JP5477996B2 - Pharmaceutical preparation containing tranilast in transparent packaging - Google Patents
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Description
本発明は、透明包装体入り医薬製剤に関する。更に詳しくは、内部を視認でき、しかも光によるトラニラストの分解を抑制できる包装体に、トラニラストを収容している透明包装体入り医薬製剤に関する。また、本発明は、トラニラストの光分解を抑制する方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical preparation containing a transparent package. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical preparation containing a transparent package in which tranilast is contained in a package capable of visually recognizing the inside and suppressing degradation of tranilast by light. The present invention also relates to a method for suppressing photolysis of tranilast.
トラニラスト（Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸）は、アレルギー性疾患治療剤として、気管支喘息やアレルギー性鼻炎等に経口投与剤として用いられている。更に、トラニラストは、現在ではアレルギー性疾患用の点眼剤の有効成分としても使用されている。一般に、トラニラストは光に極めて不安定であるために、製造時や開封後の光への曝露に対して製剤の安定性を確保することが極めて重要である。通常、光に不安定な薬理活性物質を含有する製剤を安定に保存するために、褐色やアルミ製の容器に製剤を充填したり、光を透過しない紙箱やビニール製の収容袋に収容して携帯保管できるように工夫が施されている。 Tranilast (N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid) is used as an orally administered agent for bronchial asthma and allergic rhinitis as a therapeutic agent for allergic diseases. Furthermore, tranilast is now used as an active ingredient in eye drops for allergic diseases. In general, tranilast is extremely unstable to light, so it is very important to ensure the stability of the formulation against exposure to light during manufacture and after opening. Normally, in order to stably store a preparation containing a pharmacologically active substance that is unstable to light, the preparation is filled in a brown or aluminum container, or stored in a paper box or a plastic storage bag that does not transmit light. The device has been devised to be portable.
ところで、点眼剤、洗眼剤や注射剤といった医薬製剤では、品質管理において異物確認試験が薬事法上（日本薬局方で）規定されており、医薬製剤の容器は内部を観察できる透明の包装体（容器）であることが要求されている。また、このような規定のない製剤であっても、使用者にとっては、残存量の確認のためにも内部を肉眼で観察できる程度の透明性を備えている包装体（容器）が望ましいといえる。 By the way, in pharmaceutical preparations such as eye drops, eyewashes, and injections, the foreign substance confirmation test is prescribed in the quality control in the Pharmaceutical Affairs Law (by the Japanese Pharmacopoeia), and the container of the pharmaceutical preparation is a transparent package that can observe the inside ( Container). In addition, even for a preparation without such a regulation, it is desirable for a user to have a package (container) having transparency that allows the inside to be observed with the naked eye for confirmation of the remaining amount. .
従来、容器入りトラニラスト含有医薬製剤において、容器内のトラニラストの光安定性及び容器内部の視認性の双方を備えさせるために、褐色の容器が採用されていた。しかしながら、従来の褐色容器では、トラニラストの安定性を充分に確保できないという問題点もあった。また、アルミ製の容器や不透明の容器等の光をほぼ遮断できる容器では、内部の製剤の性状や内容量を確認できず、製造工程管理や品質管理において不都合が生じる。さらに、容器入りトラニラスト含有医薬製剤を光を透過しない紙箱やビニール製の収容袋に収容して携帯・保管する方法では、トラニラストの安定性を確保できても、使用者にとって極めて不便であった。一方、例えば、特許文献１及び２には、製剤処方の観点から、薬物の光安定性を改善する方法が提案されているが、薬物を収容する包装体を改変することにより光に対して薬物を安定に保持する手段については開示していない。
Conventionally, in a pharmaceutical preparation containing tranilast contained in a container, a brown container has been adopted in order to provide both the light stability of tranilast in the container and the visibility inside the container. However, the conventional brown container has a problem that the stability of tranilast cannot be sufficiently ensured. In addition, in a container that can substantially block light, such as an aluminum container or an opaque container, the properties and internal volume of the internal preparation cannot be confirmed, resulting in inconvenience in manufacturing process management and quality control. Furthermore, the method of carrying and storing the tranilast-containing pharmaceutical preparation in a container in a paper box that does not transmit light or a plastic storage bag and carrying and storing it is extremely inconvenient for the user even if the stability of tranilast can be ensured. On the other hand, for example,
このような従来技術を背景として、内部を視認でき、しかも光によるトラニラストの分解を抑制できる包装体に、トラニラストを収容している包装体入り医薬製剤の開発が望まれていた。
本発明の目的は、上記従来技術の課題を解決することである。詳細には、本発明は、内部を視認でき、しかも光によるトラニラストの分解を抑制できる包装体に、トラニラストを収容している透明包装体入り医薬製剤を提供することを目的とする。また、本発明は、トラニラストの光による分解を抑制する方法を提供することを目的とする。 The object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art. Specifically, an object of the present invention is to provide a pharmaceutical preparation containing a transparent package containing tranilast in a package capable of visually recognizing the inside and suppressing degradation of tranilast by light. Another object of the present invention is to provide a method for suppressing the degradation of tranilast by light.
本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断することによって、光によるトラニラストの分解を抑制できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることによって完成したものである。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that the decomposition of tranilast by light can be suppressed by blocking light having a wavelength of 350 to 450 nm. The present invention has been completed by further studies based on this finding.
即ち、本発明は、下記に掲げる透明包装体入り医薬製剤である：
項１． トラニラスト又はその塩を含有する医薬製剤を、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する透明包装体に入れてなる、透明包装体入り医薬製剤。
項２． 透明包装体の波長３５０〜４５０ｎｍの波長領域の平均光透過率が２０％以下である、項１に記載の透明包装体入り医薬製剤。
項３． 医薬製剤が液剤である、項１又は２に記載の包装体入り医薬製剤。
項４． 医薬製剤が、点眼剤、洗眼剤、注射剤、皮膚外用剤、点鼻剤又はコンタクトレンズ用剤である、項１乃至３のいずれかに記載の透明包装体入り医薬製剤。
That is, the present invention is a pharmaceutical preparation containing a transparent package described below:
Item 1. A pharmaceutical preparation containing a transparent package, wherein the pharmaceutical preparation containing tranilast or a salt thereof is placed in a transparent package that blocks light having a wavelength of 350 to 450 nm.
Item 3. Item 3. The pharmaceutical preparation containing a package according to
Item 4. Item 4. The pharmaceutical preparation containing a transparent package according to any one of Items 1 to 3, wherein the pharmaceutical preparation is an eye drop, an eye wash, an injection, an external preparation for skin, a nose drop, or a contact lens preparation.
また、本発明は、下記に掲げるアントラニル酸誘導体の光分解抑制方法である：
項５． トラニラスト又はその塩の光による分解を抑制する方法であって、トラニラスト又はその塩を含有する医薬製剤を、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する透明包装体に収容することを特徴とする光分解抑制方法。
The present invention is also a method for inhibiting photolysis of anthranilic acid derivatives listed below:
Item 5. A method for suppressing the degradation of tranilast or a salt thereof by light, wherein the pharmaceutical preparation containing tranilast or a salt thereof is contained in a transparent package that blocks light having a wavelength of 350 to 450 nm. Method.
以下、本発明を詳細に説明する。なお、本明細書において、水性製剤（又は水性組成物）とは、製剤（又は組成物）中に水を少なくとも５重量％以上、好ましくは２０重量％以上、更に好ましくは５０重量％以上含有するものを意味する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. In the present specification, the aqueous preparation (or aqueous composition) contains at least 5% by weight, preferably 20% by weight or more, more preferably 50% by weight or more of water in the preparation (or composition). Means things.
本発明の透明包装体入り医薬製剤は、トラニラストを含有する医薬製剤を、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断透明包装体に収容しているものである。 The pharmaceutical preparation containing a transparent package of the present invention contains a pharmaceutical preparation containing tranilast in a transparent packaging body that blocks light having a wavelength of 350 to 450 nm.
本発明の透明包装体入り医薬製剤の含有成分であるトラニラストとは、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸のことである。 Tranilast, which is a component contained in the pharmaceutical preparation with a transparent package of the present invention, is N- (3,4-dimethoxycinnamoyl) anthranilic acid.
