JP5361427B2 - Bioabsorbable implant and method for producing the same - Google Patents
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Description
この発明は、生体吸収性インプラント及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、迅速に分解して優れた骨癒合性を発揮する損壊しにくい生体吸収性インプラント及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a bioabsorbable implant and a method for producing the bioabsorbable implant, and more particularly, to a bioabsorbable implant which is rapidly broken down and exhibits excellent bone healing properties, and a method for producing the bioabsorbable implant.
骨又は歯等が欠損した場合に骨又は歯等を再生させるための治療方法に用いられる生体インプラントとして、例えば、金属材料、セラミックス、ポリマーとセラミックスとの複合体等を材料とした生体インプラントが盛んに開発されている。 As biological implants used in a treatment method for regenerating bones or teeth when bones or teeth are lost, for example, biological implants made of metal materials, ceramics, composites of polymers and ceramics, etc. are popular. Has been developed.
このような生体インプラントの一例を挙げると、例えば、「微細な連続した空孔が全体に亙って均一に分布し、かつ実用上に十分に高い強度を有するリン酸カルシウム多孔体」が特許文献１（［発明が解決しようとする問題点］欄参照。）に、また、「気孔を有する支持部と、前記気孔内に形成した環状部とを有し、前記環状部は複数の微細孔が形成した網目構造を有することを特徴とするリン酸カルシウムセラミックス多孔体」が特許文献２に、それぞれ、記載されている。
An example of such a biological implant is, for example, “a calcium phosphate porous body in which fine continuous vacancies are uniformly distributed throughout the whole and has a sufficiently high strength for practical use” (Patent Document 1). [Refer to [Problems to be Solved by the Invention] ")), and also" a support portion having pores and an annular portion formed in the pores, and the annular portion has a plurality of fine holes formed therein. "
他の例として、例えば、「有機ポリマー中に無機粉粒が実質的に均一に分散し、内部に連続気孔を有し、表面と気孔内面に無機粉粒の一部が露出している有機−無機複合多孔体」が特許文献３に記載されている。
As another example, for example, “an organic powder in which inorganic particles are substantially uniformly dispersed in an organic polymer, has continuous pores inside, and a part of the inorganic particles is exposed on the surface and the inner surface of the pores— An “inorganic composite porous body” is described in
前記生体インプラントは、骨又は歯等が欠損した場合の治療方法に用いられるものであるから、骨欠損部又は歯欠損部等に補填されたときに、気孔内に骨芽細胞等の生体組織が侵入しやすく、優れた骨癒合性を発揮することが要求されると共に、例えば生体への補填作業時等に損壊しにくいことも要求されている。ところが、これらの特性を高い水準で両立する生体インプラントは、あまり知られていない。 Since the biological implant is used in a treatment method in the case where a bone or a tooth is lost, when the bone defect or the tooth defect is compensated for, a living tissue such as an osteoblast is contained in the pore. It is required to be easily invaded and to exhibit excellent bone healing properties, and also to be difficult to be damaged during, for example, a compensation work on a living body. However, there are few known biological implants that satisfy these characteristics at a high level.
例えば、特許文献１に記載された「リン酸カルシウム多孔体」及び特許文献２に記載された「リン酸カルシウムセラミックス多孔体」は、セラミックスであるが故に脆く、補填作業時及び／又は生体内への補填後に、カケ等が発生するなど損壊しやすいという問題がある。
For example, the “calcium phosphate porous body” described in Patent Document 1 and the “calcium phosphate ceramic porous body” described in
一方、特許文献３に記載された「有機−無機複合多孔体」は、「有機ポリマーに無機粉粒が実質的に均一に分散して成る」から、一般に、前記「リン酸カルシウム多孔体」及び前記「リン酸カルシウムセラミックス多孔体」と比較すると、強度が高く、補填作業時及び／又は生体内への補填後に損壊しやすいという前記問題が深刻ではないと推測される。
On the other hand, since the “organic-inorganic composite porous body” described in
この発明は、迅速に分解して優れた骨癒合性を発揮する損壊しにくい生体吸収性インプラント、及び、その製造方法を提供することを、目的とする。 An object of the present invention is to provide a bioresorbable implant which is rapidly broken down and exhibits excellent bone healing properties and which is hardly damaged, and a method for producing the same.
前記課題を解決するための手段としてのこの発明は、多孔体から成る生体吸収性インプラントであって、前記多孔体は、生体吸収性ポリマーと前記生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有する、外殻の内部に微細な気孔を有するカプセル状の複合体により形成され、平均気孔径が３００μｍ以上の気孔及び平均気孔径が１μｍ以下の微細孔を有することを特徴とする。 The present invention as means for solving the above-mentioned problems is a bioabsorbable implant comprising a porous body, the porous body containing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer. to is formed by the capsule-like complexes with internal fine pores of the shell, the pores and the average pore diameter of the average pore diameter of more than 300μm is characterized by having the following micropores 1 [mu] m.
また、前記課題を解決するための手段としてのこの発明は、生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとの複合体を調製する複合体調製工程と、前記複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して顆粒混合物を調製する顆粒調製工程と、前記顆粒混合物を加圧下で加熱成形して成形体を得る成形工程と、前記成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して前記可溶性物質を溶出させる溶出工程とを含有することを特徴とする生体吸収性インプラントの製造方法であって、前記複合体調製工程は、前記生体吸収性ポリマーを第１溶媒に溶解した溶液と前記生体活性セラミックスとを混合して懸濁液を調製する懸濁液調製工程と、前記懸濁液と前記第１溶媒と相溶性を有し前記生体吸収性ポリマーを溶解しない第２溶媒とを混合して複合体を析出させる複合体析出工程とを有し、前記成形工程は１０ＭＰａ以下の成形圧で加熱成形することを特徴とする。
In addition, the present invention as a means for solving the above-mentioned problems includes a composite preparation step for preparing a composite of a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic, and a mixture of the composite granules and the soluble substance granules. A granule preparation step for preparing a granule mixture, a molding step for thermoforming the granule mixture under pressure to obtain a molded body, and immersing the molded body in a solvent in which the soluble substance dissolves, A bioabsorbable implant manufacturing method comprising the step of eluting, wherein the composite preparation step comprises a solution of the bioabsorbable polymer dissolved in a first solvent, the bioactive ceramics, a suspension preparation step of preparing a suspension by mixing, with the bioabsorbable polymer comprises a first solvent and compatible with the suspension by mixing a second solvent which does not dissolve the composite body Precipitating and a complex deposition step, the forming step is characterized by heating molded by the following
この発明に係る生体吸収性インプラントは、前記複合体に形成された、平均気孔径が３００μｍ以上の気孔及び平均気孔径が１μｍ以下の微細孔を有する多孔体から成るので、迅速に分解して優れた骨癒合性を発揮するにもかかわらず、補填作業時及び／又は生体内への補填後に損壊しにくい。したがって、この発明によれば、迅速に分解して優れた骨癒合性を発揮する損壊しにくい生体吸収性インプラントを提供することができる。 The bioabsorbable implant according to the present invention comprises a porous body formed in the composite and having pores having an average pore diameter of 300 μm or more and fine pores having an average pore diameter of 1 μm or less. In spite of exhibiting a good bone healing property, it is difficult to be damaged at the time of filling and / or after filling into the living body. Therefore, according to this invention, it is possible to provide a bioresorbable implant which is rapidly broken down and exhibits excellent bone healing properties and which is hardly damaged.
また、この発明に係る生体吸収性インプラントの製造方法は、前記工程を有する方法において、前記複合体調製工程が前記懸濁液調製工程と前記複合体析出工程とを備え、前記成形工程を１０ＭＰａ以下の成形圧で実施するので、複合体に前記気孔及び前記微細孔が形成された多孔体を製造することができる。したがって、この発明によれば、迅速に分解して優れた骨癒合性を発揮する損壊しにくい生体吸収性インプラントの製造方法を提供することができる。 Moreover, the method for producing a bioabsorbable implant according to the present invention is the method having the above steps, wherein the composite preparation step includes the suspension preparation step and the composite precipitation step, and the molding step is 10 MPa or less. Therefore, a porous body in which the pores and the micropores are formed in the composite can be produced. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a method for producing a bioresorbable implant which is rapidly decomposed and exhibits excellent bone healing properties and which is hardly damaged.
この発明に係る生体吸収性インプラントは、生体吸収性ポリマーとこの生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有する複合体と、平均気孔径が３００μｍ以上の気孔と、平均気孔径が１μｍ以下の微細孔とを有して成る多孔体から形成される。この多孔体は、生体吸収性ポリマーとこの生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有して成る複合体に、平均気孔径が３００μｍ以上の気孔と平均気孔径が１μｍ以下の微細孔とがそれぞれ多数形成されて成る多孔体であり、換言すると、前記複合体を主骨格とする多孔体である。そして、この発明に係る生体吸収性インプラントは、この多孔体のまま、又は、この多孔体を成形等して、形成される。 A bioabsorbable implant according to the present invention includes a composite containing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer, pores having an average pore diameter of 300 μm or more, and an average pore diameter of 1 μm or less. It is formed from the porous body which has a micropore. The porous body includes a composite containing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer, and pores having an average pore diameter of 300 μm or more and micropores having an average pore diameter of 1 μm or less. Are porous bodies formed in large numbers, in other words, porous bodies having the composite as a main skeleton. And the bioabsorbable implant which concerns on this invention is formed by shape | molding this porous body with this porous body.
