JP5460315B2 - ジアミノフェノチアジニウム化合物の調製方法 - Google Patents

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Description

本発明の主題は、ジアミノフェノチアジニウム型の化合物を調製するための新規な方法であり、特に、これらの化合物を精製するための方法である。詳細にはメチレンブルーに関し、またその主題は、この方法から得られる生成物、即ちその純度が従来技術で知られているものより高い生成物でもある。本発明の主題は、薬剤を調製するための、これらの化合物の使用でもある。
メチレンブルーまたは３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イリウムクロライドとしても知られている塩化メチルチオニニウムは、下式に相当する有機化合物である。
この化合物は、長い間、酸化還元指示薬および染料として、生物物理学的な系における光学的顕色剤として、分離材としてのナノポーラス材料において、また、フォトエレクトロクロミックイメージングにおいて、使用されてきた。また、防腐剤、抗感染剤として、解毒剤として、および診断薬としての、その使用も知られている。特に、婦人科学、新生児学、癌腫学、腫瘍学、泌尿器学、眼科学、および胃腸病学での用途が見出されている。治療分野での新しい用途は、血液中の病原性汚染物の低減（ＧＢ２３７３７８７）や、過度の血行力学的反応の予防または阻害など、開発の途中である（ＷＯ０３／０８２２９６）。
この化合物に関する多くの合成方法について、最も古くは１８７７年以来記述されてきた（独国特許第１８８６号）。これらの方法全ては、一般に、少なくとも１つの合成段階で金属化合物を使用するという事実を有している。
特許ＤＥ−１８８６は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノベンゼンの酸化カップリングをＨ２ＳおよびＦｅＣｌ３により実施する方法について記述している。
Ｆｉｅｚ Ｄａｖｉｄ他、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｏｆ Ｄｙｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９４９、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３０８〜３１４は、二酸化マンガンまたは硫酸銅で処理することによってチアジン環を形成する方法について述べている。この方法は、塩化亜鉛、二クロム酸ナトリウム、およびチオ硫酸アルミニウムによる処理も含む。
文献ＷＯ２００５／０５４２１７は、メチレンブルー誘導体、およびその調製方法について述べている。これらの化合物を調製するための方法は、出発生成物としてフェノチアジンを使用する。現在、フェノチアジンを調製するための既知の方法は全て、金属原子が合成の終わりにフェノチアジンをキレート化する金属反応体を必要とする。したがって、この方法を用いて得られた生成物は、アズールＢなどの通常の有機汚染物質に加え、金属基によって必然的に汚染される。
文献ＷＯ２００６／０３２８７９は、鉄による還元ステップ、二クロム酸ナトリウムによる酸化ステップ、および硫酸銅による酸化ステップを含む、メチレンブルーを調製するための方法について述べている。
これらの方法は、不純物、特にメチレンブルーの金属不純物を減少させるために、退屈で費用のかかる精製を実施する必要がある。後続の精製ステップにも関わらず、これらの様々なプロセスは、多くの金属不純物、および有機不純物、特にアズールＢ、アズールＣ、およびアズールＡも含むメチレンブルーを必然的に生成する。
文献ＷＯ２００６／０３２８７９は、ヨーロッパ薬局方によって確定された最大閾値の１０％という金属不純物のレベルを達成することが可能であると主張しているが、実施例によれば、このレベルは全ての金属に関して同時に得られないこと、および精製ステップの結果は必ずしも再現可能とは限らないことに留意されたい。様々な市販のメチレンブルーの金属含量の詳細な分析が、この文献には例示されている。
メチレンブルーを製造できる、ましてや工業的な量で以前の要求に適合する品質のメチレンブルーを製造できるメチレンブルーの製造業者がいなかったので、ヨーロッパ薬局方により最近（２００６年４月）、金属不純物の許容閾値の増加に関して改正がなされた。
ＧＢ２３７３７８７ ＷＯ０３／０８２２９６ 独国特許第１８８６号 ＷＯ２００５／０５４２１７ ＷＯ２００６／０３２８７９
Ｆｉｅｚ Ｄａｖｉｄ他、「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｏｆ Ｄｙｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９４９、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、３０８〜３１４
したがって、本発明の第１の主題は、非常に純度の高いメチレンブルーとの接触をもたらし、特に非常に低いレベルの金属および有機不純物を含み、満足のいく経済条件下で工業的規模にまで外挿により推定することができ、さらに、品質のばらつきに影響を受けない、メチレンブルーの調製方法の開発であった。ある変形例によれば、本発明の方法は、メチレンブルーを精製するための方法である。
開発された方法は、メチレンブルーに適用されるだけではなく、ジアミノフェノチアジニウム型のその他の誘導体にも適用される。
本発明の方法は、下式（Ｉ）に相当する化合物を調製するための方法である
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、互いに独立に、
−水素原子、
−ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、または−ＣＯＮＨ２官能基から選択された１個または複数の官能基で必要に応じて置換された、飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン原子およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシカルボニル、または−ＣＯＮＨ２官能基から選択された、１個または複数の官能基で必要に応じて置換されたアリール基
からなる群から選択することができ、
図１（Ｉ）中に続けて配置された２個のＲｉ基（ｉ＝１、２、．．．、１０）は、環が形成されるように一緒になってもよいことが理解され、例えばＲ１とＲ５、またはＲ５とＲ６、Ｒ７とＲ８、Ｒ８とＲ３、Ｒ３とＲ４、Ｒ４とＲ９、Ｒ１０とＲ２、またはＲ２とＲ１は、第４の環が形成されるように必要に応じて置換された単一のアルキル鎖からなるものでよく、
さらに、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは、互いに独立に、ハロゲン原子：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択することができ、
Ｘ−は、有機または無機陰イオンを表す）。
例えば、使用することができる陰イオンには、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、または硝酸などの無機酸の陰イオン；例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、または安息香酸などの有機酸の陰イオンが含まれ、これらにはＯＨ−も含まれる。
この方法は、式（ＩＩ）の化合物からの金属化合物の分離を可能にする条件下で、式（ＩＩ）の化合物が精製ステップに供される、少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０基は、式（Ｉ）の場合と同じ定義を有し、Ｒは、
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、およびニトロ基から選択された１個または複数の官能基で必要に応じて置換された、フェニルまたはベンジル基、
−直鎖状、分枝状、または環状Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、
−Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ基、
−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、
−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、およびニトロ基から選択された１個または複数の官能基で、芳香核上で必要に応じて置換された、フェニルオキシまたはベンジルオキシ基
から選択された基を表し、
Ｚは、ＯおよびＳから選択された原子を表す）。
式（ＩＩ）の化合物の精製は、式（ＩＩ）の化合物からの金属化合物の分離、即ち、金属化合物を保持することが可能な担体を通した濾過、適切な溶媒からの結晶化、または当業者に知られている任意のその他の方法を可能にする条件下で実施される。
精製が、金属化合物を保持することが可能な担体を通した濾過によって実施される場合、そのような担体は、シリカゲル、アルミナゲル（中性、塩基性、または酸性）、必要に応じて変性させた珪藻土、セライト、微多孔膜、チオールやカルボン酸、第三級アミン官能基などの金属捕捉基によりグラフト化された樹脂および金属捕捉基によりグラフト化された繊維、または金属を保持する性質を有する任意のその他の担体から選択することができる。グラフト化繊維の中では、特に、Ｓｍｏｐｅｘ（登録商標）という商標でＪｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ社から販売されている製品を挙げることができる。珪藻土の中では、Ｃｌａｒｃｅｌ（登録商標）という商標でＣＥＣＡ社から販売されている製品を挙げることができる。
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物から開始して、式（Ｉ）の化合物を還元することによって、次いで必要に応じて、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）型の活性化剤の存在下、フェノチアジニウム環のアミン官能基と適切な保護基Ｒ−ＣＺ−Ｙ（式中、ＲおよびＺは上記にて定義されたものと同じ定義を有し、Ｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、またはＢｒなどのハロゲン基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＯＣＯＲ（無水物）基、およびヒドロキシル基から選択された脱離基を表す。）とを反応させることによって得ることができる。Ｒは、フェニル基およびトルイル基から選択することが有利である。
式（ＩＩ）の化合物が式（Ｉ）の化合物から開始して得られる場合、その全体的なプロセスは、式（Ｉ）の化合物の精製である。しかし、式（ＩＩ）の化合物は、出発生成物として生成物（Ｉ）を使用しないその他の方法を用いて、得ることができる。
ベンゾイルロイコメチレンブルーなど、式（ＩＩ）のいくつかの化合物は、市販されている。
式（Ｉ）によって表される化合物は、いくつかの等価な共鳴構造によって表すことができる。非限定的な例示として、式（Ｉ）の場合と等価なその他の構造を以下に示す。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）では、同一でも異なっていてもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、好ましくは水素原子およびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、Ｈを表すことが有利である。
下記の要件：
−ＸがＣｌまたはＯＨを表すこと、
−同一でも異なっていてもよいＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子およびメチルから選択されること、
−Ｒ６が水素原子を表すこと、
−Ｒ７が水素原子を表すこと、
−ＺがＯを表すこと
の１つまたは複数を満たすことがより有利である。
式（Ｉ）の化合物は、塩化テトラメチルチオニンまたはメチレンブルーであることが有利である。
別の変形例によれば、式（Ｉ）の化合物は、塩化ジメチルチオニンもしくはアズールＡ、または塩化トリメチルチオニンもしくはアズールＢ、または塩化モノメチルチオニンもしくはアズールＣである。
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、式（ＩＩ）の化合物を精製するための少なくとも１つのステップを含み；特にこの精製は、シリカゲルやアルミナゲル（中性、塩基性、または酸性）、必要に応じて変性させた珪藻土、金属捕捉剤により官能化された樹脂、金属捕捉剤により官能化された繊維、セライト、微多孔膜、または金属化合物を保持することが可能な任意のその他の担体など、金属化合物を保持することが可能な担体を通して式（ＩＩ）の化合物を濾過するための、少なくとも１つのステップを含む。
さらに詳細に、この変形例によれば、式（ＩＩ）の化合物は適切な溶媒に可溶化され、フィルターは、ガラスカラムや焼結ガラスフィルター、工業用スピンドライヤーなど、適切な受け器に濾過担体を導入して調製される。選択された濾過担体が充填された受け器には、好ましくは式（ＩＩ）の化合物が溶解するものと同じ溶媒によって、湿り気が与えられる。
式（ＩＩ）の化合物を含有する溶液はフィルター上に堆積し、フィルターを通った溶液は回収され、このフィルターは、式（ＩＩ）の化合物を可溶化するのに役立てたものと同一でも異なっていてもよい溶媒で数回濯ぐ。溶出した画分を回収し、必要に応じて濃縮する。
式（ＩＩ）の化合物を可溶化するのに使用することができる溶媒の中で、好ましくは、塩素化溶媒、例えばジクロロメタンもしくはクロロホルム、イソプロパノールやエタノール、メタノールなどのアルコール、またはアセトニトリル、酢酸エチル、もしくはテトラヒドロフラン、またはこれらの溶媒の混合物を挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物の溶液は、１ｇ／ｌから１０３ｇ／ｌに及ぶ濃度のものが有利である。より低い濃度では、体積が大きすぎる溶媒を使用することになり、その結果、安全性および材料のサイズに関する問題が生ずる。より高い濃度は、生成物の溶解度から想定することが難しい。
濾過される生成物１ｋｇ当たり、濾過支持体を約０．１から１０ｋｇ使用することが考えられる。式（ＩＩ）の生成物が完全に溶出するまで、式（ＩＩ）の生成物１ｋｇ当たり０．１から５０Ｌの溶媒で、フィルターを濯ぐことを考えることが有利である。本発明の方法には、式（ＩＩ）の生成物からその金属不純物を除去するという利点がある。
