de PA.Another object of the invention is to provide new oral solid drugs whose in vitro dissolution profile is independent of the dose of PA.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le détournement frauduleux des propriétés du PA qu'ils contiennent, en empêchant toute transformation du médicament donnant accès à des prises par les voies orales, nasales et/ou injectables (intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire...) hors du cadre thérapeutique. Ce faisant les risques associés à ces dérives seraient prévenus ou à tout le moins fortement réduits. Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le mésusage, tout en garantissant pour le patient normalement suivi, une qualité de traitement, en particulier une dose, conformes à ses besoins.Another object of the invention is to provide new oral solid drugs, to avoid the fraudulent diversion of the properties of the PA they contain, preventing any transformation of the drug giving access to oral, nasal and / or injectable (intravenous, subcutaneous, intramuscular ...) out of the therapeutic. In doing so the risks associated with these drifts would be prevented or at least greatly reduced. Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, to prevent misuse, while ensuring for the patient normally followed, a quality of treatment, especially a dose, consistent with his needs.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, permettant d'éviter le mésusage, sans affecter les propriétés pharmacologiques du médicament, et sans faire courir de risques supplémentaires au patient utilisant normalement le médicament et enfin sans nuire au confort de ce dernier lors de l'administration.Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, to prevent misuse, without affecting the pharmacological properties of the drug, and without putting additional risks to the patient normally using the drug and finally without harming the comfort of the latter during the administration.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, administrâmes une ou plusieurs fois par jour et limitant les risques de dégradation des tissus du fait de surconcentration locales de PA.Another object of the invention is to provide new solid oral drugs, administered once or several times a day and limiting the risk of tissue degradation due to local over-concentration of AP.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, pouvant se présenter sous diverses formes galéniques, telles que des comprimés, des sachets de poudre, des gélules et analogues.Another object of the invention is to provide new oral solid drugs, which may be in various dosage forms, such as tablets, powder sachets, capsules and the like.
Un autre objectif de l'invention est de fournir de nouveaux médicaments solides oraux, anti-mésusage et dont la préparation est facile et économique.Another object of the invention is to provide new oral solid drugs, anti-misuse and whose preparation is easy and economical.
Description succincte de l'inventionBrief description of the invention
Pour atteindre ces objectifs, les inventeurs ont eu le mérite de reformuler le problème général du mésusage des formes pharmaceutiques.To achieve these objectives, the inventors had the merit of reformulating the general problem of the misuse of pharmaceutical forms.
Si on examine les différents modes d'administration illicites d'un principe actif, il apparaît en effet que le broyage de la forme sèche est, la plupart du temps, une étape obligée. Dans le cas d'un mésusage par administration nasale, la forme pharmaceutique sèche doit au préalable être transformée sous forme d'une poudre pulvérulente apte à l'aspiration. Le broyage de la forme pharmaceutique est donc bien une étape obligée.If one examines the different modes of illicit administration of an active principle, it appears indeed that the grinding of the dry form is, most of the time, a compulsory step. In the case of misuse by nasal administration, the dry pharmaceutical form must first be converted into a powder form suitable for aspiration. The grinding of the pharmaceutical form is therefore a necessary step.
Dans le cas d'un mésusage par administration orale d'une forme sèche à libération prolongée, il est nécessaire d'accélérer la libération du principe actif en broyant finement les microparticules ou le comprimé.In the case of misuse by oral administration of a sustained release dry form, it is necessary to accelerate the release of the active ingredient by finely grinding the microparticles or the tablet.
Dans le cas d'un mésusage par administration parentérale, il est nécessaire de procéder au préalable à l'extraction du PA dans une phase liquide, en pratique de l'eau ou des solvants organiques, et ceci à une concentration suffisamment élevée pour éviter d'injecter des volumes trop élevés, par exemple supérieurs à 1 ml. Cette étape d'extraction est facilitée par une étape préalable de broyage de la forme sèche afin de permettre la dissolution ou la mise en suspension du principe actif. En outre à l'issue de cette phase d'extraction, le mésusage n'est possible que si la viscosité du liquide n'est pas trop élevée (par exemple inférieure ou égale à 100 mPa.s).In the case of misuse by parenteral administration, it is necessary to first extract the PA in a liquid phase, in practice water or organic solvents, and this at a sufficiently high concentration to avoid injecting too high volumes, for example greater than 1 ml. This extraction step is facilitated by a preliminary step of grinding the dry form to allow the dissolution or suspension of the active ingredient. Furthermore, at the end of this extraction phase, misuse is only possible if the viscosity of the liquid is not too high (for example less than or equal to 100 mPa.s).
Ainsi, le broyage d'une forme sèche est également une étape obligée pour le mésusage de ladite forme pharmaceutique par administration parentérale.Thus, the grinding of a dry form is also an obligatory step for the misuse of said pharmaceutical form by parenteral administration.
Il est du mérite de la Demanderesse d'avoir reformulé le problème de la lutte contre le mésusage des formes pharmaceutiques sèches en distinguantIt is the merit of the Applicant to have reformulated the problem of the fight against the misuse of dry pharmaceutical forms by distinguishing
- un problème principal (a) d'empêchement du broyage du système contenant le PA ;a main problem (a) of preventing grinding of the system containing the PA;
- et un problème secondaire (b) d'empêchement du mésusage du PA après son extraction éventuelle.and a secondary problem (b) of preventing the misuse of the AP after its possible extraction.
Cette nouvelle approche lui a permis de découvrir, de manière surprenante et inattendue, qu'il convient de faire intervenir, dans la composition du médicament dont on cherche à empêcher le mésusage, le PA sous forme de microparticules enrobées à libération modifiée du PA et, éventuellement, une combinaison d'excipients pharmaceutiquement acceptables, sous forme microparticulaire ou non et dont le mode d'action physico-chimique permet de contrarier, voire de rendre impossible, tout acte volontaire ou non de mésusage.This new approach has allowed him to discover, surprisingly and unexpectedly, that the PA, in the form of coated microparticles with modified PA release, must be involved in the composition of the drug whose use is to be prevented from misuse. optionally, a combination of pharmaceutically acceptable excipients, in microparticulate or non-microparticulate form, the physicochemical mode of action of which makes it possible to thwart or even render impossible any voluntary act or not of misuse.
C'est ainsi que l'invention concerne, à titre principal, une forme pharmaceutique orale et solide, caractérisée en ce qu'elle comporte des moyens anti-mésusage, en ce qu'au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenue dans des microparticules enrobées, à libération modifiée de PA, et en ce que les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.Thus, the invention relates primarily to an oral and solid pharmaceutical form, characterized in that it comprises anti-misuse means, in that at least part of the PA that it comprises is contained in coated microparticles, with modified PA release, and in that the coated PA microparticles comprise a coating layer (Ra), which provides the modified release of PA and which simultaneously confers resistance to grinding with PA microparticles coated, to avoid misuse.
La forme pharmaceutique selon l'invention résout notamment le problème principal posé et satisfait à au moins une partie des objectifs fixés, de façon efficace, simple et économique, à l'aide de moyens physico-chimiques. Ces derniers sont totalement inoffensifs pour l'utilisateur normal. Ce sont des composés neutres (inertes) sur le plan pharmacologique, approuvés par la pharmacopée et par les autorités de santé publiques chargées de délivrer les autorisations de mise sur le marché des médicaments.The pharmaceutical form according to the invention in particular solves the main problem and satisfies at least part of the objectives set, efficiently, simply and economically, using physicochemical means. These are completely harmless to the normal user. These are pharmacologically neutral (inert) compounds approved by the pharmacopoeia and the public health authorities responsible for issuing authorizations for the marketing of medicinal products.
Selon un mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique orale et solide selon l'invention comporte, outre la couche de revêtement (Ra) anti-broyage, au moins un agent viscosifiant (Vb) permettant de rendre très difficile, voire de prévenir, l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage du PA après une extraction liquide.According to a preferred embodiment, the oral and solid pharmaceutical form according to the invention comprises, in addition to the anti-grinding coating layer (Ra), at least one agent viscosifier (Vb) making it very difficult or even prevent the extraction of the AP contained in the coated PA microparticles, to avoid the misuse of the PA after a liquid extraction.
Au sens du présent exposé, l'expression "agent viscosifiant" désigne aussi bien un seul agent viscosifiant, qu'un mélange de plusieurs agents viscosifiants.As used herein, the term "viscosifier" refers to both a single viscosifier, a mixture of several viscosifiers.
Description détaillée de l'inventionDetailed description of the invention
Conformément à l'invention, au moins une partie du PA est sous une forme à libération modifiée, à savoir sous forme de microparticules enrobées à libération modifiée dudit PA.According to the invention, at least a part of the AP is in a modified-release form, namely in the form of modified-release coated microparticles of said PA.
Les principes actifs (PA) considérés dans la présente invention sont des PA pharmaceutiques ou vétérinaires, par exemple ceux classés dans la catégorie des analgésiques ou des narcotiques. Le mésusage de ces PA peut donner lieu à des comportements addictifs.The active ingredients (PA) considered in the present invention are pharmaceutical or veterinary PAs, for example those classified in the category of analgesics or narcotics. Misuse of these APs can lead to addictive behaviors.
Au sens de la présente invention, l'expression « PA » désigne un principe actif ou encore un mélange de plusieurs principes actifs.For the purposes of the present invention, the expression "PA" designates an active ingredient or a mixture of several active ingredients.
Par forme microparticulaire, on entend au sens de la présente invention tout forme pharmaceutique dans laquelle le PA est contenu dans des microparticules de taille inférieure à 1000 microns. Ces particules contenant le PA peuvent être des microparticules individuellement enrobées par un film conduisant à la libération modifiée du PA. Dans ce dernier cas, les microparticules enrobées sont par exemple enrobées par un film à base de polymère contrôlant la vitesse de libération du PA.By microparticulate form is meant in the sense of the present invention any pharmaceutical form in which the PA is contained in microparticles smaller than 1000 microns. These PA-containing particles may be individually film-coated microparticles leading to the modified release of PA. In the latter case, the coated microparticles are, for example, coated with a polymer-based film controlling the release rate of the AP.
Par "forme à libération modifiée", on désigne dans le présent exposé, une forme dans laquelle une fraction au moins du PA est libérée à une vitesse inférieure à la vitesse d'une forme à libération immédiate. Cette fraction peut être, par exemple comprise entre 1 et 100 %, de préférence entre 10 et 100 %, et, plus préférentiellement encore, entre 30 et 100%. Une libération modifiée peut être notamment prolongée et/ou retardée et/ou sous forme d'un ou plusieurs pics (impulsions) de libération. Des formulations à libération modifiées sont bien connues dans ce domaine ; voir par exemple Remington : The science andpractice ofpharmacy, 1 Coédition, Mack publishing Co. Pennsylvanie, USA. Par "forme à libération immédiate", on désigne dans le présent exposé, une forme qui libère la plus grande partie de la quantité du PA qu'elle contient en un temps relativement bref : au moins 70 % du PA sont libérés en 1 heure, de préférence en trente minutes, à tout pH compris entre 1,4 et 6,8 dans un test de dissolution in vitro. Tous les profils de dissolution in vitro dont il est question dans le présent exposé, sont réalisés selon les indications de la pharmacopée européenne 4ème édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK à 37°C et agité à 75 tours/min.By "modified release form" is meant herein a form in which at least a fraction of the AP is released at a rate below the rate of an immediate release form. This fraction may be, for example between 1 and 100%, preferably between 10 and 100%, and more preferably between 30 and 100%. A modified release may be in particular prolonged and / or delayed and / or in the form of one or more release peaks (pulses). Modified release formulations are well known in the art; see for example Remington: The Science andpractice ofpharmacy, 1 Coedition, Mack Publishing Co. Pennsylvania, USA. By "immediate release form" is meant in the present disclosure, a form that releases most of the amount of PA it contains in a relatively short time: at least 70% of the AP are released in 1 hour, preferably in thirty minutes, at any pH between 1.4 and 6.8 in an in vitro dissolution test. All in vitro dissolution profiles discussed in this paper are carried out according to the indications of the European Pharmacopoeia 4 th edition entitled: "Dissolution test of solid oral forms": dissolutest of type II performed under SINK conditions at 37 ° C and stirred at 75 rpm.
La formulation pharmaceutique selon l'invention est donc une formulation à libération modifiée de PA.The pharmaceutical formulation according to the invention is therefore a modified-release formulation of PA.
Au sens de l'invention, "formulation pharmaceutique" doit être comprise au sens large, c'est à dire que ce vocable englobe également les formulations vétérinaires et diététiques .For the purposes of the invention, "pharmaceutical formulation" must be understood in the broad sense, that is to say that this term also includes veterinary and dietary formulations.
Cette formulation pharmaceutique peut comprendre en outre une ou plusieurs formes à libération immédiate du PA.This pharmaceutical formulation may further comprise one or more immediate release forms of the AP.
Avantageusement, la formulation pharmaceutique selon l'invention, qui est nouvelle dans sa structure, dans sa présentation et dans sa composition, peut exister par exemple sous forme de comprimé, de sachet de poudre, de sachet de poudre pour suspension multidose à reconstituer ou de gélule.Advantageously, the pharmaceutical formulation according to the invention, which is new in its structure, in its presentation and in its composition, can exist for example in the form of a tablet, a powder bag, a powder bag for a multidose suspension to be reconstituted, or capsule.
Microparticules de PA enrobéesMicroparticles of coated PA
Les microparticules enrobées à libération modifiée de PA sont, avantageusement, des microparticules enrobées chacune par au moins un revêtement (comprenant par exemple au moins un polymère) déposé selon les techniques connues de l'homme de l'art. On consultera sur cette question par exemple l'ouvrage Formes pharmaceutiques nouvelles : aspects technologique, biopharmaceutique et médical de Buri, Puisieux, Doelker et Benoit, éditions Lavoisier 1985, pages 175 à 227.The modified-release PA coated microparticles are, advantageously, microparticles each coated with at least one coating (comprising for example at least one polymer) deposited according to the techniques known to those skilled in the art. For example, see the publication New Pharmaceutical Forms: Technological, Biopharmaceutical and Medical Aspects of Buri, Puisieux, Doelker and Benoit, published by Lavoisier 1985, pages 175 to 227.
En d'autres termes, ces microparticules enrobées sont, de préférence, constituées chacune d'un cœur comprenant du PA et d'un enrobage comprenant au moins une couche de revêtement enveloppant (de préférence entièrement) le cœur et régissant la libération modifiée (de préférence continue) du PA. Cette libération se produit lorsque les microparticules enrobées de PA sont mises en contact avec le liquide du tractus gastrointestinal. Les microparticules de PA non enrobées {Le. avant enrobage), peuvent être par exemple : - des cœurs neutres recouverts d'au moins une couche contenant du PA ; - ou des microparticules de PA pur ;In other words, these coated microparticles are preferably each constituted of a core comprising PA and a coating comprising at least one coating layer that envelops (preferably entirely) the core and regulates the modified release (from continuous preference) of PA. This release occurs when PA-coated microparticles are brought into contact with the gastrointestinal tract fluid. Uncoated PA microparticles. before coating), may be for example: neutral hearts covered with at least one layer containing PA; - or microparticles of pure PA;
- ou encore des granules formés par une matrice d'excipients supports incluant le PA.or else granules formed by a matrix of carrier excipients including PA.
Dans le cas d'un granulé supporté, le cœur ou support neutre peut être composé de sucrose et/ou de saccharose et/ou de dextrose et/ou de lactose, et/ou de mélange sucrose/ amidon.In the case of a supported granule, the neutral core or support may be composed of sucrose and / or sucrose and / or dextrose and / or lactose, and / or sucrose / starch mixture.
Le cœur ou support neutre peut également être une microsphère de cellulose ou tout autre particule d'excipient pharmaceutiquement acceptable. À titre d'exemple non limitatif de support neutre, on peut citer des particules de gomme xanthane, de gomme guar, de phosphate de calcium, de carbonate de calcium. Leur diamètre moyen peut être compris entre 10 et 200 microns, ou entre 20 et 150 microns ou encore entre 50 et 100 microns.The neutral core or support may also be a cellulose microsphere or other pharmaceutically acceptable excipient particle. By way of non-limiting example of a neutral support, mention may be made of particles of xanthan gum, guar gum, calcium phosphate and calcium carbonate. Their average diameter may be between 10 and 200 microns, or between 20 and 150 microns or between 50 and 100 microns.