前記生体吸収性ポリマーは、生体吸収性インプラントを生体内に補填後、徐々に分解及び／又は生体に吸収されうるポリマーであればよく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン及びポリブチルサクシネートの重合体、並びに、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及び、コハク酸／ブタンジオールからなる群より選択される少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体等が挙げられる。この発明において、前記生体吸収性ポリマーは、前記重合体の群より選択される少なくとも一種の重合体、及び／又は、前記少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体であるのが好ましい。前記少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体において、共重合する前記単量体のモル比、ブロック共重合体又はランダム共重合体等の単量体の重合様式等は特に限定されない。前記生体吸収性ポリマーは、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。なお、この発明において、ポリ乳酸には、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸及びポリ−ＤＬ−乳酸が含まれ、乳酸には、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びＤＬ−乳酸が含まれる。 The bioabsorbable polymer may be any polymer that can be gradually decomposed and / or absorbed by the living body after the bioabsorbable implant is filled in the living body, such as polylactic acid, polyglycolic acid, poly-ε-caprolactone, and the like. Polymers of polybutyl succinate, and copolymers obtained by copolymerizing at least two monomers selected from the group consisting of lactic acid, glycolic acid, ε-caprolactone, and succinic acid / butanediol Is mentioned. In the present invention, the bioabsorbable polymer is at least one polymer selected from the group of polymers and / or a copolymer obtained by copolymerizing the at least two monomers. Is preferred. In the copolymer formed by copolymerizing the at least two monomers, the molar ratio of the monomers to be copolymerized, the polymerization mode of the monomer such as a block copolymer or a random copolymer, etc. It is not limited. The said bioabsorbable polymer can also be used individually by 1 type, and can also use 2 or more types together. In this invention, polylactic acid includes poly-L-lactic acid, poly-D-lactic acid, and poly-DL-lactic acid, and lactic acid includes L-lactic acid, D-lactic acid, and DL-lactic acid. .
前記生体吸収性ポリマーは、より生体吸収性に優れ、生体内でより容易に分解・吸収されより速やかに生体組織に置換される生体吸収性インプラントとすることができる点で、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ−ε−カプロラクトンの少なくとも一種の重合体であるのが好ましく、補填時の損壊等が生じにくい生体吸収性インプラントとすることができる点で、ポリ−Ｌ−乳酸が特に好ましい。 The bioabsorbable polymer is superior in bioabsorbability and can be a bioabsorbable implant that is more easily decomposed and absorbed in the living body and can be replaced with living tissue more quickly. The polymer is preferably at least one polymer of acid and poly-ε-caprolactone, and poly-L-lactic acid is particularly preferable in that it can be a bioabsorbable implant that hardly causes damage during filling.
前記生体吸収性ポリマーは、使用する目的に応じて、使用するポリマーの種類及び平均分子量等によって生体吸収性インプラントの分解速度及び強度等を適宜に調整することができる。例えば、前記生体吸収性ポリマーがポリ−Ｌ−乳酸である場合には、その重量平均分子量は、３０，０００〜３００，０００であるのが好ましい。前記範囲内で重量平均分子量を調整することにより分解速度を調整することができるから、生体内で適度な速度で分解・吸収され、生体組織への置換が十分かつ速やかな生体吸収性インプラントとすることができる。また、ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度は、前記重量平均分子量と同様の理由から、３０〜７０％であるのが好ましく、３０〜６５％であるのがさらに好ましく、３０〜５５％であるのが特に好ましい。前記重量平均分子量はゲルパーミュエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された標準ポリスチレン換算分子量であり、前記結晶化度は示差走査熱量計により測定される結晶融解に伴う吸熱量及び結晶生成に伴う発熱量から算出された値である。 The bioabsorbable polymer can appropriately adjust the degradation rate, strength, and the like of the bioabsorbable implant according to the type of polymer used and the average molecular weight, depending on the purpose of use. For example, when the bioabsorbable polymer is poly-L-lactic acid, the weight average molecular weight is preferably 30,000 to 300,000. Since the degradation rate can be adjusted by adjusting the weight average molecular weight within the above-mentioned range, the bioabsorbable implant is decomposed and absorbed at an appropriate rate in the living body, and is sufficiently and quickly replaced with the living tissue. be able to. The crystallinity of poly-L-lactic acid is preferably 30 to 70%, more preferably 30 to 65%, and more preferably 30 to 55%, for the same reason as the weight average molecular weight. Is particularly preferred. The weight average molecular weight is a standard polystyrene equivalent molecular weight measured by gel permeation chromatography (GPC), and the crystallinity is an endothermic amount accompanying crystal melting and exotherm accompanying crystal formation measured by a differential scanning calorimeter. It is a value calculated from the quantity.
前記生体活性セラミックスは、生体吸収性インプラントを生体内に補填後、生体組織に結合され、置換されるセラミックスであればよく、リン酸カルシウム系セラミック、炭酸カルシウム系セラミック、バイオガラス等が挙げられる。前記生体活性セラミックスは、リン酸カルシウム系セラミック及び炭酸カルシウム系セラミック、バイオガラスからなる群より選択される少なくとも一種であるのが好ましく、これらの中でも、生体内で速やかに分解・吸収され、生体組織に置換される生体吸収性インプラントとすることができる点で、リン酸カルシウム系セラミックが好ましい。リン酸カルシウム系セラミックとしては、例えば、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、水酸アパタイト、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられ、生体内で特に速やかに分解・吸収される生体吸収性インプラントとすることができる点で、β−リン酸三カルシウムが特に好ましい。前記炭酸カルシウム系セラミックとしては、例えば、炭酸カルシウム等が挙げられ、前記バイオガラスとしては、例えば、ＳｉＯ２−ＣａＯ−Ｎａ２Ｏ−Ｐ２Ｏ５系ガラス、ＳｉＯ２−ＣａＯ−Ｎａ２Ｏ−Ｐ２Ｏ５−Ｋ２Ｏ−ＭｇＯ系ガラス、及び、ＳｉＯ２−ＣａＯ−Ａｌ２Ｏ３−Ｐ２Ｏ５系ガラス等が挙げられる。前記生体活性セラミックスは、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。 The bioactive ceramics may be any ceramic that is replaced with a bioabsorbable implant in the living body and then bonded to a living tissue and replaced. Examples thereof include calcium phosphate ceramics, calcium carbonate ceramics, and bioglasses. The bioactive ceramic is preferably at least one selected from the group consisting of calcium phosphate ceramics, calcium carbonate ceramics, and bioglass. Among these, the bioactive ceramics are rapidly decomposed and absorbed in vivo and replaced with biological tissue. A calcium phosphate ceramic is preferable because it can be used as a bioabsorbable implant. Examples of the calcium phosphate ceramic include α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, hydroxyapatite, tetracalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, and the like, particularly in vivo. Β-tricalcium phosphate is particularly preferable in that it can be a bioabsorbable implant that is rapidly decomposed and absorbed. Examples of the calcium carbonate ceramic include calcium carbonate. Examples of the bioglass include SiO 2 —CaO—Na 2 O—P 2 O 5 glass, SiO 2 —CaO—Na 2 O—. P 2 O 5 -K 2 O- MgO based glass, and, SiO 2 -CaO-Al 2 O 3 -P 2 O 5 based glass. The said bioactive ceramics can also be used individually by 1 type, and can also use 2 or more types together.
前記セラミックスは、前記生体吸収性ポリマーと実質的に均一に混合可能な点で、前記セラミックスを粉砕又は破砕等して成るセラミックス粉末であるのがよい。セラミックス粉末の形態及び平均粒径は、前記生体吸収性ポリマーと実質的に均一に混合可能な形状及び平均粒径であればよく、例えば、球状、楕円状、扁平球状及び多面体状等の形状が挙げられ、例えば、その平均粒径は０．１〜１００μｍの範囲内にあるのがよい。なお、前記の平均粒径は、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置（商品名「ＬＡ−７５０」、株式会社堀場製作所製）によって測定することができる。 The ceramic is preferably a ceramic powder obtained by crushing or crushing the ceramic in that it can be mixed substantially uniformly with the bioabsorbable polymer. The shape and average particle size of the ceramic powder may be any shape and average particle size that can be substantially uniformly mixed with the bioabsorbable polymer. For example, shapes such as a spherical shape, an elliptical shape, a flat spherical shape, and a polyhedral shape may be used. For example, the average particle diameter may be in the range of 0.1 to 100 μm. In addition, the said average particle diameter can be measured with the laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus (Brand name "LA-750", Horiba Ltd. make).
前記複合体は、前記生体吸収性ポリマーと前記生体活性セラミックスとに加えて、この発明の目的を損なわない範囲で、これら以外の成分例えば分散剤等を含有してもよい。 In addition to the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramics, the composite may contain other components such as a dispersant as long as the object of the present invention is not impaired.
前記複合体において、前記生体活性セラミックスは、前記生体吸収性ポリマーと前記生体活性セラミックスとの合計質量に対して、２０〜７０質量％含有されているのが好ましい。前記範囲で生体活性セラミックスが生体吸収性ポリマーに含有されると生体吸収性インプラントが高い骨癒合性を発揮する。 In the composite, the bioactive ceramic is preferably contained in an amount of 20 to 70% by mass with respect to the total mass of the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic. When the bioactive ceramic is contained in the bioabsorbable polymer within the above range, the bioabsorbable implant exhibits high bone healing properties.