本発明の透明包装体入り医薬製剤には、上記トラニラストに代えて、又は組み合わせて、トラニラストの塩を使用することができる。トラニラストの塩としては、薬学的に許容されることを限度として、特に制限されないが、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩との塩、或いは、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン等の有機アミンやアミノ酸との塩を挙げることができる。これらのトラニラストの薬学的に許容される塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 In the pharmaceutical preparation containing a transparent package of the present invention, a salt of tranilast can be used instead of or in combination with the above tranilast. The salt of tranilast is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable. For example, salts with inorganic salts such as sodium salt and potassium salt, or organic amines such as morpholine, piperazine, piperidine and pyrrolidine. And salts with amino acids. These tranilast pharmaceutically acceptable salts may be used alone or in any combination of two or more.
本発明において、透明包装体に収容される医薬製剤は、トラニラスト又はその塩を含有するものであれば、特に制限されず、トラニラスト又はその塩のみからなるものであってもよく、またトラニラスト又はその塩の他に、薬学的に（製薬上）許容される基材や担体、その他添加剤を含有するものであってもよい。 In the present invention, the pharmaceutical preparation accommodated in the transparent package is not particularly limited as long as it contains tranilast or a salt thereof, and may be composed only of tranilast or a salt thereof, or tranilast or a salt thereof. In addition to the salt, it may contain a pharmaceutically (pharmaceutically) acceptable base or carrier, or other additives.
透明包装体に収容される医薬製剤中のトラニラスト又はその塩の濃度は、製剤の用途や剤形等によって異なるが、例えば、経口投与される製剤では、一日投与量が５０〜５００ｍｇ、局所投与される医薬製剤では、一日投与量が０.０１〜５０ｍｇとなるように適宜製剤設計することができる。例えば、水性製剤として用いる場合には、該製剤の総重量に対してトラニラスト又はその塩が０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、さらに好ましくは０．１〜５重量％となる割合を挙げることができる。 The concentration of tranilast or a salt thereof in the pharmaceutical preparation contained in the transparent package varies depending on the use or dosage form of the preparation. For example, in the preparation to be administered orally, the daily dose is 50 to 500 mg, which is locally administered. The pharmaceutical formulation can be appropriately designed so that the daily dose is 0.01 to 50 mg. For example, when used as an aqueous preparation, tranilast or a salt thereof is 0.01 to 20% by weight, preferably 0.01 to 10% by weight, more preferably 0.1 to 5% by weight based on the total weight of the preparation. % Can be mentioned.
また、透明包装体に収容される製剤に、上記トラニラスト又はその塩の他に、トラニラストに光安定性を付与する化合物を配合することによって、製剤処方の観点から、トラニラスト又はその塩の光に対する安定性を改善することが可能となる。 In addition to the above tranilast or a salt thereof, a compound that imparts light stability to tranilast is added to the preparation contained in the transparent package, so that the stability of tranilast or a salt thereof against light can be obtained from the viewpoint of the formulation. Can be improved.
トラニラストに光安定性を付与する化合物として、例えば、ベルベリン、フラビンアデニンジヌクレオチド、へスペリジン、オキシキノリン、シアノコバラミン、それらの誘導体、及びそれらの塩を挙げることができる。具体的には、ベルベリン、その塩（例えば塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン等）及びその誘導体（例えば、タンニン酸ベルベリン等）（以下、これらをベルベリン類ともいう）；フラビンアデニンジヌクレオチド、その塩（例えばフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等）及びその誘導体（以下、これらをＦＡＤ類ともいう）；ヘスペリジン、その塩及びその誘導体（例えばメチルヘスペリジン等）（以下、これらをヘスペリジン類ともいう）；オキシキノリン、その塩又は誘導体（例えば硫酸オキシキノリン等）（以下、これらをオキシキノリン類ともいう）；並びにシアノコバラミン、その塩及びその誘導体（以下、これらをシアノコバラミン類ともいう）を例示できる。これらの化合物は公知であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。 Examples of the compound that imparts light stability to tranilast include berberine, flavin adenine dinucleotide, hesperidin, oxyquinoline, cyanocobalamin, derivatives thereof, and salts thereof. Specifically, berberine, a salt thereof (eg, berberine chloride, berberine sulfate, etc.) and a derivative thereof (eg, berberine tannate) (hereinafter, also referred to as berberine); a flavin adenine dinucleotide, a salt thereof (eg, flavin) Adenine dinucleotide sodium etc.) and derivatives thereof (hereinafter also referred to as FADs); hesperidin, salts thereof and derivatives thereof (eg methyl hesperidin etc.) (hereinafter also referred to as hesperidins); oxyquinoline, salts thereof or Derivatives (such as oxyquinoline sulfate) (hereinafter also referred to as oxyquinolines); and cyanocobalamin, salts thereof and derivatives thereof (hereinafter also referred to as cyanocobalamins) can be exemplified. These compounds are known, and may be synthesized by known methods or obtained as commercial products.
また、上記化合物は、薬学的に許容されるものであれば、必ずしも精製された状態でなくても使用できる。例えば、ベルベリン類を用いる場合であれば、これらの化合物を含有しているオウバクやオウレン等の生薬の抽出物やエキスを使用してもよい。 Moreover, the said compound can be used even if it is not necessarily a refine | purified state, if it is pharmacologically acceptable. For example, if berberine is used, an extract or extract of herbal medicines such as buckwheat or auren containing these compounds may be used.
トラニラストに光安定性を付与する上記化合物は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 The said compound which provides light stability to tranilast may be used individually by 1 type, and may be used in combination of 2 or more types arbitrarily.
透明包装体に収容される医薬製剤中にトラニラストに光安定性を付与する上記化合物を配合する場合、トラニラスト又はその塩と、トラニラストに光安定性を付与する上記化合物との配合割合については、使用する化合物の種類によっても異なるが、一例として、トラニラスト又はその塩１００重量部に対して、トラニラストに光安定性を付与する上記化合物が０．０１〜１０００重量部、好ましくは０．０５〜５００重量部、さらに好ましくは０．１〜３００重量部、特に好ましくは０．２〜１００重量部程度となる割合を挙げることができる。より具体的には、トラニラスト又はその薬学的に許容される塩１００重量部に対するトラニラストに光安定性を付与する上記化合物の配合比として、ベルベリン類の場合であれば、０．１〜１００重量部、好ましくは０．１〜２０重量部、更に好ましくは０．１〜１０重量部；ＦＡＤ類の場合であれば、０．２〜１００重量部、好ましくは０．２〜２０重量部；更に好ましくは０．２〜５重量部；ヘスペリジン類の場合であれば、０．０２〜１０００重量部、好ましくは０．２〜１０００重量部、更に好ましくは２〜１０００重量部；オキシキノリン類の場合であれば、０．０２〜５００重量部、好ましくは０．２〜５００重量部、更に好ましくは０．２〜５０重量部；及びシアノコバラミン類の場合であれば、０．５〜５００重量部、好ましくは２〜５００重量部、更に好ましくは４〜５００重量部、更に特に好ましくは２０〜５００重量部となる範囲を例示できる。
When compounding the above compound that imparts light stability to tranilast in a pharmaceutical preparation contained in a transparent package, the blending ratio of tranilast or a salt thereof and the above compound that imparts light stability to tranilast is used. As an example, the compound that imparts light stability to tranilast is 0.01 to 1000 parts by weight, preferably 0.05 to 500 parts by weight, based on 100 parts by weight of tranilast or a salt thereof. Part, more preferably 0.1 to 300 parts by weight, particularly preferably about 0.2 to 100 parts by weight. More specifically, as a compounding ratio of the above compound that imparts light stability to tranilast to 100 parts by weight of tranilast or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 0.1 to 100 parts by weight in the case of berberine 0.1 to 20 parts by weight, more preferably 0.1 to 10 parts by weight; in the case of FADs, 0.2 to 100 parts by weight, preferably 0.2 to 20 parts by weight; 0.2 to 5 parts by weight; in the case of hesperidins, 0.02 to 1000 parts by weight, preferably 0.2 to 1000 parts by weight, more preferably 2 to 1000 parts by weight; in the case of oxyquinolines If present, 0.02-500 parts by weight, preferably 0.2-500 parts by weight, more preferably 0.2-50 parts by weight; and in the case of cyanocobalamin, 0.5-500 parts by weight, preferably
透明包装体に収容される医薬製剤中におけるトラニラストに光安定性を付与する上記化合物の配合割合は、該化合物の種類、トラニラストの配合割合、製剤の形態等によって異なるが、例えば水性製剤の場合であれば、該製剤の総重量に対して、トラニラストに光安定性を付与する上記化合物が０．００００５〜２重量％、好ましくは０．０００５〜１重量％となる割合を挙げることができる。より具体的には、容器に収容される医薬製剤が水性製剤であれば、該製剤の総重量に対して、ベルベリン類を配合する場合、０．００００５〜０．５重量％、好ましくは０．００００５〜０．１重量％；ＦＡＤ類を配合する場合、０．０００１〜０．５重量％、好ましくは０．００１〜０．１重量％、更に好ましくは０．００１〜０．００５重量％；ヘスペリジン類を配合する場合、０．０００１〜２重量％、好ましくは０．０００１〜１重量％；オキシキノリン類を配合する場合、０．０００１〜１重量％、好ましくは０．０００１〜０．５重量％；並びにシアノコバラミン類を配合する場合、０．０００１〜０．５重量％、好ましくは０．０００１〜０．１重量％、より好ましくは０．００１〜０．５重量％、更に好ましくは０．０１〜０．５重量％、特に好ましくは０．０２〜０．５重量％又は０．１〜０．５重量％となる割合が例示される。 The compounding ratio of the above compound that imparts light stability to tranilast in a pharmaceutical preparation contained in a transparent package varies depending on the type of the compound, the compounding ratio of tranilast, the form of the preparation, etc. If present, the proportion of the above compound that imparts light stability to tranilast in the total weight of the preparation may be 0.00005 to 2% by weight, preferably 0.0005 to 1% by weight. More specifically, if the pharmaceutical preparation contained in the container is an aqueous preparation, when berberine is blended with respect to the total weight of the preparation, 0.00005 to 0.5% by weight, preferably 0.8. 00005 to 0.1 wt%; when blending FADs, 0.0001 to 0.5 wt%, preferably 0.001 to 0.1 wt%, more preferably 0.001 to 0.005 wt%; When blending hesperidins, 0.0001 to 2% by weight, preferably 0.0001 to 1% by weight; when blending oxyquinolines, 0.0001 to 1% by weight, preferably 0.0001 to 0.5% %, And when cyanocobalamin is added, 0.0001 to 0.5% by weight, preferably 0.0001 to 0.1% by weight, more preferably 0.001 to 0.5% by weight, and still more preferably 0% .01 ~ .5% by weight, particularly preferably the ratio to be 0.02 to 0.5 wt%, or 0.1 to 0.5 wt% is exemplified.