Ces microparticules enrobées de type "réservoir" (ou microparticules individuellement enrobées) peuvent être assimilées à des véhicules permettant le transport et la libération d'au moins un PA, dans l'intestin grêle voire dans le gros intestin. A titre d'exemples de microparticules enrobées à libération modifiée de PA, on peut citer celles décrites dans les documents brevets suivants : EP-B-O 709 087 et WO-A-03/030878.These coated microparticles of the "reservoir" type (or individually coated microparticles) can be likened to vehicles allowing the transport and the release of at least one AP, in the small intestine or even in the large intestine. Examples of coated microparticles with modified PA release include those described in the following patent documents: EP-B-0 709 087 and WO-A-03/030878.
Revêtement des microparticules de PA Avantageusement, les microparticules enrobées de PA comprennent au moins une couche de revêtement (Ra), mieux encore, une seule couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.Coating of the microparticles of PA Advantageously, the microparticles coated with AP comprise at least one coating layer (Ra), better still, a single coating layer (Ra), which provides the modified release of the AP and which simultaneously confers resistance grinding with microparticles coated PA, to avoid misuse.
Plus préférentiellement encore, la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération non immédiate {Le. une libération modifiée de PA) pour au moins une partie des microparticules enrobées à libération modifiée de PA.More preferably still, the coating layer (Ra) is designed such that it allows, in case of grinding, the maintenance of a non-immediate release {Le. a modified PA release) for at least a portion of the modified release PA coated microparticles.
Le broyage ici envisagé peut être par exemple tout broyage effectué selon les techniques habituellement mises en œuvre par les auteurs de mésusage, à savoir notamment : mortier/pilon, moulin à café, entre deux cuillères, en croquant/mastiquant, etc.The milling contemplated herein may be, for example, any grinding carried out according to the techniques usually employed by the misusers, namely in particular: mortar / pestle, coffee grinder, between two spoons, crunching / chewing, etc.
Selon une réalisation intéressante, la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée pour au moins 40%, de préférence au moins 60%, et, plus préférentiellement encore au moins 80% des microparticules enrobées à libération modifiée de PA. De préférence, la couche de revêtement (Ra) anti-broyage comprend :According to an interesting embodiment, the coating layer (Ra) is designed so that, in case of grinding, it allows the maintenance of a modified release for at least 40%, preferably at least 60%, and more preferably still at least 80% of the coated microparticles with modified release of AP. Preferably, the anti-grinding coating layer (Ra) comprises:
- (Al) au moins un (co)polymère filmogène (Al) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ; - (A2) au moins un (co)polymère (A2) soluble dans les liquides du tractus gastrointestinal ;- (Al) at least one (co) film-forming polymer (Al) insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract; - (A2) at least one (co) polymer (A2) soluble in the liquids of the gastrointestinal tract;
- (A3) au moins un plastifiant (A3) ;- (A3) at least one plasticizer (A3);
- (A4) éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou lubrifiant et/ou une charge minérale et/ou organique (A4).- (A4) optionally at least one surfactant and / or lubricant and / or a mineral and / or organic filler (A4).
Conformément à une sélection à vocation purement illustrative et non limitative de l'invention :According to a purely illustrative and nonlimiting selection of the invention:
(Al) est choisi dans le groupe comprenant :(Al) is selected from the group consisting of:
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose,non-water-soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate,
- les polymères acryliques, par exemple les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (e.g. méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins un copolymère de (méth)acrylate d'alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthyl- méthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT ® RS et/ou RLacrylic polymers, for example copolymers of (meth) acrylic acid and of alkyl ester (eg methyl), copolymers of acrylic and methacrylic acid ester carrying at least one quaternary ammonium group (preferably at least one a copolymer of alkyl (meth) acrylate and trimethylammonioethyl methacrylate chloride) and more specifically the products marketed under the trade names EUDRAGIT ® RS and / or RL
- les polyvinylacétates,polyvinylacetates,
- et leurs mélanges ;- and their mixtures;
(A2) est choisi dans le groupe comprenant :(A2) is selected from the group consisting of:
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrrolidones (PVP) et les poly-N- vinyl-lactames,the nitrogenous (co) polymers, preferably in the group comprising polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams,
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose, - les alcools polyvinyliques (APV),the water-soluble derivatives of cellulose, polyvinyl alcohols (PVA),
- les polyoxydes d'alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE),alkylene polyoxides, preferably ethylene polyoxides (POE),
- les polyéthylènes glycols (PEG),polyethylene glycols (PEG),
- et leurs mélanges ; la PVP étant particulièrement préférée ;- and their mixtures; PVP being particularly preferred;
(A3) est choisi dans le groupe comprenant :(A3) is selected from the group consisting of:
- les esters de l'alcool cétylique,esters of cetyl alcohol,
- le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, - les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate, - les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate,glycerol and its esters, preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryl triacetate, glycerol tributrate, phthalates, preferably in the following subgroup: dibutyl phthalate, diethyl phthalate, dimethyl phthalate, dioctyl phthalate, citrates, preferably in the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate,
- les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, - les adipates,the sebacates, preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate, adipates,
- les azélates,azelates
- les benzoates,- benzoates,
- les huiles végétales,- vegetable oils,
- les iumarates de préférence le diéthylfumarate, - les malates, de préférence le diéthylmalate,the iumarates, preferably diethylfumarate, the malates, preferably the diethylmalate,
- les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,oxalates, preferably diethyloxalate,
- les succinates, de préférence le dibutylsuccinate,succinates, preferably dibutylsuccinate,
- les butyrates,- butyrates,
- les esters de l'alcool cétylique, - l'acide salicylique,esters of cetyl alcohol, salicylic acid,
- la triacétine,- triacetin,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,malonates, preferably diethyl malonate,
- l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée),castor oil (the latter being particularly preferred),
- et leurs mélanges ;- and their mixtures;
(A4) est choisi dans le groupe comprenant :(A4) is selected from the group consisting of:
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés,anionic surfactants, preferably in the subgroup of alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred,
- et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant : - les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée,and / or the nonionic surfactants, preferably in the following subgroup: polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil,
- les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène,polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers,
- les esters de sorbitan polyoxyéthylénés,polyoxyethylenesorbitan esters,
- les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, - les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc,polyoxyethylenated castor oil derivatives, stearates, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc,
- les stéarylfumarates, de préférence de sodium,stearyl fumarates, preferably sodium,
- les béhénates de glycérol,- the glycerol behenates,
- le talc,- talc,
- la silice colloïdale, - l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium,colloidal silica, titanium oxide, magnesium oxide,
- la bentonite,- bentonite,
- la cellulose microcristalline, - le kaolin,microcrystalline cellulose, - kaolin,
- le silicate d'aluminium,aluminum silicate,
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
Au delà des paramètres qualitatifs de définition des microparticules enrobées selon l'invention, il peut être précisé que, conformément à une modalité quantitative de réalisation avantageuse, la couche de revêtement (Ra) comprend, en % en poids par rapport à la masse totale du revêtement :Beyond the qualitative parameters for defining the coated microparticles according to the invention, it may be specified that, in accordance with a quantitative modality of advantageous embodiment, the coating layer (Ra) comprises, in% by weight relative to the total mass of the coating:
10 < Al < 90, de préférence 15 < Al < 80, et plus préférentiellement encore 60 < Al < 80 ;<A1 <90, preferably 15 <A1 <80, and still more preferably 60 <A1 <80;
5 < A2 < 50, de préférence 10 < A2 < 40, et plus préférentiellement encore 10 < A2 < 25 ;<A2 <50, preferably 10 <A2 <40, and more preferably 10 <A2 <25;
1 < A3 < 30, de préférence 2 < A3 < 20, et plus préférentiellement encore 5 < A3 < 15 ; 0 ≤ A4 < 40, de préférence 0 < A4 < 30, et plus préférentiellement encore1 <A3 <30, preferably 2 <A3 <20, and more preferably 5 <A3 <15; 0 ≤ A4 <40, preferably 0 <A4 <30, and more preferably still
0 < A4 < 20 ; la somme des pourcentages étant égale à 100.0 <A4 <20; the sum of the percentages being equal to 100.
Par ailleurs, la vitesse de libération est réglée par exemple de la façon suivante :Moreover, the release speed is regulated for example as follows:
- par le contrôle de l'épaisseur du revêtement (Ra) ; - par les ratio pondéraux entre les composants Al, A2, A3 et éventuellement A4, du revêtement (Ra).- by controlling the thickness of the coating (Ra); by the weight ratios between the components A1, A2, A3 and possibly A4, of the coating (Ra).
Avantageusement, le revêtement des microparticules enrobées à libération modifiée de PA peut comprendre, outre les constituants essentiels Al, A2, A3 et éventuellement A4, d'autres ingrédients classiques et connus de l'homme du métier, tels que notamment, des colorants, des pigments, des conservateurs, des arômes... et leurs mélanges.Advantageously, the coating of the coated microparticles with modified release of AP may comprise, in addition to the essential constituents A1, A2, A3 and possibly A4, other conventional ingredients and known to those skilled in the art, such as, in particular, dyes, pigments, preservatives, flavors ... and their mixtures.
Une autre caractéristique remarquable du revêtement (Ra) des microparticules enrobées réside dans le fait que la couche de revêtement (Ra) représente une fraction massique Tp, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules enrobées, telle que : Tp > 15 ; de préférence comprise entre 30 et 60, et plus préférentiellement encore comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et 55 ou environ 50.Another remarkable characteristic of the coating (Ra) of the coated microparticles lies in the fact that the coating layer (Ra) represents a mass fraction Tp, expressed in% by dry weight relative to the total mass of the coated microparticles, such that: Tp > 15; preferably between 30 and 60, and even more preferably between 40 and 60, and more preferably between 45 and 55 or about 50.
Sans vouloir être lié par la théorie, ce taux d'enrobage relativement important permet à la couche de revêtement (Ra) d'assurer la libération modifiée du PA et, simultanément, de conférer une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage. Sans que cela ne soit limitatif, on privilégie conformément à l'invention les microparticules de PA enrobées qui ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 μm, de préférence compris entre 50 et 800 μm et, de préférence encore, compris entre 100 et 600 μm, et mieux encore, entre 100 et 300 μm. Les diamètres de microparticules dont il est question dans le présent exposé sont, sauf indication contraire, des diamètres moyens en volume.Without wishing to be bound by the theory, this relatively large coating rate allows the coating layer (Ra) to ensure the modified release of the PA and, simultaneously, to confer grinding resistance to the coated PA microparticles, to avoid misuse. Without this being limiting, the microparticles of coated PA which have an average diameter less than or equal to 1000 μm, preferably between 50 and 800 μm and, more preferably, between 100 and 600, are preferred in accordance with the invention. μm, and better still, between 100 and 300 μm. The microparticle diameters referred to herein are, unless otherwise indicated, mean diameters by volume.
S 'agissant de la préparation des microparticules enrobées, les techniques avantageusement mises en œuvre pour le dépôt du revêtement permettant la libération modifiée du PA ou le dépôt de la couche active à base du PA, sont des techniques connues de l'homme de l'art, telles que par exemple la technique de spray coating en lit d'air fluidisé, la granulation humide, le compactage, Fextrusion-sphéronisation.With regard to the preparation of the coated microparticles, the techniques advantageously used for the deposition of the coating allowing the modified release of the PA or the deposition of the active layer based on the PA, are techniques known to the man of the art, such as for example the spray coating technique fluidized air bed, wet granulation, compaction, extrusion-spheronization.
Surenrobage Selon une variante particulière de l'invention, les microparticules enrobées à libération modifiée de PA comportent un surenrobage conçu de telle sorte que le surenrobage concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA. Le surenrobage est composé d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40°C et 120°C, de préférence entre 45°C et 100°C.Supercoating According to a particular variant of the invention, the modified-release PA coated microparticles comprise an overcoating designed in such a way that the overcoating contributes, during the manufacture of tablets, to the maintenance of a modified release for at least a portion of said coated PA microparticles with modified PA release. The overcoating is composed of at least one deformable organic component having a melting temperature of between 40 ° C. and 120 ° C., preferably between 45 ° C. and 100 ° C.
Selon une variante préférée, le surenrobage comprend au moins 10 % en poids de constituant organique déformable.According to a preferred variant, the overcoating comprises at least 10% by weight of deformable organic constituent.
En particulier, selon une variante de l'invention, le constituant organique déformable compris dans le surenrobage est sélectionné parmi les polyalkylèneglycols, les polyéthylèneglycols présentant en poids moléculaire de 6000 à 20000 D, étant particulièrement préférés.In particular, according to a variant of the invention, the deformable organic constituent included in the overcoating is selected from polyalkylene glycols, polyethylene glycols having a molecular weight of 6000 to 20000 D, being particularly preferred.
Selon une autre variante, le constituant organique déformable du surenrobage est un corps gras ou mélange de corps gras, par exemple sélectionné dans le groupe de corps gras comprenant : les huiles végétales hydrogénées, les acides gras, les alcools gras, les esters d'acides gras et/ou d'alcool gras, les polyoléfïnes et les cires minérales, végétales, animales ou synthétiques, les esters d'acides gras comme les di et triglycérides et leurs mélanges, le béhénate de glycérol ainsi que les huiles hydrogénées de ricin, de soja, de coton et de palme étant particulièrement préférés. Selon une variante supplémentaire, le surenrobage comprend :According to another variant, the deformable organic constituent of the overcoating is a fatty substance or mixture of fatty substances, for example selected from the group of fatty substances comprising: hydrogenated vegetable oils, fatty acids, fatty alcohols, acid esters fatty and / or fatty alcohol, polyolefins and mineral, vegetable, animal or synthetic waxes, esters of fatty acids such as di and triglycerides and mixtures thereof, glycerol behenate and hydrogenated oils of castor oil, soy, cotton and palm being particularly preferred. According to a further variant, the overcoating comprises:
- une charge minérale telle que de la silice ou du dioxyde de titane par exemple ou une charge organique comme la cellulose microcristalline par exemple, - et/ou au moins un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou le benzoate de sodium par exemple,a mineral filler such as silica or titanium dioxide, for example, or an organic filler such as microcrystalline cellulose, for example, and / or at least one lubricant such as magnesium stearate or sodium benzoate, for example,
- et/ou au moins un polymère hydrophile tel que les dérivés hydrosolubles de la cellulose, les polymères synthétiques de préférence la polyvinylpyrrolidone, les polymères acryliques et méthacryliques, ou les alcools polyvinyliques (APV),and / or at least one hydrophilic polymer such as the water-soluble derivatives of cellulose, the synthetic polymers preferably polyvinylpyrrolidone, the acrylic and methacrylic polymers, or the polyvinyl alcohols (PVAs),
- et/ou au moins un tensioactif.and / or at least one surfactant.
De préférence, le surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30 %, et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la masse totale des microparticules de PA surenrobées. Par microparticules surenrobées, on désigne une microparticules de PA enrobée, comprenant en outre un surenrobage tel que défini ci-avant, c'est-à-dire un surenrobage qui concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA.Preferably, the over-coating represents from 5 to 50%, preferably from 10 to 30%, and even more preferably from approximately 20% by dry weight of the total mass of the super-coated PA microparticles. Supercoated microparticles means a microparticle of coated PA, also comprising a supercoat as defined above, that is to say an overcoating which contributes, during the production of tablets, to the maintenance of a modified release for at least a portion of said coated PA microparticles with modified PA release.
Des informations complémentaires sur le surenrobage peuvent être trouvées dans la demande de brevet publiée WO- A-03/077888Additional information on the overcoating can be found in the published patent application WO-A-03/077888.
Agent viscosifiant (Vb)Viscosifying agent (Vb)
De préférence, l'agent viscosifiant (Vb) est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et leurs mélanges, cet(s) agent(s) étant apte(s) à augmenter la viscosité du liquide d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable.Preferably, the viscosifying agent (Vb) is chosen from viscosifiers which are soluble in at least one of the following solvents: water, alcohols, ketones and mixtures thereof, this agent (s) being suitable for increase the viscosity of the extraction liquid so as to counter misuse, particularly by injection.
Par "eau", on entend tout solvant aqueux, tel que l'eau stricto sensu ou toute solution aqueuse, par exemple d'acide organique (e.g. acide acétique), les solutions salines, les sodas ou les boissons. Par "alcools", on entend tous les alcools pris à eux seuls ou en mélange entre eux. Par "cétones", on entend toutes les cétones prises à elles seules ou en mélange entre elles.By "water" is meant any aqueous solvent, such as water stricto sensu or any aqueous solution, for example organic acid (e.g. acetic acid), saline solutions, sodas or beverages. By "alcohols" is meant all the alcohols taken by themselves or mixed together. By "ketones" is meant all ketones taken alone or mixed with each other.
