JP5376376B2 - 更年期障害の検査方法 - Google Patents
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Description
休止状態の1次卵胞のうち、一部の細胞が成熟し前胞状卵胞となる。卵胞刺激ホルモン(FSH)の分泌により、その中の一部のFSHの感受性が高い卵胞が成熟卵胞となり、排卵が起こる。AMHはこれらの、(1)未成熟卵胞が前胞状卵胞に成熟する段階、(2)前胞状卵胞のうちFSH感受性の高い優位卵胞が成熟卵胞となる段階において、適当な数の卵胞が成熟するよう制御を行っていると考えられている。このため卵巣機能が閉経に近づいたり、疾患などの影響で低下している場合、卵胞の成熟が起こらなくなり、AMHの分泌は低下する。
卵巣機能が低下していくことで、血清FSH濃度の上昇、血清17βエストラジオール(E2)濃度の低下などの急激な変化が起こるが、AMHはFSHの上昇が起こる以前に急激に低下することが報告されている。また、FSH(卵胞刺激ホルモン)、E2(17βエストラジオール)、LH(黄体形成ホルモン)などの女性生殖機能に関わるホルモンが月経周期によって変動するのに対し、AMHは月経周期を通じてあまり変化がないことが知られている。
AMHは月経周期のどの時期でも測定でき、FSHやE2より早期に卵巣機能低下を示すことよりORTの新たな手法として注目されている。
本発明者等は、更年期障害患者を対象とした臨床研究において、当初、更年期障害の基準を「血清FSH濃度40 mIU/mL以上または血清E2濃度20 pg/mL以下」としていたが、その基準を満たしている該患者がほとんどいなかった。すでに閉経をしている患者の約半数もこの基準を満たしておらず、E2濃度が非常に高い場合もあった。FSHの上昇はE2の低下より先に起こるため、FSHの基準値を20 mIU/mL 以上に緩和したが、この基準を満たす患者も少なかった。このため、これらのホルモン値で更年期障害であるということを診断することは非常に難しいことが判明した。
すなわち、更年期症状を訴える患者において、従来のFSHおよびE2の基準値では正常値を示す患者が大多数になり、この基準値で更年期障害を診断してしまうと、実際に主訴があるのに更年期障害と認められない患者が多くなってしまうという事情があった。
1.抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度を指標とする更年期障害の検査方法。
2.抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度を基準値と比較する手段による前項1に記載の更年期障害の検査方法。
3.更年期症状スコアが特定の値以上である被験者の血清中の抗ミュラー管ホルモン濃度が基準値以下である場合、更年期障害と判定する前項1または2に記載の更年期障害の検査方法。
4.更年期症状スコアが特定の値以上である被験者の検体を測定することを手段とする前項1または2に記載の更年期障害の検査方法。
5.更年期症状スコアがクッパーマン指数、簡易更年期指数および気血水スコアから選択される少なくとも一である前項3または4に記載の更年期障害の検査方法。
6.更年期症状スコアがクッパーマン指数であり、特定の値が21である前項3〜5のいずれか1項に記載の更年期障害の検査方法。
7.抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度の基準値が5〜20pmol/Lである前項2〜6のいずれか1項に記載の更年期障害の検査方法。
8.基準値が14.28pmol/Lである前項7に記載の更年期障害の検査方法。
9.抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度が14.28pmol/L以下の場合に更年期障害と判定する更年期障害の検査方法。
また、FSH、E2およびLHなどの女性生殖機能に関わるホルモンが月経周期によって変動し、また、インヒビンB(INHB)などのホルモンバランスに関与している因子も月経周期により変動するが、AMHは月経周期を通じてあまり変化がなく、検査に好適な指標である。
更年期障害はのぼせやほてりなどの血管運動神経症状や、疲労感や頭痛、肩こりなどの全身症状、精神的症状として抑うつ気分やイライラ、不安感、不眠など種々の不定愁訴からなる症候群であり、その症状は個人差が大きい。また、更年期障害の原因のひとつに卵巣機能低下によりホルモンバランスが崩れること、特にエストロゲンの低下が挙げられる。さらに、社会的、環境的要因が複雑に絡み合って、更年期障害の不定愁訴は、多様性で変化しやすく、症状の程度を評価することは極めて困難である。
発明における抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度の基準値は、更年期障害であると判定可能な濃度であり、30歳代の健常人女性の正常範囲の下限値等が例示される。具体的には、3〜20pmol/L、4〜18pmol/L、5〜16pmol/L、6〜15pmol/L、Immunotech Beckman Coulter社のEIA試薬の正常値の下限値である14.28pmol/L等が挙げられる。
更年期症状スコアとは、更年期障害に多く見られる症状を数値化したものであり、クッパーマン指数、簡易更年期指数、気血水スコアなどを含む。
1.方法
(1)対象者
健常人女性 163名