前記複合体において、前記生体吸収性ポリマー中における前記生体活性セラミックスの分散状態は、その表面及び内部に実質的に均一に分散しているのが好ましい。前記生体活性セラミックスが前記生体吸収性ポリマー中に「実質的に均一に分散している」とは、前記複合体の表面及び内部を複数観察したときに、各観測点において、この発明の目的を達成することができる限りにおいて前記生体活性セラミックスが不均一な存在率等で分散していてもよく、前記生体活性セラミックスが正確に一定の存在率等で分散していることを要するものではない。 In the composite, the bioactive ceramics dispersed in the bioabsorbable polymer is preferably dispersed substantially uniformly on the surface and inside thereof. The fact that the bioactive ceramic is “substantially uniformly dispersed” in the bioabsorbable polymer means that the object of the present invention is observed at each observation point when a plurality of surfaces and interiors of the composite are observed. As long as it can be achieved, the bioactive ceramics may be dispersed with a non-uniform presence rate or the like, and it is not necessary that the bioactive ceramics be accurately dispersed with a constant presence rate or the like.
前記多孔体は、前記複合体を主骨格とし、前記複合体の表面及び内部に複数の前記気孔及び前記微細孔が形成された多孔質構造を有している。この多孔質構造は、複数の前記気孔が連通した連通部が形成された連通気孔を有している。この多孔体は、前記連通気孔に加えて、複数の前記微細孔が連通した連通部が形成された連通微細孔を有していてもよい。多孔質構造が連通気孔、連通微細孔を有していると、生体吸収性インプラントとされた多孔体内に生体組織が侵入可能になる。気孔同士又は微細孔同士の連通は規則的であっても不規則的であってよい。また、一部の気孔又は微細孔は独立して、すなわち、他の気孔又は微細孔と連通していなくてもよく、一部の気孔又は微細孔は数個の他の気孔又は微細孔と連通していてもよい。なお、微細孔は、複合体の表面又は内表面に開口しているので、通常、気孔に連通しているが、一部の微細孔は気孔に連通していなくてもよい。 The porous body has a porous structure in which the composite is used as a main skeleton, and a plurality of pores and micropores are formed on and inside the composite. This porous structure has a communication vent hole in which a communication portion in which a plurality of the pores communicate with each other is formed. In addition to the communication vent, the porous body may have a communication micropore in which a communication portion in which a plurality of the micropores are connected is formed. When the porous structure has continuous air holes and continuous micropores, a living tissue can enter a porous body that is a bioabsorbable implant. The communication between the pores or between the micropores may be regular or irregular. Also, some of the pores or micropores may be independent, that is, not communicated with other pores or micropores, and some of the pores or micropores communicate with several other pores or micropores. You may do it. In addition, since the micropores are opened on the surface or the inner surface of the composite, they are usually communicated with the pores, but some of the micropores may not be communicated with the pores.
前記多孔体が有する気孔の平均気孔径は、３００μｍ以上である。前記気孔径が３００μｍ未満であると、連通気孔の連通部の径が著しく小さくなって生体吸収性インプラントとされたときに高い骨癒合性を発揮することができないことがある。一方、前記平均気孔径が大きすぎると、多孔体の主骨格を形成する複合体量が少なくなって強度が低下することがあるので、実用的な前記平均気孔径の上限は、例えば、８００μｍである。前記平均気孔径は、前記多孔体の断面を電子顕微鏡等で観察し、電子顕微鏡写真における各気孔について気孔の直径を円相当直径として測定し、それらを算術平均することによって、算出することができる。なお、前記平均気孔径は多孔体の内部に形成された気孔の平均直径であるから、通常、後述する可溶性物質の平均粒径と略同一の値となる。 The average pore diameter of the pores of the porous body is 300 μm or more. If the pore diameter is less than 300 μm, the diameter of the communicating portion of the communicating vent is remarkably small, and when it is used as a bioabsorbable implant, high bone healing properties may not be exhibited. On the other hand, if the average pore diameter is too large, the amount of the complex that forms the main skeleton of the porous body may decrease and the strength may decrease, so the practical upper limit of the average pore diameter is, for example, 800 μm. is there. The average pore diameter can be calculated by observing a cross section of the porous body with an electron microscope or the like, measuring the diameter of each pore as an equivalent circle diameter in each electron micrograph, and arithmetically averaging them. . The average pore diameter is the average diameter of the pores formed inside the porous body, and is usually approximately the same value as the average particle diameter of a soluble substance described later.
前記多孔体が有する微細孔の平均孔径は、１μｍ以下である。前記微細孔径が１μｍを超えると、生体吸収性インプラントとされたときに迅速に分解される反面、前記気孔に侵入したタンパク質、骨芽細胞等の生体組織が微細孔に吸着、保持されにくくなって、優れた骨癒合性を発揮することができなくなることがあると共に、多孔体の主骨格を形成する複合体が細くなって強度が低下し、生体吸収性インプラントとされたときに損壊しやすくなることがある。より一層優れた骨癒合性と前記損壊しにくい特性とを高い水準で両立することができる点で、前記平均孔径は、０．５μｍ以下であるのが好ましく、０．１μｍ以下であるのが特に好ましい。一方、前記平均孔径が小さくなりすぎると、生体吸収性インプラントとされたときに迅速に分解されにくく、また、生体組織が微細孔に吸着、保持されにくくなって生体吸収性インプラントとされたときに高い骨癒合性を発揮することができないことがあるので、実用的な前記平均孔径の下限は、例えば、０．０１μｍである。前記平均孔径は、前記多孔体の断面を電子顕微鏡等で観察し、電子顕微鏡写真における各微細孔について微細孔の直径を円相当直径として測定し、それらを算術平均することによって、算出することができる。 The average pore diameter of the micropores of the porous body is 1 μm or less. When the micropore diameter exceeds 1 μm, it is rapidly decomposed when it is made into a bioabsorbable implant, but biological tissues such as proteins and osteoblasts that have entered the pores are difficult to be adsorbed and retained in the micropores. In some cases, it may not be possible to exhibit excellent bone healing properties, and the composite that forms the main skeleton of the porous body becomes thin and the strength is reduced. Sometimes. The average pore diameter is preferably 0.5 μm or less, and particularly preferably 0.1 μm or less, in that it is possible to achieve a higher level of both excellent bone healing properties and the above-mentioned property that prevents damage. preferable. On the other hand, if the average pore diameter becomes too small, it is difficult to be rapidly decomposed when it is made a bioabsorbable implant, and when the living tissue is difficult to be adsorbed and retained in the micropores, it is made a bioabsorbable implant. A practical lower limit of the average pore diameter is, for example, 0.01 μm because high bone healing properties may not be exhibited. The average pore diameter can be calculated by observing a cross section of the porous body with an electron microscope or the like, measuring the diameter of each micropore in the electron micrograph as an equivalent circle diameter, and arithmetically averaging them. it can.
前記多孔体は、前記平均気孔径及び前記平均孔径が前記範囲にあればよく、好ましくは、前記気孔が連通してなる連通気孔の連通部の径（以下、気孔連通径と称することがある。）が１５０μｍ以上であり、より好ましくは２００μｍ以上である。前記連通径が１５０μｍ以上であると、生体吸収性インプラントとされたときに迅速に高い骨癒合性を発現させることができる。気孔連通径の上限は、特に限定されないが、多孔体の高い強度を大きく低下させない点で、例えば、３５０μｍであるのが好ましく、３００μｍであるのが特に好ましい。前記気孔連通径は、隣接する気孔が連通して形成された、前記平均気孔径よりも径の小さな部分、通常、最も径の小さくなる部分であり、水銀ポロシメーターによって平均換算直径として測定される。 The porous body only needs to have the average pore diameter and the average pore diameter in the above-mentioned range, and preferably the diameter of the communicating portion of the communicating vent formed by communicating the pores (hereinafter referred to as the pore communicating diameter). ) Is 150 μm or more, more preferably 200 μm or more. When the communication diameter is 150 μm or more, a high bone healing property can be rapidly expressed when a bioabsorbable implant is obtained. The upper limit of the pore communication diameter is not particularly limited, but is preferably, for example, 350 μm and particularly preferably 300 μm from the viewpoint that the high strength of the porous body is not greatly reduced. The pore communication diameter is a portion having a diameter smaller than the average pore diameter, usually a portion having the smallest diameter, formed by connecting adjacent pores, and is measured as an average converted diameter by a mercury porosimeter.
前記多孔体の気孔率は、４０〜８０％であるのが好ましく、４５〜７５％であるのがより好ましく、５０〜７０％であるのが特に好ましい。前記気孔率が前記範囲にあると、生体吸収性インプラントとされたときに高い骨癒合性と損壊しにくい特性とを発揮することができる。多孔体の気孔率は、多孔体に含有される生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスの各質量割合とそれぞれの密度とから算出される真密度と、多孔体の質量及び体積から算出される見掛け密度とから、式 （１−見掛け密度／真密度）×１００（％）により、算出される。 The porosity of the porous body is preferably 40 to 80%, more preferably 45 to 75%, and particularly preferably 50 to 70%. When the porosity is within the above range, it is possible to exhibit high osteounity and characteristics that are difficult to break when a bioabsorbable implant is obtained. The porosity of the porous body is the true density calculated from the respective mass ratios of the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic contained in the porous body and the respective densities, and the apparent density calculated from the mass and volume of the porous body. From the above, it is calculated by the formula (1-apparent density / true density) × 100 (%).
