JP5479087B2 - アデノ随伴ウイルスファージ粒子に関する方法および組成物 - Google Patents
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Description
本発明の態様は一般に、生物学および医学に向けられている。特に、本発明は、対象に治療を提供するためのイメージングと組み合わせてAAVPを用いる遺伝子治療の分野に向けられている。
II、背景
多くの生物学に基づく治療の限界は、生体活性分子の腫瘍細胞またはそれらの周囲のマトリックスへの制御されたおよび効果的な送達を達成することができないことである。遺伝子に基づく治療を利用する目的は、遺伝子発現の結果としての、生体産物の細胞内のそれらの作用の部位への効果的な送達を達成することである。遺伝子に基づく治療はまた、転移される遺伝子材料に特異的なプロモーター/アクチベーターエレメントを含めることによって、これらの生体活性産物の作用のレベル、時期、および持続時間に対する制御を提供し、より効果的な治療的介入を結果的にもたらすことができる。新規のDNAの製剤を用いた様々な体細胞組織および腫瘍への制御された遺伝子送達のための、ならびに細胞特異的で、複製により活性化され、かつ薬物により制御される発現系を用いて遺伝子発現を制御するための方法が開発中である。
本発明の態様は一般に、増強された発現を達成するために、1つまたは複数のトランスジーンを腫瘍細胞などの的細胞に、部位特異的な様式で送達する組成物および方法、ならびにそのような適用において有用なコンストラクトおよび組成物に向けられている。ある種の局面において、対象への処置の実施または対象に対する診断手順の前に、治療的核酸からの発現を検討評価してもよい。さらなる局面において、治療的利益に必要とされる領域または場所における発現の決定または評価を検討評価し、かつ任意の不必要なまたは必要最小限の有益な処置を、代替処置の代わりに是認することができる。
(a)本発明で使用し得る1つの工程には、宿主対象中に天然に存在してもまたは存在しなくてもよいレポーター遺伝子を含むAAVPベクターを、対象の標的組織に送達する工程が含まれる。典型的には、レポーター遺伝子は、画像化および/または処置される場所または領域で発現していないと考えられる。ある種の局面において、レポーター遺伝子は、野生型の、突然変異体の、または遺伝子改変されたキナーゼである。さらなる局面において、キナーゼはチミジンキナーゼである。なおさらなる局面において、キナーゼは単純ヘルペスウイルス-チミジンキナーゼ遺伝子またはヒトチミジンキナーゼ2型である。典型的には、転移ベクターまたはAAVPが標的組織の細胞に導入され、レポーター遺伝子が標的組織の細胞で発現し、それによってAAVPベクターによって効率的にトランスフェクトされた細胞でのみ蓄積するレポーター遺伝子産物(タンパク質)が生成される。
(b)使用し得る別の工程は、宿主対象に標識されたレポーター基質を投与する工程であり、ここでレポーター遺伝子産物を発現する細胞は、放射性標識されたヌクレオシド類似体を含む標識されたレポーター基質を代謝して、標識されたレポーター代謝物を産生する。
(c)本方法で使用し得るさらに別の工程には、レポーター基質の標識された代謝物を含む標的組織または細胞を非侵襲的に画像化する工程が含まれる。ある種の局面において、レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質を宿主対象から排除した後、対象をイメージングに供し、それによって標的組織への遺伝子転移および標的組織内での発現を検出する。さらなる局面において、代謝されないレポーター基質の排除の代謝に応じて、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、またはそれより多くの分、時間、日、または週の後に、1つまたは複数の対象組織をイメージングに供する。
(a)病理学的状態もしくは疾患状態を有する、有することが疑われる、または発症するリスクがある対象に、レポーターをコードする治療的AAVPを投与する工程;および
(b)コードされたレポーターまたはレポーター活性を検出することによって、処置のために標的化された組織または細胞内での治療的AAVPのインサイチュー発現を評価する工程。
で標識することができる。特定の局面において、検出可能な標識は、131I、125I、123I、111I、99mTc、90Y、186Re、188Re、32P、153Sm、67Ga、201Tl、77Br、または18F標識である。
[請求項101]
以下の工程を含む、対象を処置する方法:
(a)病理学的状態もしくは疾患状態を有する、有することが疑われる、または発症するリスクがある対象に、レポーターをコードする治療的AAVPを投与する工程;および
(b)コードされたレポーターまたはレポーター活性を検出することによって、処置のために標的化された組織または細胞内での治療的AAVPのインサイチュー発現を評価する工程。
[請求項102]
標的器官、組織、または細胞内でAAVP核酸によって発現される治療的に十分なレベルの治療的遺伝子の発現に基づいて、対象に癌処置を施す工程をさらに含む、請求項101記載の方法。
[請求項103]
第一の治療的AAVPの発現が治療的に有効なレベルで発現されない場合に、第二の治療的AAVPを投与する、請求項102記載の方法。
[請求項104]
AAVP発現の評価が、レポーターまたはレポーターの活性の非侵襲的検出によるものである、請求項101記載の方法。
[請求項105]
レポーターが治療的タンパク質である、請求項101記載の方法。
[請求項106]
治療的タンパク質がプロドラッグ変換酵素である、請求項105記載の方法。
[請求項107]
レポーターが酵素である、請求項104記載の方法。
[請求項108]
酵素がキナーゼである、請求項107記載の方法。
[請求項109]
キナーゼがチミジンキナーゼである、請求項108記載の方法。
[請求項110]
キナーゼが検出可能に標識された化合物を修飾する、請求項108記載の方法。
[請求項111]
検出可能な標識が、蛍光、化学発光、表面増強ラマン分光法(SERS)、磁気共鳴イメージング(MRI)、コンピュータ断層撮影(CT)、または陽電子放出断層撮影(PET)イメージングによって検出可能である、請求項110記載の方法。
[請求項112]
検出可能に標識された化合物が、ヌクレオシド類似体である、請求項110記載の方法。
[請求項113]
検出可能に標識された化合物が、フルオロデオキシグルコース(FDG);2'-フルオロ-2'デオキシ-1ベータ-D-アラビオノフラノシル-5-エチル-ウラシル(FEAU);5-[ 123 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 124 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 131 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル、5-[ 18 F]-2'-フルオロ-5-フルオロ-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;2-[ 11 I]-および5-([ 11 C]-メチル)-2'-フルオロ-5-メチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;2-[ 11 C]-2'-フルオロ-5-エチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-([ 11 C]-エチル)-2'-フルオロ-5-エチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-(2-[ 18 F]-エチル)-2'-フルオロ-5-(2-フルオロ-エチル)-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル、5-[ 123 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 124 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 131 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 123 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 124 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 131 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 123 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 124 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 131 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;または9-4-[ 18 F]フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニンである、請求項110記載の方法。
[請求項114]
検出可能な標識が
を含む、請求項110記載の方法。
[請求項115]
検出可能な標識が、 131 I、 125 I、 123 I、 111 I、 99m Tc、 90 Y、 186 Re、 188 Re、 32 P、 153 Sm、 67 Ga、 201 Tl、 77 Br、または 18 F標識である、請求項114記載の方法。
[請求項116]
AAVPが、処置のために標的化される組織または細胞を選択的に標的化する部分を含む、請求項101記載の方法。
[請求項117]
部分が、AAVPのカプシドタンパク質によってコードされる、請求項116記載の方法。
[請求項118]