また、透明包装体に収容される医薬製剤には、必要に応じて、溶解補助剤を配合してもよい。特に、医薬製剤を水性製剤として調製する場合には、溶解補助剤の配合が望ましい。かかる溶解補助剤としては、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機アミン；ポリビニルピロリドン、ポリソルベート等の界面活性剤、プロピレングリコール等の多価アルコール、カフェイン等のキサンチン誘導体等が挙げられる。特にポリビニルピロリドン、カフェイン、トロメタモール、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンは、トラニラストに光安定性を付与する上記化合物によるトラニラストの光安定性改善効果を高めるため、好ましい。これらの溶解補助剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。 Moreover, you may mix | blend a solubilizing agent with the pharmaceutical formulation accommodated in a transparent package as needed. In particular, when a pharmaceutical preparation is prepared as an aqueous preparation, it is desirable to incorporate a solubilizing agent. Such solubilizers include organic amines such as trometamol, monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine; surfactants such as polyvinylpyrrolidone and polysorbate; polyhydric alcohols such as propylene glycol; and xanthine derivatives such as caffeine. It is done. In particular, polyvinylpyrrolidone, caffeine, trometamol, monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine are preferable because the light stability improving effect of tranilast by the above-described compound that imparts light stability to tranilast is enhanced. These solubilizing agents may be used alone or in any combination of two or more.
溶解補助剤を配合する場合、医薬製剤中の該溶解補助剤の配合割合としては、水性製剤の場合であれば、通常０．００１〜１０重量％、好ましくは０．０５〜１０重量％、更に好ましくは０．１〜５重量％となる割合が例示される。 In the case of blending a solubilizing agent, the blending ratio of the solubilizing agent in the pharmaceutical preparation is usually 0.001 to 10% by weight, preferably 0.05 to 10% by weight in the case of an aqueous preparation. A proportion of 0.1 to 5% by weight is exemplified.
また、透明包装体に収容される医薬製剤に特定の非イオン性界面活性剤を配合することにより、トラニラスト又はその塩の光に対する安定性を一層効果的に改善できる。かかる非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう）ブロックコポリマー(例えば、ポリオキシエチレン(196)ポリオキシプロピレン(67)グリコール（ポロクサマー407）、ポロクサマー235、ポロクサマー188など)；モノラウリン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノオレイン酸ＰＯＥ(20)ソルビタン(ポリソルベート80)などのＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類；ＰＯＥ(60)ヒマシ油、ポリオキシエチレンオキシステアリン酸トリグリセリド(60E.O.)(ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油)等のＰＯＥヒマシ油又は硬化ヒマシ油；ＰＯＥ(9)ラウリルエーテル等のＰＯＥアルキルエーテル類；ＰＯＥ(20)ＰＯＰ(4)セチルエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類；並びにＰＯＥ(10)ノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。なお、括弧内の数字は付加モル数（平均付加モル数）を示す。これらの非イオン性界面活性剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。前記非イオン性界面活性剤のうち、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が好ましい。中でも、ＰＯＥ(60)硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、及びポロクサマー407が特に好ましい。
Moreover, the stability with respect to the light of tranilast or its salt can be improved more effectively by mix | blending a specific nonionic surfactant with the pharmaceutical formulation accommodated in a transparent package. Such nonionic surfactants include polyoxyethylene (hereinafter also referred to as POE) -polyoxypropylene (hereinafter also referred to as POP) block copolymers (for example, polyoxyethylene (196) polyoxypropylene (67) glycol ( Poloxamer 407), poloxamer 235, poloxamer 188, etc.); POE sorbitan fatty acid esters such as monolauric acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monooleic acid POE (20) sorbitan (polysorbate 80); POE (60) castor oil POE castor oil or hydrogenated castor oil such as polyoxyethylene oxystearic acid triglyceride (60E.O.) (POE (60) hydrogenated castor oil); POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether; POE (20) POP / POP alkyl ethers such as POP (4) cetyl ether; OE (10) POE alkylphenyl ethers such as nonylphenyl ether. In addition, the number in a parenthesis shows addition mole number (average addition mole number). These nonionic surfactants can be used alone or in combination of two or more. Among the nonionic surfactants, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil or polyoxyethylene hydrogenated castor oil is preferable. Among these, POE (60) hydrogenated castor oil,
医薬製剤中の非イオン性界面活性剤の含有割合は、該製剤が水性製剤の場合であれば、通常、該製剤の総重量に対して０．００１〜１重量％、好ましくは０．０１〜１重量％、さらに好ましくは０．０５〜１重量％程度である。 When the preparation is an aqueous preparation, the content of the nonionic surfactant in the pharmaceutical preparation is usually 0.001 to 1% by weight, preferably 0.01 to 0.1% by weight based on the total weight of the preparation. It is about 1% by weight, more preferably about 0.05 to 1% by weight.
また、透明包装体に収容される医薬製剤に更にキレート剤を組み合わせて配合すると、製剤処方の観点から一層優れた光安定性をトラニラスト又はその塩に付与することができる。当該キレート剤としては、例えば、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、酒石酸、リン酸類（ポリリン酸、ヘキサメタリン酸、メタリン酸）、コハク酸、トリヒドロキシメチルアミノメタン、ニトリロトリ酢酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸などが例示できる。これらのキレート剤は１種又は２種以上配合でき、薬理学的に又は生理学的に許容される塩として使用してもよい。好ましいキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸およびこれらの塩である。特に好ましいキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその塩、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（エデト酸ナトリウム）などである。 Further, when a chelating agent is further combined with a pharmaceutical preparation contained in a transparent package, it is possible to impart more excellent light stability to tranilast or a salt thereof from the viewpoint of preparation formulation. Examples of the chelating agent include edetic acid (ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA), ethylenediaminediacetic acid (EDDA), diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA), N- (2-hydroxyethyl) ethylenediaminetriacetic acid (HEDTA), N- ( 2-hydroxyethyl) iminodiacetic acid (HIDA), citric acid, tartaric acid, phosphoric acids (polyphosphoric acid, hexametaphosphoric acid, metaphosphoric acid), succinic acid, trihydroxymethylaminomethane, nitrilotriacetic acid, 1-hydroxyethane-1,1 -Diphosphonic acid etc. can be illustrated. These chelating agents can be used alone or in combination, and may be used as pharmacologically or physiologically acceptable salts. Preferred chelating agents are ethylenediaminetetraacetic acid, citric acid and salts thereof. Particularly preferred chelating agents are ethylenediaminetetraacetic acid or a salt thereof such as disodium ethylenediaminetetraacetic acid, disodium ethylenediaminetetraacetic acid dihydrate (sodium edetate), and the like.