前記多孔体において、微細孔の体積は、前記気孔の体積と前記微細孔の体積との合計体積に対して、０．２以上であるのが好ましく、０．３以上であるのが特に好ましい。微細孔の体積が前記範囲内にあると、多孔体の表面積が大きくなり、また、微細孔に吸着、保持される生体組織が多くなり、生体吸収性インプラントとされたときに迅速に分解されて高い骨癒合性を発現させることができる。微細孔の体積の上限は、特に限定されないが、前記気孔と前記微細孔とをバランスよく有し、生体吸収性インプラントとされたときに迅速に分解されるにもかかわらず損壊しにくくなる点で、０．５であるのが好ましく、０．４であるのが特に好ましい。前記微細孔の体積及び前記気孔の体積は、それぞれ、水銀ポロシメーター（マイクロメリティックス社製、型式「オートポアＩＶ ９５１０」）を用いて、測定圧力２〜２０７ＭＰａの条件にて前記多孔体の孔径分布を測定した場合の、孔径が１μｍ以下の領域に存在するピークの面積、及び、孔径が１μｍより大きい領域に存在するピークの面積によって、算出される。なお、前記微細孔の体積及び気孔の体積は、測定部分に形成されている気孔及び微細孔それぞれの合計体積である。 In the porous body, the volume of the micropores is preferably 0.2 or more, particularly preferably 0.3 or more, with respect to the total volume of the pores and the micropores. If the volume of the micropores is within the above range, the surface area of the porous body will increase, and more biological tissue will be adsorbed and retained in the micropores, and will be rapidly decomposed when made into a bioabsorbable implant. High bone healing properties can be expressed. Although the upper limit of the volume of the micropore is not particularly limited, it has a good balance between the pores and the micropores, and is less likely to be damaged despite being rapidly decomposed when made into a bioabsorbable implant. 0.5 is preferable, and 0.4 is particularly preferable. The volume of the fine pores and the volume of the pores are respectively determined by using a mercury porosimeter (manufactured by Micromeritics, model “Autopore IV 9510”) at a measurement pressure of 2 to 207 MPa. Is calculated by the area of the peak existing in the region having a pore diameter of 1 μm or less and the area of the peak existing in the region having a pore diameter larger than 1 μm. The volume of the micropores and the volume of the pores are the total volume of the pores and micropores formed in the measurement part.
前記多孔体は、その圧縮強度が１ＭＰａ以上であるのが好ましく、５ＭＰａ以上であるのが好ましい。多孔体の圧縮強度が１ＭＰａ以上であると、生体吸収性インプラントとされたときに生体内に補填される部位及び多様な用途等にかかわらず損壊しにくくなる。すなわち、圧縮強度が１ＭＰａ以上である多孔体は、優れた骨癒合性に加えて損壊しにくいという特性を有する。このような多孔体で形成される生体吸収性インプラントは、多様な補填部位及び多様な用途に問題なく使用することができる。圧縮強度は、直径１０ｍｍ×高さ１０ｍｍの円柱体を成す多孔体又は測定対象の多孔体と同様にして前記寸法の円柱体を成す試験体を作製し、この多孔体又は試験体をロードセルを用いて１ｍｍ／ｍｉｎの速さで圧縮応力を負荷して、応力−ひずみ曲線を作成し、この曲線において応力が最大となった点から算出される。 The porous body preferably has a compressive strength of 1 MPa or more, and more preferably 5 MPa or more. When the porous body has a compressive strength of 1 MPa or more, it becomes difficult to be damaged regardless of a part to be compensated in the living body and various uses when it is formed as a bioabsorbable implant. That is, a porous body having a compressive strength of 1 MPa or more has the property of being hard to break in addition to excellent bone healing properties. The bioabsorbable implant formed of such a porous body can be used without any problems in various filling sites and various applications. The compressive strength is the same as that of a porous body forming a cylindrical body having a diameter of 10 mm × height of 10 mm or a porous body to be measured. Then, a compressive stress is applied at a speed of 1 mm / min to create a stress-strain curve, which is calculated from the point at which the stress is maximum in this curve.
前記生体吸収性インプラントは、前記平均気孔径及び前記平均孔径が前記範囲にある前記多孔体のままとされ、又は、前記多孔体を所望の形状に成形して製造される。したがって、この発明に係る生体吸収性インプラントもこの多孔体と同様に前記特性を満足している。前記所望の形状は、補填される部位の形状と同様の形状、又は、この形状に相当する形状例えば相似形等が挙げられ、具体的には、顆粒状、粉末状、繊維状、ブロック状又はフィルム状等が挙げられる。 The bioabsorbable implant is produced by keeping the porous body in which the average pore diameter and the average pore diameter are in the above range, or by molding the porous body into a desired shape. Therefore, the bioabsorbable implant according to the present invention satisfies the above-mentioned characteristics as well as this porous body. Examples of the desired shape include a shape similar to the shape of the portion to be compensated, or a shape corresponding to this shape, for example, a similar shape, and specifically, a granular shape, a powder shape, a fiber shape, a block shape, or the like. A film form etc. are mentioned.
この発明に係る生体吸収性インプラントは、前記多孔体から形成され、前記特性を有し、特に、前記範囲内にある前記平均気孔径及び前記平均孔径の気孔及び微細孔を有しているから、生体内に埋設されると、生体組織等が気孔に容易に侵入し、侵入した生体組織が微細孔に吸着、保持されて速やかに置換されると共に、複合体を形成している生体吸収性ポリマーが迅速に分解され、その結果、迅速に癒合することができる。また、この発明に係る生体吸収性インプラントは、前記のように前記多孔体から形成されているから、補填作業時及び補填後にも、また多様な補填部位及び用途等に使用されても、損壊しにくい。したがって、この発明に係る生体吸収性インプラントは、生体内に補填される生体インプラントとして非常に有用であり、骨又は歯等が欠損した部位に用いられ、特に、早期に分解吸収させ、迅速に骨又は歯を再生する必要のある部位に好適に用いられる。そして、前記特性を満足する前記多孔体は、優れた骨癒合性を発揮する損壊しにくい生体吸収性インプラント又はその材料として好適に用いられ、特に、迅速に分解して優れた骨癒合性を発揮する損壊しにくい生体吸収性インプラント又はその材料として好適に用いられる。 The bioabsorbable implant according to the present invention is formed from the porous body and has the above characteristics, and in particular, has the average pore diameter within the range and the pores and micropores of the average pore diameter. When embedded in a living body, the living tissue easily penetrates into the pores, and the invading living tissue is adsorbed and held in the micropores and quickly replaced, and a bioabsorbable polymer forming a complex Can be quickly broken down, resulting in rapid healing. In addition, since the bioabsorbable implant according to the present invention is formed from the porous body as described above, it can be damaged even during and after filling, and even when used for various filling sites and applications. Hateful. Therefore, the bioabsorbable implant according to the present invention is very useful as a bioimplant to be filled in a living body, and is used in a site where bones or teeth are lost. Or it is used suitably for the site | part which needs to reproduce | regenerate a tooth | gear. The porous body that satisfies the above characteristics is suitably used as a bioresorbable implant that exhibits excellent bone healing properties and a non-breakable bioresorbable implant, or its material, and particularly exhibits excellent bone healing properties by rapidly decomposing. It is suitably used as a bioabsorbable implant that is hard to break or a material thereof.
この発明に係る生体吸収性インプラントの製造方法（以下、この発明に係る製造方法と称することがある。）は、生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとの複合体を調製する複合体調製工程と、前記複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して顆粒混合物を調製する顆粒調製工程と、前記顆粒混合物を加圧下で加熱成形して成形体を得る成形工程と、前記成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して前記可溶性物質を溶出させる溶出工程とを含有することを特徴とする生体吸収性インプラントの製造方法であり、この製造方法において、前記複合体調製工程は、前記生体吸収性ポリマーを第１溶媒に溶解した溶液と前記生体活性セラミックスとを混合して懸濁液を調製する懸濁液調製工程と、前記第１溶媒と相溶性を有し前記生体吸収性ポリマーを実質的に溶解しない第２溶媒と前記懸濁液とを混合して複合体を析出させる複合体析出工程とを有し、前記成形工程は１０ＭＰａ以下の成形圧で加熱成形することを特徴とする。この発明に係る製造方法は、前記特徴を有する多孔体及び生体吸収性インプラントを製造するのに特に好適な方法である。 A method for producing a bioabsorbable implant according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as a production method according to the present invention) includes a composite preparation step of preparing a composite of a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic, A granule preparation step for preparing a granule mixture by mixing the composite granule and a granule of a soluble substance, a molding step for heating the granule mixture under pressure to obtain a molded product, and the molding product to be soluble An elution step of leaching the soluble material by immersing it in a solvent in which the material dissolves, wherein the complex preparation step comprises A suspension preparation step of preparing a suspension by mixing a solution in which an absorbent polymer is dissolved in a first solvent and the bioactive ceramic; and having compatibility with the first solvent A composite precipitation step in which a second solvent that does not substantially dissolve the body-absorbing polymer and the suspension are mixed to precipitate a composite, and the molding step is heat-molded at a molding pressure of 10 MPa or less. It is characterized by that. The production method according to the present invention is a particularly suitable method for producing a porous body and a bioabsorbable implant having the above-mentioned characteristics.