表面タンパク質が組換えカプシドタンパク質である、請求項117記載の方法。
[請求項119]
組換えカプシドタンパク質が標的化ペプチドを含む、請求項118記載の方法。
[請求項120]
標的化ペプチドが環状ペプチドである、請求項119記載の方法。
[請求項121]
標的化ペプチドが直線状ペプチドである、請求項119記載の方法。
[請求項122]
標的化ペプチドが、細胞表面にインテグリンを発現する細胞に選択的に結合する、請求項119記載の方法。
[請求項123]
インテグリンがαvβ3またはαvβ5インテグリンである、請求項120記載の方法。
[請求項124]
ペプチドがRGDモチーフを含む、請求項122記載の方法。
[請求項125]
ペプチドがトランスフェリン受容体を発現する細胞に選択的に結合する、請求項119記載の方法。
[請求項126]
ペプチドがCRTIGPSVCを含むアミノ酸配列を含む、請求項125記載の方法。
[請求項127]
対象が、過剰増殖性疾患を有する、有することが疑われる、または発症するリスクがある、請求項101記載の方法。
[請求項128]
過剰増殖性疾患が、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭部および頸部の癌、皮膚癌、脳癌、扁平上皮細胞癌腫、脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫、肝細胞癌、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎児性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮性癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭管腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫である、請求項127記載の方法。
[請求項129]
レポーター遺伝子が、組織もしくは細胞選択的プロモーター、または組織もしくは細胞特異的プロモーターに機能的に連結される、請求項101記載の方法。
[請求項130]
発現を評価する工程が、AAVP核酸を発現する細胞によって選択的に代謝される標識を投与する工程を含む、請求項101記載の方法。
[請求項131]
治療的AAVPが第二の治療的遺伝子をコードする、請求項101記載の方法。
[請求項132]
第二の治療的遺伝子が、腫瘍抑制因子、阻害RNA、阻害DNA、またはプロドラッグ変換酵素である、請求項131記載の方法。
[請求項133]
阻害RNAまたは阻害DNAを含む核酸セグメントを含む、治療的AAVP核酸。
[請求項134]
阻害RNAが、siRNA、miRNA、またはアンチセンスRNAである、請求項133記載の核酸。
[請求項135]
請求項133記載のAAVP核酸を含むファージ粒子。
[請求項136]
標的化リガンドをさらに含む、請求項135記載のファージ粒子。
[請求項137]
請求項126記載のAAVP核酸を投与する工程を含む、遺伝子の発現を調整する方法。
[請求項138]
以下の工程を含む、宿主対象の標的組織への遺伝子転移および宿主対象の標的組織内での発現を検出する方法:
(a)宿主対象中に天然に存在しないレポーター遺伝子を含むAAVPベクターを宿主対象の標的組織に送達する工程であって、レポーター遺伝子が野生型の、突然変異体の、もしくは遺伝子改変された単純ヘルペスウイルス-チミジンキナーゼ遺伝子、またはヒトチミジンキナーゼ2型からなる群より選択され、かつ転移ベクターが標的組織の細胞に導入され、レポーター遺伝子が標的組織の細胞で発現し、それによってAAVPベクターによって効率的にトランスフェクトされた細胞でのみ蓄積するレポーター遺伝子産物(タンパク質)が生成される、工程;
(b)宿主対象に標識されたレポーター基質を投与する工程であって、工程(a)のレポーター遺伝子産物を発現する細胞が、放射性標識されたヌクレオシド類似体を含む標識されたレポーター基質を代謝して、標識されたレポーター代謝物を産生する、工程;ならびに
(c)レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質を宿主対象から排除した後、レポーター基質の標識された代謝物を含む標的組織または細胞を非侵襲的に画像化し、それによって標的組織への遺伝子転移および標的組織内での発現を検出する工程。
[請求項139]
レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質に由来する非特異的標識の少なくとも67%を、対象から排除するのに十分な工程(b)後の期間、待機する工程をさらに含む、請求項101記載の方法。
[請求項140]
レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質に由来する非特異的標識の少なくとも80%を、対象から排除するのに十分な工程(b)後の期間、待機する工程をさらに含む、請求項101記載の方法。
[請求項141]
レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質に由来する非特異的標識の少なくとも90%を、対象から排除するのに十分な工程(b)後の期間、待機する工程をさらに含む、請求項101記載の方法。
[請求項142]
AAVPベクターが、インビトロまたはインビボのトランスフェクション(または形質導入)によって標的組織の細胞に導入される、請求項101記載の方法。
[請求項143]
レポーター基質が、陽電子放出断層撮影、ガンマカメラ、または単一光子放出コンピュータ断層撮影によるイメージングに適した放射性同位元素で標識される、請求項101記載の方法。
[請求項144]
レポーター基質およびレポーター基質の代謝物が、 2 H、 13 C、 15 N、および 19 Fからなる群より選択される安定同位体核種を含む化合物である、請求項101記載の方法。
[請求項145]
標識されたレポーター基質代謝物が、陽電子放出断層撮影によって画像化される、請求項101記載の方法。
[請求項146]
標識されたレポーター基質代謝物が、ガンマカメラまたは単一光子放出コンピュータ断層撮影によって画像化される、請求項101記載の方法。
[請求項147]
標識されたレポーター基質代謝物が、磁気共鳴イメージングによって画像化される、請求項101記載の方法。
[請求項148]
AAVPベクターが、レポーター遺伝子ならびに適した転写プロモーターおよびエンハンサーエレメントを組み入れ、レポーターと治療的遺伝子との共発現の組織特異的、転写因子特異的、またはシグナル伝達特異的な転写活性化を確実にする、請求項101記載の方法。
[請求項149]
宿主対象への複数の細胞(または1つの細胞)の投与の前に、AAVPベクターを用いて、複数の細胞(または1つの細胞)が、レポーター遺伝子ならびに適した転写プロモーターおよびエンハンサーエレメントをエクスビボ(インビトロ)でトランスフェクトされる、請求項148記載の方法。
[請求項150]
標識された2'-フルオロ-ヌクレオシド類似体が、5-[ 123 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 124 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 131 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル、5-[ 18 F]-2'-フルオロ-5-フルオロ-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;2-[ 11 I]-および5-([ 11 C]-メチル)-2'-フルオロ-5-メチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;2-[ 11 C]-2'-フルオロ-5-エチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-([ 11 C]-エチル)-2'-フルオロ-5-エチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-(2-[ 18 F]-エチル)-2'-フルオロ-5-(2-フルオロ-エチル)-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル、5-[ 123 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 124 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 131 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[ 123 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 124 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 131 I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 123 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 124 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[ 131 I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;または9-4-[ 18 F]フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニンである、請求項138記載の方法。
