JP5446271B2 - アデニン由来化合物のループス治療への使用 - Google Patents
アデニン由来化合物のループス治療への使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5446271B2 JP5446271B2 JP2008557746A JP2008557746A JP5446271B2 JP 5446271 B2 JP5446271 B2 JP 5446271B2 JP 2008557746 A JP2008557746 A JP 2008557746A JP 2008557746 A JP2008557746 A JP 2008557746A JP 5446271 B2 JP5446271 B2 JP 5446271B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- lupus
- treatment
- mice
- ncs613
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
SLEは高度に多形性の疾患であって、従ってその徴候および臨床症状は非常に多様である。そのため、本疾患はしばしば診断が困難である。診断は詳しい質問と血液検査の後にしか下すことができない。診断を確立させるため、アメリカリウマチ学会(ARA)の診断基準が使用される。ループスの診断を確認するには、下記基準のうち4つが存在していなければならない。これらはSLEの96%に存在する:
1.顔面の蝶型形状の発疹
2.円板状ループス皮疹
3.光過敏症
4.口腔または鼻咽喉の潰瘍
5.非びらん性の多発性関節炎
6.胸膜炎または心膜炎
7.腎障害:タンパク尿(>0.5g/24h)または円柱尿
8.痙攣発作または精神病
9.血液異常:溶血性貧血または白血球減少症(<4000/mm3)またはリンパ球減少症(<1500/mm3)または血小板減少症(<100000/mm3)
10.免疫異常:LE細胞(ハーグレーブス細胞)または抗天然(二本鎖)DNA抗体または抗Sm抗体の存在(陽性)、あるいは梅毒反応の偽陽性
11.抗核抗体陽性。
・ループス・フレア(憎悪)期間中の、特に多量のTNF−α分泌を伴う全身の炎症徴候;
・血液学的異常、
・血清学的異常、主に、抗DNA、抗ヒストン、抗ヌクレオソーム、抗Sm、抗SSAまたは抗SSBを含む抗核抗体(ANA)の存在。患者はまた、血液またはリン脂質の形のある要素に抗する抗体も産生し、それらの自己抗体の一部は血中免疫複合体の生成に関与することがある;および
・免疫複合体による補体の使用に関連する低補体血症(寛解中に改善する重度の腎不全に関係)、ならびに/またはC2もしくはC4の生来の欠損(SLEの素因となる)。
皮膚および関節を冒す軽症形態の本疾患の治療は非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン(日用量2〜4g)、および合成抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキンもしくはクロロキンの使用に基づく。NSAIDは症状を軽減するが、消化系への危険性(胃潰瘍)、アレルギーの危険性、および腎臓への危険性(腎不全)を伴う。ループスにおける合成抗マラリア薬の作用様式はよくわかっていないが、有効であることが実証されている。ヒドロキシクロロキン(プラケニルTM)は通常400mg/dで使用される。有効性は3カ月後に判定される。しかし、この種の化合物の主な副作用であって、治療中止の必要がある網膜への毒性の徴候の有無を見つけるために、年1回の検眼(色覚、アムスラースケール)が必要となる。他の副作用(例えば、神経筋障害、無顆粒球症)はまれである。
この特許出願に記載されている治療用途は主にTH2反応誘発アレルギー疾患に関するが、ループスも触れられている。
従って、SLEに特に重要である機序におけるこれらの化合物の何らかの効果を示す実験結果は全く記載されておらず、従って、明細書中におけるループスの単なる言及は、ループス治療の領域で働く当業者がこれらの化合物をSLE治療に試験するよう励ますことは全くなかった。
Bourguignon, J.J. et al., J. Med. Chem. (1997) 40, 1768-1770 Raboisson P. et al., Eur. J. Med. Chem. (2003) 38, 199-214 "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1 (1977) Monneaux F. et al., Eur. J. Immunol. (2003) 33, 287-296 Monneaux F. et al., Arthritis Rheum (2004) 50, 3232-3238 Lugnier C. et al., Biochem. Pharmacol. (1986) 35, 1743-1751 Keravis T. et al., Meth. Mol. Biol. (2005) 307, 63-74 Kameni Tcheudji J.F. et al., J. Mol. Biol. (2001) 310, 181-191
R1はCF3,C1〜C5アルキル、若しくは(CH2)nR4から選ばれ、ここでnは0〜4の範囲内であり;
R2は(CH2)mR4又は(CH2)mArから選ばれ、ここでmは0〜5の範囲内であり;
R3は水素又はメチルから選ばれ;
R4はフェニル、OH、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ジアルキルアミノ、ピペリジノ、又はN−メチルピペラジノから選ばれ;
