JP5419545B2 - Method for producing orthoester compound - Google Patents
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Description
本発明は、様々な有機化合物の中間体として使用されるオルトエステル化合物の新規な製造方法に関する。 The present invention relates to a novel process for producing orthoester compounds used as intermediates for various organic compounds.
分子中のカルボン酸を保護するため、酸触媒を使用してオキセタンエステル化合物からオルトエステル化合物を製造する方法は、非常に有用な方法である。そのため、得られたオルトエステル化合物は、様々な用途の中間体として使用されている。この反応に使用する酸触媒としては、三フッ化ホウ素化合物を用いる方法が一般的である（例えば、非特許文献１、２参照）。 In order to protect the carboxylic acid in the molecule, a method of producing an ortho ester compound from an oxetane ester compound using an acid catalyst is a very useful method. Therefore, the obtained ortho ester compound is used as an intermediate for various applications. As an acid catalyst used for this reaction, a method using a boron trifluoride compound is generally used (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2).
通常、三フッ化ホウ素化合物（例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体や三フッ化ホウ素メタノール錯体）を酸触媒として、オキセタンエステル化合物からオルトエステル化合物を製造する場合、該触媒が水と反応してフッ化水素が発生する。このフッ化水素は塩化水素等よりも強い腐食性を有するため、工業的な生産に使用する場合には、耐フッ化水素性の高い装置（樹脂などでコーティングした特別な反応釜や配管）を使用しなければならなかった。さらに、三フッ化ホウ素化合物、及びフッ化水素は毒性が高いため、取り扱いには厳重な注意が必要であった。 Usually, when an orthoester compound is produced from an oxetane ester compound using a boron trifluoride compound (for example, boron trifluoride diethyl ether complex or boron trifluoride methanol complex) as an acid catalyst, the catalyst reacts with water. Hydrogen fluoride is generated. Since this hydrogen fluoride is more corrosive than hydrogen chloride, etc., when it is used for industrial production, a device with high hydrogen fluoride resistance (a special reaction kettle or pipe coated with resin) is used. Had to use. Further, since boron trifluoride compounds and hydrogen fluoride are highly toxic, handling with strict care was required.
また、上記反応においては、反応終了時に、有機アミン化合物、例えば、トリエチルアミンを加えて中和した後、オルトエステル化合物を精製するが、本発明者等の検討によれば、有機アミン化合物を加えて中和した際に生成する三フッ化ホウ素のアミン錯塩は、濾過し難く、オルトエステル化合物の純度を高くすることが困難になる場合があった。 In the above reaction, at the end of the reaction, an organic amine compound, for example, triethylamine is added to neutralize and then the orthoester compound is purified. According to the study by the present inventors, the organic amine compound is added. The amine complex salt of boron trifluoride produced upon neutralization is difficult to filter, and it may be difficult to increase the purity of the orthoester compound.
このように、三フッ化ホウ素化合物を触媒として用いると、反応の収率は高いものの、工業的な製造に使用するためには上述のような問題点があり、オキセタンエステル化合物からオルトエステル化合物を製造するに際し、三フッ化ホウ素化合物以外の酸触媒が望まれていた。 As described above, when boron trifluoride compound is used as a catalyst, although the yield of the reaction is high, there are problems as described above for use in industrial production. From an oxetane ester compound to an ortho ester compound. In the production, acid catalysts other than boron trifluoride compounds have been desired.
したがって、本発明の目的は、オキセタンエステル化合物からオルトエステル化合物を製造する方法において、特殊な装置を使用することがなく、安全性が高く工業的に有利となり、後処理も容易となる製造方法を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a production method in which an orthoester compound is produced from an oxetane ester compound without using a special apparatus, which is highly safe and industrially advantageous, and that facilitates post-treatment. It is to provide.
本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意検討を行った。そして、安全性の高い酸触媒の検討を行ったところ、四塩化スズを酸触媒として使用することで上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 The inventors of the present invention have made extensive studies to solve the above problems. And when the highly safe acid catalyst was examined, it discovered that the said subject could be solved by using a tin tetrachloride as an acid catalyst, and came to complete this invention.
即ち、本発明は、 酸触媒を使用して下記式（１）
Ｒ １ は、アルキル基、芳香族複素環基、アリール基、又は、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、アラルキル基又はハロゲン原子である。）
であり、
Ｒ ２ は、アルキル基であり、
ａは、０〜６の整数である。）
で示されるオキセタンエステル化合物から下記式（２）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びａは、前記式（１）と同義である。）
で示されるオルトエステル化合物を製造する方法において、該酸触媒として四塩化スズを使用することを特徴とするオルトエステル化合物の製造方法である。
That is, the present invention uses the acid catalyst to formula (1)
R 1 represents an alkyl group, an aromatic heterocyclic group, an aryl group, or
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, an aralkyl group or a halogen atom . )
And
R 2 is an alkyl group,
a is an integer of 0-6. )
From the oxetane ester compound represented by the following formula (2)
R 1 , R 2 , and a are as defined in the above formula (1). )
In the method for producing an ortho ester compound represented by the formula (1), tin tetrachloride is used as the acid catalyst.
本発明によれば、四塩化スズを触媒とすることにより、オキセタンエステル化合物を高い割合でオルトエステル化合物へと変換することができる。しかも、四塩化スズを使用するため、仮に水と反応しても、生成される酸は塩酸である。そのため、従来のフッ化水素を生成する三フッ化ホウ素化合物を使用するよりも、汎用な装置を使用することができる。さらに、本発明は、オルトエステル化合物を精製する際に、不純物の除去が容易となるため、その工業的利用価値は高い。 According to the present invention, by using tin tetrachloride as a catalyst, an oxetane ester compound can be converted into an ortho ester compound at a high rate. And since tin tetrachloride is used, even if it reacts with water, the acid produced | generated is hydrochloric acid. Therefore, a general-purpose apparatus can be used rather than using the conventional boron trifluoride compound which produces | generates hydrogen fluoride. Furthermore, since the present invention facilitates removal of impurities when purifying an orthoester compound, its industrial utility value is high.
本発明は、オキセタンエステル化合物からオルトエステル化合物を製造するに際し、酸触媒として四塩化スズを使用するものである。なお、該オキセタンエステル化合物とは、オキセタンエステル基（トリメチレンオキシドエステル基）を有する化合物であり、オルトエステル化合物とは、オルトエステル基を有する化合物である。
以下、順を追って説明する。
In the present invention, tin tetrachloride is used as an acid catalyst in producing an ortho ester compound from an oxetane ester compound. The oxetane ester compound is a compound having an oxetane ester group (trimethylene oxide ester group), and the ortho ester compound is a compound having an ortho ester group.
In the following, description will be given in order.
（オキセタンエステル化合物）
本発明においては、四塩化スズを酸触媒に使用することを特徴とするものであり、原料として使用するオキセタンエステル化合物は、医農薬原料、フォトクロミック原料（クロメン化合物の原料）として、有用な中間体となるオルトエステル化合物として、以下に示すオキセタンエステル化合物を使用する。
(Oxetane ester compound)
In the present invention, tin tetrachloride is used as an acid catalyst, and the oxetane ester compound used as a raw material is a useful intermediate as a raw material for medicines and agricultural chemicals and a photochromic raw material (raw material for chromene compound). and as comprising ortho ester compound, that use oxetane ester compound shown below.