ある種の態様による本開示は、増強された発現を達成するために、腫瘍細胞などの標的細胞に、1つまたは複数のトランスジーンを部位特異的な様式で送達する方法、ならびにそのような適用において有用なコンストラクトおよび組成物に概ね向けられている。ある種の局面において、対象への処置の投与または対象に対する診断手順の前に、治療的核酸からの発現を検討評価してもよい。さらなる局面において、治療的利益が必要とされる領域または場所における発現の決定または評価を検討評価し、任意の不必要なまたは必要最低限の有益な処置を代替処置の代わりに認めることができる。
アデノ随伴ウイルス(AAV)はパルボウイルスファミリーの欠損性のメンバーである。AAVゲノムは、プラスまたはマイナス極性の1本鎖DNA分子としてカプセル化されている。両方の極性の鎖がパッケージングされているが、別々のウイルス粒子中にあり、かつ両方の鎖が感染性である。ヒトアデノ随伴ウイルス2型(AAV2)の1本鎖DNAゲノムは、長さが4681塩基対であり、かつ各々145塩基対の逆向き末端反復配列(ITR)が両隣にある。さらに、ウイルスのrepタンパク質は、ITRによる非相同組換えを媒介するように見える。したがって、組換えで役割を果たしかつパルボウイルスの複製およびパッケージングに通常必要とされるITRを、パルボウイルスゲノムが各末端に有する時、本開示のAAVPは通常、ITRまたはその機能的同等物の少なくとも1つの全てまたは一部分を含む。
ファージ粒子の表面上のリガンドの発現によって、本開示のAAVPを特異的な受容体に標的化することができる。ある種の態様において、エンドソームからのベクターの脱出を可能にしまたは促進するペプチドまたはその他の部分(およびそこに付着するかまたはその中に封入された任意の分子)を組み入れ、かつファージの表面に発現させてもよい。そのような「その他の部分」には、それら自体ペプチドではないが、エンドソーム膜を乱す能力を有し、それによってベクターの脱出を容易にする分子、およびさもなければ内部に記載されたペプチド配列のエンドソーム脱出特性を模倣する分子が含まれる(例えば、公開されたPCT公開公報WO 96/10038およびWagner et al., 1992参照)。
本開示のAAVPは、1つまたは複数のトランスジーンを標的細胞の核に送達し、それによって標的細胞におけるトランスジーンの発現を増強させる能力を有する。AAVPはまた、トランスジーンカセットのコンカテマーの形成を通じたトランスジーンカセットの変更された運命によって遺伝子発現における利点を授与し、それによって増強された遺伝子発現をもたらす可能性がある。
本発明の発現コンストラクトには、治療的核酸および/またはイメージングタンパク質をコードする核酸が含まれてもよい。その他の局面において、発現コンストラクトは、本発明の治療的組成物および方法で用いることができる治療的発現コンストラクトであってもよい。ある種の態様では、遺伝子材料を操作して、イメージングタンパク質、標的化タンパク質、および/または治療的遺伝子をコードする発現カセットおよび/または発現コンストラクトを生成してもよい。
それらがイメージングタンパク質をコードするのであれまたは治療的遺伝子をコードするのであれ、本発明の発現カセットおよび/またはコンストラクトには、典型的に、様々な制御領域が含まれると考えられる。これらの制御領域は、典型的には、関心対象の遺伝子の発現を調整する。
本出願の全体を通じて、「発現コンストラクト」という用語は、核酸コード配列の一部または全てが転写されることができる遺伝子産物、例えば、イメージングタンパク質または治療的タンパク質の一部または全てをコードする核酸を含む任意の種類の遺伝子コンストラクトを含むことが意味される。転写物はタンパク質に翻訳されてもよいが、それが翻訳される必要はない。ある種の態様において、発現には、遺伝子の転写およびmRNAの遺伝子産物への翻訳の両方が含まれる。その他の態様において、発現には阻害RNAまたはDNAなどの治療的核酸の転写のみが含まれる。
エンハンサーは、DNAの同じ分子上の遠い位置に位置するプロモーターからの転写を増加させる遺伝子エレメントである。エンハンサーはプロモーターにとてもよく似たように編成されている。すなわち、それらは多くの個々のエレメントから構成され、その各々が1つまたは複数の転写タンパク質に結合する。エンハンサーとプロモーターの間の基本的な差異は操作上のものである。全体としてのエンハンサー領域は、遠隔地での転写を刺激することができなければならず;これはプロモーター領域またはその構成要素エレメントについて当てはまる必要はない。他方、プロモーターは、特定の部位および特定の方向でのRNA合成の開始を導く1つまたは複数のエレメントを有さなければならない一方、エンハンサーはこれらの特異性を欠く。プロモーターおよびエンハンサーは、多くの場合重複および連続し、多くの場合非常によく似たモジュール編成を有するように思われる。
ポリアデニル化シグナルが治療的および/イメージングベクターで用いられてもよい。cDNA挿入物が利用される場合、典型的には、遺伝子転写物の適切なポリアデニル化をもたらすためにポリアデニル化シグナルを含めることが望まれる。ポリアデニル化シグナルの性質は本発明の首尾よい実施に必須であるとは考えられておらず、ならびにヒトまたはウシ成長因子ホルモンおよびSV40ポリアデニル化シグナルなどの任意のそのような配列を利用してもよい。ターミネーターも発現カセットのエレメントとして企図される。これらのエレメントは、メッセージレベルを増強させるのにおよびカセットを読み終えてその他の配列に移るのを最小限にするのに役立つことができる。
本発明のAAVP粒子を用いて、治療的発現ベクターを含む、種々の治療的またはイメージング薬剤を送達してもよい。本発明は、種々の異なる治療的遺伝子の使用を企図する。例えば、酵素、ホルモン、サイトカイン、オンコジーン、受容体、イオンチャネル、腫瘍抑制因子、転写因子、薬物選択可能マーカー、毒素、および様々な抗原をコードする遺伝子が、本発明による使用のための適した遺伝子として企図される。さらに、オンコジーンに由来するアンチセンスおよび阻害RNAコンストラクトは、本発明によるその他の関心対象の「遺伝子」である。
本発明のある種の態様において、多遺伝子ポリシストロン性メッセージを創り出すために内部リボソーム結合部位(IRES)エレメントの使用が用いられる(Pelletier and Sonenberg, 1988)。哺乳動物のメッセージ由来のIRES(Macejak and Sarnow, 1991)と同様に、ピカノウイルス(picanovirus)ファミリー(ポリオおよび脳心筋炎)の2つのメンバー由来のIRESエレメントが記載されている(Pelletier and Sonenberg, 1988)。IRESエレメントは、異種オープンリーディングフレームにつなぐことができる。多数のオープンリーディングフレームを一緒に転写し、各々をIRESによって分離し、ポリシストロン性メッセージを創り出すことができる。IRESエレメントのおかげで、各オープンリーディングフレームは、効率的な翻訳のためにリボソームに接近し易い。単一のプロモーター/エンハンサーを用いて多数の遺伝子を効率的に発現させ、単一のメッセージを転写させことができる。任意の異種オープンリーディングフレームをIRESエレメントにつなぐことができる。これには、分泌タンパク質、独立の遺伝子によってコードされる、多サブユニットタンパク質、細胞内または膜結合タンパク質、および選択可能マーカーのための遺伝子が含まれる。このように、幾つかのタンパク質の発現を同時に人為的に改変して単一のコンストラクトおよび単一の選択可能マーカーを持つ細胞にすることができる。
例えば、化学合成、酵素的産生、または生物学的産生などの、当業者に公知の任意の技術によって、核酸を作製してもよい。酵素的に産生される核酸の非限定的な例として、PCR(商標)(例えば、各々が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第4,683,202号および米国特許第4,682,195号参照)などの増幅反応、または参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第5,645,897号に記載されたオリゴヌクレオチドの合成において酵素によって産生される核酸が含まれる。生物学的に産生される核酸の非限定的な例として、細菌の中で複製される組換えDNAベクター(例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Sambrook et al. 2001参照)などの、生細胞の中で産生される(すなわち、複製される)組換え核酸が含まれる。
臨床的適用が企図される場合、意図する適用のために適当な形態でAAVP組成物(治療的組成物)の薬学的組成物を調製する必要があると考えられる。通常、これは、パイロジェンだけでなく、ヒトまたは動物にとって有害であり得るその他の不純物も本質的に含まない組成物を調製する工程を伴っていると考えられる。
本発明の活性組成物を非経口投与用に製剤化し、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、または腹腔内経路さえも経由する注射用に製剤化してもよい。第二の薬剤を活性成分として含む水性組成物の調製は、本開示に照らして当業者に公知であると考えられる。典型的には、そのような組成物を、液体溶液かまたは懸濁かのいずれかとして、注射可能なものとして調製することができ;注射前の液体の添加時に溶液または懸濁を調製するために用いるのに適した固形形態を調製することもでき;および調製物を乳化することもできる。
以下の実施例は、本発明の様々な態様を例証するという目的のために与えられ、およびいかなる形であっても本発明を限定するよう意味されない。当業者は、本発明が目的を実行しかつ述べられた目標および利点を得るだけでなく、本明細書において本来備わっている目的を実行し、目標および利点を得るのにも十分適合していることを容易に正しく認識すると考えられる。本実施例は、本明細書に記載する方法と共に、好ましい態様を目下代表するものであり、例示するものであり、および本発明の範囲に対する限定であることが意図されない。特許請求の範囲の範囲によって定義されるような本発明の精神の範囲内に包含されるその中での変化およびその他の使用が当業者の心に浮かぶと考えられる。