De manière plus préférée encore, l'agent viscosifiant (Vb) est choisi dans les groupes de polymères suivants :Even more preferably, the viscosifier (Vb) is selected from the following groups of polymers:
- les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ou - les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/oupolyacrylic acids and their derivatives, and / or polyalkylene glycols (e.g. polyethylene glycol), and / or
- les polyoxydes d'alkylène (e.g. d'éthylène), et/oualkylene polyoxides (e.g. ethylene), and / or
- les polyvinylpyrrolidones, et/oupolyvinylpyrrolidones, and / or
- les gélatines, et/ougelatines, and / or
- les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant : l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthyl- cellulose, carboxyméthylcellulose), - et leurs mélanges.the polysaccharides, preferably in the subgroup comprising: sodium alginate, pectins, guars, xanthans, carrageenans, gellanes and cellulose derivatives (eg hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose ) - and their mixtures.
Suivant une modalité de l'invention, l'agent viscosifiant Vb est un polyoxyéthylène ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1 million g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions g/mole. De préférence, l'agent viscosifiant Vb, par exemple le polyoxéthylène à haut poids moléculaire, est compris dans des microparticules, distinctes des microparticules de PA.According to one embodiment of the invention, the viscosifying agent Vb is a polyoxyethylene having a high molecular weight, for example having a molecular weight of 1 million g / mol to 8 million g / mol, for example 2 million or 5 million, or 7 million g / mole. Preferably, the viscosifying agent Vb, for example high molecular weight polyoxethylene, is included in microparticles, distinct from the microparticles of PA.
Plus préférentiellement, les microparticules de PA et les microparticules d'agent viscosifiant Vb présentent une distribution de taille proche , une densité proche et ne sont pas séparables par tamisage. Suivant une modalité préférée, l'agent viscosifiant (Vb) est apte à augmenter la viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction, de façon à piéger le PA extrait dans le milieu visqueux.More preferably, the microparticles of PA and the microparticles of viscosifying agent Vb have a near size distribution, a close density and are not separable by sieving. According to a preferred embodiment, the viscosifying agent (Vb) is capable of increasing the viscosity of the liquid used for the possible extraction, so as to trap the extracted PA in the viscous medium.
Cet agent viscosifiant (Vb) permet d'accroître la viscosité du liquide d'extraction par exemple au-delà de 100 mPa.s, de préférence 200 mPa.s, et, plus préférentiellement encore au delà de 500 mPa.s, et mieux encore 1000 mPa.s.This viscosifying agent (Vb) makes it possible to increase the viscosity of the extraction liquid, for example above 100 mPa.s, preferably 200 mPa.s, and more preferably still above 500 mPa.s, and better still another 1000 mPa.s.
Il est également du mérite de la demanderesse de proposer, dans une variante, des agents viscosifiants (Vb) efficaces à la fois dans le cas d'une extraction en phase aqueuse ou en solvant organique. Avantageusement, ces agents viscosifiants (Vb) sont des mélanges de composés hydrophiles et de composés hydrophobes, de manière à assurer une forte viscosité (supérieure à 100 mPa.s par exemple) du liquide d'extraction, qu'il soit aqueux ou organique.It is also the merit of the Applicant to propose, in one variant, viscosifiers (Vb) that are effective both in the case of an extraction in an aqueous phase or in an organic solvent. Advantageously, these viscosifiers (Vb) are mixtures of hydrophilic compounds and hydrophobic compounds, so as to ensure a high viscosity (greater than 100 mPa.s for example) of the extraction liquid, whether aqueous or organic.
S'agissant de la quantité d'agent viscosifiant (Vb), elle est aisément déterminable par l'homme du métier. Cette quantité correspond à la quantité minimale nécessaire pour rendre la viscosité de 2,5 mL de liquide d'extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s.As regards the amount of viscosifying agent (Vb), it is readily determinable by those skilled in the art. This amount corresponds to the minimum amount necessary to make the viscosity of 2.5 mL of extraction liquid to a value greater than or equal to 100 mPa.s.
Selon plusieurs variantes qui peuvent être combinées entre elles, dans la forme pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent viscosifiant (Vb) est présent :According to several variants which can be combined with one another, in the pharmaceutical form according to the invention, at least one viscosifying agent (Vb) is present:
- dans et/ou sur des microparticules,in and / or on microparticles,
- et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA, - et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules. Avantageusement, l'agent viscosifiant est au moins en partie sous forme de microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.and / or in a super-coating of all or part of the microparticles of AP, and / or in the free state, that is to say not contained in, or supported by microparticles. Advantageously, the viscosifying agent is at least partly in the form of non-separable microparticles of coated or uncoated PA microparticles.
Excipients à l'état libre La forme pharmaceutique peut éventuellement comporter un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à la résistances des microparticules de PA enrobées au broyage.Excipients in the free state The pharmaceutical form may optionally comprise one or more pharmaceutically acceptable excipients, in the free state, that is to say not contained in, or supported by microparticles of PA, said excipient contributing to the resistance of the microparticles of PA coated on grinding.
De préférence, ces excipients concourrant à la résistances au broyage des microparticules de PA enrobées, sont choisis dans le groupe comprenant : - le stéarate de calcium ;Preferably, these excipients contributing to the resistance to grinding of the coated PA microparticles are chosen from the group comprising: calcium stearate;
- le palmitostéarate de glycérol ;glycerol palmitostearate;
- l'oxyde de magnésium ;magnesium oxide;
- les polyalkylène-e.g. éthylène-glycols ;polyalkylene e.g. ethylene glycols;
- l'alcool polyvinylique ; - le benzoate de sodium ;polyvinyl alcohol; sodium benzoate;
- l'acide stéarique ;stearic acid;
- l'amidon de maïs ;- corn starch;
- le talc ;- talc;
- la silice colloïdale ; - le stéarate de zinc, magnésium ;colloidal silica; zinc stearate, magnesium;
- le stéarylfumarate ;stearyl fumarate;
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
Selon des alternatives de réalisation de l'invention, l'agent viscosifiant : - est au moins en partie à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA enrobées ou non enrobées (alternative 1),According to alternative embodiments of the invention, the viscosifying agent: is at least partly in the free state, that is to say not contained in, or supported by coated or uncoated microparticles of PA ( alternative 1),
- est au moins en partie sous forme de microparticules distinctes des microparticules de PA enrobées ou non enrobées (alternative 2).at least partly in the form of microparticles distinct from the coated or uncoated microparticles of PA (alternative 2).
Avantageusement, dans l'alternative 2, les microparticules d'agent viscosifiant sont ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées. Au sens du présent exposé, l'expression "non séparable" signifie, par exemple, non séparables par des moyens classiques, tels que le tamisage ou la centrifugation.Advantageously, in alternative 2, the viscosifying agent microparticles are not separable from the coated or uncoated microparticles of PA. As used herein, the term "non-separable" means, for example, not separable by conventional means, such as sieving or centrifugation.
Dans l'alternative 2, l'agent viscosifiant est, par exemple :In alternative 2, the viscosifying agent is, for example:
- dans et/ou sur des microparticules - et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA.- in and / or on microparticles - and / or in a super-coating of all or part of the microparticles of AP.
Toujours dans cette alternative 2, il est préférable que les microparticules comprenant l'agent viscosifiant soient physiquement indiscernables des microparticules de PA, et ce afin de faire obstacle à leur tri par tout moyen physique approprié. Les microparticules comprenant l'agent viscosifiant sont indiscernables des microparticules de PA, notamment parce qu'elles sont de même taille et/ou de même densité et/ou même forme et/ou de même couleur. Dans une autre alternative, l'agent viscosifiant est, par exemple :Still in this alternative 2, it is preferable that the microparticles comprising the viscosifying agent are physically indistinguishable from the microparticles of PA, and this to prevent their sorting by any appropriate physical means. The microparticles comprising the viscosifying agent are indistinguishable from the microparticles of PA, in particular because they are of the same size and / or of the same density and / or even shape and / or of the same color. In another alternative, the viscosifying agent is, for example:
- dans et/ou sur des microparticules,in and / or on microparticles,
- et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA.and / or in a super-coating of all or part of the microparticles of AP.
Selon un mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique selon l'invention est multimicroparticulaire. Il est préférable que, lorsque cette forme pharmaceutique comprend des microparticules de PA (e.g. PAa) et des microparticules d'agent viscosifiant (Vb), lesdites microparticules aient un distribution de taille proche, une densité proche et qu'elles ne soient pas séparables par tamisage. Ainsi, les microparticules d'agent viscosifiant ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.According to a preferred embodiment, the pharmaceutical form according to the invention is multimicroparticulate. It is preferable that when this pharmaceutical form comprises PA microparticles (eg PAa) and viscosifying agent microparticles (Vb), said microparticles have a near size distribution, a close density and are not separable by sieving. Thus, the microparticles of viscosifying agent are not separable from coated or uncoated microparticles of PA.
Selon un autre mode préféré de réalisation, la forme pharmaceutique selon l'invention est multimicroparticulaire. Il est préférable que, lorsque cette forme pharmaceutique comprend des microparticules de PA (e.g. PAa) et des microparticules d'agent viscosifiant (Vb), lesdites microparticules aient la même distribution de taille, la même densité et qu'elles ne soient pas séparables par tamisage. Ainsi, les microparticules d'agent viscosifiant ne sont pas séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées.According to another preferred embodiment, the pharmaceutical form according to the invention is multimicroparticulate. It is preferable that when this pharmaceutical form comprises PA microparticles (eg PAa) and viscosifying agent microparticles (Vb), said microparticles have the same size distribution, the same density and are not separable by sieving. Thus, the microparticles of viscosifying agent are not separable from coated or uncoated microparticles of PA.
Agent séquestrant QSequestering Agent Q
Bien évidemment, dans le cas où la forme pharmaceutique multimicroparticulaire comprend au moins un sel d'au moins un principe actif analgésique, l'homme du métier pourra rajouter à ladite forme pharmaceutique, au moins un agent séquestrant formant, en solution dans une boisson aqueuse ou hydroalcoolique, un complexe faiblement soluble avec le PA.Of course, in the case where the multimicroparticulate pharmaceutical form comprises at least one salt of at least one analgesic active ingredient, one skilled in the art may add to said pharmaceutical form, at least one sequestering agent forming, in solution in an aqueous beverage or hydroalcoholic, a weakly soluble complex with PA.
L'agent séquestrant est par exemple un sel dont l'ion de polarité opposée à celle du PA, est de préférence un ion organique. Ainsi, pour un principe actif cationique, cet agent séquestrant est par exemple un sel organique comme le docusate de sodium, ou un polymère anionique. L'agent séquestrant peut aussi par exemple être un sel d'une résine échangeuse d'ion.The sequestering agent is, for example, a salt whose ion of opposite polarity to that of PA, is preferably an organic ion. Thus, for a cationic active ingredient, this sequestering agent is, for example, an organic salt such as sodium docusate, or an anionic polymer. The sequestering agent may also for example be a salt of an ion exchange resin.
Au sens de la présente invention, un agent séquestrant Q est un agent présent dans la forme pharmaceutique sous une forme libre, c'est-à-dire non complexé. "Non complexé" signifie qu'il n'existe pas de complexe ou d'interaction chimique entre l'agent séquestrant Q et le sel de principe actif PA dans la forme pharmaceutique solide. Lorsque le sel de PA et l'agent séquestrant Q se trouvent simultanément dans un solvant, par exemple dans le cas d'une tentative illicite d'extraction du PA, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation ou une interaction chimique avec le sel de PA dans ledit solvant. Au sens de la présente invention, l'agent séquestrant Q est considéré comme "apte à induire une complexation" avec le sel de PA lorsque l'agent séquestrant Q est apte à induire la complexation du sel de PA dans au moins un solvant usuel choisi parmi l'eau et les solutions aqueuses, telles que les mélanges eau-éthanol, l'alcool, les boissons alcoolisées, les sodas, le vinaigre, l'eau oxygénée, et leurs mélanges. Avantageusement, l'agent séquestrant Q est apte à induire une complexation du sel de PA dans plus d'un de ces solvants usuels.For the purposes of the present invention, a sequestering agent Q is an agent present in the pharmaceutical form in a free form, that is to say uncomplexed. "Non-complexed" means that there is no complex or chemical interaction between the sequestering agent Q and the active ingredient salt PA in the solid pharmaceutical form. When the PA salt and the sequestering agent Q are simultaneously in a solvent, for example in the case of a wrong attempt to extract the AP, the sequestering agent Q is capable of inducing a complexation or a chemical interaction with salt PA in said solvent. For the purposes of the present invention, the sequestering agent Q is considered as "capable of inducing a complexation" with the PA salt when the sequestering agent Q is capable of inducing the complexation of the PA salt in at least one usual solvent selected among water and aqueous solutions, such as water-ethanol mixtures, alcohol, alcoholic beverages, sodas, vinegar, hydrogen peroxide, and mixtures thereof. Advantageously, the sequestering agent Q is capable of inducing a complexation of the PA salt in more than one of these usual solvents.
Les agents séquestrants Q utilisés pour piéger le PA notamment analgésique sont inoffensifs y compris pour un usage régulier. Ce sont des produits inertes du point de vue pharmaco logique et approuvés par les différentes pharmacopées et autorités d'enregistrement des médicaments.The sequestering agents Q used to trap PA, in particular analgesic, are harmless even for regular use. These are pharmaceutically inert products approved by the different pharmacopoeias and drug registration authorities.
Dans une forme pharmaceutique selon l'invention, au moins un agent séquestrant Q est présent :In a pharmaceutical form according to the invention, at least one sequestering agent Q is present:
- dans des microparticules exemptes de PA, et/ou - sur des microparticules, et/ouin microparticles free of PA, and / or on microparticles, and / or
- à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.in the free state, that is to say, not contained in or supported by microparticles.
De préférence, dans une forme pharmaceutique selon l'invention, l'agent séquestrant Q est présent dans une première phase séparée d'au moins une seconde phase, ladite seconde phase contenant au moins un sel de PA. Par exemple, la forme pharmaceutique comprend des microparticules de sel de PA et des microparticules d'agent séquestrant Q distinctes. Avantageusement, lesdites microparticules ont une distribution de taille proche, la une densité proche et ne sont pas séparables entre elles par tamisage.Preferably, in a pharmaceutical form according to the invention, the sequestering agent Q is present in a first phase separated by at least a second phase, said second phase containing at least one PA salt. For example, the dosage form comprises PA salt microparticles and separate Q sequestering agent microparticles. Advantageously, said microparticles have a near size distribution, a close density and are not separable from each other by sieving.
De préférence, l'agent séquestrant Q comprend un sel, lequel contient des ions aptes à former un complexe avec le PA en solution. Ces ions sont de préférence des ions organiques de polarité opposée à celle du PA en solution : si en solution le PA est sous forme anionique, l'agent séquestrant Q comprend un cation organique, un cation métallique, ou un de leurs mélanges. De la même manière, lorsque le PA en solution est sous forme cationique, l'agent séquestrant Q comprend un anion organique.Preferably, the sequestering agent Q comprises a salt, which contains ions able to form a complex with the PA in solution. These ions are preferably organic ions of opposite polarity to that of PA in solution: if in solution the PA is in anionic form, the sequestering agent Q comprises an organic cation, a metal cation, or a mixture thereof. In the same way, when the PA in solution is in cationic form, the sequestering agent Q comprises an organic anion.