具体的には、下記式（１） Specifically, the following formula (1)
（式中、
Ｒ１は、アルキル基、芳香族複素環基、アリール基、又は、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、アラルキル基又はハロゲン原子である。）
であり、
Ｒ２は、アルキル基であり、
ａは、０〜６の整数である。）
で示されるオキセタンエステル化合物を原料として使用する。
(Where
R 1 is an alkyl group, an aromatic heterocyclic group, the aryl group, or,
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, an aralkyl group or a halogen atom . )
And
R 2 is an alkyl group,
a is an integer of 0-6. )
The in oxetane ester compound represented to use as a raw material.
前記式（１）で示されるオキセタンエステル化合物は、公知の化合物であり、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）ｖｏｌ．２４、Ｎｏ．５０、ｐ５５７１−５５７４、１９８３年、等に記載されている方法で製造することができる。具体的には、酸塩化物とオキセタンメタノール体とを公知の方法により反応させることにより製造することができる。 The oxetane ester compound represented by the formula (1) is a known compound, and is described in, for example, Tetrahedron Letters vol. 24, no. 50, p5571-5574, 1983, and the like. Specifically, it can be produced by reacting an acid chloride with an oxetane methanol form by a known method.
（基Ｒ１）
前記式（１）で示されるオキセタンエステル化合物において、Ｒ１のアルキル基としては、特に限定されないが、一般的には炭素数１〜８のアルキル基が好ましい。好適なアルキル基を例示すると、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル、n−へキシル基等を挙げることができる。また、アルキル基は、シクロアルキル基であってもよく、このシクロアルキル基としては、特に制限されるものではないが、炭素数４〜８のシクロアルキル基であることが好ましい。具体的には、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基等を挙げることができる。
(Group R 1 )
In the oxetane ester compound represented by the formula (1), the alkyl group for R 1 is not particularly limited, but generally an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms is preferable. Examples of suitable alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-hexyl and the like. Further, the alkyl group may be a cycloalkyl group, and the cycloalkyl group is not particularly limited, but is preferably a cycloalkyl group having 4 to 8 carbon atoms. Specific examples include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
芳香族複素環基としては、特に限定されないが、環構造の中に酸素、または硫黄原子を１〜３個含んでいる芳香族複素環が好ましい。好適な芳香族複素環基を例示するとフラン基、チオフェン基、チアゾール基等が挙げることができる。また、この芳香族複素環基は、置換基を有していてもよい。置換基を有する芳香族複素環基としては、芳香族複素環の１つ以上の水素原子がアルキル基、アラルコキシ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基で置換されたものを挙げることができる。この置換基を有する芳香族複素環基の場合も、フラン基、チオフェン基、チアゾール基の１つ以上の水素原子がアルキル基、アラルコキシ基、ハロゲン原子、アラルキル基、又はアリール基で置換された基であることが好ましい。 The aromatic heterocyclic group is not particularly limited, but an aromatic heterocyclic ring containing 1 to 3 oxygen or sulfur atoms in the ring structure is preferable. Examples of suitable aromatic heterocyclic groups include furan, thiophene, and thiazole groups. Moreover, this aromatic heterocyclic group may have a substituent. Examples of the aromatic heterocyclic group having a substituent include those in which one or more hydrogen atoms of the aromatic heterocyclic ring are substituted with an alkyl group, an aralkoxy group, a halogen atom, an aralkyl group, or an aryl group. In the case of an aromatic heterocyclic group having this substituent, a group in which one or more hydrogen atoms of a furan group, a thiophene group, or a thiazole group are substituted with an alkyl group, an aralkoxy group, a halogen atom, an aralkyl group, or an aryl group It is preferable that
アリール基は、炭素数６〜１０のアリール基が好ましい。好適なアリール基を例示すると、フェニル基、ナフチル基等を挙げることができる。また、該アリール基は、置換基を有していてもよく、この置換基を有するアリール基としては、上記アリール基の１つ以上の水素原子がアルキル基、アルコキシ基、アラルコキシ基、ハロゲン原子、アラルキル基、アリール基、で置換されたものを挙げることができる。 The aryl group is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. Examples of suitable aryl groups include phenyl and naphthyl groups. In addition, the aryl group may have a substituent, and as the aryl group having the substituent, one or more hydrogen atoms of the aryl group are an alkyl group, an alkoxy group, an aralkoxy group, a halogen atom, The thing substituted by the aralkyl group and the aryl group can be mentioned.
（基Ｒ２）
前記式（１）で示されるオキセタンエステル化合物において、Ｒ２のアルキル基としては、特に限定されないが、一般的には炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。具体的な基としては、前記基Ｒ１で説明したアルキル基と同様の基が挙げられる。
(Group R 2 )
In the oxetane ester compound represented by the formula (1), the alkyl group of R 2 is not particularly limited, but generally an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable. Specific examples of the group include the same groups as the alkyl group described for the group R 1 .
（ａ：メチレン基の長さ）
前記式（１）で示されるオキセタンエステル化合物において、ａは、メチレン基の長さを示すものであり、０〜６の整数である。ａが０の場合は、カルボニル基の炭素原子に、直接、前記基Ｒ１が結合するものとする。中でも、有用な化合物を製造するためには、ａは０、または１であることが好ましく、特に１であることが好ましい。
(A: length of methylene group)
In the oxetane ester compound represented by the formula (1), a represents the length of the methylene group and is an integer of 0 to 6. When a is 0, the group R 1 is directly bonded to the carbon atom of the carbonyl group. Among them, in order to produce a useful compound, a is preferably 0 or 1, and particularly preferably 1.
（好適なオキセタンエステル化合物）
前記式（１）で示されるオキセタンエステル化合物において、基Ｒ１がアルキル基、または芳香族複素環基である場合の好適な化合物を以下に具体的に示す。これら化合物から得られるオルトエステル化合物は、様々な化合物の中間体として使用できる。
(Suitable Oxetane Ester Compound)
In the oxetane ester compound represented by the formula (1), preferred compounds when the group R 1 is an alkyl group or an aromatic heterocyclic group are specifically shown below. Orthoester compounds obtained from these compounds can be used as intermediates for various compounds.
（基Ｒ１がアリール基、又は式（１ａ）であるオキセタンエステル化合物）
また、前記式（１）で示されるオキセタンエステル化合物において、基Ｒ１がアリール基、又は式（１ａ）である場合には、得られるオルトエステル化合物は、優れたフォトクロミック特性を発揮するクロメン化合物、それら以外の化合物の中間体として使用することができる。基Ｒ１がアリール基、又は式（１ａ）である場合の化合物を具体的に例示すれば、
下記式（３）
(Oxetane ester compound in which the group R 1 is an aryl group or the formula (1a) )
In the oxetane ester compound represented by the formula (1), when the group R 1 is an aryl group or the formula (1a) , the resulting ortho ester compound is a chromene compound that exhibits excellent photochromic properties, It can be used as an intermediate for other compounds. Specific examples of the compound when the group R 1 is an aryl group or the formula (1a)
Following formula (3)
（式中、
Ｒ２は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、アラルキル基、又はハロゲン原子である。）
で示されるオキセタンエステル化合物が挙げられる。
(Where
R 2 has the same meaning as in formula (1),
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, an aralkyl group, or a halogen atom. )
The oxetane ester compound shown by these is mentioned.