AAVP標的化
A、実験手順
標的化されたAAVP粒子の設計、構築、および作製
RGD-4CファージおよびRGD-4C AAVPを中間体(RGD-4C fUSE5-MCS)の作製ならびにその後のRGD-4CファージコンストラクトおよびRGD-4C AAVPの作製:という2工程過程で人為的に改変した。RGD-4C fUSES-MCSは、特異的な標的化ペプチドRGD-4Cをコードするオリゴヌクレオチド挿入物および真核生物発現カセットの挿入用のマルチクローニング部位(MCS)を有するfMCSプラスミドの断片を含んだ。RGD-4Cファージ由来fUSE5 DNAおよびファージ由来fMCS DNAを宿主大腸菌(MC1061)のライセートから精製した。本発明者らは、RGD-4C FUSE5プラスミドの5.4 kb BamHIISacII断片をfMCSプラスミドの4.1 kb BamHI/SacII断片にライゲートすることによって、中間体RGD-4C fUSE5-MCS を得た。次に、本発明者らは、pAAV-eGFP プラスミド(増強されたGFP;Stratagene)のITRからITRまでのPacI断片(2.8 kb)をRGD 4C fUSE5-MSCのPstI部位にクローニングすることによって、標的化されたAAVP-GFPを創り出した。簡潔に述べると、pAAVをPacIで消化して2.8 kb断片を放出し、それをDNAポリメラーゼで平滑化し、かつRGD-4C fUSE5-MSCの平滑化されたPstI部位にクローニングした。ITRがない標的化されたファージコンストラクトを作製するために、pAAV-eGFPのITRの間に位置しかつpCMV-GFPおよびSV40ポリAを含む2.3 kb断片をEcoRI消化で放出し、DNAポリメラーゼで平滑化し、その後RGD-4C fUSE5-MSCのMCSにクローニングした。GFPを発現する細胞を選択するために、pQBIホスホグリセリン酸キナーゼ-1(PGK;QBIOgene)プロモーターのおよびGFPneo融合配列を含むBamHI-Sac1断片をAAVPまたは対照ファージコンストラクトのNotI部位にクローニングし、GFPを発現する細胞がG418耐性であることを確実にした。pQBI PGKのGFPneo断片をBamHIおよびSac1消化で放出し、かつDNAポリメラーゼで平滑化し;その後NotIへのリン酸化リンカーを付加した。NotI消化後、1.57 kb GFPneo断片をAAVPまたは非キメラファージコンストラクトのNotI部位にクローニングした。最後に、HSVtkまたはLucの遺伝子を運ぶ標的化されたAAVP粒子を作製するために、HSVtkまたはLucを含むBamHI-Not1断片をpAAVプラスミドのBamHI-Not1部位にサブクローニングし、GFPを取り替えた。ITR-HSVtk-ITRまたはITR-Luc-ITR断片をpAAV-HSVtkおよびpAAV-Lucから除去し、その後RGD-4C fUSE5-MCSに挿入した。コンストラクトをDNAシークエンシングおよび制限解析で確認し、宿主大腸菌(MC1061)の培養上清から精製し、PBSに再懸濁し、および再遠心分離した。結果として得られた上清を大腸菌(k91Kan)で滴定した。連続希釈をテトラサイクリンおよびカナマイシンを含むルリア-ベルターニ(LB)寒天プレート上にプレーティングしならびにコロニー計数によって形質導入単位(TU)を決定した。
本発明者らは、(BRASILと呼ばれる)選択的相互作用リガンド法(Giordano et al., 2001)のバイオパニングおよび迅速解析を用いて、インタクトな細胞へのファージ結合を評価した。簡潔に述べると、KS1767細胞をエチレンジアミン四酢酸(EDTA)で剥がし、かつ1% BSAを含むダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)にml当たり4 x 106細胞で再懸濁した。細胞懸濁(50 μl)を109 TUのRGD-4C AAVPかまたはスクランブルバージョンのRGD-4C(CDCFGDCRC(SEQ ID NO:3)、CDCGFDCRC(SEQ ID NO:4)、CRCDGFCDC(SEQ ID NO:5))、突然変異体RGE-4Cペプチド、もしくは標的化されていない対照を提示するAAVPクローンのいずれかとインキュベートした。2時間後、AAVP/細胞混合物(水性相)をフタル酸ジブチル:シクロヘキサン(9:1 [v:v]、D = 1.03 g/ml)からなる非混和性の有機相(400 μlエッペンドルフチューブ中200 μl溶液)の上に移し、かつ10,000 gで10分間4℃で遠心分離した。その後、チューブを液体窒素中で瞬間凍結し、チーブの底を切り取り、および細胞-AAVPペレットを単離しならびに膜に結合したAAVPを回収した(Giordano et al., 2001)。
ヒト293細胞にRGD-4C AAVP-GFPneoまたはRGD-4Cファージ-GFPneoを感染させた。感染4日後、細胞にAAV rep-およびcap-発現プラスミド(pXX2)(Xiao et al., 1998)をトランスフェクトしならびに野生型アデノウイルス5型(Ad)を重感染させた。このように、AAV repおよびcap遺伝子をトランスフェクションによって供給し、かつアデノウイルスヘルパー機能を重感染によって提供した。アデノウイルス感染72時間後に細胞を採取し、その後上清を用いて新しい293細胞に感染させた。48時間後にFACSを用いることによってGFP発現を解析した。このアッセイにおいて、機能的な組換えAAVは、RGD 4C AAVP-GFPキメラを形質導入した細胞からのみ作製されたが、非キメラファージ-GFPまたは幾つかの対照を形質導入した細胞からは作製されなかった。同様の結果はまた、全てのRGD-4C AAVPクローンを用いて得られたが、ファージクローンのいずれを用いても得られなかった。
ヒト293細胞にRGD-4C AAVP-GFPneoまたはRGD-4Cファージ-GFPneoを(各々の場合に細胞当たり106 TUで)感染させた。単一クローン(群当たりn=9)をG418選択下で単離し、かつ選択12週後にFACSでGFP発現について解析した。安定クローンをファージ-GFPneoについてはファージクローン#1-9およびAAVP-GFPneoについてはAAVP #1-9クローンと名付けた。
動物実験法は、施設の動物研究委員会によって審査および承認された。腫瘍を有するマウスを記載されたように樹立した(Pasqualini et al., 1997;Arap et al., 1998; Ellerby et al., 1999;Hajitou et al., 2001;Arap et al., 2004;Marchib et al., 2004)。アベルチンBの腹腔内投与によってまたはガス(2%イソフルランおよび98%酸素)吸入によってマウスに麻酔をかけた。標的化されたコンストラクトまたは対照を静脈内投与した。腫瘍細胞をトリプシン処理し、計数し、遠心分離し、および血清を含まない培地に再懸濁した。カポジ肉腫(KS 1767)、膀胱癌腫(UC3)、または前立腺癌腫(DU145)株由来の合計106細胞を6週齢免疫不全ヌードマウスに皮下に埋め込んだ。EF43-FGF4マウス乳腫瘍細胞(5 x 104)を6週齢メスBALBIc免疫適格マウスに皮下に埋め込んだ。腫瘍体積を記載されたように計算し(Pasqualini et al., 1997;Arap et al., 1998;Ellerby et al., 1999;Hajitou et al., 2001;Arap et al., 2004;Marchib et al., 2004)および平均腫瘍体積 * 標準偏差(SD)として表した。腫瘍が-50 mm2(小さいとみなされる)または-150 mm2(大きいとみなされる)のDU145由来異種移植片の体積に達した時(0日目)、腫瘍を有するマウスは単一静脈内用量のRGD-4C AAVP-HSVtk、または対照を受けた。サイズが一致した腫瘍を有するマウスのコホートにおいて2日後にGVC処置(1日当たり80 mg/kg、腹腔内)を始めた。
非侵襲的な分子イメージングのために、本発明者らはヒト細胞株DU145に基づいた前立腺癌のモデルを用い、その中で右肩の皮下部に腫瘍異種移植片を持つオスのヌードマウスを用いた。ホタルLuc遺伝子発現を画像化するために、腫瘍を有するマウスは、単一用量(150 mg/kg)の基質D-ルシフェリン(Xenogen)を腹腔内投与により受けた。Luc遺伝子を運ぶ標的化されたRGD-4C AAVPまたは対照(標的化されていないAAVP-Luc、もしくはスクランブルのRGD-4C AAVPLuc)の尾静脈投与後にIn Vivo Imaging System 200(IVIS200;Xenogen, CA)を用いることによって、光子の放出を画像化した。イメージングパラメーター:画像獲得時間、1分;ビニング、2;フィルターなし;フルストップ(flstop)、1;視野、10 cm。光子/秒/cm2/srと表される、シグナル強度を測定するための腫瘍に対して関心対象の領域(ROI)を手作業で定義した。
麻酔をかけたマウスを殺し、4% PFAを含むPBSを灌流させた。ラット抗マウスCD31抗体(BD Biosciences)を用いることにより凍結切片で腫瘍血管新生を検討評価した。TUNELキット(Promega)を用いてパラフィン包埋切片に対してアポトーシス解析を行なった。組織でのファージ免疫検出のために、パラフィン切片をウサギ抗ファージ一次抗体(Sigma)、次いでペルオキシダーゼがコンジュゲートされた抗ウサギ二次抗体(Dako)とインキュベートした。基質-色原体3,3'-ジアミノベンジジンでスライドを現像し、ヘマトキシリンで対比染色した。GFP免疫染色のために、器官および腫瘍を2% PFAを含むPBS中で2時間固定し、15%スクロースを含むPBS中で48時間平衡化した。凍結切片を4% PFAを含むPBS中で20分間後固定しならびに1% BSAおよび0.1% Triton X-100を含むPBS(PBS-T)中の5%ヤギ血清でブロッキングした。次に、組織切片を2%ヤギ血清および1% BSA 中のウサギ親和性精製GFP抗体(Molecular Probes)とインキュベートした。その後、切片をPBS-Tおよび1% BSA中の二次抗体であるAlexaFluor 488コンジュゲートされたヤギ抗ウサギ(Molecular Probes)で染色した。PBS灌流動物から除去された腫瘍のアセトン固定凍結切片に対してαvインテグリン免疫染色を行なった。切片を一次ラット抗インテグリンαvモノクローナル抗体(Chemicon)と1時間、次いで二次Cy3コンジュゲートされたヤギ抗ラット抗体(Jackson ImmunoResearch)とインキュベートした。