結晶化によって式（ＩＩ）の化合物を精製するのに選択される場合、溶媒は、エタノールなどのアルコール、および塩化メチレンなどの塩素化溶媒から選択することが有利である。
式（ＩＩ）の化合物は、必要に応じてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）型の活性化剤の存在下、保護基Ｒ−ＣＺ−Ｙ（式中、ＹはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、−ＯＣＯＲ（無水物）基、およびヒドロキシル基から有利に選択される。）と反応する式（Ｉ）の化合物から開始して生成することが有利である。
反応は、水中、または水と別の溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、または任意のその他の適切な有機溶媒との混合物中の、塩基性または中性の媒体中で、従来通り実施される。
反応は発熱性であり、混合物の温度を周囲温度程度に維持することを可能にする冷却手段が、好ましく使用される。
出発生成物（Ｉ）は、市販されており、またはＷＯ２００６／０３２８７９に記載されているような知られている方法によって調製される。
一般に、式（Ｉ）の生成物は、生成物（Ｉ）中に不純物として見出される金属誘導体の使用を必要とする、合成方法を用いて調製される。これは、メチレンブルーの場合に言えることであるが、アズールＡ、アズールＢおよびアズールＣの場合にも言える。
式（Ｉ）の化合物は、その金属および有機不純物を、直接、簡単に、かつ効率的に除去することができない。従来技術の方法は、収量が不十分で、残留不純物のレベルを制御することが難しい生成物が得られる、連続的な再結晶を必要とする。
さらに、式（Ｉ）の生成物がキレート金属の性質を有するのに対し、生成物（ＩＩ）はキレート化されていない。したがって、その精製は、式（Ｉ）の化合物の直接的な精製よりも非常に効率的である。
本発明の方法の様々なステップでは、いかなる外部汚染も導入されないように、非金属材料と、金属基を含まない反応体および溶媒とを使用するのに注意が払われる。
式（ＩＩ）の生成物が、本発明の方法により精製された後、特に濾過にかけられた後、式（ＩＩ）の化合物のフェノチアジン環のアミンを脱保護するステップが、有利に実施される。この脱保護は、金属汚染物質の導入を回避しながらかつ式（Ｉ）の化合物の分解を防止する条件下で、当業者に知られている任意の手段によって実施される。Ｒ−ＣＺ−基の脱保護に使用することができる手段の中で、キノン、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、Ｉ２、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ２および紫外線による処理を挙げることができる。キノンがこのステップには好ましく使用され、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンが非常に好ましい。この脱保護反応は、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、およびアセトンから選択された溶媒中で実施されることが有利である。このステップに好ましい溶媒は、アセトニトリルである。
有利な脱保護条件は、化合物（ＩＩ）に対して０．８０から１．１モル当量のＤＤＱの使用に備え、さらにより有利には、化合物（ＩＩ）に対して０．８５から１．０５モル当量のＤＤＱであり、有利には０．９０から１モル当量である。この脱保護は、−４０℃から−５℃の間の温度で実施されることが好ましい。完全に除外するものではないが、より低い温度では反応時間が長くなるという欠点がもたらされる可能性があり、より高い温度では副生成物の形成をもたらす可能性がある。
所望のＸ−陰イオンを含む式（Ｉ）の化合物を得るために、使用される手段に応じて、イオン交換を実施することが必要と考えられる。好ましくはこのイオン交換は、有利には酢酸エチル中で、ＨＣｌにより処理することによって実施される。その他の溶媒を使用してもよいが、副生成物の形成をもたらす可能性のあるものがある。
上記にて開示された式（ＩＩ）の化合物の脱保護に関する条件は、このステップ中に金属不純物を導入することなくまたは有機不純物を形成することなく、式（Ｉ）の化合物の実現を可能にするので、特に有利である。本発明の１つの変形例によれば、金属を保持することが可能な担体での濾過以外の手段、例えば適切な溶媒からの結晶化によって、式（ＩＩ）の化合物を精製することを考えることができる。この変形例によれば、式（ＩＩ）の化合物は、金属化合物の使用を含まない任意の脱保護手段を使用して、特にキノンを使用して、特にＤＤＱを使用して、好ましくは上記にて開示された条件下で引き続き脱保護化される。
したがって本発明の別の主題は、金属化合物の使用を含まない脱保護手段を使用して、式（ＩＩ）の化合物のフェノチアジン環のアミンのＲ−ＣＺ−基を脱保護するための、少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする、上述の式（Ｉ）に相当する化合物を調製するための方法である。
「金属化合物の使用を含まない脱保護手段」という表現は、いかなる金属部品も含まない反応器、例えばエナメル加工された反応器内での、非金属反応体、および金属基を含まない（＜０．０１ｐｐｍ）溶媒の使用を意味するものとする。
Ｒ−ＣＺ−基を脱保護するために使用することができる手段の中で、キノン、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、ＨＮＯ３、ＨＣｌＯ４、Ｉ２、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ２Ｏ２および紫外線による処理を挙げることができる。キノンがこのステップでは好ましく使用され、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンが非常に好ましい。上述のＤＤＱを使用するための条件を用いることが、有利である。
化合物（Ｉ）が得られるような、化合物（ＩＩ）の脱保護のための方法は、生成物（ＩＩ）に比べていかなる追加の金属不純物も含まない化合物（Ｉ）を実現することを可能にする。さらに、これらの脱保護条件は、有機分解生成物の形成を防止する。実際に、式（Ｉ）の化合物は限られた安定性を有し、ある処理条件の使用の結果、例えばメチレンブルーから、後に分離することが困難になるアズールＡ、ＢおよびＣへの分解が生じる。
本発明の方法は、工業規模で、信頼性があり、再現性があり、かつ利用可能な手法により、金属汚染物質を含まずかつ高い化学的純度を有する式（Ｉ）の化合物を利用することを可能にする。これらの品質は、薬学的品質を有する式（Ｉ）の生成物を提供することができるようにするのに不可欠である。
特に、本発明の調製または精製方法は、メチレンブルー１ｇ当たりカドミウムを０．０２μｇ／以下含むメチレンブルーまたは塩化テトラメチルチオニンを、工業的な量でかつ再現可能に得ることを可能にする唯一のものである。そのような生成物は、本発明の別の主題を構成する。
本発明の別の主題は、ヨーロッパ薬局方５．４（２００６年４月刊行）の条件下でＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）によって測定した場合に９７％よりも高い純度、好ましくは９８％よりも高く、さらにより好ましくは９９％よりも高い純度を有し、かつメチレンブルー１ｇ当たりアルミニウムを４．５μｇ／ｇ未満、有利にはアルミニウムを３μｇ／ｇ未満、さらにより有利にはアルミニウムを２．５μｇ／ｇ未満含む、メチレンブルーまたは塩化テトラメチルチオニンである。
本発明の方法は、ヨーロッパ薬局方５．４（２００６年４月刊行）の条件下でＨＰＬＣによって測定した場合に９７％よりも高い純度、好ましくは９８％よりも高く、さらにより好ましくは９９％よりもよりも高い純度を有し、かつメチレンブルー１ｇ当たりスズを０．５μｇ／ｇ未満含む、メチレンブルーまたは塩化テトラメチルチオニンを得るための唯一のものでもある。そのような生成物は、本発明の別の主題を構成する。
本発明の方法は、ヨーロッパ薬局方５．４（２００６年４月刊行）の条件下でＨＰＬＣによって測定した場合に９７％よりも高い純度、好ましくは９８％よりも高く、さらにより好ましくは９９％よりもよりも高い純度を有し、かつメチレンブルー１ｇ当たりクロムを０．９５μｇ／ｇ未満、有利には０．９０μｇ／ｇ未満、さらにより好ましくは０．８０μｇ／ｇ未満含む、メチレンブルーまたは塩化テトラメチルチオニンを得るための唯一のものでもある。
本発明の方法は、ヨーロッパ薬局方５．４（２００６年４月刊行）の条件下でＨＰＬＣによって測定した場合に不純物を３％未満、好ましくは２％未満、さらにより好ましくは１％未満含み、金属不純物のレベルが２０μｇ／ｇ未満、有利には１５μｇ／ｇ未満、さらにより有利には１０μｇ／ｇ未満である、メチレンブルーまたは塩化テトラメチルチオノンを工業的な量で得るための、唯一のものである。
本発明の別の主題は、メチレンブルーまたは塩化テトラメチルチオニンを除き、金属不純物全体のレベルが１００μｇ／ｇ未満、有利には５０μｇ／ｇ未満、特に３０μｇ／ｇ未満である、式（Ｉ）の化合物である。この化合物は、下記の要件の１つまたは複数を満たすことが好ましい：
−ヨーロッパ薬局方５．４（２００６年４月刊行）の条件下でＨＰＬＣによって測定した場合の純度が９７％よりも高く、好ましくは９８％よりも高く、さらにより好ましくは９９％よりも高く、
−アルミニウムのレベルが５μｇ／ｇ未満、有利には４μｇ／ｇ未満、さらにより有利には３μｇ／ｇ未満であり、
−カドミウムのレベルが０．１μｇ／ｇ未満、有利には０．０５μｇ／ｇ未満、さらにより有利には０．０２μｇ／ｇ未満であり、
−スズのレベルが０．５μｇ／ｇ未満、有利には０．４μｇ／ｇ未満、さらにより有利には０．３μｇ／ｇ未満である。
メチレンブルーは、様々な感染症の治療において、何十年もの間使用されている。これは、防腐剤、抗感染症薬として、解毒剤として、また診断薬として使用される。最近、その抗ウイルス活性が実証され、感染などの病的状態、特に敗血性ショック、血液または血漿中の病原性汚染物の存在、過度の血行力学的反応、ＨＩＶ、西ナイルウイルス、またはＣ型肝炎ウイルスによる感染、アルツハイマー病、マラリア、乳癌、または躁鬱病に有効な薬剤の調製に使用することができる。
最後にメチレンブルーは、化粧品、または眼科で利用するための製品に、使用することもできる。
これらの治療的用途の全てにおいて、また特にアルツハイマー病の予防および治療という意味において、高い純度を有しかつ特に金属不純物をほとんど含まないメチレンブルーを有することが必要である。
薬学的に許容される担体内で、本発明のメチレンブルーを含む薬剤は、本発明の別の主題を構成する。
担体と、投与されるメチレンブルーの量は、当業者に周知である。
本発明の別の主題は、上述の少なくとも１つのプロセスステップ、特に、式（Ｉ）の化合物を精製するためのステップおよび／または（Ｉ）が得られるように化合物（ＩＩ）の脱保護を行うためのステップを含むことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤を調製するための方法である。
メチレンブルーの合成スキーム
実験の項
市販のメチレンブルーを、図１のプロセスに従って精製する。
１ − ベンゾイルロイコメチレンブルーの合成（ステップＡ）
下記の物質を、窒素下に、スターラを備えた１２０Ｌのジャケット付き反応器内に導入する：
−蒸留水８０Ｌ、
−大量の金属不純物（Ａｌ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｃｒ）を含む、照会番号ＣＩ５２０１５としてＬｅａｎｃａｒｅ Ｌｔｄ社から販売されているメチレンブルー４．２ｋｇ（１０．７モル）。
混合物を１５分間撹拌したままにし、次いで８５％のハイドロスルファイトナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ４の水溶液６．９ｋｇを添加する。色がブルーからベージュに変化する。混合物をさらに４５分間撹拌したままにし、次いでペレットの形をした水酸化ナトリウム２．６９ｋｇを添加する。反応温度を１８から２０℃の間に維持する。添加の所要時間は３０分であり、得られた混合物を、さらに３０分間撹拌したままにする。塩化ベンゾイル７．９０Ｌを、引き続き滴下する。反応混合物は、緑−ベージュ色に変化する。添加の所要時間は２時間であり、次いで得られた混合物を、２０時間撹拌したままにする。
処理：
撹拌を停止させた後、混合物を１５分間沈殿させることによって分離し、上澄みを引き上げる。水８０ｌ（２５体積）を添加し、撹拌および沈殿による分離の後、上澄みを再び引き上げる。ＥｔＯＨ２４Ｌを添加し、約５分間撹拌した後、水１６Ｌを添加する。１５分間撹拌した後、混合物を受け器に通して濾過する。この操作を３回繰り返す。乾燥後、ベンゾイルロイコメチレンブルー２．９ｋｇ（収率：６６％）が得られる。
２ − 精製
ＣＨ２Ｃｌ２３０Ｌに可溶化した、第１のステップから得られたベンゾイルロイコメチレンブルー４．２５ｋｇを使用する。溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２３０Ｌで濯ぎを行いながら、シリカ（Ｍｅｒｃｋ Ｇｅｒｕｄａｎ Ｓｉ６０）（１１．５ｋｇ）３部およびＦｏｎｔａｉｎｅｂｌｅａｕの砂０．５ｋｇに通して濾過する。ＣＨ２Ｃｌ２は、真空蒸発させることによって除去する。エタノール６Ｌを添加する。混合物を冷気中で撹拌したままにし、次いで受け器に通して濾過する。得られた生成物を真空乾燥する。精製したベンゾイルロイコメチレンブルー３．４ｋｇが得られる（収率：８０％）。
純度：＋９９％ＨＰＬＣ
金属：金属の含量（単位：μｇ／ｇ）を、３つの試験に関して表１に示す。
３ − 脱ベンゾイル化
下記の物質：
−アセトニトリル（ＡＣＮ）４５Ｌ、
−第２のステップから得られたベンゾイルロイコメチレンブルー１．６ｋｇを、周囲温度で１００Ｌのジャケット付きエナメル加工反応器内に導入し、撹拌する。混合物を、周囲温度で３０分間撹拌し、次いで温度を−１８℃まで下げる。ＡＣＮ４Ｌ中に可溶化したＤＤＱ９５０ｇを、一度に添加する。混合物を、−１８℃で２時間撹拌したままにする。濾過を行う。３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジンとＤＤＱとの複合体が得られ、これを後続のステップで直接使用する。
４ − 塩化