キレート剤の配合比は、例えば、トラニラスト又はその塩の総量１重量部に対して０．０００１〜１０重量部、好ましくは０．００１〜１０重量部、更に好ましくは０．００１〜１重量部、特に好ましくは０．０１〜１重量部程度が例示される。また、キレート剤の医薬製剤中の配合量としては、例えば、該製剤の総重量に対して、該キレート剤が、通常０．００１〜１．０重量％、好ましくは０．００１〜０．５重量％、更に好ましくは０．００５〜０．３重量％程度が例示される。 The mixing ratio of the chelating agent is, for example, 0.0001 to 10 parts by weight, preferably 0.001 to 10 parts by weight, more preferably 0.001 to 1 part by weight, based on 1 part by weight of the total amount of tranilast or a salt thereof. Particularly preferably, about 0.01 to 1 part by weight is exemplified. Moreover, as a compounding quantity in the pharmaceutical formulation of a chelating agent, this chelating agent is 0.001-1.0 weight% normally with respect to the total weight of this formulation, Preferably it is 0.001-0.5. The weight percentage is more preferably about 0.005 to 0.3 weight%.
また、透明包装体に収容される医薬製剤が水性製剤である場合、上記キレート剤の代わりに又は組み合わせて特定の緩衝剤を該製剤に配合することによって、製剤処方の観点からトラニラスト又はその塩に、より優れた光安定を備えさせることができる。かかる緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、及び炭酸緩衝剤等が挙げられる。これらの中で好ましくは、ホウ酸緩衝剤及びリン酸緩衝剤である。緩衝剤を配合する場合、製剤に含まれる緩衝剤の割合としては、緩衝剤の総量の濃度として、通常０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜５重量％、より好ましくは０．０１〜５重量％、特に好ましくは０．１〜３重量％程度を挙げることができる。 In addition, when the pharmaceutical preparation contained in the transparent package is an aqueous preparation, a specific buffer is added to the preparation in place of or in combination with the chelating agent, so that tranilast or a salt thereof can be obtained from the viewpoint of preparation formulation. , Can provide better light stability. Such buffering agents include borate buffering agents, phosphate buffering agents, carbonate buffering agents and the like. Of these, borate buffer and phosphate buffer are preferable. When a buffering agent is blended, the ratio of the buffering agent contained in the preparation is usually 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 5% by weight, more preferably 0. 0% by weight as the total concentration of the buffering agent. An example is 01 to 5% by weight, particularly preferably about 0.1 to 3% by weight.
透明包装体に収容される医薬製剤が水性製剤である場合のｐＨは、通常ｐＨ４〜９の範囲、トラニラスト又はその塩の光安定を良好に保持するとの観点から好ましくはｐＨ６〜８．５、より好ましくはｐＨ７〜８．５、特に好ましくはｐＨ７〜８である。水性製剤の場合、その浸透圧は、生理食塩液に対する浸透圧比として通常、０．３〜４．１の範囲、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度であることが望ましい。 When the pharmaceutical preparation contained in the transparent package is an aqueous preparation, the pH is usually in the range of pH 4 to 9, preferably from 6 to 8.5 from the viewpoint of maintaining good light stability of tranilast or a salt thereof. The pH is preferably 7 to 8.5, particularly preferably pH 7 to 8. In the case of an aqueous preparation, the osmotic pressure is usually in the range of 0.3 to 4.1, preferably about 0.3 to 2.1, particularly preferably about 0.5 to 1.4 as the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline. It is desirable that
本発明で使用する医薬製剤は、種々の担体（水等の水性担体、親水性担体、油性担体や、液状担体、粉粒状担体など）と組み合わせることにより、目的に応じた種々の形態、例えば、固形剤、半固形剤、液剤等の剤形に調製できる。具体的には、固形剤（錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、ドライシロップなど）、半固形剤［軟膏剤（硬軟膏剤、軟軟膏剤など）、クリーム剤など］、液剤［点眼剤、ローション剤、エキス剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤（用時調製型の注射剤を含む）、エアゾール剤、軟カプセル剤、ドリンク剤など］などの形態に調製できる。特に、本発明では、水溶液中での光の暴露によって引き起こされるトラニラストの不安定化を効果的に抑制できるという本発明の効果に鑑みれば、本発明で使用する医薬製剤の好ましいものとして、水性製剤を挙げることができる。このような水性製剤としては、液剤や、水を含む半固形剤が挙げられる。 The pharmaceutical preparation used in the present invention can be combined with various carriers (aqueous carrier such as water, hydrophilic carrier, oily carrier, liquid carrier, granular carrier, etc.) in various forms according to the purpose, for example, It can be prepared into dosage forms such as solid preparations, semi-solid preparations, and liquid preparations. Specifically, solid preparations (tablets, powders, granules, capsules, dry syrups, etc.), semi-solid preparations (ointments (hard ointments, ointments etc.), creams etc.), liquid preparations (eye drops, lotions) Preparations, extracts, suspensions, emulsions, syrups, injections (including injections prepared at the time of use), aerosols, soft capsules, drinks, etc.]. In particular, in the present invention, in view of the effect of the present invention that the destabilization of tranilast caused by exposure to light in an aqueous solution can be effectively suppressed, an aqueous formulation is preferred as the pharmaceutical formulation used in the present invention. Can be mentioned. Examples of such an aqueous preparation include a liquid agent and a semi-solid preparation containing water.
本発明で使用する医薬製剤は、注射薬、坐薬、内服薬、吸入用製剤等であってもよく、また、患者に適用した際に光に曝露されやすい局所適用される医薬製剤であってもよい。また、皮膚適用のみならず刺激を感じやすい粘膜（角膜及び結膜等の眼粘膜、歯茎、舌、口唇、口腔粘膜、鼻腔粘膜、咽頭部粘膜等）への適用される医薬製剤であってもよい。例えば、本発明で使用する医薬製剤の一例として、皮膚外用剤（外皮用軟膏、外皮用クリーム、外皮用液剤等）、点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、眼軟膏薬、コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、消毒液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻薬（点鼻剤）、鼻洗浄液、口腔咽頭薬、含嗽薬、点耳薬などが挙げられる。なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。これらの中で、好ましくは点眼薬（点眼剤）、洗眼薬（洗眼剤）、注射剤、皮膚外用剤、点鼻剤及びコンタクトレンズ用剤を挙げることができる。 The pharmaceutical preparation used in the present invention may be an injection, a suppository, an internal medicine, an inhalation preparation, etc., or may be a locally applied pharmaceutical preparation that is easily exposed to light when applied to a patient. . In addition, it may be a pharmaceutical preparation that is applied not only to the skin but also to mucous membranes that easily feel irritation (eye mucous membranes such as cornea and conjunctiva, gums, tongue, lips, oral mucosa, nasal mucosa, pharyngeal mucosa, etc.) . For example, as an example of the pharmaceutical preparation used in the present invention, an external preparation for skin (ointment for skin, cream for skin, liquid for skin), eye drop (eye drop), eye wash (eye wash), eye ointment, contact Examples include lens mounting solutions, contact lens preparations (cleaning solution, preservative solution, disinfecting solution, multipurpose solution, etc.), nasal drops (nasal drops), nasal cleaning solutions, oropharyngeal drugs, mouth rinses, ear drops and the like. In this specification, the contact lens includes all types of contact lenses such as hard contact lenses (including oxygen permeable hard contact lenses) and soft contact lenses. Among these, Preferably, an eye drop (eye drop), an eye wash (eye wash), an injection, a skin external preparation, a nose drop, and a contact lens preparation can be mentioned.