Arは次式で示される基を意味し、
本出願で用いた「C1〜Ciアルキル」(i≧1)なる用語は、式:CjH2j+1(1≦j≦i)で示される線状または分岐飽和炭化水素基を意味するものである。特に、C1〜C5アルキルは、C1(メチル)、C2(エチル)、C3(n−プロピルもしくはイソプロピル)、C4(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル)、またはC5(例えば、n−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、tert−ペンチル)アルキルであることができる。同様に、C1〜C3アルキルは、C1(メチル)、C2(エチル)、またはC3(n−プロピルもしくはイソプロピル)アルキルであることができる。
アデニンの9位が場合により置換されているベンジル基が存在する場合も、ループスの治療に対する上記化合物の有効性が改善される。従って、有利な態様においては、R2は(CH2)Arであり、ここでArは既に定義した通りである。Ar基のX置換基はベンゼン環のどの位置にあってもよい。しかし、Ar基のX置換基は有利にはベンゼン環の2位にある。さらに、Xは有利にはフッ素原子およびメトキシから選ばれる。
第1の経路は、慣用的で適用範囲が狭い方法であるが、R2の位置が正確に置換されているクロロプリンを使用し、これをまず種々のハロゲン化アルキル(R2X)でアルキル化し、次いでN−メチルアミンとの反応によりアミノ化する(下の反応式1を参照)。この方法についてのさらなる詳細はBourguignon, J.J. et al., J. Med. Chem. (1997) 40, 1768-1770に見ることができる。
1.1 材料および方法
1.1.1 動物実験:化合物NCS613またはデンブフィリンの投与の効果のin vivo試験
投与およびサンプル
5週齢のプレ自己免疫雌性MRL/lprマウスに、緩衝食塩水(PBS;対照群、1匹当たり100μl)、または化合物NCS613(10%エタノールを含有する食塩水中に希釈、1匹当たり30μg/100μl)、またはデンブフィリン(10%エタノールを含有する食塩水中に希釈、1匹当たり100μg/100μl)のいずれかを静脈内経路により投与した。最後の2群はそれぞれ10匹ずつのマウスから構成された。投与(4回)は5、7、9および13週齢の時点で行い、マウスを規則的に監視した(観察、アルブティクス試験紙によるタンパク尿検査、血液検査)。
マウス血清中のDNAに抗する抗体の存在を、ELISAにより異なる週齢で測定した(Monneaux et al., Eur. J. Immunol. (2003) 33, 287-296; Monneaux et al., Arthritis Rheum (2004) 50, 3232-3238)。ウシ胸腺二本鎖DNA(Sigma)を96ウェルのポリ塩化ビニルプレート(Falcon)上で吸着させ(100ng/ml)、37℃で一晩インキュベーションした。三回の洗浄とウシ血清アルブミンを含有するPBS−Tween緩衝液中での飽和工程の後、血清(1/500に希釈)を37℃で1時間インキュベーションした。血清中に存在する抗体とDNAとの結合を、第二の抗体(ペルオキシダーゼ結合抗マウスIgG)と共にインキュベーションした後、ペルオキシダーゼ基質および色原体と共にインキュベーションすることにより顕示させた。反応を停止させた後、分光光度法によって450nmでの吸光度を測定した。
TNF−α分泌をマウス血球(1群当たり7匹のマウスから集めた血球)の細菌性リポ多糖(LPS)刺激後に測定した。24時間のLPS細胞刺激はTNF−α分泌を生ずるので、それを培養液の上清中で測定することができる。3群のマウスの血液から得た細胞(血球)をフィコール比重装置で分離し、次いでLPSで刺激した。24時間培養した後で上清を集め、上清中のTNF−αの存在を、二重サンドイッチELISA試験(BD Biosciences)により測定した。この実験を異なる週齢(11および14週齢、即ち、それぞれ3回目の投与から2週間後と、4回目の投与から1週間後)に行った。
ループス、リウマチ様関節炎またはシェーグレン症候群の患者5名の血液をヘパリン加チューブ内に直接集めた。単核血球をフィコール比重装置で遠心(600gで30分)により分離した。細胞をその後、化合物NCS613(10μM)の存在下または不存在下で1ウェル当たり2×105個の濃度で45分間増殖させ、その後にLPSで刺激した。24時間の培養後に上清を回収し、上清中のTNF−αの濃度を二重サンドイッチELISA(BD Biosciences)により測定した。
ホスホジエステラーゼ活性
サイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ活性を、基質としてトリチウム化サイクリックAMPまたはGMP(1μM)を用いた放射酵素法により測定した(Lugnier C. et al., Biochem. Pharmacol. (1986) 35, 1743-1751;Keravis T. et al., Meth. Mol. Biol. (2005) 307, 63-74)。標識サイクリックヌクレオチドの加水分解により生成させたトリチウム化アデノシンまたはグアノシン一リン酸を、過剰のヌクレオチダーゼと一緒の二次インキュベーションにおいて、トリチウム化アデノシンまたはグアノシンに変換させた。生成したヌクレオシドをヌクレオチドからアニオン交換樹脂クロマトグラフィーにより分離した。分離したヌクレオシドの放射能を液体シンチレーションにより測定した。酵素インキュベーションは基質加水分解が15%以下である条件下で実施し、各ポイントを反復した。