この発明に係る製造方法においては、まず、生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスを準備する。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、前記した、この発明に係る生体吸収性インプラントにおける生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスと基本的に同様である。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、顆粒（粉末）、ペレット等の形態であってもよいが、これらを容易に混合することができる点で、顆粒であるのがよく、生体吸収性ポリマーよりも生体活性セラミックスの方が小さな粒径を有しているのがよい。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、例えば、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で顆粒とされ、この顆粒を所望により例えば篩等によって分級することができる。生体吸収性ポリマーの顆粒は、その粒径が、例えば、１００〜５００μｍに、生体活性セラミックスの粒径は、その粒径が、例えば、０．１〜１００μｍ程度、好ましくは０．５〜１０μｍ程度にすることができる。 In the manufacturing method according to the present invention, first, a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic are prepared. The bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic are basically the same as the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic in the bioabsorbable implant according to the present invention described above. The bioabsorbable polymer and bioactive ceramics may be in the form of granules (powder), pellets, etc., but they are preferably granules in that they can be easily mixed. It is also preferable that the bioactive ceramic has a smaller particle size. The bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic are granulated by, for example, a known pulverization method such as freeze pulverization or a pulverization method, and the granule can be classified by, for example, a sieve if desired. The bioabsorbable polymer granules have a particle size of, for example, 100 to 500 μm, and the bioactive ceramics have a particle size of, for example, about 0.1 to 100 μm, preferably about 0.5 to 10 μm. Can be.
また、この発明に係る製造方法においては、生体吸収性ポリマーを溶解させ、生体活性セラミックスを実質的に溶解させない第１溶媒と、第１溶媒と相溶性を有し、生体吸収性ポリマーを実質的に溶解させない第２溶媒とを準備する。前記第１溶媒としては、前記生体吸収性ポリマーを溶解させる有機溶媒を、用いる生体吸収性ポリマーに応じて、選択することができる。例えば、生体吸収性ポリマーとしてポリ−Ｌ−乳酸を用いる場合には、第１溶媒として、１，４−ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン等の有機溶媒が挙げられる。前記第２溶媒としては、前記生体吸収性ポリマーを実質的に溶解させず、かつ前記第１溶媒と相溶性を有する非溶媒であればよく、例えば、第１溶媒として有機溶媒を選択する場合には、例えば、水、アルコール、アルコール−水混合溶媒等の水系溶媒等が挙げられる。ここで、前記第１溶媒とは、生体吸収性ポリマーの大部分を溶解させ、生体活性セラミックスの大部分を溶解させない溶媒をいい、この発明の目的を達成することができる限り、生体活性セラミックスの一部を溶解する溶媒であってもよい。また、第１溶媒と相溶性を有する第２溶媒とは、第１溶媒と第２溶媒とを混合したときに、これらの溶媒が完全に分離することなく混合溶媒を形成することができる溶媒をいい、この発明の目的を達成することができる限り、第１溶媒又は第２溶媒が分離しても混合溶媒系が存在する溶媒であればよい。また、生体吸収性ポリマーを実質的に溶解させない第２溶媒とは、生体吸収性ポリマーの大部分を溶解させない溶媒をいい、この発明の目的を達成することができる限り、生体吸収性ポリマーの一部を溶解する溶媒であってもよい。 In the manufacturing method according to the present invention, the bioabsorbable polymer is dissolved, the bioactive ceramic is not substantially dissolved, the first solvent is compatible with the first solvent, and the bioabsorbable polymer is substantially A second solvent that is not dissolved in is prepared. As the first solvent, an organic solvent for dissolving the bioabsorbable polymer can be selected according to the bioabsorbable polymer to be used. For example, when poly-L-lactic acid is used as the bioabsorbable polymer, examples of the first solvent include organic solvents such as 1,4-dioxane, chloroform, methylene chloride, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, and acetone. It is done. The second solvent may be any non-solvent that does not substantially dissolve the bioabsorbable polymer and is compatible with the first solvent. For example, when an organic solvent is selected as the first solvent. Examples thereof include water-based solvents such as water, alcohols, and alcohol-water mixed solvents. Here, the first solvent refers to a solvent that dissolves most of the bioabsorbable polymer and does not dissolve most of the bioactive ceramic, and as long as the object of the present invention can be achieved, A solvent that partially dissolves the solvent may be used. The second solvent having compatibility with the first solvent is a solvent that can form a mixed solvent without completely separating these solvents when the first solvent and the second solvent are mixed. As long as the object of the present invention can be achieved, any solvent may be used as long as the mixed solvent system exists even if the first solvent or the second solvent is separated. The second solvent that does not substantially dissolve the bioabsorbable polymer refers to a solvent that does not dissolve most of the bioabsorbable polymer. As long as the object of the present invention can be achieved, one of the bioabsorbable polymers can be obtained. A solvent that dissolves the part may be used.
この発明に係る製造方法においては、このようにして準備した生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスを混合して、複合体を調製する。この複合体調製工程は、下記工程を経て、実施される。 In the manufacturing method according to the present invention, the bioabsorbable polymer thus prepared and the bioactive ceramic are mixed to prepare a composite. This composite preparation step is performed through the following steps.
複合体調製工程における第１工程として、生体吸収性ポリマーを第１溶媒に溶解した溶液と生体活性セラミックスとを混合して懸濁液を調製する懸濁液調製工程を、実施する。例えば、生体吸収性ポリマーを第１溶媒に投入して溶解させて生体吸収性ポリマーの溶液を調製する。この溶液の調製は、生体吸収性ポリマーを任意の条件で常法に従って第１溶媒に溶解することにより、実施される。次いで、この溶液と生体活性セラミックスとを混合して懸濁液を調製する。例えば、前記溶液に生体活性セラミックスを投入して生体活性セラミックスが実質的に均一に分散するまで攪拌し、生体活性セラミックスの懸濁液を調製することができる。懸濁液の調製は任意の条件で実施される。懸濁液調製工程において、生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとの混合割合は、これらの合計質量に対して生体活性セラミックスが２０〜７０質量％であるのがよい。この範囲で生体活性セラミックスが生体吸収性ポリマーと混合されると、製造される生体吸収性インプラントが高い骨癒合性を発揮する。このようにして、懸濁液を調製することができる。 As a first step in the composite preparation step, a suspension preparation step is performed in which a suspension is prepared by mixing a solution in which a bioabsorbable polymer is dissolved in a first solvent and a bioactive ceramic. For example, a bioabsorbable polymer solution is prepared by adding a bioabsorbable polymer to a first solvent and dissolving it. This solution is prepared by dissolving the bioabsorbable polymer in a first solvent according to a conventional method under arbitrary conditions. Next, this solution and the bioactive ceramic are mixed to prepare a suspension. For example, a bioactive ceramic suspension can be prepared by adding bioactive ceramics to the solution and stirring until the bioactive ceramics are substantially uniformly dispersed. The suspension is prepared under arbitrary conditions. In the suspension preparation step, the mixing ratio of the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic is preferably 20 to 70% by mass of the bioactive ceramic with respect to the total mass. When the bioactive ceramics are mixed with the bioabsorbable polymer in this range, the manufactured bioabsorbable implant exhibits high bone healing properties. In this way, a suspension can be prepared.
この懸濁液調製工程において調製される懸濁液の生体吸収性ポリマーの濃度は、例えば、１〜１０００ｇ／Ｌであればよい。調製される懸濁液における生体吸収性ポリマーの濃度によって多孔体及び生体吸収性インプラントに形成される微細孔の平均孔径を調整することができる。すなわち、懸濁液における生体吸収性ポリマーの濃度を高くすると形成される微細孔の平均孔径が小さくなる傾向があり、多孔体の微細孔の平均気孔径を１μｍ以下にするには、生体吸収性ポリマーの濃度を、例えば、１００〜１０００ｇ／Ｌ程度に設定する方法を採用することができる。 The concentration of the bioabsorbable polymer in the suspension prepared in this suspension preparation step may be, for example, 1 to 1000 g / L. The average pore diameter of the micropores formed in the porous body and the bioabsorbable implant can be adjusted by the concentration of the bioabsorbable polymer in the prepared suspension. That is, when the concentration of the bioabsorbable polymer in the suspension is increased, the average pore diameter of the formed micropores tends to be reduced. In order to reduce the average pore diameter of the micropores of the porous body to 1 μm or less, the bioabsorbability is reduced. For example, a method of setting the polymer concentration to about 100 to 1000 g / L can be employed.
この発明に係る製造方法においては、次いで、複合体調製工程における第２工程として、第１工程で調製した懸濁液と、第１溶媒と相溶性を有し生体吸収性ポリマーを実質的に溶解しない第２溶媒とを混合して、複合体を析出させる複合体析出工程を、実施する。例えば、攪拌されている第２溶媒に前記懸濁液を一度に又は徐々に投入し、所望により攪拌を継続して、懸濁液と第２溶媒とを混合することができる。このようにして懸濁液と第２溶媒とを混合すると、第２溶媒に投入、混合された懸濁液は、懸濁液と第２溶媒との界面（例えば懸濁液が液滴状に第２溶媒に投入された場合にはその液滴の外表面）に第２溶媒が接触して、溶解していた生体吸収性ポリマーが生体活性セラミックスを内包した状態で速やかに析出して複合体から成る外殻を形成する。その後、第１溶媒と第２溶媒との混合溶媒中において、形成された前記外殻の形状が保たれたまま、前記外殻内に閉じ込められた第１溶液が徐々に第２溶液で置換され、前記外殻の内部に微細な気孔を有するカプセル状の複合体が形成される。 In the manufacturing method according to the present invention, as the second step in the complex preparation step, the suspension prepared in the first step and the bioabsorbable polymer having compatibility with the first solvent are substantially dissolved. The composite precipitation process which mixes with the 2nd solvent which does not carry out and precipitates a composite_body | complex is implemented. For example, the suspension may be added to the stirred second solvent all at once or gradually, and stirring may be continued as desired to mix the suspension and the second solvent. When the suspension and the second solvent are mixed in this manner, the suspension is added to the second solvent, and the mixed suspension is mixed with the interface between the suspension and the second solvent (for example, the suspension is in droplets). When it is put into the second solvent, the second solvent comes into contact with the outer surface of the droplet), and the dissolved bioabsorbable polymer quickly precipitates in a state of containing the bioactive ceramics, and the composite Form an outer shell consisting of Thereafter, in the mixed solvent of the first solvent and the second solvent, the first solution confined in the outer shell is gradually replaced with the second solution while the shape of the formed outer shell is maintained. A capsule-like composite having fine pores is formed inside the outer shell.