特に、外部から容器内の医薬製剤を肉眼で観察して異物の有無の検査が可能であり、日本薬局方における点眼剤の製剤総則の規定や注射剤の不溶性異物検査法を好適に実施できるという本発明の効果に鑑みれば、好ましい医薬製剤として、例えば、点眼剤、洗眼剤、注射剤等を挙げることができる。また、複数回の投与量を含む製剤では、使用毎に使用者が製剤の残存量を視認できるので、好適である。複数回の投与量を含む製剤の具体例としては、点眼剤、洗眼剤、皮膚外用剤、点鼻剤及びコンタクトレンズ用剤を例示できる。 In particular, it is possible to examine the presence of foreign substances by visually observing the pharmaceutical preparation in the container from the outside, and it is possible to suitably carry out the provisions of the general preparations of eye drops and the insoluble foreign substance inspection method for injections in the Japanese Pharmacopoeia In view of the effects of the present invention, preferred pharmaceutical preparations include eye drops, eye wash, injections and the like. In addition, a preparation containing a plurality of doses is preferable because the user can visually recognize the remaining amount of the preparation for each use. Specific examples of the preparation containing multiple doses include eye drops, eye washes, external preparations for skin, nasal drops, and contact lens preparations.
本発明で使用する医薬製剤は、本発明の効果を損なわない限り、上記した成分のほかに、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分、収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分、抗アレルギー薬成分、解熱鎮痛薬成分、健胃薬成分、消化薬成分、胃粘膜修復成分、潰瘍治療薬成分、抗腫瘍薬成分、局所麻酔薬成分、緑内障治療成分、白内障治療成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類又はその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、ステロイド成分、ホルモン類、タンパク質、ペプチド類等が例示できる。 As long as the effects of the present invention are not impaired, the pharmaceutical preparation used in the present invention may contain various components (including pharmacologically active components and physiologically active components) in combination with the above-described components. The type of such components is not particularly limited, and examples thereof include a decongestant component, an eye regulator component, an anti-inflammatory component, an astringent component, an antihistamine component, an antiallergic component, an antipyretic analgesic component, and a stomachic component. , Digestive component, gastric mucosa repair component, ulcer treatment component, antitumor component, local anesthetic component, glaucoma treatment component, cataract treatment component, vitamins, amino acids, antibacterial component, bactericidal component, saccharides, many Examples include sugars or derivatives thereof, cellulose or derivatives thereof or salts thereof, water-soluble polymers other than those described above, steroid components, hormones, proteins, peptides, and the like.
また、本発明で使用する医薬製剤は、必要に応じて、発明の効果を損なわない範囲で、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して配合される。それらの成分または添加物として、例えば、各種製剤の調製に一般的に使用される水性溶媒、増粘剤、糖類、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤、抗菌剤、等張化剤、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、軟膏基剤、ゲル基剤、油性基剤、懸濁化剤、乳化剤、香料または清涼化剤、キレート剤、緩衝剤などの各種添加剤を挙げることができる。 In addition, the pharmaceutical preparation used in the present invention contains various components and additives used for pharmaceuticals, quasi-drugs, etc., depending on the form of the preparation, as long as it does not impair the effects of the invention. Arbitrarily selected and used in combination. Examples of these components or additives include aqueous solvents, thickeners, saccharides, surfactants, preservatives, bactericides, antibacterial agents, isotonic agents, binders commonly used in the preparation of various preparations. And various additives such as excipients, lubricants, disintegrants, ointment bases, gel bases, oily bases, suspending agents, emulsifiers, fragrances or refreshing agents, chelating agents, buffering agents, etc. Can do.
本発明において、上記医薬製剤を収容する容器は、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する透明包装体である。 In the present invention, the container containing the pharmaceutical preparation is a transparent package that blocks light having a wavelength of 350 to 450 nm.
本発明でいう包装体には、上記組成物を直接収容する包装体（以下、これを一次包装体という）のみならず、包装体に収容されている包装体入り組成物を更に収容し、医薬製剤を二重又はそれ以上に包装するための包装体（以下、これを二次包装体という）も含まれる。 The package referred to in the present invention contains not only a package directly containing the above composition (hereinafter referred to as a primary package) but also a packaged composition contained in the package, A package (hereinafter referred to as a secondary package) for packaging the preparation in double or more is also included.
本発明において、二次包装体を有する包装体入り組成物の場合であれば、一次包装体と二次包装体の中のいずれか少なくとも一つの包装体が、上記光線を遮断すればよい。流通時や保管時だけでなく、使用時においても、包装体中のトラニラスト又はその塩の分解を抑制するという観点から、一次包装体が上記光線を遮断するものが望ましい。 In the present invention, in the case of a packaged composition having a secondary package, at least one package of the primary package and the secondary package may block the light beam. From the viewpoint of suppressing the decomposition of tranilast or a salt thereof in the package not only during distribution and storage, but also in use, it is desirable that the primary package block the light beam.
当該包装体の形態は、上記医薬製剤を収容できることを限度として特に制限されず、収容する医薬製剤の形態や用途、一次包装体又は二次包装体の別等に応じて適宜選択、設定できる。当該包装体の形態の一例として、一次包装体の場合であれば、サシェットタイプ（小袋タイプ）の包装袋、チューブ状容器、ボトル状容器、ＰＴＰ包装、点眼剤容器等が挙げられる。また、二次包装体の場合であれば、ピロー包装袋等が例示される。 The form of the package is not particularly limited as long as the pharmaceutical preparation can be accommodated, and can be appropriately selected and set according to the form and use of the pharmaceutical preparation to be accommodated, the primary package or the secondary package, and the like. As an example of the form of the package, in the case of a primary package, a sachet type (small bag type) packaging bag, a tube-shaped container, a bottle-shaped container, PTP packaging, an eye drop container, and the like can be given. Moreover, in the case of a secondary package, a pillow packaging bag etc. are illustrated.
本発明でいう透明包装体とは、内部を肉眼で観察可能な程度の内部視認性（透明性）を備えている包装体のことである。具体的には、透明包装体として、４５５〜７８０ｎｍの可視光領域での光透過率の平均（以下、４５５〜７８０ｎｍの可視光領域の平均光透過率という）が、３０％以上、好ましくは４０％以上、更に好ましくは５０％以上、特に好ましくは７０％以上である包装体を例示できる。かかる４５５〜７８０ｎｍの可視光領域の平均光透過率を備えることによって、包装体内部の視認性を確保することができる点で有利である。なお、本発明において、光透過率の測定方法は、ＪＩＳ Ｋ７１５０に規定の方法に準じる。また、４５５〜７８０ｎｍの可視光領域にける平均透過率は、例えば、４５５〜７８０ｎｍの間で、５ｎｍ毎に光透過率を測定し、得られた各光透過率からそれらの平均値を算出することによって求めることができる。 The transparent package referred to in the present invention is a package having internal visibility (transparency) such that the inside can be observed with the naked eye. Specifically, as a transparent package, the average light transmittance in the visible light region of 455 to 780 nm (hereinafter referred to as the average light transmittance in the visible light region of 455 to 780 nm) is 30% or more, preferably 40 %, More preferably 50% or more, particularly preferably 70% or more. By providing the average light transmittance in the visible light region of 455 to 780 nm, it is advantageous in that the visibility inside the package can be ensured. In the present invention, the light transmittance measurement method conforms to the method defined in JIS K7150. The average transmittance in the visible light region of 455 to 780 nm is measured, for example, every 5 nm between 455 and 780 nm, and the average value is calculated from each obtained light transmittance. Can be determined by
なお、本発明において、少なくとも包装体の一部分に上記の内部視認性（透明性）が確保されていれば、包装体内の製剤を視認可能であるので、包装体の内部視認性（透明性）については必ずしも包装体の全面において確保されている必要はない。例えば、収容する医薬組成物が点眼剤や注射剤である場合、日本薬局方における点眼剤の製剤総則の規定や注射剤の不溶性異物検査法を実施するという観点からは、容器（包装体）の側面の面積の少なくと８０％以上、好ましくは９０％以上において、透明部分が占めていればよい。ここでいう容器の側面とは、容器の側面部分、即ち、容器の全表面から容器のふたに被覆される部位と底に相当する部位を除いた部分を意味する。また、例えば、流通段階であれば、本発明に使用する包装体は、包装体表面に成分や商品名を表示するためのラベルが施されることより包装体の内部視認性（透明性）が損なわれていることを妨げるものではないが、該包装体において、内部視認性（透明性）を有する部分が、使用者にとって包装体内部の製剤の量を確認できる程度に確保されていることが望ましい。 In the present invention, if the above internal visibility (transparency) is ensured in at least a part of the package, the preparation in the package can be visually recognized. Need not be secured on the entire surface of the package. For example, when the pharmaceutical composition to be stored is an eye drop or an injection, the container (packaging body) of the container (packaging body) is used from the viewpoint of implementing the provisions of the general rules for eye drops in the Japanese Pharmacopoeia and the insoluble foreign matter inspection method for injections. The transparent portion may occupy at least 80% or more, preferably 90% or more of the side surface area. The side surface of the container here means the side surface portion of the container, that is, the portion excluding the portion covered with the lid of the container and the portion corresponding to the bottom from the entire surface of the container. In addition, for example, at the distribution stage, the package used in the present invention has the internal visibility (transparency) of the package because a label for displaying a component or a product name is provided on the surface of the package. It does not prevent damage, but in the package, the portion having internal visibility (transparency) is secured to such an extent that the user can confirm the amount of the preparation inside the package. desirable.