ウシ大動脈中膜の3gの小片をハサミで切り刻み、多種類のプロテアーゼ阻害薬(20 mM Tris-HCl, 0.25 M サッカロース、 2 mM 酢酸マグネシウム、1 mM ジチオスレイトール、5mM EGTA、 2000 U/ml アプロチニン、10 mg/l ロイペプチンおよび10 mg/l 大豆トリプシン阻害薬)を含有する7体積/重量倍量の緩衝液A中ので、最初にウルトラタラックスを用い、次にガラス/ガラスポッター型を用いてホモジナイズした。ホモジネートを105,000 gで1時間遠心分離した。上清を、緩衝液B(サッカロース、EGTAおよびプロテアーゼ阻害薬を含有しない緩衝液A)で予め平衡化させておいたDEAEセファセルカラム(15×1.6 cm)に通した。カラムを、280 nmでの吸光が検出できなくなるまで洗浄し、次いで緩衝液B中の直線NaCl傾斜 (0〜0.5 M) で溶離した。3 mlずつの画分を集め、溶離順で、酵素活性をPDE1,PDE5,PDE3およびPDE4について、画分中に含まれる酵素活性のピークを求めるように各種条件下で酵素活性を測定した。各画分は等分して−80℃で保存した。
ストラスブールのフランス血液銀行(Etalissement Francais du Sang)から入手した洗浄ずみのヒト血小板を放置した後、沈降細胞を緩衝液A中でホモジナイズし、105,000 gで1時間遠心分離した。上清を大動脈中膜について既に述べた手順に従ってクロマトグラフィー処理した(C−2)。その後、PDE2(活性が5 μM cGMPにより刺激される)に富む画分を、ファルマシアのMono Q H/R 5X5を用いてHPLCクロマトグラフィーにかけた。PDE2を含有する画分を等分し、−80℃で保存した (Kameni Tcheudji J.F. et al, J. Mol. Biol. (2001) 310, 181-791)。
IC50の測定
1μMの基質で酵素活性の50%阻害を生じる物質の濃度(IC50)を、分子濃度を1nMから300μMまで増大させた間に変動させた化合物濃度に対して得られた結果を利用して非線形回帰(Prism, GraphPad)により算出した。可溶性の問題のために、この試験で用いた最大濃度は300μMに制限された。
1.2 結果
1.2.1 化合物NCS613のPDE4c選択的阻害能力
異なるファミリーのPDE酵素に対する化合物NCS613およびデンブフィリンの選択性を分析した。下の表3に示す結果は、この化合物がPDE4ファミリーの酵素に対して選択性であることを示す。
化合物NCS613の生物学的性質のin vivo試験をプレ自己免疫(pre-autoimmune)MRL/lprマウスで行った。これらのマウスでは、Fas遺伝子(アポトーシスに入る細胞に関与する膜受容体)に関係するlprとして知られる突然変異の存在が自己免疫症状をもたらす。この症状は、発現する臨床及び生物学的徴候に関してはヒトのループスに似ているが、ヒトで見られる症状より重症である。MRL/lprマウス系の特色は、血管病変を伴うリンパ滲出性症候群、関節炎、およびマウスの死に至る腎炎である。この疾患はMRL/lprマウスでは早くに現れ(20週齢で死亡率50%)、最初の臨床徴候(タンパク尿)は13〜14週齢から現れる。ヒトのループスと同様に、核複合体(スプライセオソームおよびヌクレオソーム)に抗するように向けられた自己抗体がこれらのMRL/lprマウス中に存在する。従って、MRL/lprマウス系は全身性エリテマトーデスの非常に良好なマウスモデルとなる。しかし、MRL/lprマウスの別の特色は、別のヒトの自己免疫疾患であるリウマチ様関節炎に似たリウマチ様因子を伴う関節炎の発現である。ほぼ3〜4月齢で群れの45%は関節糜爛を伴う滑膜への浸潤を有する。
タンパク尿への効果
臨床パラメータの観察は、13週齢までの化合物NCS613の投与がタンパク尿の出現を遅らせることを示す。14週齢でタンパク尿が検出されたのは、対照マウスの70%に対して、化合物NCS613で治療したマウスではわずか10%である。さらに、治療の終了後も、化合物NCS613で治療したマウスではタンパク尿の割合がずっと低くなる。20週齢でタンパク尿が検出されたのは、化合物NCS613で治療したマウスでは50%にすぎないのに対して、未治療の対照マウスで80%である(図1を参照)。
これに対して、化学構造が異なる別のアデニン由来PDE4阻害薬であるデンブフィリンで得られた結果は、デンブフィリンがタンパク尿の発症を有意に遅らせないことを示す。なぜなら、化合物NCS613で治療されたマウスとは異なり、デンブフィリンで治療されたマウスは20週齢で対照マウスと同等のタンパク尿を有するからである。
得られた結果は、化合物NCS613の投与がMRL/lprマウスの生存率に有益な効果を及ぼすことを示す。
TNF−α分泌のex vivo阻害を、マウス血球(1群当たり7匹のマウスから集めた血液)の細菌性リポ多糖類(LPS)刺激後に測定した。この実験は、異なる週齢のマウス(11および14週齢、即ち、それぞれ3回目の投与から2週間後と、4回目の投与から1週間後)に行った。。
抗二本鎖DNA抗体の産生への効果、ループスのマーカー
結果(図4参照)は、未治療のループスマウス(対照)では血清中の抗DNA抗体の存在が11週齢から明らかとなり、20週齢では実際に全てで検出可能であった。化合物NCS613は、これらの抗体の出現を20週齢まで遅らせ、さらにマウスのより少数(20%)でしか抗体が出現しなかった。26週齢、即ち、治療終了から13週間後に、血清中の抗DNA抗体の存在に対して陽性であるのは、対照群では90%であるのに比べて、化合物NCS613で治療したマウスでは50%だけであった。