組換えAAVおよび(RGD-4Cファージ(Pasqualini et al., 1997;Arap et al., 1998)と名付けられた)二重環状ペプチドCDCRGDCFC(SEQ ID NO:2)を提示するfd-tetファージクローンから構成される標的化されたキメラウイルスを構築した。RGD-4Cペプチドは、腫瘍細胞および腫瘍血管の新生血管形成内皮の両方で過剰発現される細胞表面受容体である、αvインテグリンに結合する(Brooks et al., 1994;Pasqualini et al., 1997;Arap et al., 1998;Sipkins et al., 1998;Ellerby et al., 1999;Hood et al., 2002)。(AAV/ファージ;AAVPとさらに称される)キメラウイルスを得るために、本発明者らは、組換えAAV由来の真核生物遺伝子カセットをRGD-4Cファージ(RGD-4C AAVP)、挿入物のないファージ(標的化されていないAAVP)、またはスクランブルのRGD-4C AAVPもしくは(RGE-4Cと名付けられた)DからEへの突然変異体AAVPなどの、対照ペプチドを提示するファージのゲノム間領域に挿入し、およびそれをファージDNAと共にファージカプシド中にパッケージングした(図7)。結果として得られるαvインテグリンに標的化されたキメラウイルスのシスエレメントが依然として機能的であることを示すために、本発明者らは、RGD-4Cペプチドのリガンド特性およびAAVPの文脈における逆向き末端反復(ITR)のレスキュー特性を評価した。まず、ペプチド特異性を評価するために、哺乳動物細胞に結合も感染もしない、標的化されていないAAVPまたはRGE-4Cもしくは様々なスクランブルバージョンのRGD-4C配列(図1A)などの陰性対照ペプチドを提示するAAVPとは対照的に、RGD-4C AAVPがαvインテグリンを発現する哺乳動物細胞に結合することが示された。レポーター遺伝子を運ぶRGD-4C AAVPは、対照と比べて、リガンド指向性の内在化(図1B)および哺乳動物細胞の形質導入(図1C)を媒介することができることも示された。細胞内在化実験については、陰性対照として標的化されていないAAVP、様々なRGD-4CスクランブルのAAVP、またはRGE-4C AAVPが含まれ(図1B);細胞形質導入実験については、標的化されていないAAVP(図lC)、スクランブルのRGD-4C AAVP、またはRGE-4C AAVPが陰性対照の役割を果たした。これらの結果と一致して、本発明者らは、合成RGD-4Cペプチドが様々な標的化されたRGD-4Cファージに基づくコンストラクトの細胞結合および内在化を特異的に阻害することを以前に示している(Giordano et al., 2001;Chen et al., 2004、および未公表の結果)。最後に、哺乳動物細胞形質導入は、標的化されていないAAVP(図1D)、スクランブルのRGD-4C、またはRGE-4Cなどの陰性対照と比べて、合成RGD-4Cペプチドによって特異的に競合させることもできることが示された。これらの結果(図1Aおよび1B)のうちの幾つかが、細胞膜からAAVPを除去するためのグリシン(低pH)洗浄工程の選択的失敗から結果的に生じるアーティファクトを表し得るという可能性を除外するために、温度(氷冷)対照実験を行ない(Giordano et al., 2001)、そこでは細胞結合は観察されたが、RGD-4C AAVPによって媒介される内在化は観察されなかった。
AAVP粒子によって媒介されるトランスジーン発現の分子メカニズムについての見識を得るために、本発明者らは、哺乳動物細胞における形質導入されたゲノムの運命を詳しく調べた。まず、GFPneo発現AAVPを用いて個々の形質導入された細胞クローンの選択を可能にすることにより、安定に形質導入された細胞株を作製した。RGD-4C AAVP-GFPneoかまたはAAV ITRを欠くRGD-4Cファージ-GFPneoのいずれかを用いて、αvインテグリンを発現するヒト293細胞(Nakamura et al., 2002)に形質導入し、およびG418選択下でクローンを単離した。レスキュー実験により、機能的な組換えAAV-GFPneoは全てのRGD-4C AAVP-GFPneo 293細胞クローンから作製されたが、RGD-4Cファージ-GFPneoクローンからは何も作製されなかったことが示され、したがってキメラの個々のクローンは機能的なITRを含むことが確認された。非キメラRGD-4Cファージ-GFPneoを形質導入した細胞はG418耐性を保持したが、GFP発現はRGD-4C AAVP-GFPneoクローンのGFP発現よりも一般に弱かった(図2A)。その後、本発明者らは、ゲノムDNAの広範囲にわたる制限酵素消化、それに続くサザンブロッティングおよびポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に基づく解析によって、安定に形質導入されたクローンにおけるGFPneoトランスジーンカセットの運命を明らかにしようと試みた(図2、図8、および表5)。トランスジーンカセットの持続性を証明するために、解析前にゲノムDNAをAflIIおよびXhoIで消化して全長トランスジーンカセットの放出を検出した。そのような放出は、非キメラRGD-4C ファージコンストラクトによって形質導入されたクローンの33%(9クローンのうちn=3)でのみと比較して、RGD-4C AAVPによって形質導入されたクローンの100%(9クローンのうちn=9)で観察された(図2B)。ゲノムDNAの別の制限消化を設計して、トランスジーンカセットの潜在的なコンカテマー形態を検出した(Lieber et al., 1999; Hsiao et al., 2001)。トランスジーンカセットの頭-尾コンカテマーの存在はRGD-4C AAVPによって形質導入されたクローンの67%(9クローンのうちn=6)で検出されたが、そのようなコンカテマーは非キメラRGD-4C ファージコンストラクトによって形質導入されたクローンでは検出されなかった(図2C)。トランスジーンカセットのあり得る追加のコンカテマー形態を同定するために、コンストラクトの5'および3'末端の両隣にあるプライマーを用いることによって、マルチプレックスPCRを行なった。この場合もやはり、コンカテマーは非キメラRGD-4C ファージコンストラクトによって形質導入されたクローンでは見出されなかったが、その一方でRGD-4C AAVPによって形質導入されたクローンの100%がコンカテマー形態を含み(9クローンのうちn=9)、それらは全て頭-尾方向で見出された(図8B)。その上、より小さいPCR産物のtopoクローニングにより、ITR欠失を持つトランスジーンカセットの頭-尾方向が明らかにされた(図8C)(Yang et al., 1997)。最後に、大きいPCR産物は配列決定することができなかったが、それらのサイズから、接合部位でのインタクトなITRを持つコンカテマーの存在が示唆された。各々の単一クローンについてのDNAの個々の解析も詳述している(表5)。理論またはメカニズムに束縛されることを望まないが、これらのデータから、哺乳動物トランスジーンカセット全体の維持、エピソームDNAのより良好な持続、トランスジーンカセットのコンカテマーの形成を通じた、またはおそらくはこれらの相互排他的でないメカニズムの組み合わせによるトランスジーンカセットの変更された運命によって、AAVPが遺伝子発現における利点を授与し得ることが示唆される。これらの観察は、AAVの理解における最近の進展と一致する(McCarty et al., 2004)。
標的化されたキメラウイルス粒子の中心的エレメント(すなわち、RGD-4CペプチドおよびAAV ITR)がインタクトかつ機能的であることを示した後でならびに哺乳動物細胞におけるAAVPを介する遺伝子発現の分子メカニズムを解明した後で、AAVPの全身投与後の腫瘍への遺伝子送達の特異性および有効性を評価した。初めの前臨床的モデルとして、ヒトカポジ肉腫KS 1767細胞に由来する皮下腫瘍異種移植片を持つヌードマウスを用いた(Arap et al., 1998;Ellerby et al., 1999)。まず、ウイルスコンストラクトがマウスにおけるKS1767由来異種移植片を標的化することを確認するために、RGD-4C AAVPかまたは幾つかの陰性対照(標的化されていないAAVP、スクランブルのRGD-4C AAVP、もしくはRGE-4C AAVP)のうちの1つのいずれかを静脈内投与した。3〜5分の循環時間の後、腫瘍血管系における強い抗AAVP染色がRGD-4C AAVPを受けたマウスで観察されたが、対照マウスでは観察されなかった(図3A)。緑色蛍光タンパク質(GFP)をコードするRGD-4C AAVP変異体をレポーターとして用いて、インサイチュー免疫蛍光顕微鏡イメージングを用いることによって、このベクター(RGD-4C AAVP-GFP)がKS1767由来異種移植片に形質導入することができるかどうかを明らかにした。腫瘍を有するマウスへのRGD-4C AAVP-GFPかまたは陰性対照コンストラクトのいずれかの全身投与の7日後に、腫瘍におけるおよび異なる器官におけるGFPに対する免疫染色を行なった。免疫蛍光により、主にRGD4C AAVP-GFPを受けたマウスにおける腫瘍血管および周囲の腫瘍細胞でのGFP発現が明らかになった。対照的に、標的化されていないAAVP-GFP、スクランブルのAAVP-GFP、または突然変異体AAVP-GFPを受けた対照マウス由来の腫瘍ではGFP染色は検出されなかった(図3B)。この染色パターンから、リガンド指向性の形質導入は腫瘍の血管内皮におけるαvインテグリンの標的化によって媒介されることが示唆される(Brooks et al., 1994;Pasqualini et al., 1997;Arap et al., 1998;Sipkins et al., 1998;Ellerby et al., 1999;Giordano et al., 2001;Hood et al., 2002;Chen et al., 2004)。矛盾のないことには、幾つかの非標的対照器官(脳、肝臓、膵臓、および腎臓)はGFPの組織発現を欠いていた(図9)。まとめると、RGD-4C AAVP粒子はリガンド指向性のメカニズムによって腫瘍異種移植片を特異的に標的化し、かつインビボでの全身投与後にそれらに形質導入できることをこれらのデータは示している。