本発明において、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断するとは、波長３５０〜４５０ｎｍの光の透過率の平均（以下、３５０〜４５０ｎｍの波長領域の平均光透過率という）が２０％以下であることを意味する。ここで、４５５〜７８０ｎｍの可視光領域の平均光透過率の場合と同様、３５０〜４５０ｎｍの波長領域の光透過率は、ＪＩＳ Ｋ７１５０に規定の方法に準じて測定でき、また、３５０〜４５０ｎｍの波長領域の平均光透過率は、例えば、３５０〜４５０ｎｍの間で、５ｎｍ毎に光透過率を測定し、得られた各光透過率からそれらの平均値を算出することによって求めることができる。 In the present invention, blocking light having a wavelength of 350 to 450 nm means that the average transmittance of light having a wavelength of 350 to 450 nm (hereinafter referred to as average light transmittance in the wavelength region of 350 to 450 nm) is 20% or less. means. Here, as in the case of the average light transmittance in the visible light region of 455 to 780 nm, the light transmittance in the wavelength region of 350 to 450 nm can be measured according to the method prescribed in JIS K7150, The average light transmittance in the wavelength region can be obtained, for example, by measuring the light transmittance every 5 nm between 350 to 450 nm and calculating the average value from each obtained light transmittance.
トラニラスト又はその塩の光による分解をより効果的に抑制するという観点からは、３５０〜４５０ｎｍの波長領域の平均光透過率が、好ましくは１５％以下、より好ましくは１０％以下、更に好ましくは５％以下、特に好ましくは３％以下の容器が望ましい。 From the viewpoint of more effectively suppressing the degradation of tranilast or a salt thereof by light, the average light transmittance in the wavelength region of 350 to 450 nm is preferably 15% or less, more preferably 10% or less, and even more preferably 5 % Or less, particularly preferably 3% or less is desirable.
トラニラスト又はその塩を含有する医薬製剤により一層優れた光安定性を備えさせるためには、波長３５０〜４３０ｎｍの光線を遮断できるものが望ましい。即ち、波長３５０〜４３０ｎｍの光の透過率の平均（平均透過率）が、１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは３％以下である透明包装体が、より好適である。ここで、波長３５０〜４３０ｎｍの光の平均透過率の測定方法については、３５０〜４５０ｎｍの波長領域の平均光透過率の測定方法と同様である。 In order to provide more excellent light stability to a pharmaceutical preparation containing tranilast or a salt thereof, one capable of blocking light having a wavelength of 350 to 430 nm is desirable. That is, a transparent package having an average transmittance of light having a wavelength of 350 to 430 nm (average transmittance) of 15% or less, preferably 10% or less, more preferably 5% or less, and further preferably 3% or less, More preferred. Here, the method for measuring the average transmittance of light having a wavelength of 350 to 430 nm is the same as the method for measuring the average light transmittance in the wavelength region of 350 to 450 nm.
また、例えば、波長３６５〜４３０ｎｍの光の透過率の平均（平均透過率）が、１５％以下、好ましくは１０％以下、より好ましくは５％以下、更に好ましくは３％以下である透明包装体であれば、トラニラスト又はその塩に優れた光安定性を備えさせることができる。なお、波長３５０〜４３０ｎｍの光の平均透過率の測定方法についても、３６５〜４３０ｎｍの波長領域の平均光透過率の測定方法と同様である。 Further, for example, the transparent package having an average transmittance of light having a wavelength of 365 to 430 nm (average transmittance) of 15% or less, preferably 10% or less, more preferably 5% or less, and further preferably 3% or less. If so, tranilast or a salt thereof can be provided with excellent light stability. The method for measuring the average transmittance of light having a wavelength of 350 to 430 nm is the same as the method for measuring the average light transmittance in the wavelength region of 365 to 430 nm.
このように、透明包装体に波長３５０〜４５０ｎｍ（好ましくは３５０〜４３０ｎｍ、３６５〜４３０ｎｍ）の光を遮断して、当該波長領域の光が容器内に透過することを防止することによって、包装体内のトラニラストに安定性を付与することが可能となる。 In this way, by blocking light having a wavelength of 350 to 450 nm (preferably 350 to 430 nm, 365 to 430 nm) in the transparent package, and preventing the light in the wavelength region from being transmitted into the container, It is possible to impart stability to the tranilast.
上記のように波長３５０〜４５０ｎｍの光を遮断する手段については、４５５〜７８０ｎｍの可視光領域の上記平均光透過率が確保されることを限度として特に制限されないが、例えば、包装体の材料中に波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する物質を練り込む方法、包装体に波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する物質を塗布する方法、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する物質を練り込んだフィルムを包装体に装着する方法を、単独で又は組み合わせて適用できる。上記フィルムを容器に装着する方法として、具体的には、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する熱収縮性フィルム（シュリンクフィルム）を包装体に被せ、これを加熱することにより該フィルムを包装体に密着被覆させる方法を例示できる。 The means for blocking light having a wavelength of 350 to 450 nm as described above is not particularly limited as long as the average light transmittance in the visible light region of 455 to 780 nm is ensured. For example, in the material of the package A method of kneading a substance that blocks light with a wavelength of 350 to 450 nm, a method of coating a package with a substance that blocks light with a wavelength of 350 to 450 nm, and a film kneaded with a substance that blocks light with a wavelength of 350 to 450 nm The method of mounting on a package can be applied alone or in combination. As a method of mounting the film on a container, specifically, a heat shrinkable film (shrink film) that blocks light having a wavelength of 350 to 450 nm is placed on the package, and the film is heated on the package by applying it to the package. An example of the method of adhesion coating is illustrated.
波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する物質については、特に制限されないが、例えば、ハンザ系顔料、ベンズイミダゾリン系顔料、ピラゾロン系顔料等のモノアゾ系顔料；ジアリライド系顔料、ピラゾロン系顔料等のジスアゾ系顔料；エロー系顔料等の縮合アゾ顔料；並びにフタロシアニン系顔料、ペリノン系顔料、イソインドリノン系顔料、アントラキノン系顔料等の縮合多環系顔料等を挙げることができる。これらの波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する物質は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。また、当該物質は、それ自身は波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断しない顔料と組み合わせて使用してもよい。 The substance that blocks light having a wavelength of 350 to 450 nm is not particularly limited. For example, monoazo pigments such as Hansa pigments, benzimidazoline pigments, and pyrazolone pigments; disazo pigments such as diarylide pigments and pyrazolone pigments And condensed azo pigments such as yellow pigments; and condensed polycyclic pigments such as phthalocyanine pigments, perinone pigments, isoindolinone pigments and anthraquinone pigments. These substances that block light with a wavelength of 350 to 450 nm may be used alone or in any combination of two or more. The substance may be used in combination with a pigment that does not itself block light having a wavelength of 350 to 450 nm.
包装体の材料中に波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する物質を練り込む場合、包装体材料中における該物質の配合割合は、該物質の種類、容器材料の種類等によって異なるが、一例として、包装体材料中に該物質が０．００１〜１５重量％、好ましくは０．００１〜１０重量％、更に好ましくは０．０１〜５重量％となる割合を挙げることができる。かかる配合割合であれば、３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断することが可能となる。 When a substance that blocks light with a wavelength of 350 to 450 nm is kneaded into the packaging material, the compounding ratio of the substance in the packaging material varies depending on the type of the substance, the type of container material, etc. The ratio which becomes 0.001-15 weight% of this substance in a package body material, Preferably it is 0.001-10 weight%, More preferably, it is 0.01-5 weight% can be mentioned. With such a blending ratio, it becomes possible to block light of 350 to 450 nm.
本発明で使用される透明包装体（特に容器の形態）の実施態様として、例えば、黄色顔料（pigment yellow 183）と黄色顔料（pigment yellow 110）をそれぞれ単独で又は組み合わせて包装体材料中に０．００１〜５重量％の割合で練り込み、厚み０．１〜１ｍｍ程度の容器に成形された包装体が例示される。 As an embodiment of the transparent package (particularly in the form of a container) used in the present invention, for example, a yellow pigment (pigment yellow 183) and a yellow pigment (pigment yellow 110) may be used alone or in combination in the package material. A package body kneaded at a ratio of 0.001 to 5% by weight and formed into a container having a thickness of about 0.1 to 1 mm is exemplified.