Par exemple, on peut citer les sels suivants qui présentent un anion organique : - les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;For example, there may be mentioned the following salts which have an organic anion: anionic organic salts, such as sodium dodecyl sulfate or sodium docusate;
- les polymères anioniques, comme les copolymères (méth)acryliques (par exemple Eudragit® S et Eudragit® L), polyacides acryliques réticulés (par exemple Carbopol), la carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et ses dérivés et autres polysaccharides (par exemple, alginate, gomme xanthane ou arabique), alginate- (sulfonate)propylène glycol; - les sels mono- ou polyvalents, tels que les glucuronates, citrates, acétates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycérophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acésulfames;anionic polymers, such as (meth) acrylic copolymers (for example Eudragit® S and Eudragit® L), crosslinked acrylic polyacids (for example Carbopol), carboxymethylcellulose and its derivatives, cross-linked carboxymethylcellulose and its derivatives and other polysaccharides (for example: for example, alginate, xanthan gum or arabic), alginate- (sulfonate) propylene glycol; - mono- or polyvalent salts, such as glucuronates, citrates, acetates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycerophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acesulfames;
- les acides gras saponifiés, tels que les sels d'acide acétique, succinique, citrique, stéarique, palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants;saponified fatty acids, such as the salts of acetic acid, succinic acid, citric acid, stearic acid, palmitic acid, and self-emulsifying glyceryl mono-oleates;
- les polyamino acides, protéines ou peptides, comme les albumines, caséines, globulines et enzymes;polyamino acids, proteins or peptides, such as albumins, caseins, globulins and enzymes;
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
Dans un autre mode de réalisation, l'ion de polarité opposée à celle du PA en solution est un cation métallique, organique, ou un de leurs mélanges. Par exemple, on citera les sels suivants qui contiennent un cation organique ou métallique :In another embodiment, the ion of opposite polarity to that of the PA in solution is a metal, organic cation, or a mixture thereof. For example, the following salts which contain an organic or metallic cation:
- les sels cationiques par exemple des métaux Ca, Fe, Mg, Zn, sous forme d'acésulfames, acétates, adipates, benzoates, carbonates, chlorures, citrates, fluorures, fumarates, gluconates, glucuronates, glycérophosphates, hydroxydes, iodates, iodures, lactates, oxydes, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates ;cationic salts, for example metals Ca, Fe, Mg, Zn, in the form of acesulfames, acetates, adipates, benzoates, carbonates, chlorides, citrates, fluorides, fumarates, gluconates, glucuronates, glycerophosphates, hydroxides, iodates, iodides, lactates, oxides, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates;
- les sels cationiques organiques, tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;organic cationic salts, such as quaternary ammonium salts, in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
- les polymères cationiques, tels que le chitosane et les copolymères (méth)acryliques (par exemple, Eudragit ® RS, Eudragit ® RL ou Eudragit ® E);cationic polymers, such as chitosan and (meth) acrylic copolymers (for example, Eudragit® RS, Eudragit® RL or Eudragit® E);
- les polyamino acides, protéines ou peptides ;polyamino acids, proteins or peptides;
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
L'agent séquestrant Q peut être une résine échangeuse d'ions, de préférence une résine fortement acide échangeuse de cations lorsque le PA est cationique ou une résine fortement basique échangeuse d'anions, lorsque le PA est anionique. Avantageusement, une telle résine échangeuse d'ions est contenue dans une première phase distincte d'une seconde phase qui contient le PA.The sequestering agent Q may be an ion exchange resin, preferably a strongly acidic cation exchange resin when the PA is cationic or a strongly basic anion exchange resin, when the AP is anionic. Advantageously, such an ion exchange resin is contained in a first phase distinct from a second phase which contains the PA.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine échangeuse d'ions est par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement acide échangeuse de cations sera par exemple un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène sulfonique tel que l'Amberlite® IRP69, l'Amberlite® IR69F (Rohm and Haas) ; l'Amberlite 200, l'Amberlite 200C (Rohm and Haas), ou Dowex 88 (Dow) et similaires.In one embodiment of the invention, the ion exchange resin is for example a derivative of a copolymer of styrene and divinylbenzene. In one embodiment of the invention, the highly acidic cation exchange resin will be, for example a derivative of a copolymer of styrene and divinylbenzene sulfonic such as Amberlite® IRP69, Amberlite® IR69F (Rohm and Haas); Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas), or Dowex 88 (Dow) and the like.
Dans un mode de réalisation de l'invention, la résine fortement basique échangeuse de d'anions sera par exemple choisie parmi les dérivés de copolymères de styrène et de divinylbenzène porteurs de fonctions ammoniums quaternaires, comme la Duolite® AP 143 (Rohm and Haas) Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX 22 (Dow).In one embodiment of the invention, the strongly basic anion exchange resin will for example be chosen from derivatives of styrene and divinylbenzene copolymers bearing quaternary ammonium functional groups, such as Duolite® AP 143. (Rohm and Haas) Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) and DOWEX 22 (Dow).
L'agent séquestrant Q sous forme de résine peut aussi être choisi parmi les copolymères réticulés d'acide méthacrylique et de divinylbenzène ou l'un de leurs sels, comme l'Amberlite® IRP88 et l' Amberlite® IRP64 (Rohm and Haas) DOWEX MAC-3 (Dow). L'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions peut aussi être choisi parmi les polyamines phénoliques telle que l'Amberlite® IRP58 (Rohm and Haas) ; et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation de l'invention, l'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, est dans une première phase séparée d'au moins une deuxième phase, ladite deuxième phase comprenant le sel de PA. Par exemple l'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, est contenu dans des microparticules distinctes des microparticules comprenant le sel de PA. Les microparticules de PA et les microparticules d'agent séquestrant Q sous forme de résine échangeuse d'ions, peuvent être sous une forme telle qu'elles ont une distribution de taille proche, la une densité proche et qu'elles ne sont pas séparables par tamisage.The sequestering agent Q in the form of a resin may also be chosen from cross-linked copolymers of methacrylic acid and divinylbenzene or one of their salts, such as Amberlite® IRP88 and Amberlite® IRP64 (Rohm and Haas) DOWEX MAC-3 (Dow). The sequestering agent Q in the form of an ion exchange resin may also be chosen from phenolic polyamines such as Amberlite® IRP58 (Rohm and Haas); and their mixtures. According to one embodiment of the invention, the sequestering agent Q in the form of an ion exchange resin is in a first phase separated from at least a second phase, said second phase comprising the PA salt. For example, the sequestering agent Q in the form of an ion exchange resin is contained in microparticles distinct from the microparticles comprising the PA salt. The PA microparticles and the Q-sequestering agent microparticles in the form of an ion exchange resin may be in such a form that they have a near size distribution, a close density and are not separable by sieving.
Dans un premier mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :In a first preferred embodiment of the invention, the sequestering agent Q is chosen from:
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;anionic organic salts, such as sodium dodecyl sulfate or sodium docusate;
- les sels organiques cationiques , tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;cationic organic salts, such as quaternary ammonium salts, in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
- les résines fortement acide échangeuses de cations ou les résines fortement basiques échangeuses d'anions, selon la polarité du PA. Dans un deuxième mode préféré de mise en oeuvre de l'invention, l'agent séquestrant Q est choisi parmi :- strongly acidic cation exchange resins or strongly basic anion exchange resins, according to the polarity of the PA. In a second preferred embodiment of the invention, the sequestering agent Q is chosen from:
- les résines fortement acides échangeuses de cations : Amberlite® IRP69 , Amberlite® IR69F (Rohm and Haas) ; Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas) , ou Dowex 88 (Dow) et leurs mélanges, lorsque le PA est canonique ; - les résines fortement basiques échangeuses de d'anions : Duolite® AP143 (Rohm and Haas) Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) et DOWEX 22 (Dow), et leur mélanges , lorsque le PA est anionique.- strongly acidic cation exchange resins: Amberlite® IRP69, Amberlite® IR69F (Rohm and Haas); Amberlite 200, Amberlite 200C (Rohm and Haas), or Dowex 88 (Dow) and mixtures thereof, when the AP is canonical; - strongly basic anion exchange resins: Duolite® AP143 (Rohm and Haas) Amberlite IRA958, Amberlite IRP67 (Rohm and Haas) and DOWEX 22 (Dow), and mixtures thereof, when the PA is anionic.
La quantité d'agent Q est adaptée par l'homme de l'art par un calcul de la quantité en charge ionique nécessaire pour piéger tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire. La quantité d'agent séquestrant Q doit être telle qu'elle permet de complexer suffisamment de PA de sorte que la quantité restante de PA libre en solution est insuffisante pour atteindre l'effet désiré, en cas d'utilisation illicite. De préférence, la quantité d'agent séquestrant Q est suffisante pour complexer tout le PA de la dose unitaire.The amount of agent Q is adapted by those skilled in the art by a calculation of the amount of ionic charge necessary to trap all or part of the dose of AP contained in the unit form. The amount of sequestering agent Q must be such as to complex enough PA so that the remaining amount of free PA in solution is insufficient to achieve the desired effect, if used illegally. Preferably, the amount of sequestering agent Q is sufficient to complex the whole AP of the unit dose.
Selon une variante, la forme pharmaceutique peut également être une forme monolithique (comprimé e.g.).Alternatively, the dosage form may also be a monolithic form (tablet e.g.).
Selon un mode de réalisation, la forme pharmaceutique selon l'invention comprend des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, de préférence des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules d'agent séquestrant Q. Dans ce mode de réalisation, les microparticules d'agent viscosifiant V et les microparticules d'agent séquestrant Q sont distinctes des microparticules de PA.According to one embodiment, the pharmaceutical form according to the invention comprises microparticles of viscosifying agent V and / or microparticles of sequestering agent Q, preferably microparticles of viscosifying agent V and microparticles of sequestering agent Q. In this embodiment, the viscosifier microparticles V and the sequestering agent microparticles Q are distinct from the microparticles of AP.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la forme pharmaceutique comprend des microparticules de PA, ainsi que des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q. De préférence, la forme pharmaceutique comprend ces trois types de microparticules, c'est-à-dire des des microparticules de PA, des microparticules d'agent viscosifiant V et des microparticules d'agent séquestrant Q, dans une même forme unitaire. Avantageusement,ces microparticules ont une distribution de taille proche, une densité proche et ne sont pas séparables entre elles par tamisage.According to another embodiment of the invention, the pharmaceutical form comprises PA microparticles, as well as V-viscosifying agent microparticles and / or Q-sequestering agent microparticles. Preferably, the pharmaceutical form comprises these three types. microparticles, that is to say, microparticles of PA, microparticles of V viscosifier and microparticles of sequestering agent Q, in the same unit form. Advantageously, these microparticles have a near size distribution, a close density and are not separable from each other by sieving.
Suivant une première variante, la forme pharmaceutique selon l'invention, n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à libération immédiate de PA.According to a first variant, the pharmaceutical form according to the invention is not convertible into a dry form which can be administered by nasal aspiration and immediate release of AP.
Suivant une deuxième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention n'est pas transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA. Suivant une troisième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention comprend du PA à libération modifiée et éventuellement du PA à libération immédiate. Cette variante peut être combinée avec les première et deuxième variantes évoquées ci- dessus. Cela signifie que dans une forme pharmaceutique qui comporte du PA à libération modifiée et du PA à libération immédiate, le PA à libération modifiée n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale ou en une forme injectable, et à libération immédiate.According to a second variant, the pharmaceutical form according to the invention is not convertible into an injectable form and to immediate release of AP. According to a third variant, the pharmaceutical form according to the invention comprises modified-release PA and optionally immediate-release PA. This variant can be combined with the first and second variants mentioned above. This means that in a dosage form that includes modified release PA and immediate release AP, the modified release AP is not convertible into a dry form that can be administered by nasal aspiration or injectable form, and immediate release.
Suivant une quatrième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou broyage n'est pas efficace.According to a fourth variant, the pharmaceutical form according to the invention is characterized in that the extraction of PA by chewing and / or grinding is not effective.
Suivant une cinquième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA.According to a fifth variant, the pharmaceutical form according to the invention is characterized in that it is free of agent (s) antagonist (s) of the PA.
Suivant une sixième variante, la forme pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent(s) antagoniste(s) du PA. En connaissant le PA mis en œuvre, l'homme du métier peut facilement déterminer le ou les agents antagonistes adéquats.According to a sixth variant, the pharmaceutical form according to the invention is characterized in that it comprises at least one agent (s) antagonist (s) of PA. In knowing the AP implemented, the skilled person can easily determine the appropriate antagonist (s).
Naturellement, toute combinaison d'au moins deux de ces six variantes est comprise dans la présente invention (hormis la combinaison des cinquième et sixième variantes).Naturally, any combination of at least two of these six variants is included in the present invention (except for the combination of the fifth and sixth variants).
Principc(s) actif(s)Active Principle (s)
Le PA mis en oeuvre appartient par exemple à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants. Dans le cas où le PA est un PA analgésique (PAa), il s'agit, de préférence, d'un opioïde.The PA used, for example, belongs to at least one of the following families of active substances: amphetamines, analgesics, anorectics, analgesics, antidepressants, anti-epileptics, anti-migraine, antiparkinsonian, antitussives, anxiolytics, barbiturates, benzodiazepines, hypnotics, laxatives, neuroleptics opiates, psychostimulants, psychotropic drugs, sedatives, stimulants. In the case where the AP is an analgesic PA (PAa), it is preferably an opioid.
Plus précisément encore, le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants : anileridine, acetorphine, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta- hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codéine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetoφhine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, héroïne, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levalloφhane, lofentanil, levomethorphane, levomoramide, levophenacylmoφhane, levoφhanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesoφhine, methyldihydro-moφhine, methylphenidate, methyl-3-thio fentanyl, methyl-3 -fentanyl, metopon, moramide, moφheridine, moφhine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomoφhine, norlevoφhanol, normethadone, naloφhine, normoφhine, nicocodine, nicodicodine, nicomoφhine, noracymethadol, norcodeine, norlevoφhanol, normethadone, normoφhine, noφipanone, opium, oxycodone, oxymoφhone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phenomorphane, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propanolol, properidine, propiram, racemethorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaïne, thiofentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.More precisely still, the AP used is chosen from the following compounds: anileridine, acetorphin, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta- hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, dioxaphetyl butyrate, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codeine, coca, cocaine, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetoφhine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthia mbutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etorphine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, heroin, hydrocodone, hydromorphinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levalloφhane, lofentanil, levomethorphan, levomoramide, levophenacylmoφhane, levoφhanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesoφhine, methyldihydro-moφhine, methylphenidate, methyl-3-thio fentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, moφheridine, moφhine, myrophin, nalbuphine, narceine, nicomoφhine, norlevoφhanol, normethadone, naloφhine , normoφhine, nicocodine, nicodicodine, nicomoφhine, noracymethadol, norcodeine, norlevoφhanol, normethadone, normoφhine, noφipanone, opium, oxycodone, oxymoφhone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phenomorphan, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propanolol, properidine, propiram, racemethorphan, racemoramide, racemorphan, remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaine, thiofentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, and their salts, esters, hydrates, their polymorphs and their pharmacologically acceptable isomers, and their mixtures.
La forme pharmaceutique selon l'invention peut comprendre au moins un principe actif analgésique (PAa) et au moins un PA supplémentaire différent du PAa. Ce PA non analgésique est de préférence choisi dans le groupe comprenant : les anti-dépresseurs, les amphétamines, les anorexiques, les anti-douleurs non analgésiques, les anti-épileptiques, les anti-migraineux, les anti-parkinsoniens, les anti-tussifs, les anxiolytiques, les barbituriques, les benzodiazépines, les hypnotiques, les laxatifs, les neuroleptiques, les psychostimulants, les psychotropes, les sédatifs, les stimulants, les agents anti-inflammatoires, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges. Parmi les principes actifs anti- inflammatoires envisageables, on peut citer : ibuprofène, acétaminophène, diclofenac, naproxène, benoxaprofène, flurbiproiene, fénoprofène, flubufène, ketoprofène, indoprofène, piroprofène, carprofène, oxaprozine, pramoprofène, muroprofène, trioxaproiene, suprofène, amineoprofène, acide tiaprofenique, fluprofène, acide bucloxique, indométhacine, sulindac, tolmetine, zomepirac, tiopinac, zidometacine, acémétacine, fentiazac, clidanac, oxpinac, acide méfénamique, acide méclofenamique, acide flufénamique, acide niflumique, acide tolfénamique, diflurisal, flufénisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.The pharmaceutical form according to the invention may comprise at least one analgesic active ingredient (PAa) and at least one additional PA different from PAa. This non-analgesic PA is preferably chosen from the group comprising: anti-depressants, amphetamines, anorexics, non-analgesic painkillers, anti-epileptics, anti-migraine, anti-parkinsonian, anti-tussive agents , anxiolytics, barbiturates, benzodiazepines, hypnotics, laxatives, neuroleptics, psychostimulants, psychotropics, sedatives, stimulants, anti-inflammatory agents, and their salts, esters, hydrates, polymorphs and their pharmacologically acceptable isomers, and mixtures thereof. Among the anti-inflammatory active principles that may be envisaged, mention may be made of: ibuprofen, acetaminophen, diclofenac, naproxen, benoxaprofen, flurbiproiene, fenoprofen, flubufen, ketoprofen, indoprofen, piroprofen, carprofen, oxaprozin, pramoprofen, muroprofen, trioxaproiene, suprofen, amineoprofen, acid tiaprofenic, fluprofen, bucloxic acid, indomethacin, sulindac, tolmetine, zomepirac, tiopinac, zidometacin, acemetacin, fentiazac, clidanac, oxpinac, mefenamic acid, meclofenamic acid, flufenamic acid, niflumic acid, tolfenamic acid, diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam or isoxicam, and their pharmacologically acceptable salts, esters, hydrates, polymorphs and isomers, and mixtures thereof.