腫瘍血管系にTNF-αを標的化するためのAAVPの使用
A.方法
細胞培養
ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)をCambrex(Walkersville, Maryland)から入手し、以前に記載されたように内皮細胞成長培地-2中で培養した(Tandle et al., 2005)。全ての実験を3〜5代継代のHUVECを用いて実施した。10%血清、2 mM グルタミン、100 u/ml ペニシリン、100 μg/ml ストレプトマイシン、100 μg/mlゲンタマイシン、およびファンギゾンを含むRPMI 1640培地中でM21ヒトメラノーマ細胞を成長させた。 10% 血清、2 mM グルタミン、100 u/ml ペニシリン、100 μg/ml ストレプトマイシン、100 μg/mlゲンタマイシン、およびファンギゾンを含むDMEM培地中でPmel細胞を成長させた。
AAVP骨格の一般的な設計および構築は、Hajitouら(2006)に記載されている。TNF-αを発現するAAVPコンストラクトを2工程で創り出した。まず、pG1SiTNF由来の880 bpのNotI/HindIII断片を消化し、pAAV-eGFP/NotI/HindIIIベクターにライゲートしてGFP遺伝子配列を取り替えた(Hwu et al., 1993)。第二の工程において、fMCS/RGDMCSおよびAAV-TNFをPvuIIで消化した。その後、逆向き末端反復(ITR)を持つAAV-TNF-αをfMCS-/RGDMCS PvuII部位に再びライゲートし、AAVPベクターを得た。したがって、pfdTNF-αが標的化されていないベクターである一方、pRGDTNFは細胞表面αvインテグリン受容体に対する結合親和性のある標的化されたベクターである。
;プライマー2:
;プライマー3:
標的化されていないおよび標的化されたAAVP粒子を得るために、DNAをエレクトロポレートしてMC1061大腸菌に入れた。細胞およびウイルス粒子を培養上清から精製した。大規模なAAVP粒子を許容性のk91Kan細胞から精製した。細菌形質導入単位(TU)の数を決定するために、k91細胞をファージ粒子の連続希釈に感染させおよびテトラサイクリンおよびカナマイシンを含むルリア-ベルターニ寒天プレート上にプレーティングした。その後、細菌コロニーの数を計数することによってTUを決定した。
M21細胞を6ウェル組織培養プレート中で終夜成長させた。ベクター内在化を検討するために、細胞を培地で洗浄しその後37℃で3時間ウイルス粒子を感染させた。インキュベーション後、ウイルス内在化を停止するためにプレートを氷上に5分間置いた。ハンクスの平衡塩溶液(HBSS)中での細胞の徹底的洗浄によって結合していない粒子を除去した。1時間氷上でのサブチリシン(カルシウムおよびマグネシウムを含まないHBSS中の3 mg/ml サブチリシン、20 mM Tris pH 7.5、2 mM EDTA pH 8.0)による処置によって、細胞外ウイルス粒子を不活化した(Ivanenkov et al., 1999)。その後、細胞を穏やかなピペッティングで剥がし、サブチリンを2 mM EDTAを用いて氷上15分で不活化した。溶解緩衝剤(10 mM Tris pH 7.5、2 mM EDTA pH 8.0、および2%オルトバナジン酸ナトリウム)を用いることによって細胞を溶解させ、内在化したAAVP粒子を放出させた。その後、上で記載されたようなTUとして内在化したAAVP濃度を決定した。
IFを用いてM21における内在化したウイルス粒子を観察した。簡潔に述べると、8ウェル Lab-Tekチャンバーガラススライド(Nunc, Rochester, New York)上で成長した細胞を10%血清を含むDMEMを用いることによって37℃で16時間AAVP粒子に感染させた。感染後、細胞をPBSで洗浄し、チャンバーを除去し、細胞を3.7%ホルムアルデヒドで10分間固定した。細胞をPBS中の0.1%サポニン(Sigma, St. Louis, Missouri)で透過処理し、ならびにブロッキング緩衝剤(1% BSA, 0.025%アジ化ナトリウム、および0.1%サポニンを含むPBS)で15分間ブロッキングした。透過緩衝剤で洗浄した後、細胞をマウス抗バクテリオファージ抗体で1時間、その後FITCコンジュゲートされた抗マウスIgG抗体で1時間インキュベートした。ガスケットを剥がしならびに細胞をAntifade(MP Biomedicals, Solon, Ohio)を用いてマウントし、Zeiss Axiovert蛍光顕微鏡下で調べた。
内在化アッセイと同様に、M21細胞をAAVP粒子に感染させた。培地を48時間で取り替えた。4日目および12日目に、培養上清を収集し、ELISA(Invitrogen, Carlsbad, California)で分泌可能なサイトカインレベルを測定した。
分泌されたTNF-α/EMAP-IIが機能的であるかどうかを調べるために、本発明者らは、内皮細胞ECでTF合成を誘導するその能力を調べた。簡潔に述べると、ウェル当たり2 x 105 HUVECを6ウェル組織培養プレート上にプレーティングした。翌日、細胞をM21培養上清で6時間血清を含まないRPMI培地中で処置した。細胞をPBSで洗浄し、25 mM Tris pH 7.5と10分間室温でインキュベートした。その後、培養プレートを-80℃で2時間インキュベートした。総細胞ライセートを組織因子アッセイ緩衝剤(20 mM Tris pH 7.5、150 mM NaCl、および0.1% BSA)中で調製した。ライセートを13,000 rpmで10分間の遠心分離できれいにした。Amelung KC 4A Micro Coagulation Analyzer(Sigma, St. Louis, Missouri)の中でCaCl2(Sigma, St. Louis, Missouri)の存在下で第VIII因子欠損血漿(Geroge King Biomedical Inc, Overland Park, Kansas)の凝集に必要とされる時間を測定することによって、100 μl ライセートを組織因子の存在について解析した。公知の組織因子濃度でプロットされた標準校正曲線を用いることによって、第VIII因子欠損血漿を凝集させるのに必要な時間を組織因子単位に変換した。
NIH Animal Care and Use Committeeによって承認されたプロトコルに従って全ての動物実験を実施した。Jackson Laboratoriesからメスの無胸腺ヌードマウスを入手し、National Cancer Institutesの動物施設で収容した。ヒトメラノーマ細胞(4 x 106)をヌードマウスの右脇腹に皮下に播種した。腫瘍体積(mm3)を3次元で測定し、長さ x 幅 x 高さ x 0.52として算出した。腫瘍体積がおよそ100〜150 mm3に達した時、1 x 1011 AAVP粒子を(尾静脈を通して)静脈内注射した。様々な時間間隔で動物に麻酔をかけた。切除された腫瘍組織ならびに対照組織(腎臓および肝臓)をさらなる解析のために凍結した。
TNF-αタンパク質発現を検出するために、総細胞ライセートをプロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche, Branchburg, New Jersey)を含む溶解緩衝剤(50 mM Tris pH 7.4、140 mM NaCl、0.1% SDS、1% NP40、および0.5%デオキシコール酸ナトリウム)を用いて5 μM 凍結組織切片から調製した。ライセートを13,000 rpmで10分間の遠心分離によってきれいにした。BioRADからのタンパク質アッセイ試薬を用いてタンパク質の量を定量した。50 μgの総タンパク質と等しいライセートの量をヒトTNF-αについてELISA(Invitrogen, Carlsbad, California)でアッセイした。
製造元の勧める行為に従って、インサイチューアポトーシス検出キット、TACS TdT(R&D Systems, Minneapolis, Minnesota)を用いて、アポトーシスを検出した。
ヒトメラノーマ細胞(3 x 106)をヌードマウスの右脇腹に皮下に播種した。腫瘍体積がおよそ100 mm3に達した時、尾静脈を通して1 x 1011 AAVP粒子を投与した。AAVP粒子投与を7日後にもう一度繰り返した。3日毎に盲式で腫瘍体積を測定することによって腫瘍を有するマウスを追跡調査した。
分散の解析(ANOVA)およびテューキー比較事後検定(GraphPad Instat Software, Inc., San Diego, California)を用いることによって群を比較した。P値<0.05を統計的有意とみなした。
哺乳動物細胞によって内在化されるAAVP粒子