本発明で使用される包装体は、その素材（材料）については制限されずガラス製、プラスチック製、セルロース製、パルプ製、ゴム製等のいずれであってもよい。水性製剤を収容する場合、スクイズ性及び耐久性の観点からは、プラスチック容器が好ましい。 The package used in the present invention is not limited with respect to the material (material), and may be any of glass, plastic, cellulose, pulp, rubber and the like. When the aqueous preparation is accommodated, a plastic container is preferable from the viewpoint of squeeze property and durability.
本発明で使用されるプラスチック包装体の樹脂としては、熱可塑性樹脂が好ましく、例えば、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）など）などが例示できる。好ましい樹脂は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂であり、特に好ましい樹脂は、ポリエステル系樹脂である。 The resin of the plastic package used in the present invention is preferably a thermoplastic resin, for example, olefin resin (polyethylene, polypropylene, etc.), polyester resin, polyphenylene ether resin, polycarbonate resin, polysulfone resin, polyamide. Examples thereof include a series resin, a hard vinyl chloride resin, and a styrene resin (polystyrene, acrylonitrile-styrene copolymer (AS resin) and the like). Preferred resins are polyethylene, polypropylene, polyester resins, and polycarbonate resins, and particularly preferred resins are polyester resins.
該ポリエステル系樹脂としては、ジカルボン酸成分（フタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などの芳香族ジカルボン酸成分など）とジオール成分とで構成された樹脂が使用できる。具体的には、芳香族ポリエステル系樹脂、例えば、ポリアルキレンテレフタレート［ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）などのポリＣ2-4アルキレンテレフタレートなど］、ポリアルキレンナフタレート［ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、ポリブチレンナフタレートなどのポリＣ2-4アルキレンナフタレートなど］、ポリシクロアルキレンテレフタレート［ポリ（１，４−シクロヘキシレンジメチレンテレフタレート）（ＰＣＴ）など］、ポリアリレート類（ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）とフタル酸類（フタル酸、テレフタル酸）とで構成された樹脂など）などのホモポリエステルが挙げられる。また、ポリエステル系樹脂には、前記ホモポリエステル単位を主成分（例えば、５０重量％以上）として含むコポリエステル、前記ホモポリエステルの共重合体（ＰＥＴとＰＣＴとの共重合体など）なども含まれる。中でも、オレフィン系樹脂（ポリエチレンなど）、芳香族ポリエステル系樹脂（ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートなど）及びポリカーボネート系樹脂が好ましい。ポリカーボネート系樹脂は、例えば、ビスフェノール類（ビスフェノール−Ａなど）をベースとする芳香族ポリカーボネートである。 As the polyester resin, a resin composed of a dicarboxylic acid component (such as an aromatic dicarboxylic acid component such as phthalic acid, terephthalic acid, or naphthalenedicarboxylic acid) and a diol component can be used. Specifically, aromatic polyester resins such as polyalkylene terephthalate [poly C 2-4 alkylene terephthalate such as polyethylene terephthalate (PET) and polybutylene terephthalate (PBT)], polyalkylene naphthalate [polyethylene naphthalate ( PEN), poly C 2-4 alkylene naphthalate such as polybutylene naphthalate, etc.], polycycloalkylene terephthalate [poly (1,4-cyclohexylene dimethylene terephthalate) (PCT) etc.], polyarylates (bisphenols ( Homopolyesters such as bisphenol-A) and phthalic acids (resins composed of phthalic acid and terephthalic acid). The polyester resin also includes a copolyester containing the homopolyester unit as a main component (for example, 50% by weight or more), a copolymer of the homopolyester (such as a copolymer of PET and PCT), and the like. . Of these, olefin resins (such as polyethylene), aromatic polyester resins (polyethylene terephthalate, polyethylene naphthalate, polyarylate, etc.) and polycarbonate resins are preferred. The polycarbonate-based resin is, for example, an aromatic polycarbonate based on bisphenols (such as bisphenol-A).
本発明においてプラスチック製包装体は、強度、光透過性、ガス又は水蒸気バリア性（透湿性）等に悪影響を及ぼさない限り、ポリマーアロイ（ポリマーブレンドなど）であってもよい。好ましいポリマーアロイには、複数の合成樹脂のポリマーブレンド（ＰＥＴとＰＥＮとのポリマーブレンドなど）が含まれる。また、樹脂は、スクイズ性が良好で、繰り返しの押圧に対して耐久性を有する樹脂、であることが好ましい。また、紫外線吸収剤や赤外線吸収剤等を樹脂に含有させたり、前記成分を含むコーティング剤を樹脂表面に塗布したりすることにより、本発明の効果と協働させて、さらにトラニラストの光安定性を向上させてもよい。 In the present invention, the plastic package may be a polymer alloy (polymer blend or the like) as long as it does not adversely affect strength, light transmission, gas or water vapor barrier properties (moisture permeability) and the like. Preferred polymer alloys include polymer blends of a plurality of synthetic resins (such as polymer blends of PET and PEN). The resin is preferably a resin having good squeeze properties and durability against repeated pressing. In addition, by incorporating an ultraviolet absorber, an infrared absorber or the like into the resin, or by applying a coating agent containing the above components to the resin surface, the light stability of tranilast is further improved in cooperation with the effects of the present invention. May be improved.
前述するように、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する透明包装体には、トラニラスト又はその塩の光による分解を抑制することができる。故に、本発明は、更に、別の観点から、トラニラスト又はその塩を含有する医薬製剤を、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する遮光手段が施されている透明包装体に収容することを特徴とする、トラニラスト又はその塩の光分解抑制方法を提供する。 As described above, the transparent package that blocks light having a wavelength of 350 to 450 nm can suppress the degradation of tranilast or a salt thereof by light. Therefore, the present invention is further characterized in that, from another point of view, the pharmaceutical preparation containing tranilast or a salt thereof is housed in a transparent package provided with a light shielding means for blocking light having a wavelength of 350 to 450 nm. A method for inhibiting photodegradation of tranilast or a salt thereof is provided.
かかる方法において、使用するトラニラスト又はその塩の種類や医薬製剤中の含有割合、医薬製剤に配合される他の成分、医薬製剤の形態、波長３５０〜４５０ｎｍの光線を遮断する透明容器等については、前記透明包装体入り医薬製剤の場合と同様である。 In such a method, the type of tranilast or salt to be used and the content ratio in the pharmaceutical preparation, other components to be blended in the pharmaceutical preparation, the form of the pharmaceutical preparation, a transparent container that blocks light having a wavelength of 350 to 450 nm, etc. The same as in the case of the pharmaceutical preparation containing the transparent package.
本発明の包装体入り医薬製剤は、視認性を確保した容器内にトラニラストを含有する製剤を収容してなるものであり、包装体内の製剤を肉眼で観察でき、且つ光暴露により引き起こされるトラニラストの分解を顕著に抑制されている。それ故、本発明によれば、トラニラストを含有する製剤の製造工程管理や品質管理を確実ならしめることができ、またトラニラストを含有する製剤の保存安定性を高めることができる。 The packaged pharmaceutical preparation of the present invention is obtained by containing a preparation containing tranilast in a container that ensures visibility, the preparation in the package can be observed with the naked eye, and the tranilast produced by exposure to light can be observed. Decomposition is remarkably suppressed. Therefore, according to the present invention, production process control and quality control of a preparation containing tranilast can be ensured, and the storage stability of the preparation containing tranilast can be enhanced.
また、本発明のトラニラストの光分解抑制方法によれば、特定の波長を遮断する透明包装体に、トラニラストを含有する医薬製剤を収容するという簡便な方法で、トラニラストの光による分解を顕著に抑制することができる。よって、当該方法によれば、トラニラストの光による分解を抑制できると共に、包装体内の製剤の量や性状や不溶性異物を肉眼で観察できるので、トラニラスト含有製剤を製造する上での品質管理が容易化される。また、当該方法で得られた包装体入り製剤は、該製剤の使用者にとっても、包装体の外部から該製剤の量や性状を肉眼で確認した上で使用できるという点でも利点がある。 In addition, according to the method for suppressing photodegradation of tranilast of the present invention, the degradation of tranilast by light is remarkably suppressed by a simple method of storing a pharmaceutical preparation containing tranilast in a transparent package that blocks a specific wavelength. can do. Therefore, according to the method, degradation of tranilast by light can be suppressed, and the amount, properties and insoluble foreign matter of the preparation in the package can be observed with the naked eye, facilitating quality control in manufacturing the preparation containing tranilast. Is done. In addition, the packaged preparation obtained by the method is advantageous in that the user of the preparation can use it after confirming the amount and properties of the preparation from the outside of the package with the naked eye.