（アリール基の置換基（基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７））
前記式（３)で示されるオキセタンエステル化合物において、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のアルキル基としては、特に限定されないが、一般的には炭素数１〜６のアルキル基が好ましい。好適なアルキル基としては、前記基Ｒ１で説明したアルキル基と同様の基が挙げられる。
(Substituent of aryl group (groups R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 ))
In the oxetane ester compound represented by the formula (3), the alkyl groups of the groups R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are not particularly limited, but are generally alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Groups are preferred. Suitable alkyl groups include the same groups as the alkyl groups described for the group R 1 .
アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。好適なアルコキシ基を具体的に例示すると、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を挙げることができる。 As an alkoxy group, a C1-C6 alkoxy group is preferable. Specific examples of suitable alkoxy groups include methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, isopropoxy group, n-butoxy group, sec-butoxy group, t-butoxy group, n-hexyloxy group, cyclohexyloxy group. Etc.
複素環基としては、フラン基、チオフェン基、チアゾール基等を挙げることがでる。さらに、該複素環基は、メチル基等のアルキル基を置換基として有していてもよい。このような置換基を有する複素環基としては、３−メチルフラン基、３−メチルチオフェン基等が挙げられる。 Examples of the heterocyclic group include a furan group, a thiophene group, and a thiazole group. Further, the heterocyclic group may have an alkyl group such as a methyl group as a substituent. Examples of the heterocyclic group having such a substituent include a 3-methylfuran group and a 3-methylthiophene group.
アリール基は、炭素数６〜１０のアリール基が好ましい。また、このアリール基は、置換基を有していてもよい。具体的なアリール基としては、前記基Ｒ１で説明したアリール基と同様の基が挙げられる。 The aryl group is preferably an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. Moreover, this aryl group may have a substituent. Specific examples of the aryl group include the same groups as the aryl group described for the group R 1 .
アラルキル基としては、炭素数７〜１１のアラルキル基が好ましい。好適なアラルキル基を例示すると、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基等を挙げることができる。また、該アラルキル基は、置換基を有していてもよく、この置換基を有するアラルキル基としては、上記アラルキル基の１若しくは２以上の水素原子がアルキル基、アルコキシ基、アラルコキシ基、ハロゲン原子、アラルキル基、アリール基で置換されたものを挙げることができる。 As the aralkyl group, an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms is preferable. Examples of suitable aralkyl groups include benzyl group, phenylethyl group, phenylpropyl group, phenylbutyl group and the like. In addition, the aralkyl group may have a substituent, and as the aralkyl group having the substituent, one or more hydrogen atoms of the aralkyl group are an alkyl group, an alkoxy group, an aralkoxy group, a halogen atom. And those substituted with an aralkyl group or an aryl group.
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子を挙げることができる。 Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
下記に詳述するが、オルト位のいずれか一方（Ｒ３、又はＲ７の一方)の基がハロゲン原子である場合、クロメン化合物の原料として好適に使用できる。先ず、該基がハロゲン原子ではない場合の好適な化合物を具体的に以下に示す。 As described in detail below, when any one of the ortho positions (R 3 or one of R 7 ) is a halogen atom, it can be suitably used as a raw material for the chromene compound. First, preferred compounds when the group is not a halogen atom are specifically shown below.
前記式（３）で示されるオキセタンエステル化合物の中でも、オルト位のいずれか一方（Ｒ３、又はＲ７の一方)の基がハロゲン原子である場合、クロメン化合物の原料として特に好適に使用できる。次に、このオキセタンエステル化合物について説明する。 Among the oxetane ester compounds represented by the formula (3), when any one of the ortho positions (one of R 3 or R 7 ) is a halogen atom, it can be particularly preferably used as a raw material of the chromene compound. Next, the oxetane ester compound will be described.
（クロメン化合物の原料として特に好適なオキセタンエステル化合物）
本発明の方法によれば、オキセタンエステル化合物を効率よくオルトエステル化合物へ変換することができる。得られるオルトエステル化合物の中でも、優れたフォトクロミック特性を有するクロメン化合物の原料として好適に使用できるものとしては、前記式（３）で示されるオキセタンエステル化合物において、オルト位のいずれか一方（Ｒ３、又はＲ７の一方)が、ハロゲン原子である化合物が好ましい。具体的には、
下記式（３ａ）
(Oxetane ester compounds particularly suitable as raw materials for chromene compounds)
According to the method of the present invention, an oxetane ester compound can be efficiently converted into an ortho ester compound. Among the ortho ester compounds obtained, those that can be suitably used as raw materials for chromene compounds having excellent photochromic properties include those in the oxetane ester compound represented by the above formula (3), either one of the ortho positions (R 3 , or one of R 7) is a compound which is a halogen atom. In particular,
The following formula (3a)
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記式（３）におけるものと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるオキセタンエステル化合物である。
(Where
R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 have the same meaning as in the formula (3),
X is a halogen atom. )
Is an oxetane ester compound.
Ｘは、ハロゲン原子であり、中でも、得られるオルトエステル化合物からクロメン化合物を合成する際の反応性を考慮すると、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であることが好ましく、反応性および原料価格を考慮すると、特に臭素原子であることが好ましい。 X is a halogen atom, and among them, in view of reactivity when synthesizing a chromene compound from the obtained orthoester compound, it is preferably a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, considering the reactivity and the raw material price. In this case, a bromine atom is particularly preferable.
前記式（３ａ）の中でも、特に好ましい化合物を例示すれば、 Among the above formula (3a), if a particularly preferred compound is exemplified,
が挙げられる。 Is mentioned.
（オキセタンエステル化合物からオルトエステル化合物を製造する方法）
本発明においては、四塩化スズを触媒として使用することにより、オキセタンエステル化合物をオルトエステル化合物とすることができる。つまり、四塩化スズの存在下でオキセタンエステル化合物をオルトエステル化合物へ変換することができる。
(Method for producing ortho ester compound from oxetane ester compound)
In this invention, an oxetane ester compound can be made into an orthoester compound by using a tin tetrachloride as a catalyst. That is, an oxetane ester compound can be converted to an ortho ester compound in the presence of tin tetrachloride.
本発明において、触媒として使用する酸は、四塩化スズでなければならない。下記の実施例で説明するが、四塩化チタン、四塩化ケイ素では目的を達成することはできない。さらに、本発明で使用する四塩化スズは、水和物を含むものではない。水和物の四塩化スズを使用すると、原料であるエステル化合物の分解が生じ、目的とするオルトエステル化合物を得られないため好ましくない。このような四塩化スズは、市販のものを使用することができ、純度９８％以上のものを使用することが好ましい。
In the present invention, the acid used as the catalyst must be tin tetrachloride. As will be described in the following examples, the purpose cannot be achieved with titanium tetrachloride and silicon tetrachloride. Furthermore, tin tetrachloride used in the present invention does not contain hydrates. The use of hydrated tin tetrachloride is not preferable because decomposition of the ester compound as a raw material occurs and the desired ortho ester compound cannot be obtained. Such a tin tetrachloride can use a commercially available thing, and it is preferable to use a 98% or more purity thing.
本発明において、四塩化スズの使用量は、反応条件等に応じて適宜決定してやればよいが、オキセタンエステル化合物１モルに対して、０．００１〜１０モルであることが好ましい。特に、後処理や使用量に対する変換効率を考慮すると、好ましくは０．０１〜５モル、特に好ましくは０．０３〜１モルである。 In this invention, although the usage-amount of tin tetrachloride should just be determined suitably according to reaction conditions etc., it is preferable that it is 0.001-10 mol with respect to 1 mol of oxetane ester compounds. In particular, considering the post-treatment and the conversion efficiency with respect to the amount used, it is preferably 0.01 to 5 mol, particularly preferably 0.03 to 1 mol.