この第２工程で使用する第２溶媒は、第１工程で使用した第１溶媒と相溶性を有し、かつ、第１工程で使用した生体吸収性ポリマーを実質的に溶解させない溶媒、例えば、前記した第２溶媒から１種又は２種以上の溶媒、を適宜選択して用いることができる。適宜選択する第１溶媒及び第２溶媒として、例えばクロロホルムと水及び塩化メチレンと水のように、第２溶媒が第１溶媒と相溶性を有していないと、懸濁液と第２溶媒とを混合しても第１溶媒と第２溶媒とがほとんど混合されないから、前記のようなカプセル状の複合体が形成されないことがある。また、第２溶媒が生体吸収性ポリマーを溶解させることができると、生体吸収性ポリマーによって前記外殻が成形されなくなる。この複合体析出工程において、第２溶媒は、前記懸濁液に対して１０〜１００倍（体積比）を使用することができる。前記複合体調製工程において、好適な第１溶媒と第２溶媒との組み合わせとしては、例えば、１，４−ジオキサンと水、１，４−ジオキサンと各種アルコール、１，４−ジオキサンと各種アルコール水等が挙げられる。 The second solvent used in the second step is compatible with the first solvent used in the first step and does not substantially dissolve the bioabsorbable polymer used in the first step, for example, One or two or more solvents can be appropriately selected from the above-described second solvents. As the first solvent and the second solvent to be appropriately selected, for example, if the second solvent is not compatible with the first solvent, such as chloroform and water and methylene chloride and water, the suspension and the second solvent Even if the first solvent and the second solvent are mixed, the first solvent and the second solvent are hardly mixed, so that the capsule-like complex as described above may not be formed. Further, when the second solvent can dissolve the bioabsorbable polymer, the outer shell is not molded by the bioabsorbable polymer. In this complex precipitation step, the second solvent can be used 10 to 100 times (volume ratio) with respect to the suspension. In the composite preparation step, suitable combinations of the first solvent and the second solvent include, for example, 1,4-dioxane and water, 1,4-dioxane and various alcohols, 1,4-dioxane and various alcohol waters. Etc.
このようにして懸濁液調製工程と複合体析出工程とを順次行い、析出物を固液分離し、所望により乾燥させることによって、複合体を調製することができる。 In this way, the composite can be prepared by sequentially performing the suspension preparation step and the composite precipitation step, solid-liquid separation of the precipitate, and drying as desired.
この発明に係る製造方法においては、所望により、調製した複合体を粉砕又は破砕等して顆粒状にする。複合体は、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で粉砕又は破砕されて顆粒とされ、この顆粒を所望により例えば篩等によって分級することができる。複合体の顆粒の粒径は、例えば、３５５〜５００μｍにすることができる。複合体の顆粒は、篩による分級でその粒径を調整することができる。 In the production method according to the present invention, the prepared composite is pulverized or crushed into granules, if desired. The composite is pulverized or pulverized by a known pulverization method such as freeze pulverization or the like, or crushed into granules, and the granules can be classified by, for example, a sieve if desired. The particle size of the composite granule can be, for example, 355 to 500 μm. The particle size of the composite granule can be adjusted by classification with a sieve.
この発明に係る製造方法においては、このようにして調製した複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して顆粒混合物を調製する。混合方法は、複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合できれば特に限定されず、ドライブレンド法等の乾式混合等が挙げられる。 In the production method according to the present invention, a granule mixture is prepared by mixing the thus-prepared composite granules and the soluble substance granules. The mixing method is not particularly limited as long as the composite granule and the soluble material granule can be mixed, and examples thereof include dry mixing such as a dry blend method.
前記可溶性物質は、複合体と容易に混合することができる点で、粉砕又は破砕等して顆粒にされる。可溶性物質は、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で粉砕又は破砕されて顆粒にされ、この顆粒を所望により例えば篩等によって分級することができる。可溶性物質の顆粒は、その粒径を３５５〜５００μｍの範囲内にすることができる。可溶性物質の顆粒は、篩による分級でその粒径を調整することができる。 The soluble substance is granulated by pulverization or crushing in that it can be easily mixed with the complex. The soluble material is pulverized or pulverized by a known pulverization method such as freeze pulverization or the like, or crushed into granules, and the granules can be classified by, for example, a sieve if desired. The granules of soluble material can have a particle size in the range of 355-500 μm. The granule of the soluble substance can be adjusted in particle size by classification with a sieve.
このときに混合される可溶性物質の顆粒は、複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒との合計体積に対して、４０〜８０体積％の割合であるのが好ましく、４５〜７５体積％の割合で混合されるのが特に好ましい。前記割合でこれらの顆粒が混合されると、製造される多孔体及び生体吸収性インプラントの骨癒合性及び強度を高い水準で両立することができる。 The granule of the soluble substance mixed at this time is preferably 40 to 80% by volume, preferably 45 to 75% by volume, based on the total volume of the composite granule and the soluble substance granule. It is particularly preferred that they are mixed. When these granules are mixed in the above proportion, the bone fusion properties and strength of the produced porous body and bioabsorbable implant can be compatible at a high level.
この顆粒調製工程で用いられる可溶性物質は、後述する第３溶媒に溶解する物質であればよく、例えば、前記第３溶媒が水系溶媒である場合には水溶性化合物、前記第３溶媒が有機溶媒である場合には有機化合物等が挙げられる。前記水溶性化合物としては、例えば、糖類、セルロース類、タンパク質、無機化合物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイド、スルホン化ポリイソプレン、スルホン化ポリイソプレン共重合体等が挙げられる。前記糖類としては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、デキストリン及び澱粉等の多糖類、ショ糖、麦芽糖、乳糖及びマンニット等が挙げられ、前記セルロース類としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロース等が挙げられ、前記無機化合物としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩類が挙げられる。前記有機化合物としては、例えば、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル等の樹脂等が挙げられる。これらの可溶性物質は、後述する顆粒混合物の成形時において、成形温度下で溶着する程度のガラス転移点又は融点を有していると、成形体中に気孔の連通部となる可溶性物質の溶着部である気孔形成部分が容易に形成されるので前記可溶性物質は成形時の成形温度を考慮して選択されるのが好ましい。可溶性物質は、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。 The soluble substance used in the granule preparation step may be any substance that can be dissolved in a third solvent described later. For example, when the third solvent is an aqueous solvent, the water-soluble compound is used, and the third solvent is an organic solvent. In this case, organic compounds and the like can be mentioned. Examples of the water-soluble compound include saccharides, celluloses, proteins, inorganic compounds, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylic acid, polyacrylate, polyethylene oxide, sulfonated polyisoprene, and sulfonated polyisoprene copolymers. Is mentioned. Examples of the saccharide include α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, dextrin, starch and other polysaccharides, sucrose, maltose, lactose, mannitol, and the like. Examples thereof include hydroxypropyl cellulose and methyl cellulose. Examples of the inorganic compound include salts such as sodium chloride and potassium chloride. Examples of the organic compound include resins such as polyacrylic acid esters and polymethacrylic acid esters. These soluble substances have a glass transition point or melting point that is welded at the molding temperature during molding of the granule mixture, which will be described later. Therefore, the soluble substance is preferably selected in consideration of the molding temperature at the time of molding. A soluble substance can also be used individually by 1 type, and can also use 2 or more types together.
この発明に係る製造方法においては、次いで、得られた顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る。成形方法は、特に限定されず、例えば、金型プレス等を用いる方法が挙げられる。成形温度は、複合体に形成された微細孔を消滅又は閉塞させることのない温度であればよく、例えば、複合体の顆粒が溶融する温度未満であって、前記生体吸収性ポリマーのガラス転移点Ｔｇ以上である。前記生体吸収性ポリマーとしてポリ−Ｌ−乳酸（Ｔｇ６０℃、融点１８０℃（示差走査熱量計（ＤＳＣ）による測定値））を用いる場合には、成形温度は、６０〜７０℃に設定することができる。なお、生体吸収性ポリマーのガラス転移点Ｔｇは、ＪＩＳ Ｋ７１２１により測定することができる。成形圧力は、複合体に形成された微細孔を消滅又は閉塞させることのない圧力であればよく、具体的には、１ＭＰａを超え１０ＭＰａ以下の範囲に設定される。 In the production method according to the present invention, the obtained granule mixture is then pressure-molded under heating to obtain a molded body. The molding method is not particularly limited, and examples thereof include a method using a mold press. The molding temperature may be any temperature that does not cause the pores formed in the composite to disappear or clog. For example, the molding temperature is lower than the temperature at which the granules of the composite melt, and the glass transition point of the bioabsorbable polymer. Tg or more. When poly-L-lactic acid (Tg 60 ° C., melting point 180 ° C. (measured by a differential scanning calorimeter (DSC))) is used as the bioabsorbable polymer, the molding temperature may be set to 60 to 70 ° C. it can. The glass transition point Tg of the bioabsorbable polymer can be measured according to JIS K7121. The molding pressure may be a pressure that does not cause the micropores formed in the composite to disappear or close, and is specifically set in a range of more than 1 MPa and not more than 10 MPa.