Plus précisément encore, le PA analgésique mis en œuvre est sélectionné dans le groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone, et du chlorhydrate de tramadol.More specifically, the analgesic PA implemented is selected from the group consisting of oxycodone hydrochloride, morphine sulfate, oxymorphone hydrochloride, hydromorphone hydrochloride, hydrocodone hydrochloride, and tramadol hydrochloride. .
Au sens de l'invention, l'expression "formulation pharmaceutique" s'entend au sens large c'est-à-dire que sont englobées les formulations vétérinaires ou diététiques notamment.For the purposes of the invention, the expression "pharmaceutical formulation" is understood in a broad sense, that is to say that includes veterinary or dietetic formulations in particular.
Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation caractérisée en ce qu'elle comprend une pluralité de microparticules (de PA, enrobées ou non enrobées ; éventuellement d'agent viscosifiant) telles que définies ci-dessus, par exemple, au moinsAccording to another of its aspects, the invention is directed to a formulation characterized in that it comprises a plurality of microparticles (PA, coated or uncoated, optionally viscosifying agent) as defined above, for example at less
500, de préférence de 1 000 à 1 000 000, et, plus préférentiellement encore, de 5 000 à500, preferably from 1,000 to 1,000,000, and still more preferably from 5,000 to
500 000 microparticules. Selon un autre de ses aspects, l'invention vise une formulation pharmaceutique, comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA enrobées, lesdites populations se distinguant les une des autres par leur cinétique de libération et/ou par le PA qu'elles contiennent. Sans vouloir être limitatif, il doit être néanmoins souligné que la formulation pharmaceutique selon l'invention est particulièrement intéressante en ce qu'elle peut se présenter sous forme de dose unique orale journalière comprenant de 500 à 500 000 microparticules, dont les microparticules de PA enrobées.500,000 microparticles. According to another of its aspects, the invention is directed to a pharmaceutical formulation, comprising a plurality of populations of coated PA microparticles, said populations being distinguished from each other by their release kinetics and / or by the PA they contain. Without wishing to be limiting, it should nevertheless be emphasized that the pharmaceutical formulation according to the invention is particularly advantageous in that it may be in the form of a single daily oral dose comprising from 500 to 500,000 microparticles, including the coated PA microparticles. .
Avantageusement, la formulation pharmaceutique comprenant des microparticules enrobées selon l'invention est sous une forme galénique choisie dans le groupe comprenant : les comprimés (avantageusement orodispersibles ou gastrodispersibles), les poudres, les suspensions, les sirops, les poudres pour suspension à reconstituer ou les gélules.Advantageously, the pharmaceutical formulation comprising coated microparticles according to the invention is in a dosage form chosen from the group comprising: (advantageously orodispersible or gastrodispersible) tablets, powders, suspensions, syrups, powders for suspension to be reconstituted or capsules.
Il peut être intéressant de mélanger dans une même gélule, un même comprimé ou une même poudre, au moins deux types de microparticules enrobées de PA ayant des cinétiques de libération différentes mais comprises dans le cadre caractéristique de l'invention.It may be advantageous to mix in the same capsule, the same tablet or the same powder, at least two types of microparticles coated with PA having different release kinetics but included in the characteristic framework of the invention.
L'invention concerne également l'utilisation des microparticules enrobées décrites ci-dessus pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques, en particulier, mais non limitativement dans le cadre du traitement thérapeutique contre la douleur.The invention also relates to the use of the coated microparticles described above for the manufacture of new pharmaceutical formulations, in particular, but not exclusively, in the context of the therapeutic treatment against pain.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient la formulation pharmaceutique telle que définie ci- dessus. L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique caractérisé en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, de la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus.The invention also relates to a method of therapeutic treatment characterized in that it consists in administering to the patient the pharmaceutical formulation as defined above. The invention also relates to a method of therapeutic treatment characterized in that it consists of ingestion according to a specific dosage, of the pharmaceutical formulation as defined above.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique contre la douleur caractérisé en ce qu'il consiste à administrer au patient la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus.The invention also relates to a method of therapeutic treatment against pain characterized in that it consists in administering to the patient the pharmaceutical formulation as defined above.
L'invention vise également un procédé de traitement thérapeutique contre la douleur caractérisé en ce qu'il consiste en une ingestion selon une posologie déterminée, de la formulation pharmaceutique telle que définie ci-dessus, le PA utilisé comprenant au moins un anti-douleur, par exemple un analgésique. L'invention vise également un procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre une forme pharmaceutique telle que définie ci-dessus.The invention also relates to a therapeutic treatment method for pain characterized in that it consists of an ingestion according to a specific dosage, of the pharmaceutical formulation as defined above, the PA used comprising at least one pain-relieving agent, for example an analgesic. The invention also relates to a method for controlling the misuse of PA, characterized in that it consists essentially in implementing a pharmaceutical form as defined above.
L'invention vise également un procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en œuvre dans une forme pharmaceutique, des microparticules de PA enrobées, à libération modifiée du PA et comportant une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage à aux microparticules de PA enrobées pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.The invention also relates to a method for controlling the misuse of PA, characterized in that it consists essentially in implementing in a pharmaceutical form, coated PA microparticles, with modified PA release and comprising a coating layer ( Ra), which provides the modified release of PA and which simultaneously confers grinding resistance to the coated PA microparticles to avoid misuse; and optionally at least one viscosifying agent (Vb) capable of preventing the extraction of the AP contained in the coated PA microparticles, to avoid misuse.
Avantageusement, la couche de revêtement (Ra) et l'agent viscosifiant (Vb) éventuel sont tels que définis ci-dessus.Advantageously, the coating layer (Ra) and the viscosifying agent (Vb), if any, are as defined above.
L'invention sera mieux expliquée par les exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de bien comprendre l'invention et de iàire ressortir ses variantes de réalisation et/ou de mise en oeuvre, ainsi que ses différents avantages.The invention will be better explained by the following examples, given solely by way of illustration and allowing a good understanding of the invention and to highlight its variants of implementation and / or implementation, as well as its various advantages.
Description des figuresDescription of figures
La Figure 1 représente le profil de dissolution dans un test de référence (% de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules de l'exemple 1 : — m — . La Figure 2 représente le profil de dissolution dans un test de référence (% de dissolution D en fonction du temps T) in vitro des microparticules de l'exemple 1 : — m — et de l'exemple 2 : (a) — D— , (b)-~ o— , (c) — •— , (d)— A— .FIG. 1 represents the dissolution profile in a reference test (% of dissolution D as a function of time T) in vitro of the microparticles of example 1: - m -. FIG. 2 represents the dissolution profile in a reference test (% of dissolution D as a function of time T) in vitro of the microparticles of example 1: - m - and of example 2: (a) - D- , (b) - ~ o-, (c) - • -, (d) - A-.
La Figure 3 représente (A) une photographie d'une observation à l'œil nu et (B) sous microscope optique du contenu d'une gélule selon l'exemple 3.Figure 3 shows (A) a photograph of an observation with the naked eye and (B) under an optical microscope the contents of a capsule according to Example 3.
La Figure 4 représente le profil de libération (% en poids de PAa en fonction du temps en heures) de microcapsules dans 0,1N HCl (exemple 8).Figure 4 shows the release profile (% by weight of PAa versus time in hours) of microcapsules in 0.1N HCl (Example 8).
La Figure 5 représente (A) une photographie d'une observation à l'œil nu et (B) sous microscope optique du contenu d'une gélule selon l'exemple 9.Figure 5 shows (A) a photograph of an observation with the naked eye and (B) under an optical microscope of the contents of a capsule according to Example 9.
La Figure 6 représente le profil de libération de microparticules broyées (tringle vide) ou intactes (carré plein) de l'example 9. ExemplesFigure 6 shows the release profile of crushed microparticles (empty bead) or intact (solid square) of Example 9. Examples
Le test de dissolution de référence dans les exemples qui suivent, est un test de dissolution in vitro réalisé selon les indications de la pharmacopée européenne 5^6 édition intitulée : "Essai de la dissolution des formes orales solides" : dissolutest de type II effectué en conditions SINK maintenu à 37°C et agité à 75 tours/min dans 900 ml de milieu HCl 0,1N.The reference dissolution test in the examples which follow is an in vitro dissolution test carried out according to the indications of the European Pharmacopoeia 5 ^ 6 edition entitled: "Dissolution test of solid oral forms": dissolutest of type II performed in SINK conditions maintained at 37 ° C and stirred at 75 rpm in 900 ml of 0.1N HCl.
Exemple 1 : Microparticules d'Oxycodone HCl selon l'invention Un mélange de 1600g d'oxycodone HCl, 100g de Klucel® EF (Hydroxypropyl cellulose / Aqualon) et 12052g d'eau est pellicule sur 300g de billes inertes de cellulose (Asahi-Kasei) dans un lit d'air fluidisé GPCGl (Glatt®). 450g de granulés ainsi obtenus sont ensuite enrobés par un mélange composé de 315g d'ethylcellulose (Ethocel 20 Premium /DOW), 81g de povidone (Plasdone PVP K29/32 /ISP), 36g d'huile de ricin, 18g de Cremophor RH 40 (Macrogolglyceroli hydroxystearas / B ASF) et 12020g d'éthanol.Example 1 Microparticles of Oxycodone HCl According to the Invention A mixture of 1600 g of oxycodone HCl, 100 g of Klucel® EF (Hydroxypropyl cellulose / Aqualon) and 12052 g of water is filmed on 300 g of inert cellulose beads (Asahi-Kasei ) in a fluidized air bed GPCGl (Glatt®). 450 g of granules thus obtained are then coated with a mixture composed of 315 g of ethylcellulose (Ethocel Premium / DOW), 81 g of povidone (Plasdone PVP K29 / 32 / ISP), 36 g of castor oil, 18 g of Cremophor RH 40 (Macrogolglyceroli hydroxystearas / B ASF) and 12020g of ethanol.
L'enrobage représente 50% de la masse de la microparticule et assure une libération du principe actif sur environ 4h, comme le montre la figure 1. Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.The coating represents 50% of the mass of the microparticle and ensures a release of the active ingredient over approximately 4 hours, as shown in FIG. 1. The release profile is produced under the conditions of the reference dissolution test.
Exemple 2 : Broyage des microparticules d'Oxycodone HCl préparées selon l'exemple 1EXAMPLE 2 Grinding of the Microparticles of Oxycodone HCl Prepared According to Example 1
200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl) sont broyées suivant différentes méthodes, qui représentent diverses possibilités de mésusage : (a) au pilon et mortier (25OmL) broyé fortement durant 2 minutes (-120 rotations)200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl) are milled according to various methods, which represent various possibilities of misuse: (a) with the pestle and mortar (25OmL) ground strongly for 2 minutes ( -120 rotations)
(b) en pressant 8 fois entre deux cuillères(b) pressing 8 times between two spoons
(c) avec un broyeur de comprimés « LGS pulverizer » (LGS Health Products U.S.A.) (d) avec un moulin à café pendant 30 secondes.(c) with an LGS pulverizer (LGS Health Products U.S.A.) tablet crusher (d) with a coffee grinder for 30 seconds.
Les profils de libération des microparticules broyées sont reportés dans la figure 2. Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.The release profiles of the crushed microparticles are reported in FIG. 2. The release profile is carried out under the conditions of the reference dissolution test.
Les profils de libération de l'exemple 1 (microparticules intactes) et de l'exemple 2 (microparticules broyées) sont similaires au sens du test du facteur de similarité f2 (f2>50) calculé selon les indications de la FDA (Guidance for Industry SUPAC-MR : Modified release solid oral dosage forms p. 32). Ainsi, le broyage affecte peu, voire pas, la libération de l'oxycodone des microparticules.The release profiles of Example 1 (intact microparticles) and Example 2 (ground microparticles) are similar in the sense of the similarity factor test f2 (f2> 50) calculated according to the indications of the FDA (Guidance for Industry SUPAC-MR: Modified solid release oral dosage forms p.32). Thus, grinding has little or no effect on the release of the oxycodone from the microparticles.
Exemple 3 : Aspect du contenu d'une gélule selon l'invention 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl) sont mélangées avec les agents viscosifiants suivants : 90mg de Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20mg de PoIyOx WSR 303 Sentry (polyoxyde d'éthylène /Dow) et 20mg de Xantural 180 (xanthane /cpKelco) préalablement tamisé entre 100 et 600μm. Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0. La Figure 3 reporte les photographies d'une observation à l'œil nu (A) et sous microscope optique (B) du contenu de la gélule.EXAMPLE 3 Aspect of the Content of a Capsule According to the Invention 200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl) are mixed with the following viscosifiers: 90 mg of Klucel HF (hydroxypropylcellulose / Aqualon), 20mg of PoIyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow) and 20mg of Xantural 180 (xanthan / cpKelco) previously sieved between 100 and 600μm. The whole is incorporated in a gelatin capsule of size 0. FIG. 3 shows the photographs of an observation with the naked eye (A) and under an optical microscope (B) of the contents of the capsule.
Comme le montre la figure 3(A), à l'œil nu, les microparticules de principe actif et les microparticules d'agents viscosifiant sont : - non distinguâmes, - non séparables par tamisage.As shown in FIG. 3 (A), with the naked eye, the microparticles of active principle and the microparticles of viscosifying agents are: - not distinguishable, - not separable by sieving.
Sur la photographie de la figure 3(B) obtenue par microscopie optique (attention à l'échelle), on ne distingue que deux populations de particules : d'une part, des microparticules sphériques d'Oxycodone HCl et des microparticules de deux agents viscosifiants, et d'autre part, des particules sous forme de bâtonnet d'un 3 ^6 agent viscosifiant. Compte tenu de la très petite taille de ces particules (environ 0,2 mm), elles ne sont pas séparables les unes des autres.In the photograph of Figure 3 (B) obtained by optical microscopy (attention to scale), only two populations of particles can be distinguished: on the one hand, spherical microparticles of Oxycodone HCl and microparticles of two viscosifiers and on the other hand, the particles stick form from a 3 ^ 6 viscosifier. Given the very small size of these particles (about 0.2 mm), they are not separable from each other.
Exemple 4 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'inventionExample 4: Syringe extraction test of a form according to the invention
200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl) sont mélangées avec 90mg de Klucel HF (hydroxypropylcellulose200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl) are mixed with 90 mg of Klucel HF (hydroxypropylcellulose)
/Aqualon), 20mg de PoIyOx WSR 303 Sentry (polyoxyde d'éthylène /Dow) et 20mg de/ Aqualon), 20mg of PoIyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow) and 20mg of
Xantural 180 (xanthane /cpKelco) préalablement tamisé entre 100 et 600μm. Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0.Xantural 180 (xanthan / cpKelco) previously sieved between 100 and 600μm. The whole is incorporated in a size 0 gelatin capsule.
La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé 10min, à température ambiante ou à ébullition, dansThe capsule is opened and the contents are ground according to Example 2 (a) using a mortar and pestle and then mixed for 10 min, at room temperature or boiling, in
2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de2.5mL of extraction liquid. The solution is then removed using a syringe of
2,5mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HCl extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 1.2.5mL with a 18G needle through a hydrophilic cotton as a filter. The extracted oxycodone HCl level is analyzed by HPLC or UV and reported in Table 1.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage. Exemple 5 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'inventionThe low extraction yields (<20%) observed are totally dissuasive for misuse candidates. Example 5: Syringe extraction test of a form according to the invention
200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl) sont mélangées avec 150mg de Klucel HXF (hydroxypropylcellulose200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl) are mixed with 150 mg of Klucel HXF (hydroxypropylcellulose)
/Aqualon), 50mg de PoIyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow) et 30mg de Carbopol 97 IP (carbomer /BF Goodrich). Le mélange est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 00./ Aqualon), 50 mg of PoIyOx WSR 303 Sentry (poly (ethylene oxide / Dow) and 30 mg of Carbopol 97 IP (carbomer / BF Goodrich) The mixture is incorporated into a gelatin capsule of size 00.