以上の全ての結果が、プレ自己免疫MRL/lprマウスへの化合物NCS613の投与によって、細菌由来の分裂促進刺激に応答したTNF−αを分泌する血球の能力が低減し、かつタンパク尿および抗DNA抗体の産生の低減により治療マウスにおける疾患の進行が遅くなることを示す。
これに対して、別のアデニン由来PDE4阻害薬であるデンブフィリン(100μg)は、LPS刺激に応答するTNF−α分泌の阻害だけは化合物NCS613(30μg)同等の効果を有するが、タンパク尿や抗DNA抗体産生といった本疾患の残りの成分については効果がずっと弱いか、又は存在しない。その結果、MRL/lprマウスの生存に対する効果はずっと小さくなる。
1.2.3 自己免疫患者の単核血球のLPS刺激後のTNF−α分泌に及ぼす化合物NCS613の効果
ループス(SLE)、リウマチ様関節炎(RA)およびシェーグレン症候群(SS)を含む全身性自己免疫疾患の患者からの単核血球(単核血液細胞)を化合物NCS613の存在下又は不存在下でインキュベーションした後、LPSで刺激し、TNF−α分泌を測定した。
試験した3名のループス患者のうち、1名はLPS刺激の不存在下でも基礎TNF−α分泌を有していた。そこで、化合物NCS613が基礎TNF−α分泌を阻害する能力を、この患者の血球中で試験した。
従って、化合物NCS613はSLE患者の単核血球によるTNF−α分泌を有効に阻害することができる。
ループスマウスで得られた全ての結果は、化合物NCS613が、タンパク尿およびマーカーの抗DNA抗体産生を遅延又は減少させ、炎症反応を減少させ、かつ治療マウスの生存率を高めることによりループスの発現を防止することを明らかに示している。その有益な効果は治療を停止した後も長く続き、長期治療がより一層効果的であることを示唆している。
2.1 材料および方法
プレループス(前ループス)マウス(8週齢、n=3)およびループスマウス(18週齢、n=3)を致死後、腎臓を取り出し、液体窒素中で凍結させ、ついで酵素活性測定まで−80℃で保存した。腎臓を次いで凍結粉砕器を用いて液体窒素中でばらばらに粉砕し、種々のプロテアーゼ阻害薬を含有するpH7.5の緩衝液中でホモジナイズ処理した。各マウス臓器について別々に、タンパク質含有量をローリー法により、PDE類の加水分解活性を放射化酵素法を用いて求めた。
ループスが始まるにつれて、cGMPの加水分解活性は全く変化せずにcAMPの加水分解活性が増大し、cAMPを特異的に加水分解する酵素だけがループスにより変性することを示唆している。さらに、この増大は特異的にPDE4活性の増大を伴い、この活性はcAMP加水分解活性に50%以上も寄与する。
Claims (4)
- 9− (2−フルオロベンジル) −N (6) −メチル−2−トリフルオロメチルアデニン、9− (2−メトキシベンジル) −N (6) −メチル−2−n−プロピルアデニン、9− (2−メトキシベンジル) −N (6) −メチル−2−トリフルオロメチルアデニン、及び9− (2−メトキシベンジル) −N (6) −メチル−2−メチルアデニン、又はその薬剤に許容される塩、そのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物から選ばれる化合物の、全身性エリテマトーデスの治療用医薬の製造に対する使用。
- 該化合物が9− (2−フルオロベンジル) −N (6) −メチル−2−トリフルオロメチルアデニンであることを特徴とする、請求項1記載の使用。
- 非ステロイド系抗炎症薬、合成抗マラリア薬、コルチコステロイド又は免疫抑制剤から選ばれた別の化合物と組合わせた、請求項1または2に記載の化合物の、同時に、別々に、一定時間引き離して、又は交互に投与される、全身性エリテマトーデス(ループス)の治療用医薬の製造に対する使用。
- ループスの治療に有用な前記別の化合物が、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、シクロホスファミド、又はアザチオプリンから選ばれることを特徴とする、請求項3に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0601958 | 2006-03-06 | ||
FR0601958A FR2898057B1 (fr) | 2006-03-06 | 2006-03-06 | Utilisation de composes derives de l'adenine pour le traitement de lupus |
PCT/EP2007/052084 WO2007101850A1 (fr) | 2006-03-06 | 2007-03-06 | Utilisation de composés dérivés de l'adénine pour le traitement du lupus |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009529023A JP2009529023A (ja) | 2009-08-13 |
JP5446271B2 true JP5446271B2 (ja) | 2014-03-19 |
Family
ID=37400830
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008557746A Expired - Fee Related JP5446271B2 (ja) | 2006-03-06 | 2007-03-06 | アデニン由来化合物のループス治療への使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8058281B2 (ja) |
EP (1) | EP1996200B1 (ja) |
JP (1) | JP5446271B2 (ja) |