第３のステップから得られたケークを、いくつかの小片に分けて、ジャケット付きエナメル加工反応器内に再導入する。ＥｔＯＡｃ ４Ｌを添加する。混合物を周囲温度で３０分間撹拌したままにし、温度を−１８℃まで下げる。ＥｔＯＡｃ １６ＬにＨＣｌ ２．５ｋｇを溶かしたもの（４Ｎ溶液）を添加する。混合物を、−１８℃で２時間撹拌する。混合物を濾過し、次いでケークを反応器内に再導入する。ＥｔＯＡｃ ３０Ｌを−１８℃で添加し、混合物を再び濾過する。
５ − 中和
アセトン３０Ｌを添加し、その後、水５００ｍｌ中にＮａＯＨ２００ｇを可溶化した溶液を添加する。混合物を濾過する。第４のステップから得られた生成物を、アセトン３０Ｌと共に反応器内に導入する。媒体を、周囲温度で１時間撹拌する。ｐＨは４．０である。媒体を濾過する。これを受け器上で、真空中に放置する。
６ − 精製および水和
第５のステップからの生成物１．９ｋｇ、およびＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨが５０／５０の混合物３０Ｌを、周囲温度のＮ２下で、４０Ｌのエナメル加工した反応器内に導入する。得られた混合物を還流する（４３℃）。これを、マイクロファイバーフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｄ）で、高温条件下で濾過する。この操作を２回実施する。反応器を、脱塩水で清浄化する。濾液を反応器内に再導入する。溶媒２４リットルを、２８℃で真空蒸留する（３時間）。媒体を反応器内に戻す。精密濾過した水１Ｌを添加する。混合物を−１８℃まで冷却する。ＥｔＯＡｃ ４０Ｌを添加し、得られた混合物を、冷気中で一晩撹拌したままにする。これを濾過する。ＥｔＯＡｃ １０Ｌを用いてペーストに作製する。三水和物の形をとる、精製されたメチレンブルー１．４ｋｇが得られる。
金属不純物を分析し、表２に報告する。

Claims (13)

  1. 下式（Ｉ）に相当する化合物を調製するための方法であって
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のそれぞれは、互いに独立に、
    −水素原子、
    −ハロゲン原子、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシカルボニル、または−ＣＯＮＨ2官能基から選択された１個または複数の官能基で必要に応じて置換された、飽和または不飽和の直鎖状、分枝状、または環状Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、
    −Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン原子、およびＣ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルオキシカルボニル、または−ＣＯＮＨ2官能基から選択された、１個または複数の官能基で必要に応じて置換されたアリール基からなる群から選択することができ、
    さらに、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10のそれぞれは、互いに独立に、ハロゲン原子：Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択することができ、
    Ｘ-は、有機または無機陰イオンを表す。）、
    式（ＩＩ）の化合物からの金属化合物の分離を可能にする条件下で式（ＩＩ）の化合物が精製ステップに供される、少なくとも１つのステップを含み、前記精製ステップが、シリカゲル、中性、塩基性または酸性のアルミナゲル、微多孔膜、金属捕捉基でグラフト化された樹脂および金属捕捉基でグラフト化された繊維から選択される濾過担体を通した少なくとも１回の濾過を含むことを特徴とする方法
    （式中、Ｒは、
    −Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルおよびニトロ基から選択された１個または複数の官能基で必要に応じて置換された、フェニルまたはベンジル基、
    −Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ基、
    −Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ基、
    −Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4ハロアルキルおよびニトロ基から選択された１個または複数の官能基で、芳香核上で必要に応じて置換された、フェニルオキシまたはベンジルオキシ基
    から選択された基を表し、
    Ｚは、ＯおよびＳから選択された原子を表す。）。
  2. 同一でも異なっていてもよいＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、水素原子およびＣ1〜Ｃ4アルキルから選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 下記の要件、即ち：
    −Ｒ5、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はＨを表す、
    −ＸはＣｌまたはＯＨを表す、
    −同一でも異なっていてもよいＲ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、水素原子およびメチルから選択される、
    −Ｒ6は水素原子を表す、
    −Ｒ7は水素原子を表す、
    −ＺはＯを表す
    の１つまたは複数が満たされる、請求項１または２のいずれか一項に記載の方法。
  4. 式（Ｉ）の化合物が、メチレンブルーである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 式（Ｉ）の化合物が、アズールＡ、アズールＢ、およびアズールＣから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  6. 濾過担体が、シリカゲルである、請求項１に記載の方法。
  7. 濾過では、式（ＩＩ）の化合物が、ジクロロメタン、クロロホルム、エタノール、イソプロパノール、メタノール、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはこれらの溶媒の混合物から選択された溶媒中に可溶化される、請求項１に記載の方法。
  8. 式（ＩＩ）の化合物のフェノチアジン環のアミンを脱保護するためのステップも含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. キノン、ＨＮＯ3、ＨＣｌＯ4、Ｉ2、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、Ｈ2Ｏ2および紫外線による処理から選択された手段によって、脱保護が実施される、請求項８に記載の方法。
  10. 脱保護が、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンにより実施される、請求項９に記載の方法。
  11. ＨＣｌで処理することによる、イオン交換のためのステップも含む、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の、少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする、請求項１によって定義された式（Ｉ）の化合物を含む薬剤を調製するための方法。
  13. 請求項１から１１のいずれか一項に記載の、少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする、メチレンブルーを含む薬剤を調製するための方法。
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Families Citing this family (376)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070084897A1 (en) 2003-05-20 2007-04-19 Shelton Frederick E Iv Articulating surgical stapling instrument incorporating a two-piece e-beam firing mechanism
US9060770B2 (en) 2003-05-20 2015-06-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-driven surgical instrument with E-beam driver
US8215531B2 (en) 2004-07-28 2012-07-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument having a medical substance dispenser
US9072535B2 (en) 2011-05-27 2015-07-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments with rotatable staple deployment arrangements
US11896225B2 (en) 2004-07-28 2024-02-13 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a pan
US11998198B2 (en) 2004-07-28 2024-06-04 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument incorporating a two-piece E-beam firing mechanism
US9237891B2 (en) 2005-08-31 2016-01-19 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical stapling devices that produce formed staples having different lengths
US10159482B2 (en) 2005-08-31 2018-12-25 Ethicon Llc Fastener cartridge assembly comprising a fixed anvil and different staple heights
US11484312B2 (en) 2005-08-31 2022-11-01 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a staple driver arrangement
US7934630B2 (en) 2005-08-31 2011-05-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US7669746B2 (en) 2005-08-31 2010-03-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridges for forming staples having differing formed staple heights
US11246590B2 (en) 2005-08-31 2022-02-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge including staple drivers having different unfired heights
US20070106317A1 (en) 2005-11-09 2007-05-10 Shelton Frederick E Iv Hydraulically and electrically actuated articulation joints for surgical instruments
US20110024477A1 (en) 2009-02-06 2011-02-03 Hall Steven G Driven Surgical Stapler Improvements
US8186555B2 (en) 2006-01-31 2012-05-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting and fastening instrument with mechanical closure system
US7753904B2 (en) 2006-01-31 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Endoscopic surgical instrument with a handle that can articulate with respect to the shaft
US8820603B2 (en) 2006-01-31 2014-09-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Accessing data stored in a memory of a surgical instrument
US11793518B2 (en) 2006-01-31 2023-10-24 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with firing system lockout arrangements
US11278279B2 (en) 2006-01-31 2022-03-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US8708213B2 (en) 2006-01-31 2014-04-29 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a feedback system
US11224427B2 (en) 2006-01-31 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical stapling system including a console and retraction assembly
US20110290856A1 (en) 2006-01-31 2011-12-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical instrument with force-feedback capabilities