La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé 10min, à température ambiante ou à ébullition, dansThe capsule is opened and the contents are ground according to Example 2 (a) using a mortar and pestle and then mixed for 10 min, at room temperature or boiling, in
1OmL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 1OmL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HCl extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 2.1OmL of extraction liquid. The solution is then removed by means of a 10L syringe with a 18G needle through a hydrophilic cotton as a filter. The extracted oxycodone HCl level is analyzed by HPLC or UV and reported in Table 2.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.The low extraction yields (<20%) observed are totally dissuasive for misuse candidates.
Exemple 6 : Test d'extraction à la seringue d'une forme selon l'inventionExample 6: Syringe extraction test of a form according to the invention
150g de Klucel HXF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 50g de PoIyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow) 30g de Carbopol 971P (carbomer /BF Goodrich) et 10g de povidone (Plasdone PVP K29/32 /ISP) sont granulés par granulation humide sur un appareil MiPro. Les granulés sont tamisés sur 100-600μm. 250mg des granulés ainsi obtenus sont ajoutés à 200 mg de microparticules préparées à l'exemple 1 (soit une dose de 80mg d'Oxycodone HCl). Le tout est incorporé dans une gélule en gélatine de taille 0. La gélule est ouverte et le contenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé 10min, à température ambiante ou à ébullition, dans 1OmL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 1OmL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HCl extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 3.150 g of Klucel HXF (hydroxypropylcellulose / Aqualon), 50 g of PoIyOx WSR 303 Sentry (poly (ethylene oxide / Dow) 30 g of Carbopol 971P (carbomer / BF Goodrich) and 10 g of povidone (Plasdone PVP K29 / 32 / ISP) are granules by wet granulation on a MiPro apparatus The granules are sieved over 100-600 μm and 250 mg of the granules thus obtained are added to 200 mg of microparticles prepared in Example 1 (ie a dose of 80 mg of Oxycodone HCl). is incorporated in a size 0 gelatin capsule. The capsule is opened and the contents are ground according to Example 2 (a) by means of a mortar and pestle and then mixed for 10 min at room temperature or at boiling point. The solution is then removed by means of a 10L syringe with a 18G needle through a hydrophilic cotton cotton cloth as a filter The extracted oxycodone HCl level is analyzed by HPLC or UV and reported in Table 3.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.The low extraction yields (<20%) observed are totally dissuasive for misuse candidates.
Exemple 7 : Fabrication d'un comprimé selon l'inventionExample 7 Manufacture of a Tablet According to the Invention
200g de microparticules préparées à l'exemple 1 sont mélangées avec 90g de Klucel HF (hydroxypropylcellulose /Aqualon), 20g de PoIyOx WSR 303 Sentry (poly(oxyde d'éthylène /Dow), 20g Xanthural 180 (xanthane /cpKelco), 100g de Lactose (Tablettose /Meggle GmbH), 10g de stéarate de magnésium (Brenntag AG) et 30g de croscarmellose sodium (Ac-Di-SoI/ FMC Bipolymer). Des comprimés de 470 mg (soit une dose d'oxycodone de 80 mg) sont fabriqués à l'aide d'une presse alternative Korsch.200 g of microparticles prepared in Example 1 are mixed with 90 g of Klucel HF (hydroxypropylcellulose / Aqualon), 20 g of PolySyOx WSR 303 Sentry (polyethylene oxide / Dow), 20 g Xanthural 180 (xanthan / cpKelco), 100 g of Lactose (Tablettose / Meggle GmbH), 10g magnesium stearate (Brenntag AG) and 30g croscarmellose sodium (Ac-Di-SoI / FMC Bipolymer). 470 mg tablets (a dose of 80 mg oxycodone) are manufactured using a Korsch alternative press.
Le comprimé obtenu est broyé selon l'exemple 2(a) au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé 10min à température ambiante ou à ébullition dans 2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 2,5mL avec une aiguille 18G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HCl extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 4.The tablet obtained is ground according to Example 2 (a) using a mortar and pestle and then mixed for 10 min at room temperature or boiling in 2.5 ml of extraction liquid. The solution is then removed by means of a 2.5 mL syringe with a 18G needle through a hydrophilic cotton as a filter. The extracted oxycodone HCl level is analyzed by HPLC or UV and reported in Table 4.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.The low extraction yields (<20%) observed are totally dissuasive for misuse candidates.
Exemple 8: Microparticules d'Oxycodone HCl selon l'inventionExample 8 Microparticles of Oxycodone HCl According to the Invention
Etape 1 : GranuléStep 1: Granulated
1615 g d'oxycodone et 85 g de Povidone (Plasdone® K29-32 / ISP) sont dispersés dans un mélange contenant 2052 g d'eau et 1105 g d' éthanol. La solution est pulvérisée sur 300 g de sphères de cellulose (Asahi-Kasei) dans un lit d'air fluidisé Glatt GPCGl.1615 g of oxycodone and 85 g of Povidone (Plasdone® K29-32 / ISP) are dispersed in a mixture containing 2052 g of water and 1105 g of ethanol. The solution is sprayed onto 300 g of cellulose spheres (Asahi-Kasei) in a Glatt GPCG1 fluidized air bed.
Etape 2 : Microparticules anti-broyageStep 2: Anti-grinding microparticles
315 g d'éthylcellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 81 g de povidone (Plasdone315 g of ethylcellulose (Ethocel 20 Premium / Dow), 81 g of povidone (Plasdone
K29-32 / ISP), 18 g de Macrogolglyceroli hydroxystearas (Cremophor RH40 / BASF) et 36 g d'huile de ricin (Garbit huilerie) sont solubilisés dans un mélange composé de 3105 g d'acétone et 2070 g d'isopropanol. Cette solution est pulvérisée sur 450 g de granuléK29-32 / ISP), 18 g of Macrogolglyceroli hydroxystearas (Cremophor RH40 / BASF) and 36 g of castor oil (Garbit oil mill) are solubilized in a mixture consisting of 3105 g of acetone and 2070 g of isopropanol. This solution is sprayed on 450 g of granulate
(préparé à l'étape 1).(prepared in step 1).
L'enrobage représente 50% de la masse de la microparticule et assure la libération du comme le montre la figure 4. Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.The coating represents 50% of the mass of the microparticle and ensures the release of it as shown in FIG. 4. The release profile is produced under the conditions of the reference dissolution test.
Exemple 9: Contenu d'une gélule selon l'inventionExample 9 Content of a capsule according to the invention
230 mg de microparticules obtenues à l'issue de l'étape 2 de l'exemple 8, 100 mg d'Amberlite IR69F (polystyrène sulfonate de sodium) broyée et tamisée, 70 mg de Polyox WSR 303 Sentry (oxyde de polyéthylène) tamisé, 3,8 mg de stéarate de magnésium et 1,9 mg d'Aerosil 200 (silice colloïdale) sont introduits dans une gélule gélatine de taille 0.230 mg of microparticles obtained after step 2 of Example 8, 100 mg of milled and screened Amberlite IR69F (sodium polystyrene sulphonate), 70 mg of sieved Polyox WSR 303 Sentry (polyethylene oxide), 3.8 mg of magnesium stearate and 1.9 mg of Aerosil 200 (colloidal silica) are introduced into a size 0 gelatin capsule.
Comme le montre la figure 5, à l'œil nu (A) et au microscope optique (B), les microparticules de principe actif et les microparticules d'agents viscosifiant sont :As shown in FIG. 5, with the naked eye (A) and with the light microscope (B), the microparticles of active principle and the microparticles of viscosifying agents are:
- non distinguâmes, - non séparables par tamisage. Exemple 10: Broyage du contenu d'une gélule préparé selon l'exemple 9- not distinguishable, - not separable by sieving. EXAMPLE 10 Grinding of the Content of a Capsule Prepared According to Example 9
Le contenu de la gélule préparé en exemple 9 est broyé pendant 2 minutes à l'aide d'un mortier et d'un pilon.The contents of the capsule prepared in Example 9 is ground for 2 minutes using a mortar and pestle.
Les profils de libération des microparticules broyées sont reportés dans la figure 6. Le profil de libération est réalisé dans les conditions du test de dissolution de référence.The release profiles of the crushed microparticles are reported in FIG. 6. The release profile is carried out under the conditions of the reference dissolution test.
Les profils de libération du produit intact et broyé (crushed) sont similaires. Ainsi, le broyage affecte peu, voire pas, la libération de l'oxycodone des microparticules.The release profiles of the intact and crushed product are similar. Thus, grinding has little or no effect on the release of the oxycodone from the microparticles.
Exemple 11: Test d'extraction à la seringue du contenu d'une gélule préparé selon l'exemple 9.Example 11: Syringe extraction test of the contents of a capsule prepared according to Example 9.
Une gélule préparée selon l'exemple 9 est ouverte et le contenu est broyé 2 minutes au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé 10min, à température ambiante (A) ou à ébullition (B), dans 2,5mL de liquide d'extraction. La solution est ensuite prélevée au moyen d'une seringue de 2,5mL avec, soit une aiguille de 18G, soit une aiguille de 27G à travers un coton hydrophile en guise de filtre. Le taux d'oxycodone HCl extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans les tableau 5 et 6.A capsule prepared according to Example 9 is opened and the content is ground for 2 minutes using a mortar and pestle and then mixed for 10 min at room temperature (A) or boiling (B) in 2.5 ml of extraction liquid. The solution is then removed using a 2.5 mL syringe with either a 18G needle or a 27G needle through a hydrophilic cotton as a filter. The extracted oxycodone HCl level is analyzed by HPLC or UV and reported in Tables 5 and 6.
Les faibles rendements d'extraction (<20%) constatés sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.The low extraction yields (<20%) observed are totally dissuasive for misuse candidates.
Exemple 12: Test d'extraction dans des boissons du contenu d'une gélule selon l'exemple 9Example 12 Extraction Test in Beverages of the Contents of a Capsule According to Example 9
Une gélule préparée selon l'exemple 9 est ouverte et le contenu est broyé 2 minutes au moyen d'un mortier et d'un pilon puis mélangé dans 100 mL de boisson non alcoolisée ou 50 ml de boisson alcoolisée comme indiqué dans le tableau ci-dessous :A capsule prepared according to Example 9 is opened and the contents are crushed for 2 minutes by means of a mortar and pestle and then mixed in 100 ml of non-alcoholic beverage or 50 ml of alcoholic beverage as indicated in the table below. below:
La solution est ensuite prélevée et le taux d'oxycodone HCl extrait est analysé par HPLC ou UV et reporté dans le tableau 7. Les faibles rendements d'extraction constatés même pour des durées d'extraction longue sont totalement dissuasifs pour les candidats au mésusage.The solution is then removed and the oxycodone HCl extracted is analyzed by HPLC or UV and reported in Table 7. The low extraction yields observed even for long extraction times are totally dissuasive for misuse candidates.
Tableau 1 (Exemple 4)Table 1 (Example 4)
% Oxycodone HCl extrait avec la seringue 18G Liquide à température% Oxycodone HCl extracted with 18G syringe Liquid at temperature
Liquide à ébullition ambianteLiquid at ambient boiling
Eau robinet 0,2 1Water tap 0.2 1
Eau/Ethanol (60/40 v/v) 3 8 Ethanol 18 1Water / Ethanol (60/40 v / v) 3 8 Ethanol 18 1
Tableau 2 (Exemple 5)Table 2 (Example 5)
% Oxycodone HCl extrait avec la seringue 18G Liquide à température% Oxycodone HCl extracted with 18G syringe Liquid at temperature
Liquide à ébullition ambianteLiquid at ambient boiling
Eau robinet 1 2Water tap 1 2
Eau/Ethanol (60/40 v/v) 4 7 Ethanol 19 8Water / Ethanol (60/40 v / v) 4 7 Ethanol 19 8
Tableau 3 (Exemple 6)Table 3 (Example 6)
% Oxycodone HCl extrait avec la seringue 18G Liquide à température% Oxycodone HCl extracted with 18G syringe Liquid at temperature
Liquide à ébullition ambianteLiquid at ambient boiling
Eau robinet 1 2Water tap 1 2
Eau/Ethanol (60/40 v/v) 5 8 Ethanol 19 9 Tableau 4 (Exemple 7)Water / Ethanol (60/40 v / v) 5 8 Ethanol 19 9 Table 4 (Example 7)
% Oxycodone HCl extrait avec la seringue 18G Liquide à température% Oxycodone HCl extracted with 18G syringe Liquid at temperature
Liquide à ébullition ambianteLiquid at ambient boiling
Eau robinet 0,5 2Water tap 0.5 2
Eau/Ethanol (60/40 v/v) 4 10 Ethanol 19 2Water / Ethanol (60/40 v / v) 4 10 Ethanol 19 2
Tableau 5 : Quantité du PA extraite (%) au moyen d'une seringue de 2,5mL équipée d'une aiguille 27G (exemple 11)Table 5: Amount of PA Extracted (%) Using a 2.5mL Syringe Equipped with a 27G Needle (Example 11)
% Oxycodone HCl extrait avec la seringue 27G% Oxycodone HCl extracted with 27G syringe
Liquide à température ambiante Liquide à ébullitionLiquid at room temperature Liquid at boiling point
Eau robinet 0 1Water tap 0 1
Eau/Ethanol (60/40 v/v) 0 4 Ethanol absolu 14 0Water / Ethanol (60/40 v / v) 0 4 Ethanol absolute 14 0
Tableau 6 : Quantité du PA extraite (%) au moyen d'une seringue de 2,5mL équipée d'une aiguille 18G (exemple 11)Table 6: Amount of PA Extracted (%) Using a 2.5mL Syringe Equipped with a 18G Needle (Example 11)
% Oxycodone HCl extrait avec la seringue 18G% Oxycodone HCl extracted with 18G syringe
Liquide à température ambiante Liquide à ébullitionLiquid at room temperature Liquid at boiling point
Eau robinet 0 1Water tap 0 1
Eau/Ethanol (60/40 v/v) 3 8 Ethanol absolu 18 1 Tableau 7 : Quantité de PA extraite (%) dans différentes boissons au cours du tempsWater / Ethanol (60/40 v / v) 3 8 Ethanol absolute 18 1 Table 7: Amount of PA extracted (%) in different beverages over time
(exemple 12)(example 12)

Claims

REVENDICATIONS
1. Forme pharmaceutique orale et solide, caractérisée en ce que : - elle comporte des moyens anti-mésusage, - au moins une partie du PA qu'elle comprend est contenue dans des microparticules enrobées, à libération modifiée de PA,1. Oral and solid pharmaceutical form, characterized in that: - it comprises anti-misuse means, - at least part of the AP which it comprises is contained in coated microparticles, with modified release of AP,
- les microparticules de PA enrobées comportent une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage.the coated PA microparticles comprise a coating layer (Ra), which ensures the modified release of the PA and which simultaneously confers grinding resistance to the coated PA microparticles, in order to avoid misuse.
2. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA, pour éviter le mésusage.2. Pharmaceutical form according to claim 1, characterized in that it comprises at least one viscosifying agent (Vb) capable of preventing the extraction of the AP contained in the coated PA microparticles to PA modified release, to prevent misuse.
3. Forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent séquestrant (Q) aptes à former un complexe avec le PA en solution.3. Pharmaceutical form according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises at least one sequestering agent (Q) capable of forming a complex with the PA in solution.
4. Forme pharmaceutique selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'il permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée de PA, pour au moins une partie des microparticules enrobées.Pharmaceutical form according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the coating layer (Ra) is designed such that, in case of grinding, it allows the maintenance of a modified release of PA, for at least a portion of the coated microparticles.
5. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) est conçue de telle sorte qu'elle permette, en cas de broyage, le maintien d'une libération modifiée pour au moins 40%, de préférence au moins 60%, et, plus préférentiellement encore au moins 80% des microparticules enrobées à libération modifiée de PA.5. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that the coating layer (Ra) is designed such that it allows, in case of grinding, the maintenance of a modified release for at least 40 %, preferably at least 60%, and more preferably at least 80% of the coated microparticles with modified PA release.
6. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) comprend :Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that the coating layer (Ra) comprises:
(Al) au moins un (co)polymère filmogène (Al) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ; (A2) au moins un (co)polymère (A2) so lubie dans les liquides du tractus gastro-intestinal ; (A3) au moins un plastifiant (A3) ; (A4) éventuellement au moins un agent tensioactif et/ou lubrifiant et/ou une charge minérale et/ou organique (A4).(Al) at least one (co) film-forming polymer (Al) insoluble in the liquids of the gastrointestinal tract; (A2) at least one (co) polymer (A2) is soluble in the liquids of the gastrointestinal tract; (A3) at least one plasticizer (A3); (A4) optionally at least one surfactant and / or lubricant and / or a mineral and / or organic filler (A4).