以前の検討により、ファージ粒子はインテグリンを介する受容体内在化によって内在化され得ることが示されている(Hajitou et al., 2006)。M21細胞はそれらの細胞表面にαvβ3受容体を発現する(データは示さない)。M21細胞がAAVP粒子を内在化することができるかどうかを調べるために、本発明者らは、細胞にAAVP粒子を感染させ、その後内在化されたファージを計数した。感染後、細胞外ウイルス全体をサブチリシン処置によって不活化し、細胞を溶解し、内在化されたファージをライセート中で回収した。内在化されたAAVP濃度をTUとして測定した(表6)。標的化されたヌル(RGD)または標的化されたTNF-α発現AAVP(RGDTNF-α)に感染した細胞とは対照的に、標的化されていないヌル(fd)かまたはTNF-αを発現する標的化されていないウイルス(fdTNF-α)のいずれかに感染したM21細胞による最低限のAAVP内在化があった。
標的化されたAAVPが、哺乳動物細胞に感染しかつ内部に局在化できることを明らかにした後で、本発明者らは、ウイルス感染が遺伝子産物の発現をもたらすことができるかどうかを調べた。M21細胞にTNF-αを発現するAAVPを、2通りで感染させ、およびTNF-α遺伝子産物の産生をELISAで測定した。遺伝子産物は分泌可能でありかつ培養上清中で検出することができた(図12B)。感染の5日後に検査された上清は、800 pg/mlのTNF-αレベルを示した。12日目に検査された遺伝子産物は、4日目よりも高かった。希釈剤対照(PBS)、標的化されていない空(fd)、TNF-αを発現する標的化されていないウイルス(fdTNF-α)、および標的化されたヌルAAVP(RGD)は、検出可能なレベルのTNF-α分泌を有さなかった(図12B)。
本発明者らは、哺乳動物細胞のAAVP感染およびインビトロでのTNF-α遺伝子産物の機能的発現を観察した。AAVPのインビボ標的化を評価するために、腫瘍を有するヌードマウスに尾静脈を通してウイルスを全身注射した。
インビボでの腫瘍血管へのAAVP標的化の特異性を調べるために、本発明者らは、PBSかまたは異なる時点でRGDTNF-αを発現するAAVPのいずれかを注射したヌードマウス 由来の2つの対照組織を調べた(図14および図15)。先に記載されたような二重IF染色を用いてウイルスの存在を検出した。
腫瘍血管系に標的化されたAAVP粒子が遺伝子産物を発現することができるかどうかを調べるために、本発明者らは、2通りで、3日目、4日目、8日目、および10日目の腫瘍組織をTNF-αタンパク質レベルについてELISAで解析した(図16)。本発明者らは、検査した組織全てにおいて基礎レベルの内在性TNF-α発現を観察した。PBSを注射された動物は、任意の検査された時点で内在性レベルを超えるいかなる増加も示さなかった。RGDTNF-α AAVPを注射されたマウスは、4日目から始まりかつ10日目まで徐々に増加するTNF-α発現を示した(図16)。
本発明者らは、2つの異なる腫瘍モデル、TNF-α感受性(M21)およびTNF-α耐性(Pmel)において、ヌードマウス中で成長した腫瘍異種移植片に対するAAVPの効果を解析し、TNF-αを発現するAAVPの処置有効性を調べた。TNF-αに感受性である、ヒトメラノーマM21腫瘍をヌードマウス中で皮下に成長させた。腫瘍進展後、マウスを様々なAAVPコンストラクトまたはPBSで尾静脈注射を通じて全身的に処置した。動物を27日間追跡調査した。TNF-αを発現する標的化されたAAVP(RGDTNF-α)を用いたM21腫瘍の処置は、特徴的な中心腫瘍ネクローシスおよび腫瘍縮小を示した。異なるコホートについて最後に測定された時点である、27日目に、PBS処置群は743±383(±SD)mm3の平均腫瘍体積を有し、標的化されていないfdTNF群は613±155(±SD)mm3の平均腫瘍体積を有し、ヌルの標的化されたRGDファージは、622±141(±SD)mm3の平均腫瘍体積を有し、および標的化されたTNFα発現群は358±98(±SD)mm3の平均腫瘍体積を有した(p<0.048)(図18A)。RGDTNF-α群における腫瘍体積の低下は、20日目から統計的に有意であった。
トランスフェリン/トランスフェリン受容体系を標的化するヒトトランスフェリンペプチド
培養中のヒト神経膠腫細胞のCRTIGPSVC(SEQ ID NO:1)AAVP-Lucによる形質導入。U87ヒト由来神経膠腫細胞を40,000細胞/ウェルの濃度で24ウェルプレート上に播きおよび終夜37℃で培養した。次の日、Nature Methodのプロトコルに従って、細胞をAAVPとインキュベートした。RGD-4C AAVP GFPおよびRGD-4C AAVP Lucを形質導入効率についての陽性対照として用いた。画像は7日目に撮った。ファージ摂取は低いが、細胞を鉄AAVPヒドロゲル中で培養した場合に劇的に増加する(プレートおよびグラフの最後の行)(図19A〜19B)。本発明者らは、U87ヒト由来神経膠芽腫細胞を持つ動物への全身投与後に、CRTIGPSVC(SEQ ID NO:1)AAVP-Lucの特異性および有効性を評価した。ファージ注射の7日後にルシフェラーゼ活性を測定した。
Claims (45)
- 病理学的状態もしくは疾患状態を有する、有することが疑われる、または発症するリスクがある対象を処置するための、発現カセットの挿入を有するファージDNAを含み、レポーターをコードする治療的アデノ随伴ウイルスファージ(AAVP)を含む薬学的組成物であって、
該発現カセットが、2つのアデノ随伴ウイルス(AAV)逆向き末端反復配列(ITR)を含み、
該治療的AAVPが、処置の標的とされる組織または細胞にAAVPを選択的に向かわせる標的化ペプチドを含み、
該標的化ペプチドが、RGDモチーフを含み、そして
コードされたレポーターまたはレポーター活性を検出することによって、処置の標的とされた組織または細胞内での治療的AAVPのin situ発現が評価される、薬学的組成物。 - 標的器官、組織、または細胞内でAAVP核酸によって発現される治療的に十分なレベルの治療的遺伝子の発現に基づいて、対象に癌処置を施すための、請求項1記載の薬学的組成物。
- 第一の治療的AAVPの発現が治療的に有効なレベルで発現されない場合に、第二の治療的AAVPを投与するための、請求項2記載の薬学的組成物。
- AAVP発現の評価が、レポーターまたはレポーターの活性の非侵襲的検出によるものである、請求項1記載の薬学的組成物。
- レポーターが治療的タンパク質である、請求項1記載の薬学的組成物。
- 治療的タンパク質がプロドラッグ変換酵素である、請求項5記載の薬学的組成物。
- レポーターが酵素である、請求項4記載の薬学的組成物。
- 酵素がキナーゼである、請求項7記載の薬学的組成物。
- キナーゼがチミジンキナーゼである、請求項8記載の薬学的組成物。
- キナーゼが検出可能に標識された化合物を修飾する、請求項8記載の薬学的組成物。
- 検出可能な標識が、蛍光、化学発光、表面増強ラマン分光法(SERS)、磁気共鳴イメージング(MRI)、コンピュータ断層撮影(CT)、または陽電子放出断層撮影(PET)イメージングによって検出可能である、請求項10記載の薬学的組成物。
- 検出可能に標識された化合物が、ヌクレオシド類似体である、請求項10記載の薬学的組成物。
- 検出可能に標識された化合物が、フルオロデオキシグルコース(FDG);2'-フルオロ-2'デオキシ-1ベータ-D-アラビオノフラノシル-5-エチル-ウラシル(FEAU);5-[123I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[124I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[131I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル、5-[18F]-2'-フルオロ-5-フルオロ-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;2-[11I]-および5-([11C]-メチル)-2'-フルオロ-5-メチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;2-[11C]-2'-フルオロ-5-エチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-([11C]-エチル)-2'-フルオロ-5-エチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-(2-[18F]-エチル)-2'-フルオロ-5-(2-フルオロ-エチル)-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル、5-[123I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[124I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[131I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[123I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[124I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[131I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[123I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[124I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[131I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;または9-4-[18F]フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニンである、請求項10記載の薬学的組成物。