US20120292367A1 (en) 2006-01-31 2012-11-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled end effector
US7845537B2 (en) 2006-01-31 2010-12-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having recording capabilities
US8992422B2 (en) 2006-03-23 2015-03-31 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled endoscopic accessory channel
US8322455B2 (en) 2006-06-27 2012-12-04 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Manually driven surgical cutting and fastening instrument
DK3121169T3 (da) 2006-07-11 2022-02-28 Wista Lab Ltd Fremgangsmåder til syntese og/eller oprensning af diaminophenothiaziniumforbindelser
US10568652B2 (en) 2006-09-29 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical staples having attached drivers of different heights and stapling instruments for deploying the same
US11980366B2 (en) 2006-10-03 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument
US11291441B2 (en) 2007-01-10 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with wireless communication between control unit and remote sensor
US8840603B2 (en) 2007-01-10 2014-09-23 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between control unit and sensor transponders
US8684253B2 (en) 2007-01-10 2014-04-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument with wireless communication between a control unit of a robotic system and remote sensor
US20080169333A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Shelton Frederick E Surgical stapler end effector with tapered distal end
US11039836B2 (en) 2007-01-11 2021-06-22 Cilag Gmbh International Staple cartridge for use with a surgical stapling instrument
US7438209B1 (en) 2007-03-15 2008-10-21 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments having a releasable staple-forming pocket
US11857181B2 (en) 2007-06-04 2024-01-02 Cilag Gmbh International Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US8931682B2 (en) 2007-06-04 2015-01-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled shaft based rotary drive systems for surgical instruments
US7753245B2 (en) 2007-06-22 2010-07-13 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instruments
US11849941B2 (en) 2007-06-29 2023-12-26 Cilag Gmbh International Staple cartridge having staple cavities extending at a transverse angle relative to a longitudinal cartridge axis
JP5410110B2 (ja) 2008-02-14 2014-02-05 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド Ｒｆ電極を有する外科用切断・固定器具
US8636736B2 (en) 2008-02-14 2014-01-28 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical cutting and fastening instrument
US7866527B2 (en) 2008-02-14 2011-01-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with interlockable firing system
US11986183B2 (en) 2008-02-14 2024-05-21 Cilag Gmbh International Surgical cutting and fastening instrument comprising a plurality of sensors to measure an electrical parameter
US9179912B2 (en) 2008-02-14 2015-11-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled motorized surgical cutting and fastening instrument
US7819298B2 (en) 2008-02-14 2010-10-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling apparatus with control features operable with one hand
US8573465B2 (en) 2008-02-14 2013-11-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Robotically-controlled surgical end effector system with rotary actuated closure systems
US10390823B2 (en) 2008-02-15 2019-08-27 Ethicon Llc End effector comprising an adjunct
US11648005B2 (en) 2008-09-23 2023-05-16 Cilag Gmbh International Robotically-controlled motorized surgical instrument with an end effector
US9386983B2 (en) 2008-09-23 2016-07-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Robotically-controlled motorized surgical instrument
US8210411B2 (en) 2008-09-23 2012-07-03 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument
US9005230B2 (en) 2008-09-23 2015-04-14 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motorized surgical instrument
US8608045B2 (en) 2008-10-10 2013-12-17 Ethicon Endo-Sugery, Inc. Powered surgical cutting and stapling apparatus with manually retractable firing system
US8517239B2 (en) 2009-02-05 2013-08-27 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical stapling instrument comprising a magnetic element driver
JP2012517287A (ja) 2009-02-06 2012-08-02 エシコン・エンド−サージェリィ・インコーポレイテッド 被駆動式手術用ステープラの改良
US8851354B2 (en) 2009-12-24 2014-10-07 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical cutting instrument that analyzes tissue thickness
US8220688B2 (en) 2009-12-24 2012-07-17 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Motor-driven surgical cutting instrument with electric actuator directional control assembly
US8783543B2 (en) 2010-07-30 2014-07-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue acquisition arrangements and methods for surgical stapling devices
US9241714B2 (en) 2011-04-29 2016-01-26 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Tissue thickness compensator and method for making the same
US9272406B2 (en) 2010-09-30 2016-03-01 Ethicon Endo-Surgery, Llc Fastener cartridge comprising a cutting member for releasing a tissue thickness compensator
US9386988B2 (en) 2010-09-30 2016-07-12 Ethicon End-Surgery, LLC Retainer assembly including a tissue thickness compensator
US11812965B2 (en) 2010-09-30 2023-11-14 Cilag Gmbh International Layer of material for a surgical end effector
US9629814B2 (en) 2010-09-30 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgery, Llc Tissue thickness compensator configured to redistribute compressive forces
US11298125B2 (en) 2010-09-30 2022-04-12 Cilag Gmbh International Tissue stapler having a thickness compensator
US20120080336A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US11925354B2 (en) 2010-09-30 2024-03-12 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples positioned within a compressible portion thereof
US12213666B2 (en) 2010-09-30 2025-02-04 Cilag Gmbh International Tissue thickness compensator comprising layers
US10945731B2 (en) 2010-09-30 2021-03-16 Ethicon Llc Tissue thickness compensator comprising controlled release and expansion
US8695866B2 (en) 2010-10-01 2014-04-15 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Surgical instrument having a power control circuit
CN104053407B (zh) 2011-04-29 2016-10-26 伊西康内外科公司 包括定位在其可压缩部分内的钉的钉仓
US11207064B2 (en) 2011-05-27 2021-12-28 Cilag Gmbh International Automated end effector component reloading system for use with a robotic system
MX353040B (es) 2012-03-28 2017-12-18 Ethicon Endo Surgery Inc Unidad retenedora que incluye un compensador de grosor de tejido.