本発明において、オキセタンエステル化合物をオルトエステル化合物とするには、四塩化スズとオキセタンエステル化合物とを混合すればよいが、この際、有機溶媒中、両者を混合させることが好ましい。 In the present invention, in order to make an oxetane ester compound into an ortho ester compound, tin tetrachloride and an oxetane ester compound may be mixed. In this case, it is preferable to mix both in an organic solvent.
使用する有機溶媒としては、反応に対して不活性であり、オキセタンエステル化合物を溶解し、水を含まないものであればよい。具体的には芳香族炭化水素系の溶媒、エーテル系の溶媒、有機ハロゲン系の溶媒等が挙げられ、具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジクロロメタン等の溶媒を使用することができる。後処理のことを考慮すると、前記有機溶媒の中でも、水に相溶し難い有機溶媒、例えば、芳香族炭化水素溶媒であるベンゼン、トルエン、キシレン等を使用することが好ましい。 The organic solvent to be used is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, dissolves the oxetane ester compound, and does not contain water. Specific examples include aromatic hydrocarbon solvents, ether solvents, and organic halogen solvents. Specifically, solvents such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, diisopropyl ether, and dichloromethane are used. be able to. Considering the post-treatment, among the organic solvents, it is preferable to use an organic solvent that is hardly compatible with water, for example, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene, toluene, and xylene.
有機溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、釜収率を考慮すると、オキセタンエステル化合物１質量部に対して、３〜１０００質量部とするのが好ましく、５〜３００質量部とするのがより好ましく、１０〜１００質量部とするのが特に好ましい。 The amount of the organic solvent used is not particularly limited, but considering the kettle yield, it is preferably 3 to 1000 parts by mass, and 5 to 300 parts by mass with respect to 1 part by mass of the oxetane ester compound. It is more preferable to use 10 to 100 parts by mass.
本発明において、四塩化スズとオキセタンエステル化合物とを混合させる方法は、特に制限されるものではなく、該オキセタンエステル化合物に四塩化スズを加える方法、四塩化スズに該オキセタンエステル化合物を加える方法、反応容器に両者を同時に加える方法などが挙げられる。上記方法においては、攪拌下で実施することが好ましく、さらに必要に応じて、前記有機溶媒に溶解させたオキセタンエステル化合物、有機溶媒で希釈した四塩化スズを使用することもできる。中でも、純度の高いオルトエステル化合物を製造するためには、特に、該オキセタンエステル化合物に四塩化スズを加える方法を採用することが好ましい。 In the present invention, the method of mixing the tin tetrachloride and the oxetane ester compound is not particularly limited, a method of adding tin tetrachloride to the oxetane ester compound, a method of adding the oxetane ester compound to tin tetrachloride, The method of adding both to a reaction container simultaneously is mentioned. In the said method, it is preferable to implement under stirring, Furthermore, the oxetane ester compound dissolved in the said organic solvent and the tin tetrachloride diluted with the organic solvent can also be used as needed. In particular, in order to produce a high purity ortho ester compound, it is particularly preferable to employ a method of adding tin tetrachloride to the oxetane ester compound.
オキセタンエステル化合物からオルトエステル化合物を製造する際の反応温度は、−５０〜１００℃、さらに０〜６０℃とするのが好適である。中でも、四塩化スズは、熱的にも安定であるため、４０〜６０℃の範囲で実施することも可能である。また、反応時間は、液体クロマトグラフィー等によりオルトエステル化合物の生成割合を確認して決定すればよいが、前記条件によれば、通常、０．０１〜４８時間、特に０．１〜２４時間とするのが好適である。 The reaction temperature for producing the ortho ester compound from the oxetane ester compound is preferably −50 to 100 ° C., more preferably 0 to 60 ° C. Among these, tin tetrachloride is also thermally stable, so that it can be carried out in the range of 40 to 60 ° C. The reaction time may be determined by confirming the production rate of the orthoester compound by liquid chromatography or the like, but according to the above conditions, it is usually 0.01 to 48 hours, particularly 0.1 to 24 hours. It is preferable to do this.
（後処理工程（失活処理、洗浄処理、精製処理））
前記条件により、四塩化スズの存在下、オキセタンエステル化合物からオルトエステル化合物を製造した後は、得られた反応溶液とアミン化合物とを混合し、四塩化スズを失活させる。該アミン化合物としては、有機アミン化合物、又は無機アミン化合物を使用することができる。これらアミン化合物は、水を含まないものを使用することが好ましい。有機アミン化合物としては、アルキルアミンが挙げられ、トリエチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルエチレンジアミン等を使用できる。また、使用する無機アミン化合物としてはアンモニアが挙げられる。これら有機アミン、又は無機アミンは、単独で使用することもできるし、２種類以上のものを混合して使用することができる。
(Post-treatment process (deactivation treatment, washing treatment, purification treatment))
After the ortho ester compound is produced from the oxetane ester compound in the presence of tin tetrachloride under the above conditions, the resulting reaction solution and the amine compound are mixed to deactivate the tin tetrachloride. As the amine compound, an organic amine compound or an inorganic amine compound can be used. It is preferable to use those amine compounds that do not contain water. Examples of the organic amine compound include alkylamines, and triethylamine, diethylamine, diisopropylamine, N, N, N, N-tetramethylethylenediamine and the like can be used. Moreover, ammonia is mentioned as an inorganic amine compound to be used. These organic amines or inorganic amines can be used alone or in combination of two or more.
アミン化合物の使用量は、特に制限されるものではないが、得られたオルトエステル化合物の分解を抑制すること、および不純物の除去を考慮すると、四塩化スズ１モルに対して、アミン化合物を１モル〜１０モル使用することが好ましく、さらに１モル〜３モル使用することが好ましい。 The amount of the amine compound to be used is not particularly limited, but considering the suppression of the decomposition of the obtained orthoester compound and the removal of impurities, the amine compound is 1 per 1 mol of tin tetrachloride. It is preferable to use 10 mol to 10 mol, and more preferable to use 1 mol to 3 mol.
前記アミン化合物と得られた反応溶液とを混合することにより、四塩化スズを失活させることができる。この際、不純物が固形物として析出する。この固形物は、四塩化スズ由来の不純物であり、濾別による除去が可能であるが、不純物をより除去し易くするためには、さらに無機塩基の水溶液を混合することが好ましい。具体的には、反応終了後、得られた反応溶液と前記アミン化合物とを混合した後、さらに無機塩基の水溶液を混合することが好ましい。 By mixing the amine compound and the obtained reaction solution, tin tetrachloride can be deactivated. At this time, impurities are precipitated as solids. This solid matter is an impurity derived from tin tetrachloride and can be removed by filtration. However, in order to make it easier to remove the impurity, it is preferable to further mix an aqueous solution of an inorganic base. Specifically, after completion of the reaction, it is preferable to mix the obtained reaction solution and the amine compound, and then mix an aqueous solution of an inorganic base.