このようにして成形された成形体は、複合体からなり微細孔を有する骨格部分と、可溶性物質からなる気孔形成部分とから成り、前記骨格部分の内部又は表面に前記生体活性セラミックスが実質的に均一に分散されている。 The molded body thus formed is composed of a skeleton portion made of a composite and having fine pores and a pore-forming portion made of a soluble substance, and the bioactive ceramics are substantially formed inside or on the surface of the skeleton portion. Evenly distributed.
この発明に係る製造方法においては、次いで、得られた成形体を前記可溶性物質が溶解する第３溶媒に浸漬して、前記可溶性物質を溶出させる。成形体の浸漬方法は、特に限定されず、前記第３溶媒の中に成形体をそのまま浸漬させてもよく、また、前記第３溶媒を攪拌してもよい。このとき、第３溶媒に浸漬させる成形体は、前記可溶性物質を溶出することができる程度の量であればよく、例えば、第３溶媒の質量に対して１〜１０質量％の割合である。浸漬条件は特に限定されず、例えば室温下で前記可溶性物質が溶出するまで行うことができる。 In the manufacturing method according to the present invention, the obtained molded body is then immersed in a third solvent in which the soluble substance is dissolved to elute the soluble substance. The method of immersing the molded body is not particularly limited, and the molded body may be immersed as it is in the third solvent, or the third solvent may be stirred. At this time, the molded body immersed in the third solvent may be an amount that can elute the soluble substance, and is, for example, a ratio of 1 to 10% by mass with respect to the mass of the third solvent. The immersion conditions are not particularly limited, and can be performed, for example, at room temperature until the soluble substance is eluted.
この溶出工程において用いられる第３溶媒は、前記可溶性物質の種類に応じて選択される。例えば、可溶性物質として水溶性化合物を用いる場合には、この水溶性化合物を溶解させる水系溶媒、例えば、水、アルコール、アルコール−水混合溶媒等が挙げられる。一方、可溶性物質として有機化合物を用いる場合には、この有機化合物を溶解させ、かつ前記生体吸収性ポリマーを溶解させない有機溶媒、例えば、前記生体吸収性ポリマーとしてポリ−Ｌ−乳酸を用いる場合には、アセトン、イソプロパノール等が挙げられる。生体吸収性インプラントは生体内に補填されるから、前記第３溶媒は、水系溶媒であるのが好ましく、水であるのが特に好ましい。 The third solvent used in this elution step is selected according to the type of the soluble substance. For example, when a water-soluble compound is used as the soluble substance, an aqueous solvent for dissolving the water-soluble compound, for example, water, alcohol, alcohol-water mixed solvent and the like can be mentioned. On the other hand, when an organic compound is used as the soluble substance, an organic solvent that dissolves the organic compound and does not dissolve the bioabsorbable polymer, for example, when poly-L-lactic acid is used as the bioabsorbable polymer. , Acetone, isopropanol and the like. Since the bioabsorbable implant is filled in the living body, the third solvent is preferably an aqueous solvent, and particularly preferably water.
成形体を前記第３溶媒に浸漬させると、成形体を構成する可溶性物質すなわち前記気孔形成部分が徐々に溶出して三次元的に連通した連通孔が形成され、微細孔を有する複合体からなる骨格部分が残存した多孔質構造を有する多孔体となる。すなわち、この多孔体は、主骨格としての複合体と、平均気孔径が３００μｍ以上の気孔と、平均気孔径が１μｍ以下の微細孔とから成っている。 When the molded body is immersed in the third solvent, the soluble substance constituting the molded body, that is, the pore-forming portion gradually elutes to form a three-dimensional communication hole, which is a composite having fine pores. The porous body has a porous structure in which the skeleton portion remains. That is, this porous body is composed of a composite as a main skeleton, pores having an average pore diameter of 300 μm or more, and micropores having an average pore diameter of 1 μm or less.
この発明に係る製造方法においては、所望により、浸漬処理の後に、得られた多孔体の洗浄工程、乾燥工程等の後処理を行うこともできる。乾燥工程は、例えば、２０〜６０℃での減圧乾燥、加熱乾燥を採用できる。 In the manufacturing method according to the present invention, if desired, post-treatment such as a washing step and a drying step of the obtained porous body can be performed after the immersion treatment. The drying process can employ, for example, vacuum drying at 20 to 60 ° C. and heat drying.
この発明に係る製造方法においては、このようにして製造された多孔体又は乾燥した多孔体をそのまま、この発明に係る生体吸収性インプラントとすることができる。また、この発明に係る製造方法においては、所望により、前記のようにして製造された多孔体又は乾燥した多孔体を、補填部等の形状と同様の形状等に整形して、この発明に係る生体吸収性インプラントとすることもできる。 In the production method according to the present invention, the thus produced porous body or the dried porous body can be used as it is as the bioabsorbable implant according to the present invention. In addition, in the manufacturing method according to the present invention, the porous body manufactured as described above or the dried porous body is shaped into a shape similar to the shape of the filling portion or the like, if desired. It can also be a bioabsorbable implant.
この発明に係る製造方法においては、前記懸濁液調製工程と前記複合体析出工程とを順次実施して複合体を調製し、顆粒混合物を１０ＭＰａ以下の成形圧で加熱成形するので、得られる成形体の可溶性物質を溶出させると、気孔の平均気孔径及び微細孔の平均孔径がいずれも前記範囲内にある多孔体及び生体吸収性インプラントを製造することができる。 In the manufacturing method according to the present invention, the suspension preparation step and the composite precipitation step are sequentially performed to prepare a composite, and the granule mixture is thermoformed at a forming pressure of 10 MPa or less, so that the obtained molding is obtained. When the soluble substance of the body is eluted, a porous body and a bioabsorbable implant in which both the average pore diameter of the pores and the average pore diameter of the micropores are within the above ranges can be produced.
この発明に係る生体吸収性インプラント及びその製造方法は、前記開示内容に限定されることはなく、本願発明の目的を達成することができる範囲において、種々の変更が可能である。 The bioabsorbable implant and the method for producing the same according to the present invention are not limited to the above-described disclosure, and various modifications can be made as long as the object of the present invention can be achieved.
（実施例１）
重量平均分子量２４０，０００、結晶化度７０％のポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡと表記することがある。）７ｇを３０ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解させて溶液を調製した。この溶液に、平均粒径約１μｍのβ−リン酸三カルシウム（以下、β−ＴＣＰと表記することがある。）の顆粒３ｇを投入して、β−ＴＣＰをほぼ均一に分散させ、懸濁液を調製した。この懸濁液を、攪拌されている１０００ｍＬの純水に一挙に投入してしばらく攪拌を続けた。析出物を個液分離した後に乾燥させて複合体を調製した。
Example 1
A solution was prepared by dissolving 7 g of poly-L-lactic acid (may be referred to as PLLA) having a weight average molecular weight of 240,000 and a crystallinity of 70% in 30 mL of 1,4-dioxane. Into this solution, 3 g of β-tricalcium phosphate (hereinafter sometimes referred to as β-TCP) granules having an average particle diameter of about 1 μm are added, and β-TCP is dispersed almost uniformly. A liquid was prepared. This suspension was poured into 1000 mL of pure water being stirred at once, and stirring was continued for a while. The precipitate was separated into individual liquids and dried to prepare a composite.
この複合体を凍結粉砕にて粉砕し、３５５〜５００μｍの粒径を有する顆粒を篩分けして複合体の顆粒を得た。得られた複合体の顆粒と、３５５〜５００μｍの粒径を有するショ糖（商品名「ノンパレル−１０３」、フロイント産業製）の略球状顆粒とを、体積比で５０：５０となるように混合して、顆粒混合物を調製した。 The composite was pulverized by freeze pulverization, and granules having a particle size of 355 to 500 μm were sieved to obtain composite granules. The obtained composite granules and the substantially spherical granules of sucrose (trade name “Nonparel-103”, manufactured by Freund Sangyo) having a particle size of 355 to 500 μm are mixed at a volume ratio of 50:50. Thus, a granule mixture was prepared.
次いで、この顆粒混合物を７０℃で加熱しながら１０ＭＰａの成形圧で加圧成形して成形体を得た。そして、この成形体１ｇを１００ｍＬの純水に１２時間浸漬してショ糖を溶出させ、ポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰからなる複合体を主骨格とする多孔体を得た。この多孔体を乾燥して、実施例１の生体吸収性インプラントを製造した。 Subsequently, this granule mixture was pressure-molded at a molding pressure of 10 MPa while being heated at 70 ° C. to obtain a molded body. Then, 1 g of this molded body was immersed in 100 mL of pure water for 12 hours to elute sucrose to obtain a porous body having a complex composed of poly-L-lactic acid / β-TCP as a main skeleton. This porous body was dried to produce the bioabsorbable implant of Example 1.