BR112014024098B1 (pt) 2012-03-28 2021-05-25 Ethicon Endo-Surgery, Inc. cartucho de grampos
MX358135B (es) 2012-03-28 2018-08-06 Ethicon Endo Surgery Inc Compensador de grosor de tejido que comprende una pluralidad de capas.
US9101358B2 (en) 2012-06-15 2015-08-11 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising a firing drive
US11197671B2 (en) 2012-06-28 2021-12-14 Cilag Gmbh International Stapling assembly comprising a lockout
US20140001231A1 (en) 2012-06-28 2014-01-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Firing system lockout arrangements for surgical instruments
US9289256B2 (en) 2012-06-28 2016-03-22 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical end effectors having angled tissue-contacting surfaces
RU2636861C2 (ru) 2012-06-28 2017-11-28 Этикон Эндо-Серджери, Инк. Блокировка пустой кассеты с клипсами
US9282974B2 (en) 2012-06-28 2016-03-15 Ethicon Endo-Surgery, Llc Empty clip cartridge lockout
US12383267B2 (en) 2012-06-28 2025-08-12 Cilag Gmbh International Robotically powered surgical device with manually-actuatable reversing system
US9364230B2 (en) 2012-06-28 2016-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with rotary joint assemblies
BR112014032776B1 (pt) 2012-06-28 2021-09-08 Ethicon Endo-Surgery, Inc Sistema de instrumento cirúrgico e kit cirúrgico para uso com um sistema de instrumento cirúrgico
BR112015021082B1 (pt) 2013-03-01 2022-05-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
MX368026B (es) 2013-03-01 2019-09-12 Ethicon Endo Surgery Inc Instrumento quirúrgico articulable con vías conductoras para la comunicación de la señal.
US20140263541A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Articulatable surgical instrument comprising an articulation lock
US9629629B2 (en) 2013-03-14 2017-04-25 Ethicon Endo-Surgey, LLC Control systems for surgical instruments
US9844368B2 (en) 2013-04-16 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical system comprising first and second drive systems
BR112015026109B1 (pt) 2013-04-16 2022-02-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc Instrumento cirúrgico
US10160735B2 (en) 2013-08-15 2018-12-25 Eupharma Pty Ltd Process for the purification of diaminophenothiazinium compounds
BR112016002979A8 (pt) * 2013-08-15 2020-02-04 Eupharma Pty Ltd processo para a purificação de um composto de diaminofenotiazínio, processo para a purificação de azul de metileno e uso de um complexo de diaminofenotiazínio estabilizado protonado
US9775609B2 (en) 2013-08-23 2017-10-03 Ethicon Llc Tamper proof circuit for surgical instrument battery pack
BR112016003329B1 (pt) 2013-08-23 2021-12-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico
US9962161B2 (en) 2014-02-12 2018-05-08 Ethicon Llc Deliverable surgical instrument
US20150272557A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Modular surgical instrument system
BR112016021943B1 (pt) 2014-03-26 2022-06-14 Ethicon Endo-Surgery, Llc Instrumento cirúrgico para uso por um operador em um procedimento cirúrgico
US12232723B2 (en) 2014-03-26 2025-02-25 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a segmented circuit
US9750499B2 (en) 2014-03-26 2017-09-05 Ethicon Llc Surgical stapling instrument system
US9804618B2 (en) 2014-03-26 2017-10-31 Ethicon Llc Systems and methods for controlling a segmented circuit
BR112016023825B1 (pt) 2014-04-16 2022-08-02 Ethicon Endo-Surgery, Llc Cartucho de grampos para uso com um grampeador cirúrgico e cartucho de grampos para uso com um instrumento cirúrgico
CN106456159B (zh) 2014-04-16 2019-03-08 伊西康内外科有限责任公司 紧固件仓组件和钉保持器盖布置结构
US20150297223A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Fastener cartridges including extensions having different configurations
CN106456176B (zh) 2014-04-16 2019-06-28 伊西康内外科有限责任公司 包括具有不同构型的延伸部的紧固件仓
US10426476B2 (en) 2014-09-26 2019-10-01 Ethicon Llc Circular fastener cartridges for applying radially expandable fastener lines
US11517315B2 (en) 2014-04-16 2022-12-06 Cilag Gmbh International Fastener cartridges including extensions having different configurations
US20160066913A1 (en) 2014-09-05 2016-03-10 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Local display of tissue parameter stabilization
US11311294B2 (en) 2014-09-05 2022-04-26 Cilag Gmbh International Powered medical device including measurement of closure state of jaws
BR112017004361B1 (pt) 2014-09-05 2023-04-11 Ethicon Llc Sistema eletrônico para um instrumento cirúrgico
US10105142B2 (en) 2014-09-18 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler with plurality of cutting elements
CN107427300B (zh) 2014-09-26 2020-12-04 伊西康有限责任公司 外科缝合支撑物和辅助材料
US11523821B2 (en) 2014-09-26 2022-12-13 Cilag Gmbh International Method for creating a flexible staple line
US9924944B2 (en) 2014-10-16 2018-03-27 Ethicon Llc Staple cartridge comprising an adjunct material
US11141153B2 (en) 2014-10-29 2021-10-12 Cilag Gmbh International Staple cartridges comprising driver arrangements
US10517594B2 (en) 2014-10-29 2019-12-31 Ethicon Llc Cartridge assemblies for surgical staplers
US9844376B2 (en) 2014-11-06 2017-12-19 Ethicon Llc Staple cartridge comprising a releasable adjunct material
US10736636B2 (en) 2014-12-10 2020-08-11 Ethicon Llc Articulatable surgical instrument system
US9987000B2 (en) 2014-12-18 2018-06-05 Ethicon Llc Surgical instrument assembly comprising a flexible articulation system
MX389118B (es) 2014-12-18 2025-03-20 Ethicon Llc Instrumento quirurgico con un yunque que puede moverse de manera selectiva sobre un eje discreto no movil con relacion a un cartucho de grapas.
US10085748B2 (en) 2014-12-18 2018-10-02 Ethicon Llc Locking arrangements for detachable shaft assemblies with articulatable surgical end effectors
US9844375B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Drive arrangements for articulatable surgical instruments
US9844374B2 (en) 2014-12-18 2017-12-19 Ethicon Llc Surgical instrument systems comprising an articulatable end effector and means for adjusting the firing stroke of a firing member
US10245027B2 (en) 2014-12-18 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument with an anvil that is selectively movable about a discrete non-movable axis relative to a staple cartridge
US11154301B2 (en) 2015-02-27 2021-10-26 Cilag Gmbh International Modular stapling assembly
US9808246B2 (en) 2015-03-06 2017-11-07 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of operating a powered surgical instrument
US9993248B2 (en) 2015-03-06 2018-06-12 Ethicon Endo-Surgery, Llc Smart sensors with local signal processing
US10052044B2 (en) 2015-03-06 2018-08-21 Ethicon Llc Time dependent evaluation of sensor data to determine stability, creep, and viscoelastic elements of measures
US10441279B2 (en) 2015-03-06 2019-10-15 Ethicon Llc Multiple level thresholds to modify operation of powered surgical instruments
US10245033B2 (en) 2015-03-06 2019-04-02 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a lockable battery housing
JP2020121162A (ja) 2015-03-06 2020-08-13 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 測定の安定性要素、クリープ要素、及び粘弾性要素を決定するためのセンサデータの時間依存性評価
US10390825B2 (en) 2015-03-31 2019-08-27 Ethicon Llc Surgical instrument with progressive rotary drive systems
US11058425B2 (en) 2015-08-17 2021-07-13 Ethicon Llc Implantable layers for a surgical instrument
US10238386B2 (en) 2015-09-23 2019-03-26 Ethicon Llc Surgical stapler having motor control based on an electrical parameter related to a motor current
US10105139B2 (en) 2015-09-23 2018-10-23 Ethicon Llc Surgical stapler having downstream current-based motor control
US10299878B2 (en) 2015-09-25 2019-05-28 Ethicon Llc Implantable adjunct systems for determining adjunct skew
US11690623B2 (en) 2015-09-30 2023-07-04 Cilag Gmbh International Method for applying an implantable layer to a fastener cartridge
US20170086829A1 (en) 2015-09-30 2017-03-30 Ethicon Endo-Surgery, Llc Compressible adjunct with intermediate supporting structures
US10980539B2 (en) 2015-09-30 2021-04-20 Ethicon Llc Implantable adjunct comprising bonded layers
US11890015B2 (en) 2015-09-30 2024-02-06 Cilag Gmbh International Compressible adjunct with crossing spacer fibers
CN105541756B (zh) * 2015-12-17 2018-02-09 陕西方舟制药有限公司 一种制备1‑(3，7‑双二甲氨基‑吩噻嗪‑10‑基)乙酮的方法
US10087153B2 (en) 2015-12-28 2018-10-02 Curadel, LLC Method of preparing diaminophenothiazinium
US10265068B2 (en) 2015-12-30 2019-04-23 Ethicon Llc Surgical instruments with separable motors and motor control circuits
US10368865B2 (en) 2015-12-30 2019-08-06 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10292704B2 (en) 2015-12-30 2019-05-21 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for battery pack failure in powered surgical instruments
BR112018016098B1 (pt) 2016-02-09 2023-02-23 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico
US11213293B2 (en) 2016-02-09 2022-01-04 Cilag Gmbh International Articulatable surgical instruments with single articulation link arrangements
US10448948B2 (en) 2016-02-12 2019-10-22 Ethicon Llc Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US11224426B2 (en) 2016-02-12 2022-01-18 Cilag Gmbh International Mechanisms for compensating for drivetrain failure in powered surgical instruments
US10335145B2 (en) 2016-04-15 2019-07-02 Ethicon Llc Modular surgical instrument with configurable operating mode
US10426467B2 (en) 2016-04-15 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument with detection sensors
US11607239B2 (en) 2016-04-15 2023-03-21 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US10456137B2 (en) 2016-04-15 2019-10-29 Ethicon Llc Staple formation detection mechanisms
US10492783B2 (en) 2016-04-15 2019-12-03 Ethicon, Llc Surgical instrument with improved stop/start control during a firing motion
US10357247B2 (en) 2016-04-15 2019-07-23 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US10828028B2 (en) 2016-04-15 2020-11-10 Ethicon Llc Surgical instrument with multiple program responses during a firing motion