使用する無機塩基は、特に制限されるものではないが、具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。また、使用する無機塩基の水溶液において、無機塩基の濃度は、特に制限されるものではないが、取り扱い易さを考慮すると、５〜１５質量％の水溶液を使用することが好ましい。また、無機塩基の水溶液の使用量は、特に制限されるものではないが、不純物を除去する効果、廃液量の低減を考慮すると、前記濃度範囲の無機塩基の水溶液を使用し、四塩化スズ１モルに対して、無機塩基が１〜１００モルとなるように使用することが好ましく、さらに１〜５０モルとなるように使用することが好ましい。 The inorganic base to be used is not particularly limited, and specific examples include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like. Moreover, in the aqueous solution of the inorganic base to be used, the concentration of the inorganic base is not particularly limited, but it is preferable to use a 5 to 15% by mass aqueous solution in consideration of ease of handling. The amount of the inorganic base aqueous solution used is not particularly limited, but considering the effect of removing impurities and the reduction of the amount of waste liquid, an aqueous solution of an inorganic base in the above concentration range is used. It is preferable to use it so that an inorganic base may be 1-100 mol with respect to mol, and also it is preferable to use it so that it may become 1-50 mol.
前記アミン化合物と無機塩基の水溶液とを使用する場合、これら塩基の特に好ましい使用量は、四塩化スズ１モルに対して、有機アミン化合物の使用量が２〜４モルであり、無機塩基の水溶液を無機塩基の使用量が１０〜３０モルとなるように使用することが好ましい。 When using the said amine compound and the aqueous solution of an inorganic base, the usage-amount of these bases especially preferable is the usage-amount of an organic amine compound with respect to 1 mol of tin tetrachloride, and the aqueous solution of an inorganic base. It is preferable to use so that the usage-amount of an inorganic base may be 10-30 mol.
本発明において、前記無機塩基の水溶液を使用することにより、不純物の除去が容易になる理由は明らかではないが、四塩化スズを触媒していることが一要因であると考えられる。反応溶液にアミン化合物を混合した際、四塩化スズとの錯塩が生じるものと考えられるが、さらに、無機塩基の水溶液を混合することにより、四塩化スズが酸化スズ及び水酸化スズ等になり、これら不純物が濾別し易い固形物になると考えられる。つまり、反応溶液とアミン化合物と混合し、次いで、無機塩基の水溶液を混合することにより、四塩化スズ由来の不純物が濾別し易い固形物となり、除去が容易となるものと考えられる。このように無機塩基の水溶液を使用することにより、反応容器内に固形物の付着がなくなり、容易に不純物の分離を行うことができる。これら固形物を除去する方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法、具体的には、セライトろ過等の方法により、濾別してやればよい。 In the present invention, the reason why the removal of impurities is facilitated by using the aqueous solution of the inorganic base is not clear, but it is thought that one factor is catalyzing tin tetrachloride. When an amine compound is mixed in the reaction solution, it is considered that a complex salt with tin tetrachloride is generated, but further, by mixing an aqueous solution of an inorganic base, tin tetrachloride becomes tin oxide, tin hydroxide, etc. It is thought that these impurities become a solid substance that can be easily separated by filtration. That is, mixing the reaction solution and the amine compound, and then mixing the aqueous solution of the inorganic base, it is considered that the impurities derived from tin tetrachloride become a solid that can be easily separated by filtration and can be easily removed. By using an aqueous solution of an inorganic base in this way, solid matter does not adhere to the reaction vessel, and impurities can be easily separated. The method for removing these solid substances is not particularly limited, and may be separated by a known method, specifically, a method such as Celite filtration.
次に、本発明においては、無機塩基の水溶液を混合した際に生じた固形物を濾別した後、弱酸性の水溶液（ｐＨが５〜６程度の水溶液）、および水で洗浄することが好ましい。具体的には、塩化アンモニウム水溶液、および水により、固形物を濾別した反応溶液を洗浄することが好ましい。反応に使用した有機溶媒が水に相溶し難い溶媒である場合は、反応溶液を前記の通り処理することができる。一方、該有機溶媒として水に相溶し易い溶媒を使用した場合には、かかる溶媒を一旦、留去した後、残留物を水に相溶し難い溶媒に溶解させ、前記処理を行えばよい。 Next, in the present invention, it is preferable to filter the solid matter produced when the aqueous solution of the inorganic base is mixed, and then wash with a weakly acidic aqueous solution (aqueous solution having a pH of about 5 to 6) and water. . Specifically, it is preferable to wash the reaction solution obtained by filtering solids with an aqueous ammonium chloride solution and water. When the organic solvent used for the reaction is a solvent that is hardly compatible with water, the reaction solution can be treated as described above. On the other hand, when a solvent that is easily compatible with water is used as the organic solvent, after the solvent is once distilled off, the residue may be dissolved in a solvent that is hardly compatible with water, and the treatment may be performed. .
この洗浄においては、弱酸性の水溶液、および水で洗浄した後、洗浄に使用した水のｐＨが７となるまで洗浄することが好ましい。 In this cleaning, it is preferable to wash with a weakly acidic aqueous solution and water until the pH of the water used for the cleaning becomes 7.
このような洗浄処理を行った後、溶媒を留去し、さらに、得られた残留物を公知の方法、例えば、再結晶により精製してやることにより、純度９９％以上のオルトエステル化合物とすることができる。より高純度のオルトエステル化合物を得るためには、シリカゲルによる分離操作を行うこともできる。 After performing such washing treatment, the solvent is distilled off, and the obtained residue is further purified by a known method, for example, recrystallization, to obtain an ortho ester compound having a purity of 99% or more. it can. In order to obtain a higher purity ortho ester compound, a separation operation using silica gel can be performed.
（オルトエステル化合物）
前記方法により精製されたオルトエステル化合物は、このようなカルボン酸基が保護されたものであり、様々な反応において、有用な中間体として使用することができる。このオルトエステル化合物の構造は、原料として使用したオキセタンエステル化合物によって決定する。具体的には、前記式（１）で示されるオキセタンエステル化合物を使用した場合には、下記式（２）
(Orthoester compound)
The ortho ester compound purified by the above method has such a protected carboxylic acid group, and can be used as a useful intermediate in various reactions. The structure of this ortho ester compound is determined by the oxetane ester compound used as a raw material. Specifically, when the oxetane ester compound represented by the formula (1) is used, the following formula (2)
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びａは、前記式（１）と同義である。）
で示されるオルトエステル化合物を製造することができる。この中でも、ａは０、または１であることが好ましく、特に、ａは１であることが好ましい。
(Where
R 1 , R 2 , and a are as defined in the above formula (1). )
The ortho ester compound shown by can be manufactured. Among these, a is preferably 0 or 1, and in particular, a is preferably 1.
（好適なオルトエステル化合物）
前記式（２）で示されるオルトエステル化合物において、基Ｒ１がアルキル基、または芳香族複素環基である場合の好適な化合物を以下に具体的に示す。これら化合物は、様々な化合物の中間体として使用できる。
(Suitable ortho ester compound)
In the orthoester compound represented by the formula (2), preferred compounds when the group R 1 is an alkyl group or an aromatic heterocyclic group are specifically shown below. These compounds can be used as intermediates for various compounds.