（比較例１）
前記成形圧を、６０ＭＰａに変更した以外は、実施例１と同様にして比較例１の生体吸収性インプラントを製造した。
（比較例２）
前記１，４−ジオキサンに代えてクロロホルムを用いたこと以外は、実施例１と同様にして比較例２の生体吸収性インプラントを製造した。
（比較例３）
重量平均分子量２４０，０００、結晶化度７０％のＰＬＬＡの顆粒７ｇを２００℃に加熱して溶融させ、溶融したＰＬＬＡに平均粒径約１μｍのβ−ＴＣＰの顆粒を添加して、β−ＴＣＰがほぼ均一に分散するまで混練して、ＰＬＬＡにβ−ＴＣＰが分散してなる複合体を作製した。この複合体を用いたこと以外は、実施例１と同様にして比較例３の生体吸収性インプラントを製造した。
(Comparative Example 1)
A bioabsorbable implant of Comparative Example 1 was produced in the same manner as in Example 1 except that the molding pressure was changed to 60 MPa.
(Comparative Example 2)
A bioabsorbable implant of Comparative Example 2 was produced in the same manner as in Example 1 except that chloroform was used instead of 1,4-dioxane.
(Comparative Example 3)
7 g of PLLA granules having a weight average molecular weight of 240,000 and a crystallinity of 70% were heated to 200 ° C. and melted, and β-TCP granules having an average particle diameter of about 1 μm were added to the melted PLLA, and β-TCP Were kneaded until almost uniformly dispersed to prepare a composite in which β-TCP was dispersed in PLLA. A bioabsorbable implant of Comparative Example 3 was produced in the same manner as Example 1 except that this composite was used.
このようにして製造した実施例１及び比較例１〜３の生体吸収性インプラントにおける、気孔の平均気孔径、気孔連通径、微細孔の平均孔径、気孔率及び圧縮強度を前記測定方法により測定し、その結果を第１表に示した。なお、気孔連通径は水銀ポロシメーターを用いて前記条件に従い測定した。 In the bioabsorbable implants of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 manufactured as described above, the average pore diameter, pore communication diameter, average pore diameter of micropores, porosity, and compressive strength were measured by the measurement methods. The results are shown in Table 1. The pore communication diameter was measured according to the above conditions using a mercury porosimeter.
また、実施例１及び比較例３の生体吸収性インプラントにおける孔径分布を前記方法及び前記条件に従い測定した。得られた測定チャートを図１及び図２にそれぞれ示す。なお、実施例１及び比較例１〜３の生体吸収性インプラントにおける微細孔の体積を前記方法に従って算出したところ、前記体積はそれぞれ、気孔の体積と微細孔の体積との合計体積に対して、０．３１、０、０及び０であった。 Moreover, the pore size distribution in the bioabsorbable implants of Example 1 and Comparative Example 3 was measured according to the above method and the above conditions. The obtained measurement charts are shown in FIGS. 1 and 2, respectively. In addition, when the volume of the micropores in the bioabsorbable implants of Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 was calculated according to the above method, each of the volumes was the total volume of the pore volume and the micropore volume, 0.31, 0, 0 and 0.
実施例１は、前記懸濁液調製工程と前記複合体析出工程とを順次実施して複合体を調製し、顆粒混合物を１０ＭＰａ以下の成形圧で加熱成形して、生体吸収性インプラントを製造した。したがって、第１表及び図１に示されるように、実施例１の生体吸収性インプラントは、平均気孔径が３００μｍ以上の気孔及び平均気孔径が１μｍ以下の微細孔を有していた。このように、この生体吸収性インプラントは、前記気孔と前記微細孔とが形成された多孔体から成るから、生体内に補填されると、速やかに分解されると共に、前記気孔に侵入した生体組織が微細孔に吸着、保持されて優れた骨癒合性を迅速に発揮することが容易に推測される。また、これらの生体吸収性インプラントは、生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとの複合体を主骨格としているから、補填作業時及び／又は生体内への補填後に損壊しにくいことが容易に推測される。 In Example 1, the suspension preparation step and the composite precipitation step were sequentially performed to prepare a composite, and the granule mixture was thermoformed at a forming pressure of 10 MPa or less to produce a bioabsorbable implant. . Therefore, as shown in Table 1 and FIG. 1, the bioabsorbable implant of Example 1 had pores having an average pore diameter of 300 μm or more and micropores having an average pore diameter of 1 μm or less. As described above, the bioabsorbable implant is composed of a porous body in which the pores and the micropores are formed. Therefore, when the bioabsorbable implant is filled in the living body, the bioabsorbable implant is rapidly decomposed and the living tissue that has entered the pores. Is readily adsorbed and retained in the micropores, and it is easily assumed that excellent bone healing properties are rapidly exhibited. In addition, since these bioabsorbable implants are mainly composed of a composite of a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic, it is easily estimated that they are not easily damaged during and / or after in vivo repair. The
これに対して、比較例１は、６０ＭＰａもの成形圧で成形工程を実施して、生体吸収性インプラントを製造した。したがって、第１表に示されるように、複合体調製工程で複合体に形成した微細孔が成形工程で消滅又は閉塞したと推測され、比較例１の生体吸収性インプラントは、微細孔の存在を確認することができず、その平均孔径を測定することができなかった。 On the other hand, the comparative example 1 manufactured the bioabsorbable implant by implementing the shaping | molding process with the shaping | molding pressure of 60 Mpa. Therefore, as shown in Table 1, it is presumed that the micropores formed in the composite in the composite preparation process disappeared or closed in the molding process, and the bioabsorbable implant of Comparative Example 1 shows the presence of micropores. It could not be confirmed, and the average pore diameter could not be measured.
比較例２は、互いに相溶しないクロロホルムと水とをそれぞれ第１溶媒及び第２溶媒として用いて、生体吸収性インプラントを製造した。したがって、第１表に示されるように、複合体調製工程で複合体に微細孔が形成されず、比較例２の生体吸収性インプラントは、微細孔の存在を確認することができず、その平均孔径を測定することができなかった。 In Comparative Example 2, a bioabsorbable implant was produced using chloroform and water, which are incompatible with each other, as the first solvent and the second solvent, respectively. Therefore, as shown in Table 1, micropores were not formed in the composite in the composite preparation step, and the bioabsorbable implant of Comparative Example 2 could not confirm the presence of micropores, and the average The pore size could not be measured.
比較例３は、生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとを加熱溶融混合して複合体を調製して、生体吸収性インプラントを製造した。したがって、第１表及び図２に示されるように、この複合体には微細孔が形成されることはなく、比較例３の生体吸収性インプラントは、微細孔の存在を確認することができず、その平均孔径を測定することができなかった。 In Comparative Example 3, a bioabsorbable implant was produced by mixing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic by heating and mixing them to prepare a composite. Therefore, as shown in Table 1 and FIG. 2, no micropores are formed in this composite, and the bioabsorbable implant of Comparative Example 3 cannot confirm the presence of micropores. The average pore diameter could not be measured.
このように、前記平均孔径の微細孔を有していない生体吸収性インプラントは、微細孔を有している生体吸収性インプラントに比して、その表面積が小さく、かつ、生体組織を吸着、保持しにくいから、徐々に分解され長時間をかけて骨癒合性を発揮することが推測される。 Thus, the bioabsorbable implant that does not have the fine pores having the average pore diameter has a smaller surface area than the bioabsorbable implant that has the fine pores, and adsorbs and holds the biological tissue. It is presumed that it is gradually decomposed and exerts bone healing properties over a long period of time.
Claims (2)
前記多孔体は、生体吸収性ポリマーと前記生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有する、外殻の内部に微細な気孔を有するカプセル状の複合体により形成され、平均気孔径が３００μｍ以上の気孔及び平均気孔径が１μｍ以下の微細孔を有することを特徴とする生体吸収性インプラント。 A bioabsorbable implant comprising a porous body,
The porous body containing a dispersed bioactive ceramics and bioabsorbable polymer in the bioabsorbable polymer is formed by a capsule-like composite having fine pores inside the outer shell, an average pore diameter of 300μm A bioabsorbable implant having the above pores and fine pores having an average pore diameter of 1 µm or less.
前記複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して、顆粒混合物を調製する顆粒調製工程と、
前記顆粒混合物を加圧下で加熱成形して、成形体を得る成形工程と、
前記成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して、前記可溶性物質を溶出させる溶出工程とを含有することを特徴とする生体吸収性インプラントの製造方法であって、
前記複合体調製工程は、
前記生体吸収性ポリマーを第１溶媒に溶解した溶液と前記生体活性セラミックスとを混合して、懸濁液を調製する懸濁液調製工程と、
前記懸濁液と、前記第１溶媒と相溶性を有し前記生体吸収性ポリマーを溶解しない第２溶媒とを混合して、複合体を析出させる複合体析出工程とを有し、
前記成形工程は、１０ＭＰａ以下の成形圧で加熱成形する
ことを特徴とする生体吸収性インプラントの製造方法。 A composite preparation step for preparing a composite of a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic;
A granule preparation step of preparing a granule mixture by mixing the composite granule and the soluble substance granule;
A molding step of thermoforming the granule mixture under pressure to obtain a molded body; and
A method for producing a bioabsorbable implant, comprising the step of immersing the molded body in a solvent in which the soluble substance dissolves to elute the soluble substance,
The complex preparation step includes:
A suspension preparation step of preparing a suspension by mixing a solution obtained by dissolving the bioabsorbable polymer in a first solvent and the bioactive ceramic;
A said suspension, said first said bioabsorbable polymer and a compatible solvent by mixing a second solvent which does not dissolve, the complex precipitation step of precipitating a complex,
The method for producing a bioabsorbable implant is characterized in that the molding step is thermoforming at a molding pressure of 10 MPa or less.
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