CA (1) | CA2645093C (ja) |
FR (1) | FR2898057B1 (ja) |
WO (1) | WO2007101850A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012077774A1 (ja) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | 北海道公立大学法人 札幌医科大学 | 全身性エリテマトーデスの予防・治療装置 |
CN108434138A (zh) * | 2013-03-15 | 2018-08-24 | 小利兰·斯坦福大学托管委员会 | 用于治疗与炎症相关的疾病的去乙基羟氯喹 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6514996B2 (en) * | 1995-05-19 | 2003-02-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of benzofuran or benzodioxole |
JPH10147585A (ja) * | 1996-11-19 | 1998-06-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 含酸素複素環化合物 |
TW572758B (en) * | 1997-12-22 | 2004-01-21 | Sumitomo Pharma | Type 2 helper T cell-selective immune response inhibitors comprising purine derivatives |
WO2002088079A2 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
JP2005538134A (ja) * | 2002-08-08 | 2005-12-15 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | ホスホジエステラーゼ4阻害剤 |
-
2006
- 2006-03-06 FR FR0601958A patent/FR2898057B1/fr active Active
-
2007
- 2007-03-06 JP JP2008557746A patent/JP5446271B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-06 WO PCT/EP2007/052084 patent/WO2007101850A1/fr active Application Filing
- 2007-03-06 US US12/224,733 patent/US8058281B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-06 CA CA2645093A patent/CA2645093C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-06 EP EP07712456.8A patent/EP1996200B1/fr not_active Not-in-force
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2898057A1 (fr) | 2007-09-07 |
CA2645093A1 (fr) | 2007-09-13 |
US8058281B2 (en) | 2011-11-15 |
FR2898057B1 (fr) | 2008-07-04 |
JP2009529023A (ja) | 2009-08-13 |
EP1996200A1 (fr) | 2008-12-03 |
EP1996200B1 (fr) | 2013-05-08 |
WO2007101850A1 (fr) | 2007-09-13 |
CA2645093C (fr) | 2014-05-13 |
US20090221613A1 (en) | 2009-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Truss et al. | Phosphodiesterase 1 inhibition in the treatment of lower urinary tract dysfunction: from bench to bedside | |
US8809350B2 (en) | Purine and pyrimidine CDK inhibitors and their use for the treatment of autoimmune diseases | |
CN107207474A (zh) | 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂 | |
US20220008427A1 (en) | 3-(4-((4-(morpholinomethyl-benzyl)oxy)-1 -oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione for the treatment of systemic lupus erythematosus | |
EP1401415B1 (en) | Use of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives for treating inflammatory diseases | |