（基Ｒ１がアリール基、又は式（１ａ）であるオルトエステル化合物）
また、前記式（２）で示されるオルトエステル化合物において、基Ｒ１がアリール基、又は式（１ａ）である場合には、優れたフォトクロミック特性を発揮するクロメン化合物、それら以外の化合物の中間体として使用することができる。基Ｒ１がアリール基、又は式（１ａ）である場合の化合物を具体的に例示すれば、
下記式（４）
(Orthoester compound in which the group R 1 is an aryl group or the formula (1a) )
Further, in the orthoester compound represented by the formula (2), when the group R 1 is an aryl group or the formula (1a) , a chromene compound exhibiting excellent photochromic properties, and an intermediate of other compounds Can be used as Specific examples of the compound when the group R 1 is an aryl group or the formula (1a)
Following formula (4)
（式中、
Ｒ２は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記式（３）におけるものと同義である。）
で示されるオルトエステル化合物が挙げられる。
(Where
R 2 has the same meaning as in formula (1),
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meaning as in the formula (3). )
The orthoester compound shown by these is mentioned.
前記式（４）で示される化合物の中でも、オルト位のいずれか一方（Ｒ３、又はＲ７の一方)の基がハロゲン原子である場合、クロメン化合物の原料として好適に使用できるが、先ず、該基がハロゲン原子ではない場合の好適な化合物を具体的に以下に示す。 Among the compounds represented by the formula (4), when any one of the ortho positions (one of R 3 or R 7 ) is a halogen atom, it can be suitably used as a raw material of the chromene compound. Specific examples of suitable compounds when the group is not a halogen atom are shown below.
（クロメン化合物の原料として好適なオルトエステル化合物）
得られるオルトエステル化合物の中でも、特に優れたフォトクロミック特性を有するクロメン化合物の原料として好適に使用できるものとしては、前記式（４）で示されるオルトエステル化合物において、オルト位のいずれか一方（Ｒ３、又はＲ７の一方)が、ハロゲン原子である化合物が好ましい。具体的には、
下記式（４ａ）
(Orthoester compounds suitable as raw materials for chromene compounds)
Among the ortho ester compounds obtained, those that can be suitably used as a raw material for a chromene compound having particularly excellent photochromic properties include those in the ortho ester compound represented by the above formula (4) (R 3 Or a compound in which one of R 7 ) is a halogen atom. In particular,
Following formula (4a)
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は、前記式（３）におけるものと同義であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。）
で示されるオキセタンエステル化合物である。
(Where
R 3 , R 4 , R 5 , and R 6 have the same meaning as in the formula (3),
X is a halogen atom. )
Is an oxetane ester compound.
Ｘは、ハロゲン原子であり、中でも、臭素原子であることが好ましい。 X is a halogen atom, preferably a bromine atom.
前記式（４ａ）の中でも、特に好ましい化合物を例示すれば、 Among the above formula (4a), if a particularly preferred compound is exemplified,
前記式（４ａ）で示されるオルトエステル化合物は、例えば、米国特許出願公開第２００７／０２４６６９２に記載されている通り、優れた効果を発揮するクロメン化合物の原料として使用することができる。具体的には、該オルトエステル化合物をグリニヤ反応、カルボン酸保護基の脱保護反応、環化反応を行いナフトール誘導体とし、次いで、得られたナフトール誘導体とプロパルギルアルコール誘導体とを反応させることにより、フォトクロミック特性に優れたクロメン化合物とすることができる。 The ortho ester compound represented by the formula (4a) can be used as a raw material of a chromene compound that exhibits an excellent effect as described in, for example, US Patent Application Publication No. 2007/0246692. Specifically, the orthoester compound is subjected to a Grignard reaction, a carboxylic acid protecting group deprotecting reaction, and a cyclization reaction to obtain a naphthol derivative, and then the resulting naphthol derivative and a propargyl alcohol derivative are reacted to form a photochromic compound. A chromene compound having excellent characteristics can be obtained.
以上の通り、本発明によれば、有用な中間体であるオルトエステル化合物を容易に、効率よく製造することができる。 As described above, according to the present invention, an ortho ester compound which is a useful intermediate can be easily and efficiently produced.
以下、実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited to these Examples.
製造例１
（オキセタンエステル化合物の製造）
Production Example 1
(Manufacture of oxetane ester compounds)
窒素雰囲気下、ベンゾイルクロライド（５０．０ｇ、０．３５ｍｏｌ：酸塩化物）をトルエン（７５０ｍｌ）に溶解し、ピリジン（５５．３ｇ、０．７ｍｏｌ）を加えて、０℃に冷却した。（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（５３．６ｇ、０．５３ｍｏｌ：オキセタンメタノール体）を滴下したのち、０℃〜５℃で６時間攪拌した。反応終了後、反応液を１０質量％塩酸水溶液（３８０ｍｌ）で２回洗浄したのち、５質量％塩化アンモニウム水溶液、５質量％重曹水溶液、及び水で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルベンゾエート(５４．２ｇ、収率７５．１％、高速液クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）純度 ９７．４％)を製造した。この（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルベンゾエートの１Ｈ−ＮＭＲは、１．３５（ｓ、３Ｈ）、４．２１（ｓ、２Ｈ)、４．４１−４．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３８−８．０１（ｍ、５Ｈ），ＬＣＭＳは２０７（Ｍ＋１）であった。 Under a nitrogen atmosphere, benzoyl chloride (50.0 g, 0.35 mol: acid chloride) was dissolved in toluene (750 ml), pyridine (55.3 g, 0.7 mol) was added, and the mixture was cooled to 0 ° C. (3-Methyloxetane-3-yl) methanol (53.6 g, 0.53 mol: oxetanemethanol form) was added dropwise, followed by stirring at 0 ° C to 5 ° C for 6 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was washed twice with a 10% by mass hydrochloric acid aqueous solution (380 ml), and then washed with a 5% by mass ammonium chloride aqueous solution, a 5% by mass sodium bicarbonate aqueous solution, and water. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to produce (3-methyloxetane-3-yl) methylbenzoate (54.2 g, yield 75.1%, high performance liquid chromatography (HPLC) purity 97.4%). did. The 1 H-NMR of this (3-methyloxetane-3-yl) methylbenzoate is 1.35 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.41-4.50 (m, 4H). , 7.38-8.01 (m, 5H), LCMS was 207 (M + 1).
製造例２
（オキセタンエステル化合物の製造）
Production Example 2
(Manufacture of oxetane ester compounds)
製造例１において、酸塩化物として２−フェニルアセチルクロリドを使用した以外は、製造例１と同様の操作を行い、前記式で示される（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル２−フェニルアセテート（５８．０ｇ，収率６８％，ＨＰＬＣ純度 ９７．４％)を得た。（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル２−フェニルアセテートの１Ｈ−ＮＭＲチャートは、１．３５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ)、４．４１−４．５０（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．２０（ｍ、５Ｈ），ＬＣＭＳは２２１（Ｍ＋１）であった。 In Production Example 1, except that 2-phenylacetyl chloride was used as the acid chloride, the same operation as in Production Example 1 was performed, and (3-methyloxetane-3-yl) methyl 2-phenylacetate represented by the above formula was used. (58.0 g, yield 68%, HPLC purity 97.4%). The 1 H-NMR chart of (3-methyloxetane-3-yl) methyl 2-phenylacetate is 1.35 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.41-4.50 (m, 4H), 7.09-7.20 (m, 5H), LCMS was 221 (M + 1).