- 検出可能な標識が、131I、125I、123I、111I、99mTc、90Y、186Re、188Re、32P、153Sm、67Ga、201Tl、77Br、または18F標識である、請求項14記載の薬学的組成物。
- 標的化ペプチドが、AAVPのカプシドタンパク質によってコードされる、請求項1記載の薬学的組成物。
- 表面タンパク質が組換えカプシドタンパク質である、請求項16記載の薬学的組成物。
- 標的化ペプチドが環状ペプチドである、請求項17記載の薬学的組成物。
- 標的化ペプチドが直線状ペプチドである、請求項17記載の薬学的組成物。
- 標的化ペプチドが、細胞表面にインテグリンを発現する細胞に選択的に結合する、請求項17記載の薬学的組成物。
- インテグリンがαvβ3またはαvβ5インテグリンである、請求項20記載の薬学的組成物。
- 対象が、過剰増殖性疾患を有する、有することが疑われる、または発症するリスクがある、請求項1記載の薬学的組成物。
- 過剰増殖性疾患が、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭部および頸部の癌、皮膚癌、脳癌、扁平上皮細胞癌腫、脂腺癌腫、乳頭癌腫、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌腫、腎細胞癌腫、肝細胞癌、胆管癌腫、絨毛癌腫、精上皮腫、胎児性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、小細胞肺癌腫、非小細胞肺癌腫、膀胱癌腫、上皮性癌腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭管腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、希突起神経膠腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、またはカポジ肉腫である、請求項22記載の薬学的組成物。
- レポーター遺伝子が、組織もしくは細胞選択的プロモーター、または組織もしくは細胞特異的プロモーターに機能的に連結される、請求項1記載の薬学的組成物。
- AAVP核酸を発現する細胞によって選択的に代謝される標識を投与された対象において発現が評価される、請求項1記載の薬学的組成物。
- 治療的AAVPが第二の治療的遺伝子をコードする、請求項1記載の薬学的組成物。
- 第二の治療的遺伝子が、腫瘍抑制因子、阻害RNA、阻害DNA、またはプロドラッグ変換酵素である、請求項26記載の薬学的組成物。
- 治療的AAVPが阻害RNAまたは阻害DNAを含む核酸セグメントを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- 阻害RNAが、siRNA、miRNA、またはアンチセンスRNAである、請求項28記載の薬学的組成物。
- 請求項28記載の薬学的組成物に含まれる治療的アデノ随伴ウイルスファージ粒子。
- 請求項1記載の薬学的組成物に含まれる治療的アデノ随伴ウイルスファージ粒子。
- 請求項28記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、ヒト以外の動物で遺伝子の発現を調整する方法。
- 以下の工程を含む、非ヒト宿主対象の標的組織への遺伝子転移および非ヒト宿主対象の標的組織内での発現を検出する方法:
(a)非ヒト宿主対象中に天然に存在しないレポーター遺伝子を含む請求項1記載の薬学的組成物に含まれるAAVPを非ヒト宿主対象の標的組織に送達する工程であって、レポーター遺伝子が野生型の、突然変異体の、もしくは遺伝子改変された単純ヘルペスウイルス-チミジンキナーゼ遺伝子、またはヒトチミジンキナーゼ2型からなる群より選択され、かつ転移ベクターが標的組織の細胞に導入され、レポーター遺伝子が標的組織の細胞で発現し、それによってAAVPによって効率的にトランスフェクトされた細胞でのみ蓄積するレポーター遺伝子産物が生成される、工程;
(b)非ヒト宿主対象に標識されたレポーター基質を投与する工程であって、工程(a)のレポーター遺伝子産物を発現する細胞が、放射性標識されたヌクレオシド類似体を含む標識されたレポーター基質を代謝して、標識されたレポーター代謝物を産生する、工程;ならびに
(c)レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質を非ヒト宿主対象から排除した後、レポーター基質の標識された代謝物を含む標的組織または細胞を非侵襲的に画像化し、それによって標的組織への遺伝子転移および標的組織内での発現を検出する工程。 - レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質に由来する非特異的標識の少なくとも67%を、対象から排除するのに十分な治療的AAVPのin situ発現後の期間待機したのちAAVP発現が評価される、請求項1記載の薬学的組成物。
- レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質に由来する非特異的標識の少なくとも80%を、対象から排除するのに十分な治療的AAVPのin situ発現後の期間待機したのちAAVP発現が評価される、請求項1記載の薬学的組成物。
- レポーター遺伝子産物によって代謝されない残存レポーター基質に由来する非特異的標識の少なくとも90%を、対象から排除するのに十分な治療的AAVPのin situ発現後の期間待機したのちAAVP発現が評価される、請求項1記載の薬学的組成物。
- AAVPベクターが、in vitroまたはin vivoのトランスフェクションまたは形質導入によって標的組織の細胞に導入される、請求項1記載の薬学的組成物。
- レポーター基質が、陽電子放出断層撮影、ガンマカメラ、または単一光子放出コンピュータ断層撮影によるイメージングに適した放射性同位元素で標識される、請求項1記載の薬学的組成物。
- レポーター基質およびレポーター基質の代謝物が、2H、13C、15N、および19Fからなる群より選択される安定同位体核種を含む化合物である、請求項1記載の薬学的組成物。
- 標識されたレポーター基質代謝物が、陽電子放出断層撮影によって画像化される、請求項1記載の薬学的組成物。
- 標識されたレポーター基質代謝物が、ガンマカメラまたは単一光子放出コンピュータ断層撮影によって画像化される、請求項1記載の薬学的組成物。
- 標識されたレポーター基質代謝物が、磁気共鳴イメージングによって画像化される、請求項1記載の薬学的組成物。
- AAVPが、レポーター遺伝子ならびに適した転写プロモーターおよびエンハンサーエレメントを組み入れ、レポーターと治療的遺伝子との共発現の組織特異的、転写因子特異的、またはシグナル伝達特異的な転写活性化を確実にする、請求項1記載の薬学的組成物。
- ex vivoまたはin vitroで、AAVPを用いて、複数の細胞または1つの細胞に、レポーター遺伝子ならびに適した転写プロモーターおよびエンハンサーエレメントがトランスフェクトされ、その後、複数の細胞または1つの細胞が宿主対象へ投与される、請求項43記載の薬学的組成物。
- 放射性標識されたヌクレオシド類似体が、5-[123I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[124I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[131I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1β-D-アラビノフラノシル-ウラシル、5-[18F]-2'-フルオロ-5-フルオロ-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;2-[11I]-および5-([11C]-メチル)-2'-フルオロ-5-メチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;2-[11C]-2'-フルオロ-5-エチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-([11C]-エチル)-2'-フルオロ-5-エチル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-(2-[18F]-エチル)-2'-フルオロ-5-(2-フルオロ-エチル)-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル、5-[123I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[124I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[131I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-アラビノフラノシル-ウラシル;5-[123I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[124I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[131I]-2'-フルオロ-5-ヨード-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[123I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[124I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;5-[131I]-2'-フルオロ-5-ヨードビニル-1-β-D-リボフラノシル-ウラシル;または9-4-[18F]フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル]グアニンである、請求項33記載の方法。
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