JP5373616B2 - 鳥インフルエンザウイルス感染の予防的治療のためのポリiclcカプセル化リポソーム - Google Patents
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Description
ポリICLCは、アイオワ大学薬学部の薬剤部(アイオワシティ、アイオワ州)により調製され、国立衛生研究所(ベテスダ、メリーランド州)により提供された。0.9%の塩化ナトリウム中、ポリICLC1ミリリットルに対しポリI.ポリCが2mg、ポリエルリジン1.5mg、及びカルボキシメチルセルロースが5mg含まれていた。
リポソームは微細な脂質小胞で、1以上の脂質二重層及び水性コンパートメントから構成される。リポソームの主要構成物は、通常はリン脂質とコレステロール等のステロイドの組み合わせである。リン酸脂質は、陽性、中性及び陰性荷電される。陽性及び陰性荷電されたリン酸脂質から作られたリポソームはそれぞれ、カチオン性リポソーム及びアニオン性リポソームと呼ばれる。DNA及びRNAは通常陰性荷電されるので、カチオン性リポソームはリポソームポリICLC製剤を作るのに選択されるリポソームである。リポソームのポリICLCを作るために用いるカチオン性リン酸脂質は、ステアリルアミン、1,2−ジアチル−3−トリメチルアンモニウム−プロパン(TAP)或いは1,2−トリアチル−3−ジメチルアンモニウム−プロパン(DAP)が好適である。コレステロールは二重層を安定化するために含まれる。リポソーム表面はポリエチレングリコールで覆われてもよく、これによりその循環が延長される。プロテインもまたリポソーム膜と結合してもよく、これにより特定の細胞受容体の結合が促進される。
リポソームは、フォスファチジルコリン210mg(210.mu.mole)、ステアリルアミン23.2mg(23.2.mu.mole)及びコレステロール8.1mg(30.mu.mole)を用いて調製された。脂質を100mlの丸底フラスコに加え、脂質を溶解するためにクロロホルム2mlを加えた。丸底フラスコは摂氏45度の水浴中で、乾燥した脂質薄膜が形成されるまで回転蒸発された。そしてフラスコは真空オーブン(摂氏45度、マイナス80キロパスカル)内に1時間配置され、残留有機溶媒を除去した。その後脂質薄膜を、ポリICLC3mlを用いた後、0.9%のNaCl3mlを用いて元に戻した。その他の好適な緩衝剤は、リン酸緩衝食塩水、生理食塩水或いは脱イオン水である。緩衝液の調製には、RNA分解酵素を含まない水を用いてポリICLCの分解を最小化させることが重要である。その後、脂質薬の混合物をスクリューキャップチューブに移し、十分に混合し、液体窒素にチューブを浸し凍結させた。サンプルはその後、全ての液体が除去され白い乾燥した粉が得られるまで、一晩凍結乾燥された。凍結乾燥に続いて、サンプルは100−150.muの10.9%のNaClで再水和され、15分間摂氏45度で培養され、そして室温で2時間静置された。リポソームポリICLCは無菌の0.9%NaClで希釈され、超遠心分離法を用い洗浄された。リポソームのペレットはその後、マウスへ投与するための所望の薬物濃度にするため、緩衝液を用いて再懸濁された。
従来の手順を用い、インフルエンザA/PR/8ウイルスは、肺の気道を通過して4度の盲目継代によりマウスに伝えられる。この盲目継代は、最初の摂取材料として卵により増殖されたウイルス(メリーランド州、パークローン、米国細胞バンク(ATTC)より入手可能)を利用するものである。ウイルスは早くも3度目の盲目継代において、マウス内で病原性になる。インフルエンザの症状としては、毛の逆立ち、体重の急激な減少、集団化、及びケージ内の動物の動きの著しい減少がある。感染したマウスの解剖により、重度の肺の病変が明らかとなり、また、肺の拡大もいくつかのマウスにおいて観察された。
カプセル化ポリICLCリポソームは、経鼻投与、腹腔内投与或いは静脈内投与によりマウスに投与される。用いた摂取材料の量は、経鼻投与には50.mu.l、及び腹腔内投与或いは静脈内投与には100.mu.lであった。経鼻投与及び腹腔内投与では、マウスは薬の投与の前にペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔された。動物が気絶すると、鼻を上向きの状態で手で注意深く支えられ、抗ウイルス物質がマイクロピペットを用いて徐々に鼻腔に塗布された。塗布量は自然に肺の中へ吸入された。
マウスのインフルエンザA感染の致死量の追加投与に対する、マウスの予防的保護のための遊離ポリICLC及びポリICLCカプセル化リポソームの効果が図1に示される。相対的に、ウイルス感染前7日以内に遊離ポリICLCが投与されたマウスは、ウイルス感染後14日目に100%生存していた。しかしながら、ウイルスの追加投与の前の14日目及び21日目に、遊離ポリICLCの前処置が行われていた場合、感染後14日目の生存率は減少する。反対に、ポリICLCカプセル化リポソーム(MLVポリICLC)がウイルス感染7から14日前以内に投与されたマウスは、ウイルス感染後14日目に100%生存していた。これらの結果により、リポソームのカプセル化は、ポリICLCの抗ウイルス活性及び免疫修飾活性に悪影響を与えないばかりか、むしろこれらの活性を抗ウイルス状態を延長させることにより増強させる。
鳥インフルエンザH5N1ウイルスに対するリポソームポリICLCの予防効果を明示するため、致命的な呼吸器マウスモデルが、感染したニワトリから分離したH5N1インフルエンザAウイルスの野生型を用いて作られた。このようなマウス由来の鳥H5N1インフルエンザウイルスの感染モデルを作ることは、リポソームのポリICLCの抗ウイルス活性の有効性の判定を可能にするのに極めて重要である。
Claims (5)
- 哺乳類におけるH5N1亜型の鳥インフルエンザウイルス感染を予防的に治療するための医薬組成物の製造のための、リポソーム内でカプセル化されたポリ−L−リジン及びカルボキシメチルセルロースで安定化されたポリリボイノシン酸及びポリリボシチジル酸の使用であって、前記リポソームは、フォスファチジルコリン、ステアリルアミン及びコレステロールをそれぞれ9:1:1のモル比で含むカチオン性リポソームであることを特徴とする使用。
- 前記医薬組成物が腹腔内投与されることを特徴とする請求項1記載の使用。
- 前記医薬組成物が静脈内投与されることを特徴とする請求項1記載の使用。
- 前記医薬組成物が鼻腔内投与されることを特徴とする請求項1記載の使用。
- 前記医薬組成物が吸入により投与されることを特徴とする請求項1記載の使用。
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