製造例３
（オキセタンエステル化合物の製造）
Production Example 3
(Manufacture of oxetane ester compounds)
製造例１において、酸塩化物として２−（２−ブロモフェニル）アセチルクロリドを使用した以外は、製造例１と同様の操作を行い、前記式で示される（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（２４．５ｇ，収率７１％，ＨＰＬＣ純度 ９６．８％)を得た。（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル2−（２−ブロモフェニル）アセテートの１Ｈ−ＮＭＲチャートは、１．３５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ)、４．４１−４．５１（ｍ、４Ｈ）、７．１０−７．６４（ｍ、４Ｈ）、ＬＣＭＳは２９９（Ｍ＋１）であった。 The same operation as in Production Example 1 was performed except that 2- (2-bromophenyl) acetyl chloride was used as the acid chloride in Production Example 1, and represented by the above formula (3-methyloxetane-3-yl) Methyl 2- (2-bromophenyl) acetate (24.5 g, yield 71%, HPLC purity 96.8%) was obtained. The 1 H-NMR chart of (3-methyloxetane-3-yl) methyl 2- (2-bromophenyl) acetate is 1.35 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 4.23 ( s, 2H), 4.41-4.51 (m, 4H), 7.10-7.64 (m, 4H), and LCMS was 299 (M + 1).
製造例４
（オキセタンエステル化合物の製造）
Production Example 4
(Manufacture of oxetane ester compounds)
製造例１において、酸塩化物として２−（４−メトキシフェニル）アセチルクロリドを使用した以外は、製造例１と同様の操作を行い、前記式で示される（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル２−（４メトキシフェニル）アセテート（１８．４ｇ，収率６７％，ＨＰＬＣ純度 ９７．２％)を得た。（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル２−（４メトキシフェニル）アセテートの１Ｈ−ＮＭＲチャートは、１．３５（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ)、４．４１−４．５２（ｍ、４Ｈ）、６．７３−７．０２（ｍ、４Ｈ）、ＬＣＭＳは２５１（Ｍ＋１）であった。 In Production Example 1, the same operation as in Production Example 1 was performed except that 2- (4-methoxyphenyl) acetyl chloride was used as the acid chloride, and represented by the above formula (3-methyloxetane-3-yl) Methyl 2- (4 methoxyphenyl) acetate (18.4 g, 67% yield, HPLC purity 97.2%) was obtained. The 1 H-NMR chart of (3-methyloxetane-3-yl) methyl 2- (4 methoxyphenyl) acetate is 1.35 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.83 (s 2H), 4.23 (s, 2H), 4.41-4.52 (m, 4H), 6.73-7.02 (m, 4H), and LCMS was 251 (M + 1).
実施例１ Example 1
窒素雰囲気下、製造例１で得られた（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルベンゾエート（６０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）とトルエン（９００．０ｍｌ）とを混合し、四塩化スズ（１３．２８ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を加えて室温（２３℃）にて６時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルアミン（８．１ｇ、０．０８０ｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌したのち、１０質量％水酸化ナトリウム水溶液(９００．０ｍｌ）を加えて約１時間攪拌した。反応容器内に固形物の付着は見られなかった。固形物をセライトろ過にて除去したのち、５質量％塩化アンモニウム水溶液、及び水にて有機層（反応溶液）を洗浄し、分液を行った。この洗浄は、洗浄に使用した水のｐＨが７となるまで実施した。有機層を減圧下留去したのち、イソプロピルアルコール（１８０ｍｌ）より再結晶を行い、前記式のオルトエステル化合物４−メチル−１−フェニル−２，６，７−トリオキサビシクロ[２，２，２]オクタン （４０．５ｇ、収率６７．５％、ＨＰＬＣ純度 ９９．２％）を得た。このオルトエステル化合物の１Ｈ−ＮＭＲは、０．９２（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、６Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ），ＬＣＭＳは２０７（Ｍ＋１）であった。 Under a nitrogen atmosphere, (3-methyloxetane-3-yl) methylbenzoate (60.0 g, 0.29 mol) obtained in Production Example 1 and toluene (900.0 ml) were mixed, and tin tetrachloride (13. 28 g, 0.040 mol) was added and stirred at room temperature (23 ° C.) for 6 hours. After completion of the reaction, diisopropylamine (8.1 g, 0.080 mol) was added and stirred for 10 minutes, and then a 10 mass% aqueous sodium hydroxide solution (900.0 ml) was added and stirred for about 1 hour. No solid matter was found in the reaction vessel. After removing the solid by celite filtration, the organic layer (reaction solution) was washed with a 5 mass% ammonium chloride aqueous solution and water, and liquid separation was performed. This washing was performed until the pH of the water used for washing was 7. After distilling off the organic layer under reduced pressure, recrystallization from isopropyl alcohol (180 ml) gave an orthoester compound of the above formula 4-methyl-1-phenyl-2,6,7-trioxabicyclo [2,2,2 ] Octane (40.5 g, yield 67.5%, HPLC purity 99.2%) was obtained. 1 H-NMR of this orthoester compound was 0.92 (s, 3H), 3.91 (m, 6H), 7.20 (m, 5H), and LCMS was 207 (M + 1).
実施例２ Example 2
窒素雰囲気下、製造例２で得られた（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル２−フェニルアセテート（５０．０ｇ、０．２４２ｍｏｌ）とトルエン（８００．０ｍｌ）とを混合し、四塩化スズ（８．８３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）を加えて室温（２３℃）にて６時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルアミン（６．１ｇ、０．０６０ｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌したのち、１０質量％水酸化ナトリウム水溶液（８００．０ｍｌ）を加えて約１時間攪拌した。反応容器内に固形物の付着は見られなかった。固形物をセライトろ過にて除去したのち、５質量％塩化アンモニウム水溶液、及び水にて有機層（反応溶液）を洗浄し、分液を行った。この洗浄は、洗浄に使用した水のｐＨが７となるまで実施した。有機層を減圧下留去したのち、イソプロピルアルコール（１５０ｍｌ）より再結晶を行い、１−ベンジル−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２，２，２]オクタン（６０．６ｇ、収率７５％、ＨＰＬＣ純度 ９９．４％）を得た。１−ベンジル−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２，２，２]オクタンの１Ｈ−ＮＭＲは、０．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、６Ｈ）、７．０８−７．６２（ｍ、５Ｈ），ＬＣＭＳは２０７（Ｍ＋１）であった。 Under a nitrogen atmosphere, (3-methyloxetane-3-yl) methyl 2-phenylacetate (50.0 g, 0.242 mol) obtained in Production Example 2 and toluene (800.0 ml) were mixed, and tin tetrachloride was mixed. (8.83 g, 0.033 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature (23 ° C.) for 6 hours. After completion of the reaction, diisopropylamine (6.1 g, 0.060 mol) was added and stirred for 10 minutes, and then a 10 mass% aqueous sodium hydroxide solution (800.0 ml) was added and stirred for about 1 hour. No solid matter was found in the reaction vessel. After removing the solid by celite filtration, the organic layer (reaction solution) was washed with a 5 mass% ammonium chloride aqueous solution and water, and liquid separation was performed. This washing was performed until the pH of the water used for washing was 7. The organic layer was distilled off under reduced pressure and recrystallized from isopropyl alcohol (150 ml) to give 1-benzyl-4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo [2,2,2] octane (60.6 g). Yield 75%, HPLC purity 99.4%). 1 H-NMR of 1 -benzyl-4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo [2,2,2] octane is 0.93 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.91 (m, 6H), 7.08-7.62 (m, 5H), LCMS was 207 (M + 1).