US11179150B2 (en) 2016-04-15 2021-11-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling a surgical stapling and cutting instrument
US11317917B2 (en) 2016-04-18 2022-05-03 Cilag Gmbh International Surgical stapling system comprising a lockable firing assembly
US20170296173A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method for operating a surgical instrument
US10426469B2 (en) 2016-04-18 2019-10-01 Ethicon Llc Surgical instrument comprising a primary firing lockout and a secondary firing lockout
ITUA20163526A1 (it) 2016-05-17 2017-11-17 Icrom Spa Procedimento per la preparazione di composti diamminofenotiazinici ad elevato grado di purezza
KR102592614B1 (ko) 2016-07-25 2023-10-24 위스타 레보레이토리스 리미티드 디아미노페노티아진 (diaminophenothiazines)의 투여 및 투여량 (dosage)
US10500000B2 (en) 2016-08-16 2019-12-10 Ethicon Llc Surgical tool with manual control of end effector jaws
GB201614834D0 (en) 2016-09-01 2016-10-19 Wista Lab Ltd Treatment of dementia
JP7010956B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー 組織をステープル留めする方法
JP2020501815A (ja) 2016-12-21 2020-01-23 エシコン エルエルシーＥｔｈｉｃｏｎ ＬＬＣ 外科用ステープル留めシステム
US11419606B2 (en) 2016-12-21 2022-08-23 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a clutch configured to adapt the output of a rotary firing member to two different systems
US10898186B2 (en) 2016-12-21 2021-01-26 Ethicon Llc Staple forming pocket arrangements comprising primary sidewalls and pocket sidewalls
CN110114014B (zh) 2016-12-21 2022-08-09 爱惜康有限责任公司 包括端部执行器闭锁件和击发组件闭锁件的外科器械系统
US10779823B2 (en) 2016-12-21 2020-09-22 Ethicon Llc Firing member pin angle
US11191539B2 (en) 2016-12-21 2021-12-07 Cilag Gmbh International Shaft assembly comprising a manually-operable retraction system for use with a motorized surgical instrument system
CN110099619B (zh) 2016-12-21 2022-07-15 爱惜康有限责任公司 用于外科端部执行器和可替换工具组件的闭锁装置
US20180168625A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling instruments with smart staple cartridges
US10639034B2 (en) 2016-12-21 2020-05-05 Ethicon Llc Surgical instruments with lockout arrangements for preventing firing system actuation unless an unspent staple cartridge is present
US11134942B2 (en) 2016-12-21 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments and staple-forming anvils
US20180168619A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Surgical stapling systems
US10610224B2 (en) 2016-12-21 2020-04-07 Ethicon Llc Lockout arrangements for surgical end effectors and replaceable tool assemblies
US11090048B2 (en) 2016-12-21 2021-08-17 Cilag Gmbh International Method for resetting a fuse of a surgical instrument shaft
MX2019007311A (es) 2016-12-21 2019-11-18 Ethicon Llc Sistemas de engrapado quirurgico.
US10568624B2 (en) 2016-12-21 2020-02-25 Ethicon Llc Surgical instruments with jaws that are pivotable about a fixed axis and include separate and distinct closure and firing systems
JP7010957B2 (ja) 2016-12-21 2022-01-26 エシコン エルエルシー ロックアウトを備えるシャフトアセンブリ
US10835246B2 (en) 2016-12-21 2020-11-17 Ethicon Llc Staple cartridges and arrangements of staples and staple cavities therein
US20180168615A1 (en) 2016-12-21 2018-06-21 Ethicon Endo-Surgery, Llc Method of deforming staples from two different types of staple cartridges with the same surgical stapling instrument
EP3568689B1 (en) 2017-01-10 2025-09-03 Sun Chemical Corporation In-line coating weight and radiant energy exposure measurement
FR3063495B1 (fr) * 2017-03-02 2019-04-05 Provepharm Life Solutions Procede de preparation de l’iodure de 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazine-5-ylium
EP3375777A1 (en) 2017-03-15 2018-09-19 MIKROCHEM spol. s.r.o. Method for preparation of 3,7-bis-(dimethylamino)-phenothiazin-5-ium chloride or bromide
US10779820B2 (en) 2017-06-20 2020-09-22 Ethicon Llc Systems and methods for controlling motor speed according to user input for a surgical instrument
US10307170B2 (en) 2017-06-20 2019-06-04 Ethicon Llc Method for closed loop control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US12490980B2 (en) 2017-06-20 2025-12-09 Cilag Gmbh International Surgical instrument having controllable articulation velocity
US11071554B2 (en) 2017-06-20 2021-07-27 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on magnitude of velocity error measurements
US11653914B2 (en) 2017-06-20 2023-05-23 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument according to articulation angle of end effector
US10881399B2 (en) 2017-06-20 2021-01-05 Ethicon Llc Techniques for adaptive control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument
US10980537B2 (en) 2017-06-20 2021-04-20 Ethicon Llc Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified number of shaft rotations
US11090046B2 (en) 2017-06-20 2021-08-17 Cilag Gmbh International Systems and methods for controlling displacement member motion of a surgical stapling and cutting instrument
US11382638B2 (en) 2017-06-20 2022-07-12 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured time over a specified displacement distance
US11517325B2 (en) 2017-06-20 2022-12-06 Cilag Gmbh International Closed loop feedback control of motor velocity of a surgical stapling and cutting instrument based on measured displacement distance traveled over a specified time interval
US10993716B2 (en) 2017-06-27 2021-05-04 Ethicon Llc Surgical anvil arrangements
US11324503B2 (en) 2017-06-27 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical firing member arrangements
US10631859B2 (en) 2017-06-27 2020-04-28 Ethicon Llc Articulation systems for surgical instruments
US11266405B2 (en) 2017-06-27 2022-03-08 Cilag Gmbh International Surgical anvil manufacturing methods
BR112019027065B1 (pt) 2017-06-28 2023-12-26 Ethicon Llc Instrumento cirúrgico e sistema cirúrgico
USD906355S1 (en) 2017-06-28 2020-12-29 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with a graphical user interface for a surgical instrument
US10765427B2 (en) 2017-06-28 2020-09-08 Ethicon Llc Method for articulating a surgical instrument
US11564686B2 (en) 2017-06-28 2023-01-31 Cilag Gmbh International Surgical shaft assemblies with flexible interfaces
US10786253B2 (en) 2017-06-28 2020-09-29 Ethicon Llc Surgical end effectors with improved jaw aperture arrangements
US11696759B2 (en) 2017-06-28 2023-07-11 Cilag Gmbh International Surgical stapling instruments comprising shortened staple cartridge noses
US11246592B2 (en) 2017-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation system lockable to a frame
US10903685B2 (en) 2017-06-28 2021-01-26 Ethicon Llc Surgical shaft assemblies with slip ring assemblies forming capacitive channels
US11259805B2 (en) 2017-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising firing member supports
EP3420947B1 (en) 2017-06-28 2022-05-25 Cilag GmbH International Surgical instrument comprising selectively actuatable rotatable couplers
US10932772B2 (en) 2017-06-29 2021-03-02 Ethicon Llc Methods for closed loop velocity control for robotic surgical instrument
US11304695B2 (en) 2017-08-03 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical system shaft interconnection
US11944300B2 (en) 2017-08-03 2024-04-02 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical system bailout
US11974742B2 (en) 2017-08-03 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical system comprising an articulation bailout
US11471155B2 (en) 2017-08-03 2022-10-18 Cilag Gmbh International Surgical system bailout
US11399829B2 (en) 2017-09-29 2022-08-02 Cilag Gmbh International Systems and methods of initiating a power shutdown mode for a surgical instrument
US10743872B2 (en) 2017-09-29 2020-08-18 Ethicon Llc System and methods for controlling a display of a surgical instrument
USD907647S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
USD907648S1 (en) 2017-09-29 2021-01-12 Ethicon Llc Display screen or portion thereof with animated graphical user interface
US11090075B2 (en) 2017-10-30 2021-08-17 Cilag Gmbh International Articulation features for surgical end effector
US11134944B2 (en) 2017-10-30 2021-10-05 Cilag Gmbh International Surgical stapler knife motion controls
US10842490B2 (en) 2017-10-31 2020-11-24 Ethicon Llc Cartridge body design with force reduction based on firing completion
US11033267B2 (en) 2017-12-15 2021-06-15 Ethicon Llc Systems and methods of controlling a clamping member firing rate of a surgical instrument
US11197670B2 (en) 2017-12-15 2021-12-14 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with pivotal jaws configured to touch at their respective distal ends when fully closed
US10966718B2 (en) 2017-12-15 2021-04-06 Ethicon Llc Dynamic clamping assemblies with improved wear characteristics for use in connection with electromechanical surgical instruments
US10828033B2 (en) 2017-12-15 2020-11-10 Ethicon Llc Handheld electromechanical surgical instruments with improved motor control arrangements for positioning components of an adapter coupled thereto
US10779826B2 (en) 2017-12-15 2020-09-22 Ethicon Llc Methods of operating surgical end effectors
US11071543B2 (en) 2017-12-15 2021-07-27 Cilag Gmbh International Surgical end effectors with clamping assemblies configured to increase jaw aperture ranges
US10835330B2 (en) 2017-12-19 2020-11-17 Ethicon Llc Method for determining the position of a rotatable jaw of a surgical instrument attachment assembly
USD910847S1 (en) 2017-12-19 2021-02-16 Ethicon Llc Surgical instrument assembly
US11020112B2 (en) 2017-12-19 2021-06-01 Ethicon Llc Surgical tools configured for interchangeable use with different controller interfaces
US20190192151A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Ethicon Llc Surgical instrument having a display comprising image layers
US12336705B2 (en) 2017-12-21 2025-06-24 Cilag Gmbh International Continuous use self-propelled stapling instrument
US11311290B2 (en) 2017-12-21 2022-04-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an end effector dampener
US11129680B2 (en) 2017-12-21 2021-09-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a projector
US11076853B2 (en) 2017-12-21 2021-08-03 Cilag Gmbh International Systems and methods of displaying a knife position during transection for a surgical instrument
US11253256B2 (en) 2018-08-20 2022-02-22 Cilag Gmbh International Articulatable motor powered surgical instruments with dedicated articulation motor arrangements
US11083458B2 (en) 2018-08-20 2021-08-10 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with clutching arrangements to convert linear drive motions to rotary drive motions
US11045192B2 (en) 2018-08-20 2021-06-29 Cilag Gmbh International Fabricating techniques for surgical stapler anvils
US11207065B2 (en) 2018-08-20 2021-12-28 Cilag Gmbh International Method for fabricating surgical stapler anvils
US11291440B2 (en) 2018-08-20 2022-04-05 Cilag Gmbh International Method for operating a powered articulatable surgical instrument
US10856870B2 (en) 2018-08-20 2020-12-08 Ethicon Llc Switching arrangements for motor powered articulatable surgical instruments
US11039834B2 (en) 2018-08-20 2021-06-22 Cilag Gmbh International Surgical stapler anvils with staple directing protrusions and tissue stability features
US20200054321A1 (en) 2018-08-20 2020-02-20 Ethicon Llc Surgical instruments with progressive jaw closure arrangements
US10912559B2 (en) 2018-08-20 2021-02-09 Ethicon Llc Reinforced deformable anvil tip for surgical stapler anvil
US11324501B2 (en) 2018-08-20 2022-05-10 Cilag Gmbh International Surgical stapling devices with improved closure members
USD914878S1 (en) 2018-08-20 2021-03-30 Ethicon Llc Surgical instrument anvil
US11147551B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11172929B2 (en) 2019-03-25 2021-11-16 Cilag Gmbh International Articulation drive arrangements for surgical systems
US11696761B2 (en) 2019-03-25 2023-07-11 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11147553B2 (en) 2019-03-25 2021-10-19 Cilag Gmbh International Firing drive arrangements for surgical systems
US11471157B2 (en) 2019-04-30 2022-10-18 Cilag Gmbh International Articulation control mapping for a surgical instrument
US11648009B2 (en) 2019-04-30 2023-05-16 Cilag Gmbh International Rotatable jaw tip for a surgical instrument
US11432816B2 (en) 2019-04-30 2022-09-06 Cilag Gmbh International Articulation pin for a surgical instrument
US11903581B2 (en) 2019-04-30 2024-02-20 Cilag Gmbh International Methods for stapling tissue using a surgical instrument
US11426251B2 (en) 2019-04-30 2022-08-30 Cilag Gmbh International Articulation directional lights on a surgical instrument
US11253254B2 (en) 2019-04-30 2022-02-22 Cilag Gmbh International Shaft rotation actuator on a surgical instrument
US11452528B2 (en) 2019-04-30 2022-09-27 Cilag Gmbh International Articulation actuators for a surgical instrument
US11771419B2 (en) 2019-06-28 2023-10-03 Cilag Gmbh International Packaging for a replaceable component of a surgical stapling system
US11426167B2 (en) 2019-06-28 2022-08-30 Cilag Gmbh International Mechanisms for proper anvil attachment surgical stapling head assembly
US11350938B2 (en) 2019-06-28 2022-06-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an aligned rfid sensor
US11464601B2 (en) 2019-06-28 2022-10-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an RFID system for tracking a movable component
US11638587B2 (en) 2019-06-28 2023-05-02 Cilag Gmbh International RFID identification systems for surgical instruments
US11224497B2 (en) 2019-06-28 2022-01-18 Cilag Gmbh International Surgical systems with multiple RFID tags
US11246678B2 (en) 2019-06-28 2022-02-15 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having a frangible RFID tag
US11553971B2 (en) 2019-06-28 2023-01-17 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for display and communication
US11298132B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Inlernational Staple cartridge including a honeycomb extension
US11219455B2 (en) 2019-06-28 2022-01-11 Cilag Gmbh International Surgical instrument including a lockout key
US11627959B2 (en) 2019-06-28 2023-04-18 Cilag Gmbh International Surgical instruments including manual and powered system lockouts
US11399837B2 (en) 2019-06-28 2022-08-02 Cilag Gmbh International Mechanisms for motor control adjustments of a motorized surgical instrument
US11051807B2 (en) 2019-06-28 2021-07-06 Cilag Gmbh International Packaging assembly including a particulate trap
US11684434B2 (en) 2019-06-28 2023-06-27 Cilag Gmbh International Surgical RFID assemblies for instrument operational setting control
US11497492B2 (en) 2019-06-28 2022-11-15 Cilag Gmbh International Surgical instrument including an articulation lock
US12004740B2 (en) 2019-06-28 2024-06-11 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information decryption protocol
US11478241B2 (en) 2019-06-28 2022-10-25 Cilag Gmbh International Staple cartridge including projections
US11291451B2 (en) 2019-06-28 2022-04-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument with battery compatibility verification functionality
US11523822B2 (en) 2019-06-28 2022-12-13 Cilag Gmbh International Battery pack including a circuit interrupter
US11298127B2 (en) 2019-06-28 2022-04-12 Cilag GmbH Interational Surgical stapling system having a lockout mechanism for an incompatible cartridge
US11259803B2 (en) 2019-06-28 2022-03-01 Cilag Gmbh International Surgical stapling system having an information encryption protocol
US11376098B2 (en) 2019-06-28 2022-07-05 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising an RFID system
US11660163B2 (en) 2019-06-28 2023-05-30 Cilag Gmbh International Surgical system with RFID tags for updating motor assembly parameters
US11529137B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11701111B2 (en) 2019-12-19 2023-07-18 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical stapling instrument
US11234698B2 (en) 2019-12-19 2022-02-01 Cilag Gmbh International Stapling system comprising a clamp lockout and a firing lockout
US11576672B2 (en) 2019-12-19 2023-02-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a closure system including a closure member and an opening member driven by a drive screw
US11931033B2 (en) 2019-12-19 2024-03-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a latch lockout
US11844520B2 (en) 2019-12-19 2023-12-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising driver retention members
US11464512B2 (en) 2019-12-19 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a curved deck surface
US12035913B2 (en) 2019-12-19 2024-07-16 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a deployable knife
US11304696B2 (en) 2019-12-19 2022-04-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a powered articulation system
US11529139B2 (en) 2019-12-19 2022-12-20 Cilag Gmbh International Motor driven surgical instrument
US11911032B2 (en) 2019-12-19 2024-02-27 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a seating cam
US11291447B2 (en) 2019-12-19 2022-04-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising independent jaw closing and staple firing systems
US11504122B2 (en) 2019-12-19 2022-11-22 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a nested firing member
US11446029B2 (en) 2019-12-19 2022-09-20 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising projections extending from a curved deck surface
US11559304B2 (en) 2019-12-19 2023-01-24 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a rapid closure mechanism
US11607219B2 (en) 2019-12-19 2023-03-21 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a detachable tissue cutting knife
KR102926712B1 (ko) 2020-02-28 2026-02-11 디쉬맨 카보젠 아믹스 리미티드 메틸렌 블루의 제조 방법
USD974560S1 (en) 2020-06-02 2023-01-03 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975850S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975851S1 (en) 2020-06-02 2023-01-17 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD966512S1 (en) 2020-06-02 2022-10-11 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD975278S1 (en) 2020-06-02 2023-01-10 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD976401S1 (en) 2020-06-02 2023-01-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge
USD967421S1 (en) 2020-06-02 2022-10-18 Cilag Gmbh International Staple cartridge
US11974741B2 (en) 2020-07-28 2024-05-07 Cilag Gmbh International Surgical instruments with differential articulation joint arrangements for accommodating flexible actuators
US11717289B2 (en) 2020-10-29 2023-08-08 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an indicator which indicates that an articulation drive is actuatable
US11779330B2 (en) 2020-10-29 2023-10-10 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a jaw alignment system
USD1013170S1 (en) 2020-10-29 2024-01-30 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11534259B2 (en) 2020-10-29 2022-12-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation indicator
US11844518B2 (en) 2020-10-29 2023-12-19 Cilag Gmbh International Method for operating a surgical instrument
US11452526B2 (en) 2020-10-29 2022-09-27 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a staged voltage regulation start-up system
US11931025B2 (en) 2020-10-29 2024-03-19 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a releasable closure drive lock
US11617577B2 (en) 2020-10-29 2023-04-04 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a sensor configured to sense whether an articulation drive of the surgical instrument is actuatable
US11896217B2 (en) 2020-10-29 2024-02-13 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising an articulation lock
US11517390B2 (en) 2020-10-29 2022-12-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a limited travel switch
US12053175B2 (en) 2020-10-29 2024-08-06 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a stowed closure actuator stop
USD980425S1 (en) 2020-10-29 2023-03-07 Cilag Gmbh International Surgical instrument assembly