(2)除外項目
・卵巣機能に影響のある疾患の既往がある方(PCOS、卵巣のう腫など)
・血清AMH濃度の値がSRLの提示するPCOSの基準範囲(44.98 pmol/L以上)に含まれる方
・妊娠中の方
(3)同意取得
対象者に説明文を用いて説明を行い、問診表(クッパーマン指数)、同意書の記入をお願いした。
(4)問診表項目
・クッパーマン指数
・生年月日
・月経周期
・生殖機能疾患の既往歴
・その他の既往歴
(5)血液検査項目…3項目
・抗ミュラー管ホルモン(AMH)
・卵胞刺激ホルモン(FSH)
・17βエストラジオール(E2)
(6)血液検査
医療従事者による採血を行い、業者(株式会社エスアールエル(SRL)http://www.srl-group.co.jp/)に検査を委託した。
(7)統計解析
年代間の比較はBartlett testにて等分散性を確認し、等分散の場合はTukey-Kramer testにて、非等分散の場合はSteel-Dwass testにて多重比較を行った。統計解析にはStatLight 1997(Yukms)を用いた。
健常人女性の血清AMH濃度は年代が高くなるにつれて顕著に低下し、20代と比較して他の全ての年代で有意に低下していた。健常人では、40代以降では正常基準値を下回る方も多くなり、50代のほとんどで検出されなくなることが明らかとなった。AMHは月経周期によらないため、同じ年代の間でのばらつきも少なかったと考えられる。
血清FSH濃度は年代が高くなるにつれて上昇し、40代・50代で20代・30代と比較して有意に上昇していた。血清E2濃度は50代において、他の年代と比較して有意に低下していた。クッパーマン指数は50代で上昇傾向を示したが、有意な差は認められなかった(表1、図1)。
1.方法
更年期障害患者および健常人女性における血清AMH濃度と、その他の女性ホルモン濃度、クッパーマン指数を比較し、AMHの測定が更年期障害の症状の検査に応用できるかどうかを検討した。なお、更年期障害患者においては初診時のホルモン値およびクッパーマン指数を解析に使用した。
(1)対象者
・健常人女性 163名
・更年期障害患者 23名
(2)解析項目
・抗ミュラー管ホルモン(AMH)
・卵胞刺激ホルモン(FSH)
・17βエストラジオール(E2)
・クッパーマン指数
(3)血液検査
医療従事者による採血を行い、業者(株式会社エスアールエル(SRL)http://www.srl-group.co.jp/)に検査を委託した。
(4)統計解析
年代間の比較はStatLight 1997(Yukms)を用い、Bartlett testにて等分散性を確認し、等分散の場合はTukey-Kramer testにて、非等分散の場合は、Steel-Dwass testにて多重比較を行った。健常人と更年期障害患者の比較はF-testにて等分散性を確認し、等分散の場合は、Student t testにて、非等分散の場合はWelch t testにて検定を行った。相関係数はSPSSを用い、Pearson correlation testにより求めた。sensitivity /specificityの算出、評価はSPSSを用い、Fisherexact testにて検定を行った。
健常人と更年期障害患者の計186名分の各ホルモン値とクッパーマン指数との相関を求めたところ、AMHとの間に有意な相関が見られた(表2、図2)。その他のホルモンとの相関は認められなかった。
これらにより、同年代であっても、更年期障害を患っている人はAMHの血清中濃度が低いことがわかった。また、患者群では、検査における基準値の14.28pmol/Lを下回っていた。したがって、AMHの血清中濃度を測定することによって更年期障害を検査可能であった。
Claims (9)
- 更年期障害を検査するために、抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度を測定する方法。
- 更年期障害を検査するために、抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度を測定する方法において、抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度を基準値と比較することを特徴とする方法。
- 更年期症状スコアが特定の値以上である被験者の血清中の抗ミュラー管ホルモン濃度が基準値以下である場合、更年期障害と判定する請求項1または2に記載の方法。
- 更年期症状スコアが特定の値以上である被験者の検体を測定することを手段とする請求項1または2に記載の方法。
- 更年期症状スコアがクッパーマン指数、簡易更年期指数および気血水スコアから選択される少なくとも一である請求項3または4に記載の方法。
- 更年期症状スコアがクッパーマン指数であり、特定の値が21である請求項3〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度の基準値が5〜20pmol/Lである請求項2〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 基準値が14.28pmol/Lである請求項7に記載の方法。
- 抗ミュラー管ホルモンの血清中濃度が14.28pmol/L以下の場合に更年期障害と判定する更年期障害の検査方法。
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