7. Forme pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) comprend (en % en poids par rapport à la masse totale du revêtement) :7. Pharmaceutical form according to claim 6, characterized in that the coating layer (Ra) comprises (in% by weight relative to the total weight of the coating):
10 < Al < 90, de préférence 15 < Al < 80, et plus préférentiellement encore 60 < Al < 80 ; 5 < A2 < 50, de préférence 10 < A2 < 40, et plus préférentiellement encore 10 < A2 < 25 ; 1 < A3 < 30, de préférence 2 < A3 < 20, et plus préférentiellement encore 5 < A3 < 15 ; 0 < A4 < 40, de préférence 0 < A4 < 30, et plus préférentiellement encore 0 < A4 < 20.<A1 <90, preferably 15 <A1 <80, and still more preferably 60 <A1 <80; <A2 <50, preferably 10 <A2 <40, and more preferably 10 <A2 <25; 1 <A3 <30, preferably 2 <A3 <20, and more preferably 5 <A3 <15; 0 <A4 <40, preferably 0 <A4 <30, and more preferably still 0 <A4 <20.
8. Forme pharmaceutique selon la revendication 6 ou 7, dans laquelle :The pharmaceutical form according to claim 6 or 7, wherein:
(Al) est choisi dans le groupe comprenant :(Al) is selected from the group consisting of:
- les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose,non-water-soluble derivatives of cellulose, preferably ethylcellulose and / or cellulose acetate,
- les polymères acryliques, par exemple les copolymères d'acide (méth)acrylique et d'ester alkyle (e.g méthyle), les copolymères d'ester d'acide acrylique et méthacrylique porteur d'au moins un groupement ammonium quaternaire (préférablement au moins un copolymère de (méth)acrylate d' alkyle et de chlorure de triméthylammonioéthyl- méthacrylate) et plus précisément les produits commercialisés sous les marques EUDRAGIT ® RS et/ou RLacrylic polymers, for example copolymers of (meth) acrylic acid and of alkyl ester (eg methyl), copolymers of acrylic and methacrylic acid ester carrying at least one quaternary ammonium group (preferably at least one a copolymer of alkyl (meth) acrylate and trimethylammonioethyl methacrylate chloride) and more specifically the products marketed under the trade names EUDRAGIT ® RS and / or RL
- les polyvinylacétates,polyvinylacetates,
- et leurs mélanges ;- and their mixtures;
(A2) est choisi dans le groupe comprenant :(A2) is selected from the group consisting of:
- les (co)polymères azotés, de préférence dans le groupe comprenant les polyacrylamides, les poly-N-vinylamides, les polyvinylpyrro-lidones (PVP) et les poly-N- vinyl-lactames,the nitrogenous (co) polymers, preferably in the group comprising polyacrylamides, poly-N-vinylamides, polyvinylpyrrolidones (PVP) and poly-N-vinyl-lactams,
- les dérivés hydrosolubles de la cellulose, - les alcools polyvinyliques (APV),the water-soluble derivatives of cellulose, polyvinyl alcohols (PVA),
- les polyoxydes d'alkylène, de préférence les polyoxydes d'éthylène (POE),alkylene polyoxides, preferably ethylene polyoxides (POE),
- les polyéthylènes glycols (PEG),polyethylene glycols (PEG),
- et leurs mélanges ;- and their mixtures;
(A3) est choisi dans le groupe comprenant :(A3) is selected from the group consisting of:
- les esters de l'alcool cétylique - le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : glycérides acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate,- esters of cetyl alcohol glycerol and its esters, preferably in the following subgroup: acetylated glycerides, glycerolmonostearate, glyceryl triacetate, glycerol tributrate,
- les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate, - les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate,phthalates, preferably in the following sub-group: dibutylphthalate, diethylphthalate, dimethylphthalate, dioctylphthalate, citrates, preferably in the following subgroup: acetyltributylcitrate, acetyltriethylcitrate, tributylcitrate, triethylcitrate,
- les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate,the sebacates, preferably in the following subgroup: diethylsébaçate, dibutylsébaçate,
- les adipates, - les azélates,adipates, azelates,
- les benzoates,- benzoates,
- les huiles végétales,- vegetable oils,
- les fumarates de préférence le diéthylfumarate,fumarates, preferably diethylfumarate,
- les malates, de préférence le diéthylmalate, - les oxalates, de préférence le diéthyloxalate,malates, preferably diethyl malate, oxalates, preferably diethyl oxalate,
- les succinates, de préférence le dibutylsuccinate,succinates, preferably dibutylsuccinate,
- les butyrates,- butyrates,
- les esters de l'alcool cétylique,esters of cetyl alcohol,
- l'acide salicylique, - la triacétine,salicylic acid, triacetin,
- les malonates, de préférence le diéthylmalonate,malonates, preferably diethyl malonate,
- l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée),castor oil (the latter being particularly preferred),
- et leurs mélanges ;- and their mixtures;
(A4) est choisi dans le groupe comprenant :(A4) is selected from the group consisting of:
- les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés,anionic surfactants, preferably in the subgroup of alkali or alkaline earth salts of fatty acids, stearic and / or oleic acid being preferred,
- et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant :and / or the nonionic surfactants, preferably in the following subgroup:
- les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée,the polyoxyethylenated oils, preferably polyoxyethylenated hydrogenated castor oil,
- les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène,polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers,
- les esters de sorbitan polyoxyéthylénés,polyoxyethylenesorbitan esters,
- les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés,polyoxyethylenated castor oil derivatives,
- les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, - les stéarylfumarates, de préférence de sodium,stearates, preferably calcium, magnesium, aluminum or zinc, stearyl fumarates, preferably sodium,
- les béhénates de glycérol,- the glycerol behenates,
- le talc, - la silice colloïdale,- talc, - colloidal silica,
- l'oxyde de titane, l'oxyde de magnésium,titanium oxide, magnesium oxide,
- la bentonite,- bentonite,
- la cellulose microcristalline, - le kaolin,microcrystalline cellulose, kaolin,
- le silicate d'aluminium,aluminum silicate,
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
9. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la couche de revêtement (Ra) représente une fraction massique Tp, exprimée en % en poids sec par rapport à la masse totale des microparticules enrobées, telle que : Tp > 15 ; de préférence comprise entre 30 et 60, et plus préférentiellement encore comprise entre 40 et 60, et mieux encore entre 45 et 55, ou environ 50.9. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that the coating layer (Ra) represents a mass fraction Tp, expressed in% by dry weight relative to the total mass of the coated microparticles, such that: Tp > 15; preferably between 30 and 60, and even more preferably between 40 and 60, and more preferably between 45 and 55, or about 50.
10. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microparticules de PA enrobées ont un diamètre moyen inférieur ou égal à 1000 μm, de préférence compris entre 50 et 800 μm et, de préférence encore, compris entre 100 et 600 μm, et mieux encore, entre 100 et 300 μm.10. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that the coated PA microparticles have an average diameter less than or equal to 1000 microns, preferably between 50 and 800 microns and, more preferably, between 100 microns. and 600 μm, and more preferably between 100 and 300 μm.
11. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les microparticules enrobées à libération modifiée de PA comportent un surenrobage conçu de telle sorte que le surenrobage concourre, lors de la fabrication de comprimés, au maintien d'une libération modifiée pour au moins une partie desdites microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA, ledit surenrobage étant composé d'au moins un constituant organique déformable présentant une température de fusion comprise entre 40°C et 120°C, de préférence entre 45°C et 100°C.11. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that the coated microparticles with modified release of PA comprise an overcoating designed so that the overcoating contributes, during the production of tablets, to the maintenance of a release. modified for at least a portion of said modified PA release-coated PA microparticles, said overcoating being composed of at least one deformable organic component having a melting temperature of between 40 ° C and 120 ° C, preferably between 45 ° C and 100 ° C.
12. Forme pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce que le surenrobage représente de 5 à 50 %, de préférence de 10 à 30 %, et plus préférentiellement encore de l'ordre de 20 % en poids sur sec de la masse totale des microparticules de PA surenrobées.12. Pharmaceutical form according to claim 11, characterized in that the overcoating is from 5 to 50%, preferably from 10 to 30%, and more preferably still from the order of 20% by dry weight of the total mass of the products. supercoated PA microparticles.
13. Forme pharmaceutique selon la revendication 2, et éventuellement selon l'une quelconque des autres revendications précédentes, caractérisée en ce qu'au moins un agent viscosifiant (Vb) est choisi parmi les agents viscosifiants solubles dans au moins l'un des solvants suivants : eau, alcools, cétones et leurs mélanges, cet agent étant apte à augmenter la viscosité du liquide d'extraction de manière à contrarier le mésusage notamment par voie injectable.13. Pharmaceutical form according to claim 2, and optionally according to any one of the other preceding claims, characterized in that at least one viscosifying agent (Vb) is chosen from viscosifiers soluble in at least one of the following solvents : water, alcohols, ketones and their mixtures, this agent being able to increase the viscosity of the extraction liquid so as to thwart the misuse, particularly by injection.
14. Forme pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est choisi dans les groupes de polymères suivants :Pharmaceutical form according to claim 13, characterized in that the viscosifying agent (Vb) is selected from the following groups of polymers:
- les polyacides acryliques et leurs dérivés, et/ouacrylic polyacids and their derivatives, and / or
- les polyalkylènes glycols (e.g. polyéthylène glycol), et/oupolyalkylene glycols (e.g. polyethylene glycol), and / or
- les polyoxydes d'alkylène (e.g. d'éthylène), et/oualkylene polyoxides (e.g. ethylene), and / or
- les polyvinylpyrrolidones, et/ou - les gélatines, et/oupolyvinylpyrrolidones, and / or gelatins, and / or
- les polysaccharides, de préférence dans le sous-groupe comprenant : l'alginate de sodium, les pectines, les guars, les xanthanes, les carraghénanes, les gellanes et les dérivés de la cellulose (e.g. hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxyéthylcellulose, carboxyméthylcellulose), - et leurs mélanges.the polysaccharides, preferably in the subgroup comprising: sodium alginate, pectins, guars, xanthans, carrageenans, gellanes and cellulose derivatives (eg hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, carboxymethylcellulose), - and their mixtures.
15. Forme pharmaceutique selon la revendication 13 ou 14, dans laquelle l'agent viscosifiant (Vb) est un polyoxyéthylène ayant un haut poids moléculaire, par exemple ayant un poids moléculaire de 1 million g/mole à 8 millions g/mole, par exemple 2 millions, 5 millions, ou 7 millions g/mole.The pharmaceutical form according to claim 13 or 14, wherein the viscosifier (Vb) is a polyoxyethylene having a high molecular weight, for example having a molecular weight of from 1 million g / mole to 8 million g / mole, for example 2 million, 5 million, or 7 million g / mole.
16. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 15, caractérisée en ce que au moins un agent viscosifiant (Vb) est présent :16. Pharmaceutical form according to any one of claims 13 to 15, characterized in that at least one viscosifying agent (Vb) is present:
- dans et/ou sur des microparticules - et/ou dans un surenrobage de tout ou partie des microparticules de PA,in and / or on microparticles and / or in a super-coating of all or some of the microparticles of PA,
- et/ou à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.and / or in the free state, that is to say not contained in or supported by microparticles.
17. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 16, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est apte à augmenter la viscosité du liquide utilisé pour l'éventuelle extraction à une valeur supérieure ou égale à 100 mPa.s dans un volume d'extraction de 2,5 mL, de façon à piéger le PA extrait dans le milieu visqueux.17. Pharmaceutical form according to any one of claims 13 to 16, characterized in that the viscosifying agent (Vb) is capable of increasing the viscosity of the liquid used for the possible extraction to a value greater than or equal to 100 mPa. s in a 2.5 mL extraction volume, so as to trap the extracted PA in the viscous medium.
18. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 13 à 17, caractérisée en ce que l'agent viscosifiant (Vb) est au moins en partie sous forme de microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées. 18. Pharmaceutical form according to any one of claims 13 to 17, characterized in that the viscosifying agent (Vb) is at least partly in the form of non-separable microparticles coated or uncoated microparticles of PA.
19. Forme pharmaceutique selon la revendication 3, et éventuellement selon l'une quelconque des autres revendication précédentes, dans laquelle l'agent séquestrant Q comprend un sel, lequel contient des ions aptes à former un complexe avec le sel de PA extrait en solution.19. The pharmaceutical form according to claim 3, and optionally any one of the preceding claims, wherein the sequestering agent Q comprises a salt, which contains ions capable of complexing with the PA salt extracted in solution.
20. Forme pharmaceutique selon la revendication 19, dans laquelle les ions de l'agent séquestrant Q sont des ions organiques de polarité opposée à celle du PA en solution, et qui forment un complexe avec le sel de PA extrait en solution.20. The pharmaceutical form according to claim 19, wherein the ions of the sequestering agent Q are organic ions of opposite polarity to that of the PA in solution, and which form a complex with the PA salt extracted in solution.
21. Forme pharmaceutique selon la revendication 19 ou 20, dans laquelle l'agent séquestrant Q est présent dans une première phase séparée d'au moins une seconde phase, ladite seconde phase contenant au moins un sel de PA.21. The pharmaceutical form according to claim 19 or 20, wherein the sequestering agent Q is present in a first phase separated by at least a second phase, said second phase containing at least one PA salt.
22. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 19 à 21, comprenant des microparticules de sel de PA et des microparticules d'agent séquestrant Q.22. The pharmaceutical form according to any of claims 19 to 21, comprising PA salt microparticles and Q sequestering agent microparticles.
23. Forme pharmaceutique selon la revendication 22, dans laquelle lesdites microparticules ont une distribution de taille proche, la une densité proche et ne sont pas séparables entre elles par tamisage.23. The pharmaceutical form according to claim 22, wherein said microparticles have a near size distribution, a close density and are not separable from each other by sieving.
24. Forme pharmaceutique selon la revendication 20, dans laquelle l'ion de polarité opposée à celle du PA en solution est un anion organique.The pharmaceutical form of claim 20, wherein the ion of opposite polarity to that of the AP in solution is an organic anion.
25. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 19 à 23, dans laquelle l'agent séquestrant Q comprend un sel sélectionné dans le groupe comprenant :The pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 23, wherein the sequestering agent Q comprises a salt selected from the group consisting of:
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;anionic organic salts, such as sodium dodecyl sulfate or sodium docusate;
- les polymères anioniques, comme les copolymères (méth)acryliques (par exemple Eudragit® S et Eudragit® L), polyacides acryliques réticulés (par exemple Carbopol), la carboxyméthycellulose et ses dérivés, la carboxyméthylcellulose réticulée et ses dérivés et autres polysaccharides (par exemple, alginate, gomme xanthane ou arabique), alginate- (sulfonate)propylène glycol;anionic polymers, such as (meth) acrylic copolymers (for example Eudragit® S and Eudragit® L), crosslinked acrylic polyacids (for example Carbopol), carboxymethylcellulose and its derivatives, cross-linked carboxymethylcellulose and its derivatives and other polysaccharides (for example: for example, alginate, xanthan gum or arabic), alginate- (sulfonate) propylene glycol;
- les sels mono- ou polyvalents, tels que les glucuronates, citrates, acétates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycérophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acésulfames;- mono- or polyvalent salts, such as glucuronates, citrates, acetates, carbonates, gluconates, succinates, phosphates, glycerophosphates, lactates, trisilicates, fumarates, adipates, benzoates, salicylates, tartrates, sulfonamides, acesulfames;
- les acides gras saponifiés, tels que les sels d'acide acétique, succinique, citrique, stéarique, palmitique, et les glycéryl mono-oléates auto-émulsifiants; - les polyamino acides, protéines ou peptides, comme les albumines, caséines, globulines et enzymes;saponified fatty acids, such as the salts of acetic acid, succinic acid, citric acid, stearic acid, palmitic acid, and self-emulsifying glyceryl mono-oleates; polyamino acids, proteins or peptides, such as albumins, caseins, globulins and enzymes;
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
26. Forme pharmaceutique selon la revendication 20, dans laquelle l'ion de polarité opposée à celle du PA en solution est un cation métallique, organique, ou un de leurs mélanges.26. The pharmaceutical form according to claim 20, wherein the ion of opposite polarity to that of the PA in solution is an organic metal cation, or a mixture thereof.
27. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 19 à 23, dans laquelle l'agent séquestrant Q comprend un sel sélectionné dans le groupe comprenant :The pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 23, wherein the sequestering agent Q comprises a salt selected from the group consisting of:
- les sels cationiques par exemple des métaux Ca, Fe, Mg, Zn, sous forme d'acésulfames, acétates, adipates, benzoates, carbonates, chlorures, citrates, fluorures, fumarates, gluconates, glucuronates, glycérophosphates, hydroxydes, iodates, iodures, lactates, oxydes, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates ;cationic salts, for example metals Ca, Fe, Mg, Zn, in the form of acesulfames, acetates, adipates, benzoates, carbonates, chlorides, citrates, fluorides, fumarates, gluconates, glucuronates, glycerophosphates, hydroxides, iodates, iodides, lactates, oxides, phosphates, trisilicates, phosphates, salicylates, succinates, sulfonamides, tartrates;
- les sels cationiques organiques, tels que d'ammoniums quaternaires, en particulier bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou chlorure de benzéthonium ;organic cationic salts, such as quaternary ammonium salts, in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
- les polymères cationiques, tels que le chitosane et les copolymères (méth)acryliques (par exemple, Eudragit ® RS, Eudragit ® RL ou Eudragit ® E); - les polyamino acides, protéines ou peptides ;cationic polymers, such as chitosan and (meth) acrylic copolymers (for example, Eudragit® RS, Eudragit® RL or Eudragit® E); polyamino acids, proteins or peptides;
- et leurs mélanges.- and their mixtures.
28. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendication 19 à 23, dans laquelle l'agent séquestrant Q est un sel d'une résine échangeuse d'ion, de préférence, une résine fortement acide échangeuse de cations lorsque le PA est cationique, ou une résine fortement basique échangeuse d'anions, lorsque le PA est anionique.The pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 23, wherein the sequestering agent Q is a salt of an ion exchange resin, preferably a strongly acidic cation exchange resin when the PA is cationic, or a strongly basic anion exchange resin, when the PA is anionic.
29. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'agent séquestrant Q est un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène.The pharmaceutical form of claim 28, wherein the sequestering agent Q is a derivative of a copolymer of styrene and divinylbenzene.
30. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'agent séquestrant Q est un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène sulfonique.30. The pharmaceutical form according to claim 28, wherein the sequestering agent Q is a derivative of a copolymer of styrene and divinylbenzene sulfonic acid.
31. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'agent séquestrant Q est un dérivé d'un copolymère de styrène et de divinylbenzène porteur de fonctions ammoniums quaternaires. 31. The pharmaceutical form according to claim 28, wherein the sequestering agent Q is a derivative of a copolymer of styrene and divinylbenzene bearing quaternary ammonium functions.
32. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle l'agent séquestrant est un copolymère réticulé d'acide méthacrylique et de divinylbenzène, ou l'un de ses sels.The pharmaceutical form of claim 28, wherein the sequestering agent is a crosslinked copolymer of methacrylic acid and divinylbenzene, or a salt thereof.
33. Forme pharmaceutique selon la revendication 28, dans laquelle la résine échangeuse d'ions est une polyamine phénolique.The pharmaceutical form of claim 28, wherein the ion exchange resin is a phenolic polyamine.
34. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 33, dans laquelle l'agent séquestrant Q est choisi parmi :34. The pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 33, wherein the sequestering agent Q is chosen from:
- les sels organiques anioniques, tels que le sodium dodécyl sulfate ou le docusate de sodium ;anionic organic salts, such as sodium dodecyl sulfate or sodium docusate;
- les sels organiques cationiques, tels que les sels d'ammoniums quaternaires, en particulier le bromure de triméthyl tétradécyl ammonium ou le chlorure de benzéthonium ;cationic organic salts, such as quaternary ammonium salts, in particular trimethyl tetradecyl ammonium bromide or benzethonium chloride;
- les résines fortement acide échangeuses de cations ou les résines fortement basiques échangeuses d'anions, selon la polarité du PA.- strongly acidic cation exchange resins or strongly basic anion exchange resins, according to the polarity of the PA.
35. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 34, dans laquelle l'agent séquestrant Q est choisi parmi :The pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 34, wherein the sequestering agent Q is selected from:
- les résines fortement acides échangeuses de cations et leurs mélanges, lorsque le PA est cationique ; - les résines fortement basiques échangeuses de d'anions et leur mélanges, lorsque le PA est anionique.- Strongly acidic cation exchange resins and mixtures thereof, when the PA is cationic; - strongly basic anion exchange resins and mixtures thereof, when the PA is anionic.
36. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 35, dans laquelle au moins un agent séquestrant Q est présent : - dans des microparticules exemptes de PA, et/ouPharmaceutical form according to any one of claims 19 to 35, wherein at least one sequestering agent Q is present: in microparticles free of PA, and / or
- sur des microparticules, et/ou- on microparticles, and / or
- à l'état libre, c'est-à-dire non contenus dans, ni supportés par des microparticules.in the free state, that is to say, not contained in or supported by microparticles.
37. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 36, dans laquelle la quantité d'agent séquestrant est ajustée en charge ionique pour complexer tout ou partie de la dose de PA contenue dans la forme unitaire.37. Pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 36, wherein the amount of sequestering agent is adjusted in ionic charge to complex all or part of the dose of PA contained in the unit form.
38. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 37, dans laquelle l'agent séquestrant (Q) est sous forme de microparticules non séparables des microparticules de PA enrobées ou non enrobées. 38. The pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 37, wherein the sequestering agent (Q) is in the form of non-separable microparticles of the coated or uncoated PA microparticles.
39. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 38, comprenant des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, les microparticules d'agent viscosifiant V et les microparticules d'agent séquestrant Q étant distinctes des microparticules de PA.Pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 38, comprising microparticles of viscosifying agent V and / or microparticles of sequestering agent Q, the microparticles of viscosifying agent V and the microparticles of sequestering agent Q being distinct from the microparticles of AP.
40. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 19 à 39, comprenant des microparticules de PA, ainsi que des microparticules d'agent viscosifiant V et/ou des microparticules d'agent séquestrant Q, lesdites microparticules ayant une distribution de taille proche, une densité proche et n'étant pas séparables entre elles par tamisage.40. The pharmaceutical form according to any one of claims 19 to 39, comprising PA microparticles, as well as microparticles of viscosifier V and / or microparticles of sequestering agent Q, said microparticles having a similar size distribution, a close density and not being separable from each other by sieving.
41. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un excipient à l'état libre, c'est-à-dire non contenu dans, ni supporté par des microparticules de PA, ledit excipient concourrant à la résistance des microparticules de PA enrobées au broyage.41. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises at least one excipient in the free state, that is to say not contained in, or supported by PA microparticles, said excipient contributing to the resistance of the grit-coated microparticles of PA.
42. Forme pharmaceutique selon la revendication 41, caractérisée en ce que l'excipient à l'état libre est choisi dans le groupe comprenant :42. The pharmaceutical form according to claim 41, characterized in that the excipient in the free state is chosen from the group comprising:
- le stéarate de calcium ;calcium stearate;
- le palmitostéarate de glycérol ; - l'oxyde de magnésium ;glycerol palmitostearate; magnesium oxide;
- les polyalkylène-e.g. éthylène-glycols ;polyalkylene e.g. ethylene glycols;
- l'alcool polyvinylique ;polyvinyl alcohol;
- le benzoate de sodium ;sodium benzoate;
- l'acide stéarique ; - l'amidon de maïs ;stearic acid; - corn starch;
- le talc ;- talc;
- la silice colloïdale ;colloidal silica;
- le stéarate de zinc, magnésium ;zinc stearate, magnesium;
- le stéarylfumarate ; - et leurs mélanges.stearyl fumarate; - and their mixtures.
43. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme sèche administrable par aspiration nasale et à libération immédiate de PA. 43. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that it is not convertible into a dry form that can be administered by nasal aspiration and immediate release of AP.
44. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle n'est pas transformable en une forme injectable et à libération immédiate de PA.44. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that it is not convertible into an injectable form and immediate release of PA.
45. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend du PA à libération immédiate et/ou du PA à libération modifiée.45. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises immediate release PA and / or modified release PA.
46. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'extraction du PA par mastication et/ou par broyage, n'est pas efficace.46. Pharmaceutical form according to any one of the preceding claims, characterized in that the extraction of PA by chewing and / or grinding, is not effective.
47. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre appartient à au moins l'une des familles de substances actives suivantes : amphétamines, analgésiques, anorexigènes, antalgiques, antidépresseurs, antiépileptiques, antimigraineux, antiparkinsoniens, antitussifs, anxiolytiques, barbituriques, benzodiazépines, hypnotiques, laxatifs, neuroleptiques, opiacés, psychostimulants, psychotropes, sédatifs, stimulants.47. Pharmaceutical form according to one of the preceding claims, characterized in that the PA used belongs to at least one of the following families of active substances: amphetamines, analgesics, anorectics, analgesics, antidepressants, antiepileptics, anti-migraine, antiparkinsonian , antitussives, anxiolytics, barbiturates, benzodiazepines, hypnotics, laxatives, neuroleptics, opiates, psychostimulants, psychotropics, sedatives, stimulants.
48. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre est choisi parmi les composés suivants : anileridine, acetorphine, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta-hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl- 3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, butyrate de dioxaphetyl, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codéine, coca, cocaïne, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethyhnethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etoφhine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, héroïne, hydrocodone, hydromoφhinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levalloφhane, lofentanil, levomethoφhane, levomoramide, levophenacylmoφhane, levoφhanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesoφhine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-thiofentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morpheridine, morphine, myrophine, nalbuphine, narceine, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normoφhine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracymethadol, norcodeine, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phenomorphane, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide, proheptazine, propanolol, properidine, propiram, racemethorphane, racemoramide, racemorphane, remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaïne, thiofentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, et leurs sels, leurs esters, leurs hydrates, leurs polymorphes et leurs isomères pharmacologiquement acceptables, et leurs mélanges.48. Pharmaceutical form according to one of the preceding claims, characterized in that the AP used is chosen from the following compounds: anileridine, acetorphine, acetylalphamethylfentanyl, acetyldihydrocodeine, acetylmethadol, alfentanil, allylprodine, alphacetylmethadol, alphameprodine, alphaprodine, alphamethadol, alphamethylfentanyl, alpha-methylthio-fentanyl, alphaprodine, anileridine, atropine, butorphanol, benzethidine, benzylmorphine, beta-hydroxyfentanyl, beta-hydroxy-methyl-3-fentanyl, betacetylmethadol, betameprodine, betamethadol, betaprodine, bezitramide, buprenorphine, dioxaphetyl butyrate, clonitazene, cyclazocine, cannabis, cetobemidone, clonitazene, codeine, coca, cocaine, codoxime, dezocine, dimenoxadol, dioxaphetylbutyrate, dipipanone, desomorphine, dextromoramide, dextropropoxyphene, diampromide, diethyl-thiambutene, difenoxine, dihydrocodeine, dihydroetorphine, dihydromorphine, dimenoxadol, dimepheptanol, dimethylthiambutene, diphenoxylate e, dipipanone, drotebanol, eptazocine, ethoheptazine, ethylmethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, ecgonine, ephedrine, ethyhnethylthiambutene, ethylmorphine, etonitazene, etoφhine, etoxeridine, fentanyl, furethidine, heroin, hydrocodone, hydromoφhinol, hydromorphone, hydroxypethidine, isomethadone, ketobemidone, levalloφhane, lofentanil, levomethoφhane, levomoramide, levophenacylmoφhane, levoφhanol, meptazinol, meperidine, metazocine, methadone, methyldesoφhine, methyldihydro-morphine, methylphenidate, methyl-3-thiofentanyl, methyl-3-fentanyl, metopon, moramide, morphine, morphine, myrophin, nalbuphine, narcein, nicomorphine, norlevorphanol, normethadone, nalorphine, normoφhine, nicocodine, nicodicodine, nicomorphine, noracymethadol, norcodeine, norlevorphanol, normethadone, normorphine, norpipanone, opium, oxycodone, oxymorphone, papaveretum, phenadoxone, phenoperidine, promedol, properidine, propiram, propoxyphene para-fluorofentanyl, pentazocine, pethidine, phenampromide, phenazocine, phenomorphan, phenoperidine, pholcodine, piminodine, piritramide , proheptazine, propanolol, properidine, propiram, racemethorphan, racemoramide, racemorphan, remifentanil, sufentanil, thebacone, thebaine, thiofentanyl, tilidine, trimeperidine, tramadol, and their pharmacologically acceptable salts, esters, hydrates, polymorphs and isomers, and their mixtures.
49. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le PA mis en oeuvre est choisi dans le groupe constitué du chlorhydrate d'oxycodone, du sulfate de morphine, du chlorhydrate d'oxymorphone, du chlorhydrate d'hydromorphone, du chlorhydrate d'hydrocodone, et du chlorhydrate de tramadol.49. Pharmaceutical form according to one of the preceding claims, characterized in that the PA used is selected from the group consisting of oxycodone hydrochloride, morphine sulfate, oxymorphone hydrochloride, hydromorphone hydrochloride, hydrocodone hydrochloride, and tramadol hydrochloride.
50. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est exempte d'agent(s) antagoniste(s) du PA.50. Pharmaceutical form according to one of the preceding claims, characterized in that it is free of agent (s) antagonist (s) of the PA.
51. Forme pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 49, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent antagoniste du PA.51. Pharmaceutical form according to any one of claims 1 to 49, characterized in that it comprises at least one PA antagonist agent.
52. Forme pharmaceutique selon l'une des revendications précédentes, comprenant une pluralité de populations de microparticules de PA enrobées, lesdites populations se distinguant les une des autres par leur cinétique de libération et/ou par le PA qu'elles contiennent.52. Pharmaceutical form according to one of the preceding claims, comprising a plurality of populations of coated PA microparticles, said populations being distinguished from each other by their release kinetics and / or by the PA they contain.
53. Utilisation des microparticules de PA enrobées permettant la libération modifiée dudit PA, les microparticules de PA enrobées étant telles définies dans les revendications précédentes, pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques.53. Use of coated microparticles of PA allowing the modified release of said PA, the coated PA microparticles being as defined in the preceding claims, for the manufacture of new pharmaceutical formulations.
54. Utilisation des microparticules de PA enrobées permettant la libération modifiée dudit PA, les microparticules de PA enrobées étant telles définies dans les revendications 1 à 52, pour la fabrication de nouvelles formulations pharmaceutiques actives dans le traitement thérapeutique contre la douleur. 54. Use of the coated PA microparticles allowing the modified release of said PA, the coated PA microparticles being as defined in claims 1 to 52, for the manufacture of new pharmaceutical formulations active in the therapeutic treatment against pain.
55. Procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en oeuvre une forme pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 52.55. A method for controlling the misuse of PA, characterized in that it consists essentially in implementing a pharmaceutical form as defined in any one of claims 1 to 52.
56. Procédé de lutte contre le mésusage de PA, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement à mettre en œuvre dans une forme pharmaceutique, des microparticules de PA enrobées, à libération modifiée du PA et comportant une couche de revêtement (Ra), qui assure la libération modifiée du PA et qui, simultanément, confère une résistance au broyage à aux microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent viscosifiant (Vb) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées, pour éviter le mésusage ; et éventuellement au moins un agent séquestrant (Q) apte à prévenir l'extraction du PA contenu dans les microparticules de PA enrobées à libération modifiée de PA, pour éviter le mésusage ; la couche de revêtement (Ra), l'agent viscosifiant (Vb) éventuel et l'agent séquestrant (Q) éventuel étant tels que définis dans les revendications 1 à 52. 56. A method for controlling the misuse of PA, characterized in that it essentially consists in using in a pharmaceutical form, coated PA microparticles, with modified PA release, and comprising a coating layer (Ra), which ensures the modified release of the AP and which simultaneously confers grinding resistance to the coated PA microparticles, to avoid misuse; and optionally at least one viscosifying agent (Vb) capable of preventing the extraction of the AP contained in the coated PA microparticles, to avoid misuse; and optionally at least one sequestering agent (Q) capable of preventing the extraction of the AP contained in the PA modified-release coated PA microparticles, to avoid misuse; the coating layer (Ra), the optional viscosifier (Vb) and the optional sequestering agent (Q) being as defined in claims 1 to 52.
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