US11737751B2 (en) 2020-12-02 2023-08-29 Cilag Gmbh International Devices and methods of managing energy dissipated within sterile barriers of surgical instrument housings
US11944296B2 (en) 2020-12-02 2024-04-02 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with external connectors
US11849943B2 (en) 2020-12-02 2023-12-26 Cilag Gmbh International Surgical instrument with cartridge release mechanisms
US11627960B2 (en) 2020-12-02 2023-04-18 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with smart reload with separately attachable exteriorly mounted wiring connections
US12471982B2 (en) 2020-12-02 2025-11-18 Cilag Gmbh International Method for tissue treatment by surgical instrument
US11890010B2 (en) 2020-12-02 2024-02-06 Cllag GmbH International Dual-sided reinforced reload for surgical instruments
US11653920B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with communication interfaces through sterile barrier
US11744581B2 (en) 2020-12-02 2023-09-05 Cilag Gmbh International Powered surgical instruments with multi-phase tissue treatment
US11653915B2 (en) 2020-12-02 2023-05-23 Cilag Gmbh International Surgical instruments with sled location detection and adjustment features
US11678882B2 (en) 2020-12-02 2023-06-20 Cilag Gmbh International Surgical instruments with interactive features to remedy incidental sled movements
US11812964B2 (en) 2021-02-26 2023-11-14 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a power management circuit
US12108951B2 (en) 2021-02-26 2024-10-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a sensing array and a temperature control system
US11696757B2 (en) 2021-02-26 2023-07-11 Cilag Gmbh International Monitoring of internal systems to detect and track cartridge motion status
US11950777B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an information access control system
US11980362B2 (en) 2021-02-26 2024-05-14 Cilag Gmbh International Surgical instrument system comprising a power transfer coil
US11701113B2 (en) 2021-02-26 2023-07-18 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a separate power antenna and a data transfer antenna
US11744583B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Distal communication array to tune frequency of RF systems
US11793514B2 (en) 2021-02-26 2023-10-24 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising sensor array which may be embedded in cartridge body
US11723657B2 (en) 2021-02-26 2023-08-15 Cilag Gmbh International Adjustable communication based on available bandwidth and power capacity
US11950779B2 (en) 2021-02-26 2024-04-09 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11749877B2 (en) 2021-02-26 2023-09-05 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a signal antenna
US11925349B2 (en) 2021-02-26 2024-03-12 Cilag Gmbh International Adjustment to transfer parameters to improve available power
US11751869B2 (en) 2021-02-26 2023-09-12 Cilag Gmbh International Monitoring of multiple sensors over time to detect moving characteristics of tissue
US12324580B2 (en) 2021-02-26 2025-06-10 Cilag Gmbh International Method of powering and communicating with a staple cartridge
US11730473B2 (en) 2021-02-26 2023-08-22 Cilag Gmbh International Monitoring of manufacturing life-cycle
US11723658B2 (en) 2021-03-22 2023-08-15 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising a firing lockout
US11806011B2 (en) 2021-03-22 2023-11-07 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising tissue compression systems
US11737749B2 (en) 2021-03-22 2023-08-29 Cilag Gmbh International Surgical stapling instrument comprising a retraction system
US11717291B2 (en) 2021-03-22 2023-08-08 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising staples configured to apply different tissue compression
US11826042B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Surgical instrument comprising a firing drive including a selectable leverage mechanism
US11826012B2 (en) 2021-03-22 2023-11-28 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a pulsed motor-driven firing rack
US11759202B2 (en) 2021-03-22 2023-09-19 Cilag Gmbh International Staple cartridge comprising an implantable layer
US11832816B2 (en) 2021-03-24 2023-12-05 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly comprising nonplanar staples and planar staples
US11786239B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Surgical instrument articulation joint arrangements comprising multiple moving linkage features
US11896218B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Method of using a powered stapling device
US12102323B2 (en) 2021-03-24 2024-10-01 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising a floatable component
US11944336B2 (en) 2021-03-24 2024-04-02 Cilag Gmbh International Joint arrangements for multi-planar alignment and support of operational drive shafts in articulatable surgical instruments
US11896219B2 (en) 2021-03-24 2024-02-13 Cilag Gmbh International Mating features between drivers and underside of a cartridge deck
US11786243B2 (en) 2021-03-24 2023-10-17 Cilag Gmbh International Firing members having flexible portions for adapting to a load during a surgical firing stroke
US11903582B2 (en) 2021-03-24 2024-02-20 Cilag Gmbh International Leveraging surfaces for cartridge installation
US11744603B2 (en) 2021-03-24 2023-09-05 Cilag Gmbh International Multi-axis pivot joints for surgical instruments and methods for manufacturing same
US11849944B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Drivers for fastener cartridge assemblies having rotary drive screws
US11857183B2 (en) 2021-03-24 2024-01-02 Cilag Gmbh International Stapling assembly components having metal substrates and plastic bodies
US11793516B2 (en) 2021-03-24 2023-10-24 Cilag Gmbh International Surgical staple cartridge comprising longitudinal support beam
US11849945B2 (en) 2021-03-24 2023-12-26 Cilag Gmbh International Rotary-driven surgical stapling assembly comprising eccentrically driven firing member
US20220378425A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Cilag Gmbh International Stapling instrument comprising a control system that controls a firing stroke length
US11957337B2 (en) 2021-10-18 2024-04-16 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly with offset ramped drive surfaces
US12239317B2 (en) 2021-10-18 2025-03-04 Cilag Gmbh International Anvil comprising an arrangement of forming pockets proximal to tissue stop
US11877745B2 (en) 2021-10-18 2024-01-23 Cilag Gmbh International Surgical stapling assembly having longitudinally-repeating staple leg clusters
US11980363B2 (en) 2021-10-18 2024-05-14 Cilag Gmbh International Row-to-row staple array variations
US12432790B2 (en) 2021-10-28 2025-09-30 Cilag Gmbh International Method and device for transmitting UART communications over a security short range wireless communication
US12089841B2 (en) 2021-10-28 2024-09-17 Cilag CmbH International Staple cartridge identification systems
US11937816B2 (en) 2021-10-28 2024-03-26 Cilag Gmbh International Electrical lead arrangements for surgical instruments
CN114806211B (zh) * 2022-03-16 2023-04-07 深圳先进技术研究院 一种疏水性亚甲蓝荧光染料及其制备方法和应用
CN116947783B (zh) * 2022-04-19 2026-04-17 英科隆生物技术（杭州）有限公司 一种电子媒介体的提纯方法
US20250270177A1 (en) * 2022-04-19 2025-08-28 Leadway (Hk) Limited Purification method for electron mediator
WO2023232764A1 (en) 2022-05-31 2023-12-07 Wista Laboratories Ltd. Treatment of neurodegenerative disorders utilising methylthioninium (mt)-containing compounds
AU2023346900A1 (en) 2022-09-21 2025-04-10 TauRx Therapeutics Management Ltd Novel formulations and vehicles
EP4342451A1 (en) 2022-09-22 2024-03-27 Galenicum Health SLU Pharmaceutical compositions and manufacturing methods thereof
US20240115579A1 (en) 2022-09-22 2024-04-11 Galenicum Health S.L.U. Pharmaceutical compositions and manufacturing methods thereof
EP4573360B1 (en) 2023-01-26 2026-01-14 Sun Chemical Corporation Fluorescent ink and imaging system for defect detection on printed photosensitive objects

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA645946A (en) 1962-07-31 Allied Chemical Corporation Ethylene oxidation
DE1886C (de) 1877-12-15 1877-12-15 Basf Ag Verfahren zur darstellung blauer farbstoffe aus dimethylanilin und anderen tertiaeren aromatischen monaminen
US4003892A (en) * 1975-04-17 1977-01-18 Serva-Entwicklungslabor V. Grothe & Co. Method of separating thionine and its N-methyl derivatives from each other
US4212971A (en) * 1979-03-08 1980-07-15 American Cyanamid Company Process for preparing methylene blue
FR2810318B1 (fr) * 2000-06-15 2005-09-23 Laurent Galey Derives de diamano-phenothiazine
GB2373787A (en) 2001-03-08 2002-10-02 Univ Central Lancashire Phenothiazinium derivatives and their use to reduce pathogenic contaminants
CA2379211A1 (fr) 2002-03-28 2003-09-28 Institut De Cardiologie De Montreal Utilisation du bleu de methylene pour renverser la reaction hemodynamique exageree induite par la combinaison d'un derive nitre et du sildenafil ou d'une molecule de meme classe (inhibiteur de la phosphodiesterase)
EP1687286A1 (en) * 2003-11-28 2006-08-09 Photopharmica Limited Developments in biologically active methylene blue derivatives (2)
CN101084204B (zh) * 2004-09-23 2012-12-05 卫思道制药有限公司 包括亚甲蓝(mtc)在内的二氨基吩噻嗪鎓化合物的化学合成和纯化方法
AU2005286235C1 (en) * 2004-09-23 2013-08-22 TauRx Therapeutics Management Ltd Methods of chemical synthesis and purification of diaminophenothiazinium compounds including Methylthioninium Chloride (MTC)
PL2004155T3 (pl) 2006-03-29 2018-08-31 Wista Laboratories Ltd. Inhibitory agregacji białek
DK3121169T3 (da) * 2006-07-11 2022-02-28 Wista Lab Ltd Fremgangsmåder til syntese og/eller oprensning af diaminophenothiaziniumforbindelser
FR2903696B1 (fr) * 2006-07-12 2011-02-11 Provence Technologies Procede de purification de composes diaminophenothiazium

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015129159A (ja) * 2006-07-12 2015-07-16 プロヴァンス テクノロジーズ ジアミノフェノチアジニウム化合物の調製方法

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