実施例３ Example 3
窒素雰囲気下、製造例３で得られた（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル２−（２−ブロモフェニル）アセテート（２５．０ｇ，０．０８３ ｍｏｌ）とトルエン(４００．０ ｍｌ)とを混合し、四塩化スズ（１．０８ ｇ，０．００４１ ｍｏｌ）を加えて５０〜６０℃にて３時間攪拌した。反応終了後、ジイソプロピルアミン（０．８３ｇ，０．００８２ ｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌したのち、１０質量％水酸化ナトリウム水溶液(４００．０ ｍｌ)を加えて約１時間攪拌した。反応容器内に固形物の付着は見られなかった。固形物をセライトろ過にて除去したのち、５質量％塩化アンモニウム水溶液および水にて有機層（反応溶液）を洗浄し、分液を行った。この洗浄は、洗浄に使用した水のｐＨが７となるまで実施した。有機層を減圧下留去したのち、イソプロピルアルコール(７５ ｍｌ)より再結晶を行い、１−（２−ブロモベンジル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２，２，２]オクタン(２９．８ｇ, 収率７５％，ＨＰＬＣ純度 ９９．２％)を得た。１−（２−ブロモベンジル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２，２，２]オクタンの１Ｈ−ＮＭＲチャートは０．９３（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、６Ｈ）、７．０１−７．５６（ｍ、４Ｈ），またＬＣＭＳは２９９（Ｍ＋１）であった。であった。 Under a nitrogen atmosphere, (3-methyloxetane-3-yl) methyl 2- (2-bromophenyl) acetate (25.0 g, 0.083 mol) obtained in Production Example 3 and toluene (400.0 ml) Were mixed, tin tetrachloride (1.08 g, 0.0041 mol) was added, and the mixture was stirred at 50 to 60 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, diisopropylamine (0.83 g, 0.0082 mol) was added and stirred for 10 minutes, and then a 10 mass% aqueous sodium hydroxide solution (400.0 ml) was added and stirred for about 1 hour. No solid matter was found in the reaction vessel. After removing the solid by celite filtration, the organic layer (reaction solution) was washed with 5% by mass ammonium chloride aqueous solution and water, followed by liquid separation. This washing was performed until the pH of the water used for washing was 7. The organic layer was distilled off under reduced pressure and recrystallized from isopropyl alcohol (75 ml) to give 1- (2-bromobenzyl) -4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo [2,2,2 ] Octane (29.8 g, yield 75%, HPLC purity 99.2%) was obtained. The 1 H-NMR chart of 1- (2-bromobenzyl) -4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo [2,2,2] octane is 0.93 (s, 3H), 3.21 ( s, 2H), 3.91 (m, 6H), 7.01-7.56 (m, 4H), and LCMS was 299 (M + 1). Met.
実施例４
実施例３において、四塩化スズ（４．３２ｇ, ０．００１６４ ｍｏｌ，０．２ ｅｑ）を使用し、反応温度を室温（２４℃）に変更した以外は、実施例３と同様の操作を行い、１−（２−ブロモベンジル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２，２，２]オクタン(収率７２％，ＨＰＬＣ純度 ９９．３％)を得た。
Example 4
In Example 3, the same operation as in Example 3 was carried out except that tin tetrachloride (4.32 g, 0.00164 mol, 0.2 eq) was used and the reaction temperature was changed to room temperature (24 ° C.). 1- (2-bromobenzyl) -4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo [2,2,2] octane (yield 72%, HPLC purity 99.3%).
実施例５
実施例４において、反応終了後に加えるジイソプロピルアミンをトリエチルアミンに変更した以外は、実施例４と同様の操作を行い、１−（２−ブロモベンジル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２，２，２]オクタン(収率７０％，ＨＰＬＣ純度 ９９．３％)を得た。
Example 5
In Example 4, except that diisopropylamine added after completion of the reaction was changed to triethylamine, the same operation as in Example 4 was performed, and 1- (2-bromobenzyl) -4-methyl-2,6,7-trioxa- Bicyclo [2,2,2] octane (yield 70%, HPLC purity 99.3%) was obtained.
実施例６ Example 6
実施例１において、製造例１で得られた（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルベンゾエートに代えて、製造例４で得られた（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル２−（４メトキシフェニル）アセテートを使用した以外は、実施例１と同様の操作を行い、１−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２，２，２]オクタン (収率６８％，ＨＰＬＣ純度９９．１％)を得た。得られた１−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−２，６，７−トリオキサ−ビシクロ[２，２，２]オクタンの１Ｈ−ＮＭＲチャートは ０．９３（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、６Ｈ）、６．７８−７．０８（ｍ、４Ｈ），またＬＣＭＳは２５１（Ｍ＋１）であった。 In Example 1, instead of (3-methyloxetane-3-yl) methylbenzoate obtained in Production Example 1, (3-methyloxetane-3-yl) methyl 2- (4) obtained in Production Example 4 was used. 1- (4-Methoxybenzyl) -4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo [2,2,2] octane was performed in the same manner as in Example 1 except that methoxyphenyl) acetate was used. (Yield 68%, HPLC purity 99.1%). The 1H-NMR chart of the obtained 1- (4-methoxybenzyl) -4-methyl-2,6,7-trioxa-bicyclo [2,2,2] octane is 0.93 (s, 3H); 19 (s, 2H), 3.90 (m, 6H), 6.78-7.08 (m, 4H), and LCMS was 251 (M + 1).
比較例１〜９
酸触媒を表１に示すものに変更した以外は、実施例３と同様の操作にてオルトエステル化合物の合成を行った。その結果を表１に示す。本発明で示した四塩化スズ以外では、オルトエステル化合物の合成は困難であった。
Comparative Examples 1-9
An ortho ester compound was synthesized in the same manner as in Example 3 except that the acid catalyst was changed to that shown in Table 1. The results are shown in Table 1. Except for tin tetrachloride shown in the present invention, it was difficult to synthesize orthoester compounds.
Claims (2)
Ｒ １ は、アルキル基、芳香族複素環基、アリール基、又は、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、アラルキル基又はハロゲン原子である。）
であり、
Ｒ ２ は、アルキル基であり、
ａは、０〜６の整数である。）
で示されるオキセタンエステル化合物から下記式（２）
Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びａは、前記式（１）と同義である。）
で示されるオルトエステル化合物を製造する方法において、該酸触媒として四塩化スズを使用することを特徴とするオルトエステル化合物の製造方法。 The following formula (1) using an acid catalyst
R 1 represents an alkyl group, an aromatic heterocyclic group, an aryl group, or
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, an aralkyl group or a halogen atom . )
And
R 2 is an alkyl group,
a is an integer of 0-6. )
From the oxetane ester compound represented by the following formula (2)
R 1 , R 2 , and a are as defined in the above formula (1). )
In a process for the preparation of ortho ester compound represented method orthoester compound characterized by the use of tin tetrachloride as acid catalyst.
下記式（３）
Ｒ２は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、複素環基、アリール基、アラルキル基又はハロゲン原子である。）
で示されるオキセタンエステル化合物を使用し、
下記式（４）
Ｒ２は、前記式（１）におけるものと同義であり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、前記式（３）におけるものと同義である。）
で示されるオルトエステル化合物を製造する請求項１に記載のオルトエステル化合物の製造方法。 As the oxetane ester compound represented by the formula (1),
Following formula (3)
R 2 has the same meaning as in formula (1),
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a heterocyclic group, an aryl group, an aralkyl group or a halogen atom. )
An oxetane ester compound represented by
Following formula (4)
R 2 has the same meaning as in formula (1),
R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the same meaning as in the formula (3). )
Method for producing ortho ester compound according to claim 1 for preparing in ortho ester compound represented.
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