以下に、実施例、試験例等に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
試験例１ トラニラストの分解抑制確認試験
表１の処方例１に示すトラニラスト含有製剤を調製し、これを０．２μｍメンブランフィルターにてろ過した後、各トラニラスト含有製剤１０ｍｌを表２に示す各種容器（容量１０ｍｌ）に収容し、密閉した。斯くして得られた各種容器入りトラニラスト含有製剤に、光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、Ｄ６５蛍光ランプを光源として、室温２５℃の下、０．５万ｌｕｘの光を６０時間連続照射することにより、各点眼剤に積算照射量３０万ｌｕｘ・ｈｒの光を曝光した。その後、各点眼剤中のトラニラスト濃度を高速液体クロマトグラフィーで分析し、トラニラストの残存濃度を定量した。測定したトラニラストの残存濃度から、光照射前に対するトラニラストの残存割合（％）を算出した。また、本試験に使用した容器及び容器に装着させた各種フィルムの光透過性を評価するために、各容器及び各種フィルムを平面状に切り取り、これを検体として、眼鏡レンズ分光透過率計ＴＭ−１（株式会社トプコン製）により光透過率を測定し（図１〜１１参照）、３５０〜４５０ｎｍにおける平均光透過率及び４５５〜７８０ｎｍにおける平均光透過率を求めた。
Hereinafter, the present invention will be described in detail based on examples, test examples, and the like, but the present invention is not limited thereto.
Test Example 1 Tranilast Decomposition Inhibition Confirmation Test A tranilast-containing preparation shown in Formulation Example 1 of Table 1 was prepared, and this was filtered through a 0.2 μm membrane filter. (
試験に使用した容器は、ガラス製の容器、ポリプロピレン（ＰＰ）製の容器、及びポリエチレンテレート（ＰＥＴ）製の容器である。これらの容器に、遮光手段として、各種フィルムを装着したもの、及び褐色又は黄緑色の顔料を練り込んで着色したものを試験に用いた（表２参照）。なお、シュリンクフィルム（熱収縮フィルム）の装着は常法に従って容器の側面全体に実施し、その他のフィルムの装着は、容器の側面全体にフィルムを巻き付け、テープで固定することによって行った。なお、試験に使用したフィルムの入手元は、次の通りである：赤色フィルム（株式会社トーヨー、赤色セロファン）、黄色フィルム（（株式会社トーヨー、黄色セロファン）、緑色フィルム（株式会社トーヨー、緑色セロファン）、青色フィルム（株式会社トーヨー、青色セロファン）、及び赤紫色フィルム（赤紫色セロファン）。 The container used for the test is a container made of glass, a container made of polypropylene (PP), and a container made of polyethylene terate (PET). These containers were equipped with various films as light-shielding means and those colored by kneading a brown or yellow-green pigment (see Table 2). The shrink film (heat-shrink film) was attached to the entire side surface of the container according to a conventional method, and the other films were attached by winding the film around the entire side surface of the container and fixing it with tape. In addition, the sources of the film used for the test are as follows: red film (Toyo Corporation, red cellophane), yellow film ((Toyo Corporation, yellow cellophane), green film (Toyo Corporation, green cellophane) ), Blue film (Toyo Corporation, blue cellophane), and red purple film (red purple cellophane).
試験に使用した容器の内部視認性について、下記評価基準基準に基づいて評価した。
＜評価基準＞
◎ 内部の製剤の量や異物を明瞭に視認できる
○ 内部の製剤の量や異物を視認できる
△ 内部の製剤の量については視認できるが、異物については視認できない
× 内部の製剤の量を視認できない
The internal visibility of the container used for the test was evaluated based on the following evaluation criteria.
<Evaluation criteria>
◎ The amount of internal formulation and foreign matter can be clearly seen ○ The amount of internal formulation and foreign matter can be visually recognized △ The amount of internal formulation can be seen, but no foreign matter can be seen × The amount of internal formulation cannot be seen
光照射後のトラニラストの残存率の結果を表２に併せて示す。表２から明らかなように、３５０〜４５０ｎｍ（特に３５０〜４３０ｎｍ）の光が遮断されている容器に収容したトラニラスト含有製剤では、光照射後のトラニラストの残存率が顕著に高い値を示した。また、表２には示さないが、３５０〜４５０ｎｍの範囲内でも特に３６５〜４３０ｎｍの波長領域の光線の透過率が低い程、トラニラストが容器内で安定に保持されることが確認された。一方、３５０〜４５０ｎｍの光の透過率が高い容器に収容したトラニラスト含有製剤では、光照射によるトラニラストの分解を抑制することはできないことが確認された。 The results of the residual ratio of tranilast after light irradiation are also shown in Table 2. As is clear from Table 2, the tranilast-containing preparation contained in a container where light of 350 to 450 nm (particularly 350 to 430 nm) was blocked showed a significantly high value of the residual tranilast after light irradiation. Although not shown in Table 2, it was confirmed that tranilast was more stably held in the container as the transmittance of light in the wavelength region of 365 to 430 nm was lower, even within the range of 350 to 450 nm. On the other hand, it was confirmed that the tranilast-containing preparation contained in a container having a high light transmittance of 350 to 450 nm cannot suppress the degradation of tranilast by light irradiation.
以上の結果から、トラニラストの光暴露による分解には、３５０〜４５０ｎｍの光線が関与していることが明らかとなり、かかる波長領域の光を遮断することによって、トラニラストの光暴露による分解を抑制でき、トラニラスト含有製剤を収容する容器の４５５〜７８０ｎｍの平均光透過率が３０％以上であれば、内部の良好な視認性を確保できることが確認された。 From the above results, it becomes clear that light of 350 to 450 nm is involved in the degradation of tranilast due to light exposure, and by blocking light in such a wavelength region, degradation due to light exposure of tranilast can be suppressed, It was confirmed that if the average light transmittance at 455 to 780 nm of the container containing the tranilast-containing preparation is 30% or more, good internal visibility can be secured.
表３の処方例２−６に記載の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを
７．５に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１
．０）とした後、無菌環境下でろ過滅菌し、試験例１で使用した「黄色シュリン
クフィルムを装着したＰＰ製透明容器」に充填して容器入り点眼剤（実施例７〜
１１）を調製した。得られた容器入り点眼剤（実施例７−１１）について、上記
試験例１と同様の方法で積算照射量３０万ｌｕｘ・ｈｒの光を曝光したところ、
何れの容器入り点眼剤においてもトラニラスト残存率は８０％以上であった。
Each component described in Formulation Example 2-6 in Table 3 is weighed and dissolved in an appropriate amount of purified water to adjust the pH to 7.5, and the total amount is 100 ml with purified water (osmotic pressure ratio with respect to physiological saline = 1)
. 0), and then sterilized by filtration in an aseptic environment, filled in a “PP transparent container equipped with a yellow shrink film” used in Test Example 1, and filled with eye drops (Examples 7 to 7).
11) was prepared. About the obtained eye drop in a container (Example 7-11), when exposed to light having an integrated irradiation amount of 300,000 lux · hr by the same method as in Test Example 1,
The tranilast residual rate was 80% or more in any of the eye drops in containers.
点眼剤用容器として、黄色顔料（pigment yellow 183）及び黄色顔料（pigment yellow 110）をそれぞれ０．１重量％の割合で含有するポリプロピレン樹脂を０．４ｍｍの厚さに成形した容器を準備した。該容器は外部から内部の製剤の量や異物を明瞭に視認できる程度に透明性（内部視認性）を備えていた。表３の処方例２−６に記載の各成分を秤量し適当量の精製水に溶解してｐＨを７．５に調整し、精製水で全量を１００ｍｌ（生理食塩液に対する浸透圧比＝１．０）とした後、無菌環境下でろ過滅菌し、これらを上記容器に充填して容器入り点眼剤（実施例１２〜１６）を調製した。得られた容器入り点眼剤（実施例１２−１６）について、上記試験例１と同様の方法で積算照射量３０万ｌｕｘ・ｈｒの光を曝光したところ、何れの容器入り点眼剤においてもトラニラスト残存率は８０％以上であった。
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