Contreras et al. | Selective inhibition of phosphodiesterases 4A, B, C and D isoforms in chronic respiratory diseases: current and future evidences | |
EP2177222B1 (en) | Pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of neurofibromatosis | |
WO2007006544A2 (en) | Cyclic adenosine monophosphate compounds for the treatment of immune-related disorders | |
JP5446271B2 (ja) | アデニン由来化合物のループス治療への使用 | |
US20160250208A1 (en) | Treating organ-specific t cell mediated autoimmune diseases | |
Gadina | Advances in kinase inhibition: treating rheumatic diseases and beyond | |
US11439631B2 (en) | Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines | |
JP2003522142A (ja) | 炎症性疾患の治療法および治療用組成物 | |
US20200171056A1 (en) | Sulfonylurea compounds in the treatment of disease associated with uv-induced damage | |
US20050282833A1 (en) | Pharmacological treatment of psoriasis | |
WO2000037089A1 (en) | Cyclic adenosine diphosphate ribose analogues for modulating t cell activity | |
CN107106583B (zh) | 包含阿卡波糖之医药组合物及其用于免疫调节之用途 | |
OA19594A (en) | Use of a glutarimide derivative to treat diseases related to the aberrant activity of cytokines | |
Li | Molecular mechanisms controlling NF-κB activation in rheumatoid arthritis | |
Balka et al. | TBK1 and IKKε Act Redundantly to Mediate STING-Induced NF-kB Responses in Myeloid Cells |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100216 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120828 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121127 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20121204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20121226 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130108 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130125 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130201 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130402 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130621 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130628 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130726 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130802 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130902 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130905 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130909 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131203 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131216 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5446271 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |