JP2010178957A - Bio-absorbable implant and method of manufacturing the same - Google Patents
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Abstract
Description
この発明は、生体吸収性インプラント及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、優れた骨癒合性とハンドリング性とを併せ持つ生体吸収性インプラント、及び、その製造方法に関する。 The present invention relates to a bioabsorbable implant and a method for producing the same, and more particularly to a bioabsorbable implant having both excellent bone healing properties and handling properties, and a method for producing the same.
骨又は歯等が欠損した場合に骨又は歯等を再生させるための治療方法に用いられる生体インプラントとして、例えば、金属材料、セラミックス、ポリマーとセラミックスとの複合体等を材料とした生体インプラントが盛んに開発されている。 As biological implants used in a treatment method for regenerating bones or teeth when bones or teeth are lost, for example, biological implants made of metal materials, ceramics, composites of polymers and ceramics, etc. are popular. Has been developed.
このような生体インプラントの一例を挙げると、例えば、「微細な連続した空孔が全体に亙って均一に分布し、かつ実用上に十分に高い強度を有するリン酸カルシウム多孔体」が特許文献１（［発明が解決しようとする問題点］欄参照。）に、また、「生吸着性重合体成分と生物活性充填材とを含む生分解性材料から形成され、前記充填材の粒子が前記成分の表面内に埋設されていることを特徴とする部材」が特許文献２に、さらに、「熱可塑性素材−セラミック組成物を含む素材を包含する生体適合性インプラント」が特許文献３（請求項１参照）に、それぞれ、記載されている。 An example of such a biological implant is, for example, “a calcium phosphate porous body in which fine continuous vacancies are uniformly distributed throughout the whole and has a sufficiently high strength for practical use” (Patent Document 1). [See the Problems to be Solved by the Invention] column)), and also “formed from a biodegradable material comprising a bioadsorbable polymer component and a bioactive filler, wherein the particles of the filler “Member characterized by being embedded in the surface” is described in Patent Document 2, and “Bioplastic implant including material including thermoplastic material-ceramic composition” is described in Patent Document 3 (see Claim 1). ), Respectively.
他の例として、例えば、「ＧＰＣ法による重量平均分子量が４０万未満のラクタイド含有ポリマーを含み、ラクタイドの含有量が４０００ｐｐｍ以下である医療材料」が特許文献４に、また、「生体吸収性ポリマー及び生物活性セラミックフィラーの複合材料を含有する生体吸収性インプラントであり、インプラントの外側表面の一部はセラミックフィラーが配置されているインプラント」が特許文献５に、それぞれ、記載されている。 As another example, for example, “medical material containing a lactide-containing polymer having a weight average molecular weight of less than 400,000 by GPC method and having a lactide content of 4000 ppm or less” is disclosed in Patent Document 4 and “bioabsorbable polymer” Patent Document 5 describes a bioresorbable implant containing a composite material of a bioactive ceramic filler and an implant in which a ceramic filler is disposed on a part of the outer surface of the implant.
例えば、特許文献１に記載された「リン酸カルシウム多孔体」等のセラミックスを材料とした生体インプラントは、セラミックスであるが故に脆く、カケ等が発生するなど損壊しやすいという問題がある。そこで、ポリマーとセラミックスとの複合体等を材料とした生体インプラントが注目されている。 For example, a living body implant made of ceramics such as “calcium phosphate porous body” described in Patent Document 1 is a ceramic and is brittle because it is ceramic, and has a problem of being easily damaged, such as occurrence of chipping. Therefore, bioimplants using a composite of polymer and ceramics as a material have attracted attention.
前記生体インプラントは、骨又は歯等が欠損した場合の治療方法に用いられるものであるから、骨欠損部又は歯欠損部等に補填されたときに、気孔内に骨芽細胞等の生体組織が侵入しやすく、優れた骨癒合性を発揮することが要求されると共に、カケ等が発生するなど損壊しにくく例えば生体への補填操作時等に崩壊も解体もしにくく、ハンドリング性に優れていることも要求されている。ところが、これらの特性を高い水準で両立する複合体等を材料とした生体インプラントは、あまり知られていない。 Since the biological implant is used in a treatment method in the case where a bone or a tooth is lost, when the bone defect or the tooth defect is compensated for, a living tissue such as an osteoblast is contained in the pore. It is easy to invade and is required to exhibit excellent bone healing properties, and it is difficult to break down due to the occurrence of cracks etc.For example, it is difficult to disintegrate or disassemble at the time of compensation operation etc. Is also required. However, there are few known biological implants made of a composite material that satisfies these characteristics at a high level.
例えば、前記複合体は、ポリマーとセラミックスとを含有して成るから、一般に、前記「リン酸カルシウム多孔体」と比較すると強度が高く損壊しにくい。しかし、骨癒合性を向上させるために、このような複合体を多孔質とすると、一般に、多孔質とされた複合体は崩壊しやすく、及び／又は、解体されやすくなることがあり、生体インプラントが崩壊及び／又は解体しないように、その取扱いに十分配慮する必要がある。 For example, since the composite contains a polymer and ceramics, in general, the composite has higher strength and is less likely to be damaged than the “calcium phosphate porous body”. However, if such a composite is made porous in order to improve bone healing properties, generally, the composite made porous is easily disintegrated and / or easily disassembled. Care must be taken in handling such that it does not collapse and / or dismantle.
この発明は、優れた骨癒合性とハンドリング性とを併せ持つ生体吸収性インプラント、及び、その製造方法を提供することを、目的とする。 An object of the present invention is to provide a bioabsorbable implant having both excellent bone healing properties and handling properties, and a method for producing the same.
前記課題を解決するための手段としてのこの発明は、生体吸収性ポリマーと前記生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有する多孔体から成る生体吸収性多孔質インプラントであって、前記多孔体は、気孔が連通して成る連通部の径の平均気孔径に対する比が０．３５以上であり、周波数７０Ｈｚで５分間振とうしたときの質量減少率が１０質量％以下であることを特徴とする。 The present invention as a means for solving the above-mentioned problems is a bioabsorbable porous implant comprising a porous body containing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer, The body has a ratio of the diameter of the communicating portion formed by communicating pores to an average pore diameter of 0.35 or more, and a mass reduction rate of 10% by mass or less when shaken at a frequency of 70 Hz for 5 minutes. And
また、前記課題を解決するための手段としてのこの発明は、生体吸収性ポリマー及びこの生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスを含有する複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して、顆粒混合物を調製する工程と、前記顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る工程と、前記成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して、前記可溶性物質を溶出させる工程とを含有する生体吸収性多孔質インプラントの製造方法であって、前記可溶性物質の顆粒は、前記生体吸収性ポリマーの融点との差が１０℃未満の融点を有し、前記複合体の顆粒との粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）が０．８〜１．３であり、前記加圧成形は、前記可溶性物質の融点及び前記生体吸収性ポリマーの融点のうち低い方の融点から３０℃低い温度未満の温度範囲となる加熱下で行われることを特徴とする。 In addition, the present invention as a means for solving the above-mentioned problems includes mixing a granule of a complex containing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer with a granule of a soluble substance, A step of preparing a granule mixture, a step of pressure-molding the granule mixture under heating to obtain a molded body, and a step of immersing the molded body in a solvent in which the soluble substance dissolves to elute the soluble substance And the soluble substance granules have a melting point of less than 10 ° C. with respect to the melting point of the bioabsorbable polymer, and the composite granules Particle size ratio (composite granule / soluble substance granule) is 0.8 to 1.3, and the pressure molding is the lower of the melting point of the soluble substance and the melting point of the bioabsorbable polymer. The melting point of Characterized in that it is carried out under heating to a temperature range of less than 30 ° C. lower temperature.
この発明に係る生体吸収性インプラントは、気孔が連通して成る連通部の径の平均気孔径に対する比が０．３５以上であるにもかかわらず、周波数７０Ｈｚで５分間振とうしたときの質量減少率が１０質量％以下であるので、骨癒合性とハンドリング性とを高い水準で両立することができる。したがって、この発明によれば、優れた骨癒合性とハンドリング性とを併せ持つ生体吸収性インプラントを提供することができる。 The bioabsorbable implant according to the present invention has a mass reduction when shaken at a frequency of 70 Hz for 5 minutes, even though the ratio of the diameter of the communicating portion formed by communicating pores to the average pore diameter is 0.35 or more. Since the rate is 10% by mass or less, it is possible to achieve a high level of both bone healing and handling properties. Therefore, according to this invention, the bioabsorbable implant which has the outstanding bone fusion property and handling property can be provided.
また、この発明に係る生体吸収性インプラントの製造方法は、前記工程を有する方法において、可溶性物質の顆粒は、生体吸収性ポリマーの融点との差が１０℃未満の融点を有し、複合体の顆粒との粒径比が０．８〜１．３であり、可溶性物質の融点及び前記生体吸収性ポリマーの融点のうち低い方の融点から３０℃低い温度未満の温度範囲となる加熱下で加熱成形を行うので、気孔が連通して成る連通部の径の平均気孔径に対する比及び周波数７０Ｈｚで５分間振とうしたときの質量減少率をいずれも前記範囲内にある多孔体を製造することができる。したがって、この発明によれば、優れた骨癒合性とハンドリング性とを併せ持つ生体吸収性インプラントの製造方法を提供することができる。 The bioabsorbable implant manufacturing method according to the present invention is the method having the above-described steps, wherein the soluble substance granules have a melting point of less than 10 ° C. with respect to the melting point of the bioabsorbable polymer. Heating under heating in which the particle size ratio with the granule is 0.8 to 1.3 and the temperature is within a temperature range lower than the lower melting point of the melting point of the soluble substance and the melting point of the bioabsorbable polymer by 30 ° C. Since the molding is performed, it is possible to produce a porous body in which the ratio of the diameter of the communicating portion formed by communicating pores to the average pore size and the mass reduction rate when shaken at a frequency of 70 Hz for 5 minutes are within the above range. it can. Therefore, according to this invention, the manufacturing method of the bioabsorbable implant which has the outstanding bone fusion property and handling property can be provided.
この発明に係る生体吸収性インプラントは、生体吸収性ポリマーとこの生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有して成る多孔体から形成される。この多孔体は、生体吸収性ポリマーとこの生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスとを含有して成る複合体に多数の気孔が形成された多孔体であり、換言すると、前記複合体を主骨格とする多孔体である。そして、この発明に係る生体吸収性インプラントは、この多孔体のまま、又は、この多孔体を成形等して、形成される。 The bioabsorbable implant according to the present invention is formed from a porous body containing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer. This porous body is a porous body in which a large number of pores are formed in a composite containing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer. In other words, the composite is mainly composed of the composite. It is a porous body having a skeleton. And the bioabsorbable implant which concerns on this invention is formed by shape | molding this porous body with this porous body.
前記生体吸収性ポリマーは、生体吸収性インプラントを生体内に補填後、徐々に分解及び／又は生体に吸収されうるポリマーであればよく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ−ε−カプロラクトン及びポリブチルサクシネートの重合体、並びに、乳酸、グリコール酸、ε−カプロラクトン、及び、コハク酸／ブタンジオールからなる群より選択される少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体等が挙げられる。この発明において、前記生体吸収性ポリマーは、前記重合体の群より選択される少なくとも一種の重合体、及び／又は、前記少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体であるのが好ましい。前記少なくとも二種の単量体を共重合してなる共重合体において、共重合する前記単量体のモル比、ブロック共重合体又はランダム共重合体等の単量体の重合様式等は特に限定されない。前記生体吸収性ポリマーは、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。なお、この発明において、ポリ乳酸には、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸及びポリ−ＤＬ−乳酸が含まれ、乳酸には、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸及びＤＬ−乳酸が含まれる。 The bioabsorbable polymer may be any polymer that can be gradually decomposed and / or absorbed by the living body after the bioabsorbable implant is filled in the living body, such as polylactic acid, polyglycolic acid, poly-ε-caprolactone, and the like. Polymers of polybutyl succinate, and copolymers obtained by copolymerizing at least two monomers selected from the group consisting of lactic acid, glycolic acid, ε-caprolactone, and succinic acid / butanediol Is mentioned. In the present invention, the bioabsorbable polymer is at least one polymer selected from the group of polymers and / or a copolymer obtained by copolymerizing the at least two monomers. Is preferred. In the copolymer formed by copolymerizing the at least two monomers, the molar ratio of the monomers to be copolymerized, the polymerization mode of the monomer such as a block copolymer or a random copolymer, etc. It is not limited. The said bioabsorbable polymer can also be used individually by 1 type, and can also use 2 or more types together. In this invention, polylactic acid includes poly-L-lactic acid, poly-D-lactic acid, and poly-DL-lactic acid, and lactic acid includes L-lactic acid, D-lactic acid, and DL-lactic acid. .
前記生体吸収性ポリマーは、より生体吸収性に優れ、生体内でより容易に分解・吸収されより速やかに生体組織に置換される生体吸収性インプラントとすることができる点で、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及びポリ−ε−カプロラクトンの少なくとも一種の重合体であるのが好ましく、補填時の損壊等が生じにくい生体吸収性インプラントとすることができる点で、ポリ−Ｌ−乳酸が特に好ましい。 The bioabsorbable polymer is superior in bioabsorbability and can be a bioabsorbable implant that is more easily decomposed and absorbed in the living body and can be replaced with living tissue more quickly. The polymer is preferably at least one polymer of acid and poly-ε-caprolactone, and poly-L-lactic acid is particularly preferable in that it can be a bioabsorbable implant that hardly causes damage during filling.
前記生体吸収性ポリマーは、使用する目的に応じて、使用するポリマーの種類及び平均分子量等によって生体吸収性インプラントの分解速度及び強度等を適宜に調整することができる。例えば、前記生体吸収性ポリマーがポリ−Ｌ−乳酸である場合には、その重量平均分子量は、３０，０００〜３００，０００であるのが好ましい。前記範囲内で重量平均分子量を調整することにより分解速度を調整することができるから、生体内で適度な速度で分解・吸収され、生体組織への置換が十分かつ速やかな生体吸収性インプラントとすることができる。また、ポリ−Ｌ−乳酸の結晶化度は、前記重量平均分子量と同様の理由から、３０〜７０％であるのが好ましく、３０〜６５％であるのがさらに好ましく、３０〜５５％であるのが特に好ましい。前記重量平均分子量はゲルパーミュエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定された標準ポリスチレン換算分子量であり、前記結晶化度は示差走査熱量計により測定される結晶融解に伴う吸熱量及び結晶生成に伴う発熱量から算出された値である。 The bioabsorbable polymer can appropriately adjust the degradation rate, strength, and the like of the bioabsorbable implant according to the type of polymer used and the average molecular weight, depending on the purpose of use. For example, when the bioabsorbable polymer is poly-L-lactic acid, the weight average molecular weight is preferably 30,000 to 300,000. Since the degradation rate can be adjusted by adjusting the weight average molecular weight within the above-mentioned range, the bioabsorbable implant is decomposed and absorbed at an appropriate rate in the living body, and is sufficiently and quickly replaced with the living tissue. be able to. The crystallinity of poly-L-lactic acid is preferably 30 to 70%, more preferably 30 to 65%, and more preferably 30 to 55%, for the same reason as the weight average molecular weight. Is particularly preferred. The weight average molecular weight is a standard polystyrene equivalent molecular weight measured by gel permeation chromatography (GPC), and the crystallinity is an endothermic amount accompanying crystal melting and exotherm accompanying crystal formation measured by a differential scanning calorimeter. It is a value calculated from the quantity.
前記生体活性セラミックスは、生体吸収性インプラントを生体内に補填後、生体組織に結合され、置換されるセラミックスであればよく、リン酸カルシウム系セラミック、炭酸カルシウム系セラミック、バイオガラス等が挙げられる。前記生体活性セラミックスは、リン酸カルシウム系セラミック及び炭酸カルシウム系セラミック、バイオガラスからなる群より選択される少なくとも一種であるのが好ましく、これらの中でも、生体内で速やかに分解・吸収され、生体組織に置換される生体吸収性インプラントとすることができる点で、リン酸カルシウム系セラミックが好ましい。リン酸カルシウム系セラミックとしては、例えば、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、水酸アパタイト、リン酸四カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等が挙げられ、生体内で特に速やかに分解・吸収される生体吸収性インプラントとすることができる点で、β−リン酸三カルシウムが特に好ましい。前記炭酸カルシウム系セラミックとしては、例えば、炭酸カルシウム等が挙げられ、前記バイオガラスとしては、例えば、ＳｉＯ２−ＣａＯ−Ｎａ２Ｏ−Ｐ２Ｏ５系ガラス、ＳｉＯ２−ＣａＯ−Ｎａ２Ｏ−Ｐ２Ｏ５−Ｋ２Ｏ−ＭｇＯ系ガラス、及び、ＳｉＯ２−ＣａＯ−Ａｌ２Ｏ３−Ｐ２Ｏ５系ガラス等が挙げられる。前記生体活性セラミックスは、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。 The bioactive ceramics may be any ceramic that is replaced with a bioabsorbable implant in the living body and then bonded to a living tissue and replaced, and examples thereof include calcium phosphate ceramics, calcium carbonate ceramics, and bioglasses. The bioactive ceramic is preferably at least one selected from the group consisting of calcium phosphate ceramics, calcium carbonate ceramics, and bioglass. Among these, the bioactive ceramics are rapidly decomposed and absorbed in vivo and replaced with biological tissue. A calcium phosphate ceramic is preferable in that it can be a bioabsorbable implant. Examples of the calcium phosphate ceramic include α-tricalcium phosphate, β-tricalcium phosphate, hydroxyapatite, tetracalcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, and the like, particularly in vivo. Β-tricalcium phosphate is particularly preferable in that it can be a bioabsorbable implant that is rapidly decomposed and absorbed. Examples of the calcium carbonate ceramic include calcium carbonate, and examples of the bioglass include SiO 2 —CaO—Na 2 O—P 2 O 5 glass, SiO 2 —CaO—Na 2 O—. P 2 O 5 -K 2 O- MgO based glass, and, SiO 2 -CaO-Al 2 O 3 -P 2 O 5 based glass. The said bioactive ceramics can also be used individually by 1 type, and can also use 2 or more types together.
前記セラミックスは、前記生体吸収性ポリマーと実質的に均一に混合可能な点で、前記セラミックスを粉砕又は破砕等して成るセラミックス粉末であるのがよい。セラミックス粉末の形態及び平均粒径は、前記生体吸収性ポリマーと実質的に均一に混合可能な形状及び平均粒径であればよく、例えば、球状、楕円状、扁平球状及び多面体状等の形状が挙げられ、例えば、その平均粒径は０．１〜１００μｍの範囲内にあるのがよい。なお、前記の平均粒径は、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置（商品名「ＬＡ−７５０」、株式会社堀場製作所製）によって測定することができる。 The ceramic is preferably a ceramic powder obtained by crushing or crushing the ceramic in that it can be mixed substantially uniformly with the bioabsorbable polymer. The shape and average particle size of the ceramic powder may be any shape and average particle size that can be substantially uniformly mixed with the bioabsorbable polymer. For example, shapes such as a spherical shape, an elliptical shape, a flat spherical shape, and a polyhedral shape may be used. For example, the average particle diameter may be in the range of 0.1 to 100 μm. In addition, the said average particle diameter can be measured with the laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus (Brand name "LA-750", Horiba Ltd. make).
前記複合体は、前記生体吸収性ポリマーと前記生体活性セラミックスとに加えて、この発明の目的を損なわない範囲で、これら以外の成分例えば分散剤等を含有してもよい。 In addition to the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramics, the composite may contain other components such as a dispersant as long as the object of the present invention is not impaired.
前記複合体において、前記生体活性セラミックスは、前記生体吸収性ポリマーと前記生体活性セラミックスとの合計質量に対して、２０〜７０質量％含有されているのが好ましい。前記範囲で生体活性セラミックスが生体吸収性ポリマーに含有されると生体吸収性インプラントが高い骨癒合性を発揮する。 In the composite, the bioactive ceramic is preferably contained in an amount of 20 to 70% by mass with respect to the total mass of the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic. When the bioactive ceramic is contained in the bioabsorbable polymer within the above range, the bioabsorbable implant exhibits high bone healing properties.
前記複合体において、前記生体吸収性ポリマー中における前記生体活性セラミックスの分散状態は、その表面及び内部に実質的に均一に分散しているのが好ましい。前記生体活性セラミックスが前記生体吸収性ポリマー中に「実質的に均一に分散している」とは、前記複合体の表面及び内部を複数観察したときに、各観測点において、この発明の目的を達成することができる限りにおいて前記生体活性セラミックスが不均一な存在率等で分散していてもよく、前記生体活性セラミックスが正確に一定の存在率等で分散していることを要するものではない。 In the composite, the bioactive ceramics dispersed in the bioabsorbable polymer is preferably dispersed substantially uniformly on the surface and inside thereof. The fact that the bioactive ceramic is “substantially uniformly dispersed” in the bioabsorbable polymer means that the object of the present invention is observed at each observation point when a plurality of surfaces and interiors of the composite are observed. As long as it can be achieved, the bioactive ceramics may be dispersed with a non-uniform presence rate or the like, and it is not necessary that the bioactive ceramics be accurately dispersed with a constant presence rate or the like.
前記多孔体は、前記複合体を主骨格とし、前記複合体の表面及び内部に複数の気孔が形成された多孔質構造を有している。この多孔質構造は、複数の気孔が連通した連通部が形成された連通孔を有している。多孔質構造が連通孔を有していると、生体吸収性インプラントとされた多孔体内に生体組織が侵入可能になる。気孔同士の連通は規則的であっても不規則的であってよい。また、一部の気孔は独立して、すなわち、他の気孔と連通していなくてもよく、一部の気孔は数個の他の気孔と連通していてもよい。 The porous body has a porous structure in which the composite is used as a main skeleton and a plurality of pores are formed on the surface and inside of the composite. This porous structure has a communication hole in which a communication portion in which a plurality of pores communicate with each other is formed. When the porous structure has communication holes, the living tissue can enter the porous body that is the bioabsorbable implant. The communication between the pores may be regular or irregular. Some of the pores may be independent, that is, not communicated with other pores, and some of the pores may communicate with several other pores.
このような多孔質構造を有する多孔体は、気孔が連通して成る連通部の径（以下、連通径と称することがある。）の平均気孔径に対する比が０．３５以上である。前記比（連通径／平均気孔径）が０．３５未満であると、生体吸収性インプラントとされたときに、連通径が相対的に小さく気孔に侵入した生体組織が連通部を通過して奥深い気孔にまで到達することができず、高い骨癒合性を発揮することができないことがある。生体吸収性インプラントとされたときにより一層高い骨癒合性を発揮することができる点で、多孔体の前記比（連通径／平均気孔径）は、０．４以上であるのが好ましく、０．４５以上であるのが特に好ましい。この発明においては、前記比は０．３５以上であればよいが、あまりにも大きくなりすぎると多孔体の強度が低下することがあるので、実用的な前記比の上限は、例えば、０．５５である。前記比（連通径／平均気孔径）は、後述する平均気孔径及び連通径から算出される。 In the porous body having such a porous structure, the ratio of the diameter of a communicating portion formed by communicating pores (hereinafter sometimes referred to as a communicating diameter) to the average pore diameter is 0.35 or more. When the ratio (communication diameter / average pore diameter) is less than 0.35, when the bioabsorbable implant is used, the communication tissue is relatively small and the living tissue that has entered the pores passes through the communication portion and is deep. It may not be possible to reach the pores and may not be able to exert high bone healing properties. The ratio (communication diameter / average pore diameter) of the porous body is preferably 0.4 or more in that it can exhibit even higher bone healing properties when it is a bioabsorbable implant. It is especially preferable that it is 45 or more. In the present invention, the ratio may be 0.35 or more. However, if the ratio is too large, the strength of the porous body may be lowered. Therefore, the practical upper limit of the ratio is, for example, 0.55. It is. The ratio (communication diameter / average pore diameter) is calculated from an average pore diameter and a communication diameter described later.
前記多孔体は、前記比（連通径／平均気孔径）が前記範囲にあればよく、好ましくは平均気孔径が３００〜５００μｍの範囲にある。前記平均気孔径が前記範囲内にあると、生体吸収性インプラントとされたときに高い骨癒合性と高い強度とを発揮することができる。多孔体の平均気孔径は、多孔体の内部に形成された気孔の平均直径であり、通常、後述する可溶性物質の平均粒径と略同一の値となる。多孔体の平均気孔径を測定するのであれば、前記多孔体の断面を電子顕微鏡等で観察し、電子顕微鏡写真における複数の気孔の直径それぞれを円相当直径として測定し、それらを算術平均することによって、算出することができる。 The porous body may have the ratio (communication diameter / average pore diameter) in the above range, and preferably has an average pore diameter in the range of 300 to 500 μm. When the average pore diameter is within the above range, high bone healing properties and high strength can be exhibited when a bioabsorbable implant is obtained. The average pore diameter of the porous body is the average diameter of the pores formed inside the porous body, and is generally approximately the same value as the average particle diameter of the soluble substance described later. If the average pore diameter of the porous body is to be measured, observe the cross section of the porous body with an electron microscope or the like, measure each of the diameters of the plurality of pores in the electron micrograph as the equivalent circle diameter, and arithmetically average them. Can be calculated.
前記多孔体は、前記比（連通径／平均気孔径）が前記範囲にあればよく、好ましくは、連通径が１５０μｍ以上であり、より好ましくは１７５μｍ以上である。前記連通径が１５０μｍ以上であると、生体吸収性インプラントとされたときに迅速に高い骨癒合性を発現させることができる。連通径の上限は、特に限定されないが、多孔体の高い強度を大きく低下させない点で、例えば、３００μｍであるのが好ましく、２５０μｍであるのが特に好ましい。前記連通径は、隣接する気孔が連通して形成された、前記気孔径よりも径の小さな部分、通常、最も径の小さくなる部分であり、水銀ポロシメーターによって平均換算直径として測定される。 The porous body may have the ratio (communication diameter / average pore diameter) in the above range, and preferably has a communication diameter of 150 μm or more, more preferably 175 μm or more. When the communication diameter is 150 μm or more, a high bone healing property can be rapidly expressed when a bioabsorbable implant is obtained. The upper limit of the communication diameter is not particularly limited, but is preferably, for example, 300 μm and particularly preferably 250 μm from the viewpoint that the high strength of the porous body is not greatly reduced. The communication diameter is a portion having a smaller diameter than the pore diameter, usually a portion having the smallest diameter, formed by connecting adjacent pores, and is measured as an average converted diameter by a mercury porosimeter.
前記多孔体の気孔率は、４５〜７５％であるのが好ましく、４５〜６５％であるのがより好ましく、４５〜５５％であるのが特に好ましい。前記気孔率が前記範囲にあると、生体吸収性インプラントとされたときに高い骨癒合性と高い強度とを発揮することができる。多孔体の気孔率は、多孔体に含有される生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスの各質量割合とそれぞれの密度とから算出される真密度と、多孔体の質量及び体積から算出される見掛け密度とから、式 （１−見掛け密度／真密度）×１００（％）により、算出される。 The porosity of the porous body is preferably 45 to 75%, more preferably 45 to 65%, and particularly preferably 45 to 55%. When the porosity is in the above range, a high bone fusion property and high strength can be exhibited when a bioabsorbable implant is obtained. The porosity of the porous body is the true density calculated from the respective mass ratios of the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic contained in the porous body and the respective densities, and the apparent density calculated from the mass and volume of the porous body. From the above, it is calculated by the formula (1-apparent density / true density) × 100 (%).
前記多孔体は、周波数７０Ｈｚで５分間振とうしたときの質量減少率が１０質量％以下である。前記質量減少率が１０質量％以下である場合には、多孔体自体が容易に崩壊も解体もすることもないから、この多孔体で生体吸収性インプラントを形成すると、補填操作時及び／又は補填後等にも生体吸収性インプラントが崩壊も解体もしにくく、生体吸収性インプラントのハンドリング性に優れる。特に、前記多孔体は、前記比（連通径／平均気孔径）が０．３５以上であるにもかかわらず、前記質量減少率が１０質量％以下となっているから、生体吸収性インプラントとしたときに優れた骨癒合性とハンドリング性とを発揮する。より一層高いハンドリング性を発揮することができる点で、前記質量減少率は、５質量％以下であるのが好ましく、３質量％以下であるのが好ましい。前記質量減少率の下限値は、理想的には０質量％であり、現実的には０．０１質量％程度である。 The porous body has a mass reduction rate of 10% by mass or less when shaken at a frequency of 70 Hz for 5 minutes. When the mass reduction rate is 10% by mass or less, the porous body itself is not easily collapsed or disassembled. Therefore, when a bioabsorbable implant is formed with the porous body, the filling operation is performed and / or the filling is performed. Later, the bioabsorbable implant is difficult to disintegrate or dismantle, and the handleability of the bioabsorbable implant is excellent. In particular, the porous body is a bioabsorbable implant because the mass reduction rate is 10% by mass or less although the ratio (communication diameter / average pore diameter) is 0.35 or more. Occasionally exhibits excellent bone healing and handling properties. The mass reduction rate is preferably 5% by mass or less, and more preferably 3% by mass or less from the viewpoint that even higher handling properties can be exhibited. The lower limit of the mass reduction rate is ideally 0% by mass, and practically about 0.01% by mass.
前記質量減少率は、直径１０ｍｍ×高さ１０ｍｍの円柱体を成す多孔体又は測定対象の多孔体と同様にして前記寸法の円柱体を成す試験体を作製し、この多孔体又は試験体を自動篩の篩目２ｍｍの篩上に載置した状態で、この篩を周波数７０Ｈｚで５分間振とうし、振とう前後における多孔体又は試験体の質量を測定して、式 ［（振とう前の質量−振とう後の質量）／振とう前の質量］×１００（％） から、算出される。このようにして算出される前記質量減少率は、補填操作等に生体吸収性インプラントに与えられる振動、衝撃等によってその崩壊及び／又は解体のしやすさを想定した特性であって、生体吸収性インプラントの崩壊及び／又は解体のしやすさを評価できる指標として非常に有効であることを見出し、ハンドリング性に優れる生体吸収性インプラントを形成できる多孔体の特性として規定したものである。 The mass reduction rate is the same as that of a porous body forming a cylindrical body having a diameter of 10 mm and a height of 10 mm or a porous body to be measured. The sieve was shaken at a frequency of 70 Hz for 5 minutes while being placed on a sieve having a mesh size of 2 mm, and the mass of the porous body or test specimen before and after shaking was measured. Mass−mass after shaking) / mass before shaking] × 100 (%). The mass reduction rate calculated in this way is a characteristic that assumes ease of disintegration and / or disassembly due to vibration, impact, etc. given to the bioabsorbable implant during filling operation, etc. It was found to be very effective as an index that can evaluate the ease of disintegration and / or disassembly of an implant, and is defined as a characteristic of a porous body that can form a bioabsorbable implant having excellent handling properties.
前記多孔体は、その圧縮強度が２ＭＰａ以上であるのが好ましく、１０ＭＰａ以上であるのが好ましい。多孔体の圧縮強度が２ＭＰａ以上であると、生体吸収性インプラントとされたときに生体内に補填される部位及び多様な用途等にかかわらず損壊しにくくなる。すなわち、圧縮強度が２ＭＰａ以上である多孔体は、優れた骨癒合性及びハンドリング性に加えて、損壊しにくいという特性を有する。このような多孔体で形成される生体吸収性インプラントは、多様な補填部位及び多様な用途に問題なく使用することができる。圧縮強度は、直径１０ｍｍ×高さ１０ｍｍの円柱体を成す多孔体又は測定対象の多孔体と同様にして前記寸法の円柱体を成す試験体を作製し、この多孔体又は試験体をロードセルを用いて１ｍｍ／ｍｉｎの速さで圧縮応力を負荷して、応力−ひずみ曲線を作成し、この曲線において応力が最大となった点から算出される。 The porous body preferably has a compressive strength of 2 MPa or more, and more preferably 10 MPa or more. When the porous body has a compressive strength of 2 MPa or more, it becomes difficult to be damaged regardless of a part to be compensated in the living body and various uses when it is formed as a bioabsorbable implant. That is, a porous body having a compressive strength of 2 MPa or more has a characteristic that it is difficult to break in addition to excellent bone healing and handling properties. The bioabsorbable implant formed of such a porous body can be used without any problems in various filling sites and various applications. The compressive strength is the same as that of a porous body forming a cylindrical body having a diameter of 10 mm × height of 10 mm or a porous body to be measured. Then, a compressive stress is applied at a speed of 1 mm / min to create a stress-strain curve, which is calculated from the point at which the stress is maximum in this curve.
前記生体吸収性インプラントは、前記特性を満足する前記多孔体のままとされ、又は、前記多孔体を所望の形状に成形して製造される。したがって、この発明に係る生体吸収性インプラントもこの多孔体と同様に前記特性を満足している。前記所望の形状は、補填される部位の形状と同様の形状、又は、この形状に相当する形状例えば相似形等が挙げられ、具体的には、顆粒状、粉末状、繊維状、ブロック状又はフィルム状等が挙げられる。 The bioabsorbable implant is left as the porous body that satisfies the above characteristics, or is manufactured by molding the porous body into a desired shape. Therefore, the bioabsorbable implant according to the present invention satisfies the above-mentioned characteristics as well as this porous body. Examples of the desired shape include a shape similar to the shape of the portion to be compensated, or a shape corresponding to this shape, for example, a similar shape, and specifically, a granular shape, a powder shape, a fiber shape, a block shape, or the like. A film form etc. are mentioned.
この発明に係る生体吸収性インプラントは、前記多孔体から形成され、前記特性を有し、特に、前記範囲の比較的大きな前記比（連通径／平均気孔径）を有しているから、生体内に埋設されると、生体組織が容易に侵入して速やかに置換され早期に癒合することができる。また、この発明に係る生体吸収性インプラントは、前記多孔体から形成され、前記特性を有し、特に、前記範囲の前記質量減少率を満たしているから、補填操作時及び／又は補填後等にも生体吸収性インプラントが崩壊も解体もしにくく、生体吸収性インプラントのハンドリング性に優れる。したがって、この発明に係る生体吸収性インプラントは、生体内に補填される生体インプラントとして、非常に有用である。そして、前記特性を満足する前記多孔体は、優れた骨癒合性と優れたハンドリング性とを併せ持つ生体吸収性インプラント又はその材料として非常に好適に用いられる。 The bioabsorbable implant according to the present invention is formed from the porous body, has the above characteristics, and particularly has the relatively large ratio (communication diameter / average pore diameter) in the range. When embedded in a living body, the living tissue easily invades and is quickly replaced and can heal early. In addition, the bioabsorbable implant according to the present invention is formed from the porous body and has the above characteristics, and particularly satisfies the mass reduction rate in the range, so that it can be used during and / or after filling operation. However, the bioabsorbable implant is not easily disintegrated or disassembled, and the handleability of the bioabsorbable implant is excellent. Therefore, the bioabsorbable implant according to the present invention is very useful as a bioimplant to be filled in a living body. And the said porous body which satisfies the said characteristic is used very suitably as a bioabsorbable implant which has the outstanding bone healing property and the outstanding handling property, or its material.
さらに、前記多孔体が前記範囲の圧縮強度を有していると、優れた骨癒合性及びハンドリング性に加えて、補填時等にも、また多様な補填部位及び用途等に使用されても損壊しにくく、この多孔体から成るこの発明に係る生体吸収性インプラントは、生体内に補填される生体インプラントとしてきわめて有用である。故に、この発明によれば、優れた骨癒合性と優れたハンドリング性と高い強度とをすべて兼ね備えた生体吸収性インプラント、及び、その製造方法を提供するという目的を達成することができる。 Furthermore, when the porous body has a compressive strength within the above range, in addition to excellent bone healing and handling properties, it can be damaged at the time of compensation or when used for various filling sites and applications. Therefore, the bioabsorbable implant according to the present invention comprising this porous body is extremely useful as a bioimplant that is filled in the living body. Therefore, according to the present invention, it is possible to achieve the object of providing a bioabsorbable implant having all of excellent bone healing properties, excellent handling properties and high strength, and a manufacturing method thereof.
この発明に係る生体吸収性インプラントの製造方法（以下、この発明に係る製造方法と称することがある。）は、生体吸収性ポリマー及びこの生体吸収性ポリマーに分散した生体活性セラミックスを含有する複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して、顆粒混合物を調製する工程と、前記顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る工程と、前記成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して、前記可溶性物質を溶出させる工程とを含有する生体吸収性インプラントの製造方法であり、この製造方法において、前記可溶性物質の顆粒は、前記生体吸収性ポリマーの融点との差が１０℃未満の融点を有し、前記複合体の顆粒との粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）が０．８〜１．３であり、前記加圧成形は、前記可溶性物質の融点及び前記生体吸収性ポリマーの融点のうち低い方の融点から３０℃低い温度未満の温度範囲となる加熱下で行われることを特徴とする。この発明に係る製造方法は、前記特徴を有する多孔体及び生体吸収性インプラントを製造するのに特に好適な方法である。 A method for producing a bioabsorbable implant according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as a production method according to the present invention) includes a bioabsorbable polymer and a composite containing a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer. The step of preparing a granule mixture by mixing the granule and the soluble substance granule, the step of pressure-molding the granule mixture under heating to obtain a molded product, and the soluble material dissolving the molded product A bioabsorbable implant comprising a step of leaching the soluble substance by immersing the soluble substance in the solvent, wherein the soluble substance granules differ from the melting point of the bioabsorbable polymer. Has a melting point of less than 10 ° C., the particle size ratio of the composite to the granules (composite granules / soluble material granules) is 0.8 to 1.3, Characterized in that it is carried out under heating as a melting point and lower temperature range of 30 ° C. lower than a temperature lower melting point of the melting point of the bioabsorbable polymer quality. The production method according to the present invention is a particularly suitable method for producing a porous body and a bioabsorbable implant having the above-mentioned characteristics.
この発明に係る製造方法においては、まず、生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスを準備する。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、前記した、この発明に係る生体吸収性インプラントにおける生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスと基本的に同様である。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、顆粒（粉末）、ペレット等の形態であってもよいが、これらを容易に混合することができる点で、顆粒であるのがよく、生体吸収性ポリマーよりも生体活性セラミックスの方が小さな粒径を有しているのがよい。生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスは、例えば、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で顆粒とされ、この顆粒を所望により例えば篩等によって分級することができる。生体吸収性ポリマーの顆粒は、その粒径が、例えば、１００〜５００μｍに、生体活性セラミックスの粒径は、その粒径が、例えば、０．１〜１００μｍ程度、好ましくは０．５〜１０μｍ程度にすることができる。 In the manufacturing method according to the present invention, first, a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic are prepared. The bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic are basically the same as the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic in the bioabsorbable implant according to the present invention described above. The bioabsorbable polymer and bioactive ceramics may be in the form of granules (powder), pellets, etc., but they are preferably granules in that they can be easily mixed. It is also preferable that the bioactive ceramic has a smaller particle size. The bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic are granulated by, for example, a known pulverization method such as freeze pulverization or a pulverization method, and the granule can be classified by, for example, a sieve if desired. The bioabsorbable polymer granules have a particle size of, for example, 100 to 500 μm, and the bioactive ceramics have a particle size of, for example, about 0.1 to 100 μm, preferably about 0.5 to 10 μm. Can be.
この発明に係る製造方法においては、このようにして準備した生体吸収性ポリマー及び生体活性セラミックスを混合して、複合体を調製する。生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとの混合は、例えば、加熱混練方法、より具体的には、ドライブレンド等によって混合した後に押出機等を用いて所定温度で溶融混練する方法が挙げられる。前記所定温度は、生体吸収性ポリマーの融点以上であると、生体吸収性ポリマー中に生体活性セラミックスが分散した複合体を調製することができる。この混合工程において、生体吸収性ポリマーと生体活性セラミックスとの混合割合は、これらの合計質量に対して、生体活性セラミックスが２０〜７０質量％であるのがよい。この範囲で生体活性セラミックスが生体吸収性ポリマーと混合されると、製造される生体吸収性インプラントが高い骨癒合性を発揮する。 In the manufacturing method according to the present invention, the bioabsorbable polymer thus prepared and the bioactive ceramic are mixed to prepare a composite. Examples of the mixing of the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic include a heat kneading method, more specifically, a method of melt kneading at a predetermined temperature using an extruder or the like after mixing by dry blending or the like. When the predetermined temperature is equal to or higher than the melting point of the bioabsorbable polymer, a composite in which bioactive ceramics are dispersed in the bioabsorbable polymer can be prepared. In this mixing step, the mixing ratio of the bioabsorbable polymer and the bioactive ceramic is preferably 20 to 70% by mass of the bioactive ceramic with respect to the total mass of these. When the bioactive ceramics are mixed with the bioabsorbable polymer in this range, the manufactured bioabsorbable implant exhibits high bone healing properties.
この発明に係る製造方法においては、次いで、調製した複合体を粉砕又は破砕等して顆粒状にする。複合体は、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で粉砕又は破砕されて顆粒とされ、この顆粒を所望により例えば篩等によって分級することができる。複合体の顆粒の粒径は、例えば、１００〜６００μｍにすることができる。 In the manufacturing method according to the present invention, the prepared composite is then pulverized or crushed into granules. The composite is pulverized or pulverized by a known pulverization method such as freeze pulverization or the like, or crushed into granules, and the granules can be classified by, for example, a sieve if desired. The particle size of the composite granule can be, for example, 100 to 600 μm.
この発明に係る製造方法においては、このようにして調製した複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合して顆粒混合物を調製する。混合方法は、複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒とを混合できれば特に限定されず、ドライブレンド法等の乾式混合等が挙げられる。 In the production method according to the present invention, a granule mixture is prepared by mixing the thus-prepared composite granules and the soluble substance granules. The mixing method is not particularly limited as long as the composite granule and the soluble material granule can be mixed, and examples thereof include dry mixing such as a dry blend method.
このときに混合される可溶性物質は、前記複合体の顆粒の粒径に応じて、粉砕又は破砕等して、顆粒にされる。すなわち、この顆粒は、前記複合体の顆粒との粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）が０．８〜１．３となる粒径を有していることが重要である。可溶性物質の顆粒が前記範囲の粒径比を有していると、顆粒混合物中で複合体の顆粒のみ及び可溶性物質の顆粒のみが集合又は凝集することなくこれらがよく混合され、後述する成形体において、可溶性物質の顆粒同士の接触部分及び複合体の顆粒同士の接触部分を共に十分に確保できる。その結果、製造される多孔体及び生体吸収性インプラントは、前記範囲の前記比（連通径／平均気孔径）を有する三次元的に連通した複数の気孔が形成されるにもかかわらず、複合体で形成される骨格部分によって前記質量減少率を十分に抑えることができる。故に、生体吸収性多孔質インプラントの骨癒合性とハンドリング性とを高い水準で両立することができる。骨癒合性とハンドリング性とを高い水準で両立することができる点で、前記粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）は、０．８〜１．２であるのが好ましく、０．９〜１．１であるのが特に好ましい。 The soluble substance mixed at this time is granulated by crushing or crushing according to the particle size of the granules of the composite. That is, it is important that the granule has a particle size ratio (composite granule / soluble substance granule) of 0.8 to 1.3 with respect to the composite granule. If the granule of the soluble substance has a particle size ratio in the above range, only the composite granule and only the soluble substance granule are mixed well in the granule mixture without aggregation or aggregation. In this case, the contact portion between the granules of the soluble substance and the contact portion between the granules of the composite can be sufficiently secured. As a result, the produced porous body and bioabsorbable implant are composites despite the formation of a plurality of three-dimensionally connected pores having the ratio (communication diameter / average pore diameter) in the above range. The mass reduction rate can be sufficiently suppressed by the skeleton formed by Therefore, the bone healing property and the handling property of the bioabsorbable porous implant can be achieved at a high level. The particle size ratio (composite granule / soluble substance granule) is preferably 0.8 to 1.2 in terms of achieving a high level of both the bone healing property and the handling property. It is especially preferable that it is .9 to 1.1.
可溶性物質は、凍結粉砕等の公知の粉砕方法又は破砕方法等で粉砕又は破砕され、所望により例えば篩等によって分級することができる。可溶性物質の顆粒は、篩による分級でその粒径を調整することができる。なお、粒径は、例えば、前記レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定することもできる。 The soluble substance is pulverized or crushed by a known pulverization method such as freeze pulverization or crushing method, and can be classified, for example, by a sieve or the like as desired. The granule of the soluble substance can be adjusted in particle size by classification with a sieve. In addition, a particle size can also be measured using the said laser diffraction type particle size distribution measuring apparatus, for example.
前記可溶性物質の顆粒は、複合体の顆粒と可溶性物質の顆粒との合計体積に対して、４０〜８０体積％の割合であるのが好ましく、４５〜７５体積％の割合で混合されるのが特に好ましい。前記割合でこれらの顆粒が混合されると、製造される多孔体及び生体吸収性インプラントの骨癒合性、ハンドリング性及び強度を高い水準で両立することができる。 The granule of the soluble substance is preferably 40 to 80% by volume, preferably 45 to 75% by volume, based on the total volume of the composite granule and the soluble substance granule. Particularly preferred. When these granules are mixed in the above-mentioned ratio, it is possible to achieve a high level of bone healing, handling and strength of the produced porous body and bioabsorbable implant.
この工程で用いられる可溶性物質は、後述する溶媒に溶解する物質であればよく、例えば、前記溶媒が水系溶媒である場合には水溶性化合物、前記溶媒が有機溶媒である場合には有機化合物等が挙げられる。前記水溶性化合物としては、例えば、糖類、セルロース類、タンパク質、無機化合物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリエチレンオキサイド、スルホン化ポリイソプレン、スルホン化ポリイソプレン共重合体等が挙げられる。前記糖類としては、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、デキストリン及び澱粉等の多糖類、ショ糖、麦芽糖、乳糖及びマンニット等が挙げられ、前記セルロース類としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース及びメチルセルロース等が挙げられ、前記無機化合物としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の塩類が挙げられる。前記有機化合物としては、例えば、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸エステル等の樹脂等が挙げられる。可溶性物質は、一種単独で使用することもできるし、また、二種以上を併用することもできる。 The soluble substance used in this step may be any substance that dissolves in the solvent described later. For example, when the solvent is an aqueous solvent, a water-soluble compound, and when the solvent is an organic solvent, an organic compound, etc. Is mentioned. Examples of the water-soluble compound include saccharides, celluloses, proteins, inorganic compounds, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylic acid, polyacrylate, polyethylene oxide, sulfonated polyisoprene, and sulfonated polyisoprene copolymers. Is mentioned. Examples of the saccharide include α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, γ-cyclodextrin, dextrin, starch and other polysaccharides, sucrose, maltose, lactose, mannitol, and the like. Examples thereof include hydroxypropyl cellulose and methyl cellulose. Examples of the inorganic compound include salts such as sodium chloride and potassium chloride. Examples of the organic compound include resins such as polyacrylic acid esters and polymethacrylic acid esters. A soluble substance can also be used individually by 1 type, and can also use 2 or more types together.
この発明に係る製造方法において、前記可溶性物質は、前記生体吸収性ポリマーの融点との差が１０℃未満の融点を有する可溶性物質を、用いることが重要である。このように、前記生体吸収性ポリマーの融点と近い融点を有する可溶性物質を選択して用いると、後述する顆粒混合物の成形時に、複合体の顆粒に含まれる生体吸収性ポリマーが溶融又は軟化することで複合体の顆粒が変形、溶着して複合体からなる強固な主骨格が形成されると共に、可溶性物質が溶融又は軟化することで可溶性物質が変形、溶着してなる、気孔の連通部となる気孔形成部分が形成される。ここで、融点差が１０℃未満であると、生体吸収性ポリマーと可溶性物質との溶融状態又は軟化状態をほぼ同じ程度にすることができ、前記強固な主骨格と前記気孔形成部分とを所望のように形成できると推測される。その結果、成形体は、複合体から成る主骨格と可溶性物質からなる比較的大きな連通径を形成しうる気孔形成部分とで、形成されるから、製造される多孔体及び生体吸収性インプラントは、前記範囲の前記比（連通径／平均気孔径）を有する三次元的に連通した複数の気孔が形成されるにもかかわらず、複合体で形成される骨格部分によって前記質量減少率を十分に抑えることができる。骨癒合性とハンドリング性とを高い水準で両立することができる点で、前記可溶性物質と前記生体吸収性ポリマーとの融点差は、５℃以下であるのが好ましく、３℃以下であるのが特に好ましい。なお、前記可溶性物質の融点は、前記生体吸収性ポリマーの融点との融点差が前記範囲内にあれば、前記生体吸収性ポリマーの融点よりも高くても低くてもよいが、前記可溶性物質の融点は、前記生体吸収性ポリマーの融点よりも前記融点差の範囲内で低いのが好ましい。 In the production method according to the present invention, it is important to use a soluble substance having a melting point of less than 10 ° C. as a difference from the melting point of the bioabsorbable polymer. As described above, when a soluble substance having a melting point close to that of the bioabsorbable polymer is selected and used, the bioabsorbable polymer contained in the granules of the composite is melted or softened when the granule mixture described later is formed. The composite granule is deformed and welded to form a strong main skeleton composed of the composite, and the soluble material is melted or softened, so that the soluble material is deformed and welded. A pore forming portion is formed. Here, if the difference in melting point is less than 10 ° C., the melted or softened state of the bioabsorbable polymer and the soluble substance can be made approximately the same, and the solid main skeleton and the pore-forming portion are desired. It is estimated that it can be formed as follows. As a result, the molded body is formed with a main skeleton made of a composite and a pore-forming portion that can form a relatively large communication diameter made of a soluble substance. Therefore, the produced porous body and bioabsorbable implant are: Despite the formation of a plurality of three-dimensional pores having the ratio (communication diameter / average pore diameter) in the above range, the mass reduction rate is sufficiently suppressed by the skeleton portion formed of the composite. be able to. The difference between the melting points of the soluble substance and the bioabsorbable polymer is preferably 5 ° C. or less, and preferably 3 ° C. or less, in that both the bone healing property and the handling property can be achieved at a high level. Particularly preferred. The melting point of the soluble substance may be higher or lower than the melting point of the bioabsorbable polymer as long as the difference between the melting point and the melting point of the bioabsorbable polymer is within the above range. The melting point is preferably lower than the melting point of the bioabsorbable polymer within the range of the melting point difference.
この発明に係る製造方法においては、次いで、得られた顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る。成形方法は、特に限定されず、例えば、金型プレス等を用いる方法が挙げられる。成形圧力は、特に限定されず、例えば、１０ＭＰａ以上とすることができ、その上限は例えば１００ＭＰａに設定することができる。 In the production method according to the present invention, the obtained granule mixture is then pressure-molded under heating to obtain a molded body. The molding method is not particularly limited, and examples thereof include a method using a mold press. The molding pressure is not particularly limited, and can be, for example, 10 MPa or more, and the upper limit can be set to 100 MPa, for example.
成形温度は、前記可溶性物質の融点及び前記生体吸収性ポリマーの融点のうち低い方の融点から３０℃低い温度未満の温度範囲とされることが重要である。成形温度を前記温度範囲に設定すると、可溶性物質及び生体吸収性ポリマーが融解することなく、顆粒混合物を成形することができるうえ、前記したように、複合体からなる強固な主骨格と可溶性物質からなる気孔形成部分とを形成することができる。その結果、生体吸収性多孔質インプラントの骨癒合性とハンドリング性とを高い水準で両立することができる。骨癒合性とハンドリング性とを高い水準で両立することができる点で、成形温度は、前記低い方の融点から２５℃低い温度以下の温度範囲とされるのが好ましく、前記低い方の融点から２０℃低い温度以下の温度範囲とされるのが特に好ましい。なお、前記前記可溶性物質の融点及び前記生体吸収性ポリマーの融点は、例えば、示差走査熱量計（ＤＳＣ）による測定値を採用することができる。 It is important that the molding temperature is a temperature range lower than the lower melting point of the melting point of the soluble substance and the melting point of the bioabsorbable polymer by less than 30 ° C. When the molding temperature is set within the above temperature range, the granule mixture can be molded without melting the soluble material and the bioabsorbable polymer, and as described above, from the strong main skeleton composed of the composite and the soluble material. The pore-forming part can be formed. As a result, it is possible to achieve a high level of both the bone healing property and the handling property of the bioabsorbable porous implant. The molding temperature is preferably set to a temperature range of 25 ° C. or lower from the lower melting point, from the lower melting point, in terms of being able to achieve both the bone fusion and handling properties at a high level. It is particularly preferable that the temperature range is 20 ° C. or lower. In addition, the measured value by a differential scanning calorimeter (DSC) can be employ | adopted for melting | fusing point of the said soluble substance and melting | fusing point of the said bioabsorbable polymer, for example.
この発明に係る製造方法において、成形温度は前記温度範囲に設定されるのが重要であり、顆粒混合物を容易に成形するには、成形温度は、前記温度範囲内であって前記生体吸収性ポリマーのガラス転移点Ｔｇ以上であるのがよい。例えば、前記生体吸収性ポリマーとしてポリ−Ｌ−乳酸（Ｔｇ６０℃、融点１８０℃（示差走査熱量計（ＤＳＣ）による測定値））を用いる場合には、成形温度は、１５０〜１８０℃の範囲から、前記温度範囲を満たす温度に設定することができる。なお、生体吸収性ポリマーのガラス転移点Ｔｇは、ＪＩＳ Ｋ７１２１により測定することができる。 In the production method according to the present invention, it is important that the molding temperature is set within the above temperature range. In order to easily mold the granule mixture, the molding temperature is within the above temperature range and the bioabsorbable polymer It is good that it is more than the glass transition point Tg. For example, when poly-L-lactic acid (Tg 60 ° C., melting point 180 ° C. (measured by a differential scanning calorimeter (DSC))) is used as the bioabsorbable polymer, the molding temperature is from 150 to 180 ° C. The temperature can be set to satisfy the temperature range. The glass transition point Tg of the bioabsorbable polymer can be measured according to JIS K7121.
このようにして成形された成形体は、複合体の生体吸収性ポリマーが溶着してなる強固な骨格部分と可溶性物質が溶着してなる気孔形成部分とから成り、前記骨格部分の内部又は表面に前記生体活性セラミックスが実質的に均一に分散されている。 The molded body thus formed is composed of a strong skeleton part formed by welding the bioabsorbable polymer of the composite and a pore-forming part formed by welding a soluble substance, and is formed inside or on the skeleton part. The bioactive ceramic is substantially uniformly dispersed.
この発明に係る製造方法においては、次いで、得られた成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して、前記可溶性物質を溶出させる。成形体の浸漬方法は、特に限定されず、前記溶媒の中に成形体をそのまま浸漬させてもよく、また、前記溶媒を攪拌してもよい。このとき、溶媒に浸漬させる成形体は、前記可溶性物質を溶出することができる程度の量であればよく、例えば、溶媒の質量に対して１〜１０質量％の割合である。浸漬条件は特に限定されず、例えば室温下で前記可溶性物質が溶出するまで行うことができる。 In the manufacturing method according to the present invention, the obtained molded body is then immersed in a solvent in which the soluble substance dissolves to elute the soluble substance. The method for immersing the molded body is not particularly limited, and the molded body may be immersed in the solvent as it is, or the solvent may be stirred. At this time, the molded body immersed in the solvent may be an amount that can elute the soluble substance, and is, for example, a ratio of 1 to 10% by mass with respect to the mass of the solvent. The immersion conditions are not particularly limited, and can be performed, for example, at room temperature until the soluble substance is eluted.
この工程において用いられる溶媒は、前記可溶性物質の種類に応じて選択される。例えば、可溶性物質として水溶性化合物を用いる場合には、この水溶性化合物を溶解させる水系溶媒、例えば、水、アルコール、アルコール水等が挙げられる。一方、可溶性物質として有機化合物を用いる場合には、この有機化合物を溶解させ、かつ前記生体吸収性ポリマーを溶解させない有機溶媒、例えば、前記生体吸収性ポリマーとしてポリ−Ｌ−乳酸を用いる場合には、アセトン、イソプロパノール等が挙げられる。生体吸収性インプラントは生体内に補填されるから、前記溶媒は、水系溶媒であるのが好ましく、水であるのが特に好ましい。 The solvent used in this step is selected according to the type of the soluble substance. For example, when a water-soluble compound is used as the soluble substance, an aqueous solvent for dissolving the water-soluble compound, for example, water, alcohol, alcohol water and the like can be mentioned. On the other hand, when an organic compound is used as the soluble substance, an organic solvent that dissolves the organic compound and does not dissolve the bioabsorbable polymer, for example, when poly-L-lactic acid is used as the bioabsorbable polymer. , Acetone, isopropanol and the like. Since the bioabsorbable implant is filled in the living body, the solvent is preferably an aqueous solvent, and particularly preferably water.
成形体を前記溶媒に浸漬させると、成形体を構成する可溶性物質すなわち前記気孔形成部分が徐々に溶出して、三次元的に連通した連通孔が形成され、複合体からなる骨格部分が残存した多孔質構造を有する多孔体となる。そして、この多孔体は、前記範囲の前記比（連通径／平均気孔径）及び前記質量減少率を有する。 When the molded body is immersed in the solvent, the soluble material constituting the molded body, that is, the pore-forming portion gradually elutes, forming three-dimensionally communicating holes, and the skeleton portion made of the composite remains. A porous body having a porous structure is obtained. And this porous body has the said ratio (communication diameter / average pore diameter) of the said range, and the said mass reduction rate.
この発明に係る製造方法においては、所望により、浸漬処理の後に、得られた多孔体の洗浄工程、乾燥工程等の後処理を行うこともできる。乾燥工程は、例えば、２０〜６０℃での減圧乾燥、加熱乾燥を採用できる。 In the manufacturing method according to the present invention, if desired, post-treatment such as a washing step and a drying step of the obtained porous body can be performed after the immersion treatment. The drying process can employ, for example, vacuum drying at 20 to 60 ° C. and heat drying.
この発明に係る製造方法においては、このようにして製造された多孔体又は乾燥した多孔体をそのまま、この発明に係る生体吸収性インプラントとすることができる。また、この発明に係る製造方法においては、所望により、前記のようにして製造された多孔体又は乾燥した多孔体を、補填部等の形状と同様の形状等に整形して、この発明に係る生体吸収性インプラントとすることもできる。 In the production method according to the present invention, the thus produced porous body or the dried porous body can be used as it is as the bioabsorbable implant according to the present invention. In addition, in the manufacturing method according to the present invention, the porous body manufactured as described above or the dried porous body is shaped into a shape similar to the shape of the filling portion or the like, if desired. It can also be a bioabsorbable implant.
この発明に係る製造方法においては、生体吸収性ポリマーの融点との差が１０℃未満の融点を有し、複合体の顆粒との粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）が０．８〜１．３にある可溶性物質の顆粒と複合体の顆粒とを混合して顆粒混合物を調製し、この顆粒混合物を可溶性物質の融点及び生体吸収性ポリマーの融点のうち低い方の融点から３０℃低い温度未満の温度範囲となる加熱下で加圧成形するので、得られる成形体の可溶性物質を溶出させると、前記比（連通径／平均気孔径）及び前記質量減少率が共に前記範囲内にある多孔体及び生体吸収性インプラントを製造することができる。 In the production method according to the present invention, the difference from the melting point of the bioabsorbable polymer is a melting point of less than 10 ° C., and the particle size ratio (composite granule / soluble substance granule) to the composite granule is 0. A granule mixture is prepared by mixing the granule of the soluble substance and the composite granule in 8 to 1.3 from the melting point of the soluble substance and the melting point of the bioabsorbable polymer. Since pressure molding is performed under heating in a temperature range lower than 30 ° C., the ratio (communication diameter / average pore diameter) and the mass reduction rate are both within the above range when the soluble material of the resulting molded body is eluted. Internal porous bodies and bioabsorbable implants can be produced.
この発明に係る生体吸収性インプラント及びその製造方法は、前記開示内容に限定されることはなく、本願発明の目的を達成することができる範囲において、種々の変更が可能である。 The bioabsorbable implant and the method for producing the same according to the present invention are not limited to the above-described disclosure, and various modifications can be made as long as the object of the present invention can be achieved.
（実施例１）
平均粒径約３５０μｍ、重量平均分子量２８０，０００、結晶化度７０％のポリ−Ｌ−乳酸（融点１８０℃（ＤＳＣ（リガク社製、型式「ＤＳＣ８２３０」）による測定値））、ＰＬＬＡと表記することがある。）の顆粒と、平均粒径約２μｍのβ−リン酸三カルシウム（以下、β−ＴＣＰと表記することがある。）の顆粒とを、質量比で７０：３０となるように混合し、２００℃に加熱しながら混練して、ポリ−Ｌ−乳酸にβ−ＴＣＰが分散してなる複合体を作製した。この後、この複合体を凍結粉砕にて粉砕し、篩分けによって平均粒径が３５０μｍの複合体の顆粒を得た。
Example 1
Poly-L-lactic acid having an average particle size of about 350 μm, a weight average molecular weight of 280,000, and a crystallinity of 70% (melting point: 180 ° C. (measured by DSC (manufactured by Rigaku Corporation, model “DSC8230”))) and PLLA Sometimes. ) And β-tricalcium phosphate (hereinafter sometimes referred to as β-TCP) granules having an average particle diameter of about 2 μm are mixed so as to have a mass ratio of 70:30. The mixture was kneaded while being heated at 0 ° C. to prepare a composite in which β-TCP was dispersed in poly-L-lactic acid. Thereafter, the composite was pulverized by freeze pulverization, and a composite granule having an average particle diameter of 350 μm was obtained by sieving.
この複合体の顆粒と、平均粒径が４２８μｍの球形をなすショ糖（融点１８０℃（ＤＳＣ（リガク社製、型式「ＤＳＣ８２３０」）による測定値））の顆粒とを、体積比で５０：５０となるように混合して、顆粒混合物を調製した。このときのショ糖と生体吸収性ポリマーとの融点差及び粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）を第１表に示した。 Granules of this composite and granules of sucrose having a mean particle size of 428 μm (melting point: 180 ° C. (DSC (measured by Rigaku Corporation, model “DSC8230”))) are 50:50 in volume ratio. To obtain a granule mixture. Table 1 shows the melting point difference and the particle size ratio (composite granules / soluble substance granules) between sucrose and the bioabsorbable polymer.
次いで、この顆粒混合物を１６０℃で加熱しながら６０ＭＰａの圧力で加圧成形して、成形体を得た。このときの成形温度とポリ−Ｌ−乳酸又はショ糖の融点との温度差を第１表に示した。次いで、この成形体１ｇを１００ｍＬの純水に１２時間浸漬してショ糖を溶出させ、ポリ−Ｌ−乳酸／β−ＴＣＰからなる複合体を主骨格とする多孔体を得た。この多孔体を乾燥して、実施例１の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２５０，０００、結晶化度は４０％であった。 Subsequently, this granule mixture was pressure-molded at a pressure of 60 MPa while being heated at 160 ° C. to obtain a molded body. The temperature difference between the molding temperature at this time and the melting point of poly-L-lactic acid or sucrose is shown in Table 1. Subsequently, 1 g of this molded body was immersed in 100 mL of pure water for 12 hours to elute sucrose to obtain a porous body having a complex composed of poly-L-lactic acid / β-TCP as a main skeleton. This porous body was dried to produce the bioabsorbable implant of Example 1. The poly-L-lactic acid constituting this bioabsorbable implant had a weight average molecular weight of 250,000 and a crystallinity of 40%.
ポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量はＧＰＣにより測定した。ＧＰＣ（東ソー社製、型式「ＨＬＣ−８１２０ＧＰＣ」）、及び、カラムとして、商品名「ＴＳＫｇｅｌ Ｓｕｐｅｒ ＨＭ−Ｈ」（東ソー社製）２本と、商品名「ＴＳＫｇｅｌ Ｓｕｐｅｒ ２０００」（東ソー社製）１本とを直列に接続して使用した。測定は、クロロホルムを溶媒として、流速０．３ｍＬ／ｍｉｎ、試料濃度０．５ｍｇ／ｍＬ、試料量１０μＬ、カラム温度４０℃の条件で行った。また、ポリ−Ｌ−乳酸結晶化度は、示差走査熱量計（リガク社製、型式「ＤＳＣ８２３０」）を用いて、測定温度３０〜２００℃、昇温速度５℃／ｍｉｎの条件で測定した。 The weight average molecular weight of poly-L-lactic acid was measured by GPC. GPC (manufactured by Tosoh Corporation, model “HLC-8120GPC”), and two column names “TSKgel Super HM-H” (manufactured by Tosoh Corporation) and a brand name “TSKgel Super 2000” (manufactured by Tosoh Corporation) 1 Used in series with the book. The measurement was performed using chloroform as a solvent under conditions of a flow rate of 0.3 mL / min, a sample concentration of 0.5 mg / mL, a sample amount of 10 μL, and a column temperature of 40 ° C. Further, the poly-L-lactic acid crystallinity was measured using a differential scanning calorimeter (manufactured by Rigaku Corporation, model “DSC8230”) under the conditions of a measurement temperature of 30 to 200 ° C. and a temperature increase rate of 5 ° C./min.
（実施例２）
前記複合体の顆粒の平均粒径を４２８μｍとしたこと以外は、実施例１と同様にして、実施例２の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２６０，０００、結晶化度は３５％であった。
（実施例３）
前記ショ糖の顆粒の平均粒径を３５０μｍとしたこと以外は、実施例２と同様にして、実施例３の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２４０，０００、結晶化度は３８％であった。
(Example 2)
A bioabsorbable implant of Example 2 was produced in the same manner as in Example 1 except that the average particle size of the composite granules was 428 μm. The poly-L-lactic acid constituting this bioabsorbable implant had a weight average molecular weight of 260,000 and a crystallinity of 35%.
(Example 3)
A bioabsorbable implant of Example 3 was produced in the same manner as in Example 2 except that the average particle diameter of the sucrose granules was 350 μm. The poly-L-lactic acid constituting the bioabsorbable implant had a weight average molecular weight of 240,000 and a crystallinity of 38%.
（比較例１）
前記成形温度を１２０℃に変更した以外は、実施例１と同様にして比較例１の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２７０，０００、結晶化度は３３％であった。
（比較例２）
前記複合体の顆粒の平均粒径を２８３μｍとしたこと以外は、実施例１と同様にして比較例２の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２６０，０００、結晶化度は３４％であった。
（比較例３）
前記ショ糖の顆粒の平均粒径を２８３μｍとしたこと以外は、実施例２と同様にして比較例３の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２６０，０００、結晶化度は３１％であった。
(Comparative Example 1)
A bioabsorbable implant of Comparative Example 1 was produced in the same manner as Example 1 except that the molding temperature was changed to 120 ° C. The poly-L-lactic acid constituting this bioabsorbable implant had a weight average molecular weight of 270,000 and a crystallinity of 33%.
(Comparative Example 2)
A bioabsorbable implant of Comparative Example 2 was produced in the same manner as Example 1 except that the average particle size of the composite granules was 283 μm. The poly-L-lactic acid constituting this bioabsorbable implant had a weight average molecular weight of 260,000 and a crystallinity of 34%.
(Comparative Example 3)
A bioabsorbable implant of Comparative Example 3 was produced in the same manner as in Example 2 except that the average particle diameter of the sucrose granules was 283 μm. The poly-L-lactic acid constituting the bioabsorbable implant had a weight average molecular weight of 260,000 and a crystallinity of 31%.
（比較例４）
実施例１と同様にして、平均粒径が２００μｍの複合体の顆粒を得た。この複合体の顆粒と、平均粒径が２００μｍの麦芽糖一水和物（融点１２０℃（ＤＳＣ（リガク社製、型式「ＤＳＣ８２３０」）による測定値））の顆粒とを、体積比で５０：５０となるように混合して、顆粒混合物を調製した。このときの可溶性物質の生体吸収性ポリマーとの融点差及び粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）を第１表に示した。次いで、この顆粒混合物を１６０℃で加熱しながら６０ＭＰａの圧力で加圧成形したところ、成形温度が麦芽糖一水和物の融点よりも４０℃高いため、麦芽糖一水和物が溶融して成形金型から流出し、成形体を得ることができなかった。
(Comparative Example 4)
In the same manner as in Example 1, composite granules having an average particle diameter of 200 μm were obtained. Granules of this complex and granules of maltose monohydrate (melting point: 120 ° C. (measured by DSC (manufactured by Rigaku Corporation, model “DSC8230”)) having an average particle size of 200 μm are 50:50 by volume ratio. To obtain a granule mixture. The melting point difference between the soluble substance and the bioabsorbable polymer and the particle size ratio (composite granules / soluble substance granules) are shown in Table 1. Next, when this granule mixture was pressure-molded at a pressure of 60 MPa while being heated at 160 ° C., the molding temperature was 40 ° C. higher than the melting point of maltose monohydrate. It flowed out of the mold and a molded product could not be obtained.
（比較例５）
比較例４と同様にして顆粒混合物を調製した。成形温度を１１０℃に変更したこと以外は、実施例１と同様にして、この顆粒混合物を成形して、比較例５の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２６０，０００、結晶化度は３６％であった。
（比較例６）
実施例１と同様にして、平均粒径が３５０μｍの複合体の顆粒を得た。この複合体の顆粒と、平均粒径が３５０μｍの塩化ナトリウム（融点８００℃（ＤＳＣ（リガク社製、型式「ＤＳＣ８２３０」）による測定値））の顆粒とを、体積比で５０：５０となるように混合して、顆粒混合物を調製した。このときの塩化ナトリウムと生体吸収性ポリマーとの融点差及び粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）を第１表に示した。次いで、実施例１と同様にして、この顆粒混合物を加圧成形し、得られた成形体を純水に浸漬して塩化ナトリウムを溶出させて、比較例６の生体吸収性インプラントを製造した。この生体吸収性インプラントを構成するポリ−Ｌ−乳酸の重量平均分子量は２４０，０００、結晶化度は４２％であった。
(Comparative Example 5)
A granule mixture was prepared in the same manner as in Comparative Example 4. A bioabsorbable implant of Comparative Example 5 was produced by molding this granule mixture in the same manner as in Example 1 except that the molding temperature was changed to 110 ° C. The poly-L-lactic acid constituting this bioabsorbable implant had a weight average molecular weight of 260,000 and a crystallinity of 36%.
(Comparative Example 6)
In the same manner as in Example 1, composite granules having an average particle size of 350 μm were obtained. Granules of this complex and granules of sodium chloride having an average particle size of 350 μm (melting point: 800 ° C. (measured by DSC (manufactured by Rigaku Corporation, model “DSC8230”)) are 50:50 in volume ratio. To prepare a granule mixture. The melting point difference and particle size ratio (composite granules / soluble substance granules) between sodium chloride and the bioabsorbable polymer at this time are shown in Table 1. Next, in the same manner as in Example 1, this granule mixture was subjected to pressure molding, and the obtained molded body was immersed in pure water to elute sodium chloride, thereby producing a bioabsorbable implant of Comparative Example 6. The poly-L-lactic acid constituting this bioabsorbable implant had a weight average molecular weight of 240,000 and a crystallinity of 42%.
このようにして製造した実施例１〜３及び比較例１〜６の生体吸収性インプラントの気孔率、平均気孔径、連通径、前記質量減少率及び圧縮強度を前記測定方法により測定し、また、前記比（連通径／平均気孔径）を算出して、その結果を第１表に示した。なお、連通径は、水銀ポロシメーター（マイクロメリティックス社製、型式「オートポアＩＶ ９５１０」）を用いて、測定圧力２〜２０７ＭＰａの条件で測定した。 The porosity, average pore diameter, communication diameter, mass reduction rate and compressive strength of the bioabsorbable implants of Examples 1 to 3 and Comparative Examples 1 to 6 thus manufactured were measured by the measurement method, The ratio (communication diameter / average pore diameter) was calculated, and the results are shown in Table 1. The communication diameter was measured using a mercury porosimeter (manufactured by Micromeritics, model “Autopore IV 9510”) under a measurement pressure of 2 to 207 MPa.
実施例２並びに比較例１及び３の生体吸収性インプラントを切断した断面を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察し、観察断面の写真を撮影した。得られた写真をそれぞれ図１〜図３に示す。これらの図において、白色部分は複合体から成る骨格部分であり、黒色部分が気孔である。 The cross section obtained by cutting the bioabsorbable implants of Example 2 and Comparative Examples 1 and 3 was observed with a scanning electron microscope (SEM), and a photograph of the observed cross section was taken. The obtained photographs are shown in FIGS. In these drawings, the white part is a skeleton part composed of a composite, and the black part is a pore.
第１表に示されるように、実施例１〜３はいずれも、生体吸収性ポリマーの融点との差が１０℃未満の融点を有し、複合体の顆粒との粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）が０．８〜１．３にあるショ糖の顆粒と複合体の顆粒とを混合して顆粒混合物を調製し、この顆粒混合物をショ糖の融点及び生体吸収性ポリマーの融点から２０℃低い温度で加圧成形して、生体吸収性インプラントを製造している。 As shown in Table 1, all of Examples 1 to 3 have a melting point that is less than 10 ° C. from the melting point of the bioabsorbable polymer, and the particle size ratio of the composite to the composite granule (of the composite A granule mixture is prepared by mixing sucrose granules having a granule / soluble substance) of 0.8 to 1.3 and a composite granule, and the granule mixture is mixed with the melting point of sucrose and a bioabsorbable polymer. A bioabsorbable implant is produced by pressure molding at a temperature 20 ° C. lower than the melting point of
したがって、実施例１〜３の生体吸収性インプラントはいずれも、前記比（連通径／平均気孔径）が０．３５以上であり、前記質量減少率が１０質量％以下であった。このように、これらの生体吸収性インプラントはいずれも、前記比（連通径／平均気孔径）が比較的大きいから、生体内に補填されると、生体組織が容易に侵入することができ、その結果、優れた骨癒合性を発揮することが容易に推測される。また、これらの生体吸収性インプラントはいずれも、前記比（連通径／平均気孔径）が比較的大きいにもかかわらず、１０質量％以下の前記質量減少率を有しており、補填操作時及び／又は補填後等に崩壊も解体もしにくくハンドリング性に優れることが容易に推測される。 Therefore, in all of the bioabsorbable implants of Examples 1 to 3, the ratio (communication diameter / average pore diameter) was 0.35 or more, and the mass reduction rate was 10 mass% or less. Thus, since all of these bioabsorbable implants have a relatively large ratio (communication diameter / average pore diameter), living tissue can easily invade when supplemented into the living body. As a result, it is easily estimated that excellent bone healing properties are exhibited. In addition, all of these bioabsorbable implants have the mass reduction rate of 10% by mass or less in spite of the relatively large ratio (communication diameter / average pore diameter). It is easily assumed that the material is not easily disintegrated or dismantled after compensation and has excellent handling properties.
また、図１に示されるように、実施例２の生体吸収性インプラントの写真は、白色部分の複合体から成る骨格部分も黒色部分の気孔も共に散在することも孤立することもなく形成されており、前記推測を十分に裏付けるものであった。 In addition, as shown in FIG. 1, the bioabsorbable implant of Example 2 is formed without both the skeletal part composed of the white part complex and the black part pores scattered or isolated. It was sufficient to support the above assumption.
これに対して、比較例１の生体吸収性インプラントは、成形温度が前記範囲内に設定されてないから、前記質量減少率が大きかった。比較例２の生体吸収性インプラントは、粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）が０．８未満であるから、前記比（連通径／平均気孔径）が小さかった。比較例３の生体吸収性インプラントは、粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）が１．３超えているから、前記質量減少率が大きかった。比較例４〜６の生体吸収性インプラントは、可溶性物質の融点と生体吸収性ポリマーの融点との差が大きいから、前記比（連通径／平均気孔径）が小さく、及び／又は、前記質量減少率が大きかった。このように、前記比（連通径／平均気孔径）が小さいと、生体内に補填されても、生体組織が生体吸収性インプラントに侵入することができず、優れた骨癒合性を発揮することができないと容易に推測される。また、前記質量減少率が大きいと、補填操作時及び／又は補填後等に崩壊又は解体しやすくハンドリング性に劣ることが容易に推測される。 In contrast, the bioabsorbable implant of Comparative Example 1 had a large mass reduction rate because the molding temperature was not set within the above range. The bioabsorbable implant of Comparative Example 2 had a particle size ratio (composite granule / soluble substance granule) of less than 0.8, so the ratio (communication diameter / average pore diameter) was small. The bioabsorbable implant of Comparative Example 3 had a large mass reduction ratio because the particle size ratio (composite granules / soluble substance granules) exceeded 1.3. Since the bioabsorbable implants of Comparative Examples 4 to 6 have a large difference between the melting point of the soluble substance and the melting point of the bioabsorbable polymer, the ratio (communication diameter / average pore diameter) is small and / or the mass is decreased. The rate was great. As described above, when the ratio (communication diameter / average pore diameter) is small, the living tissue cannot enter the bioabsorbable implant even when it is filled in the living body, and exhibits excellent bone healing properties. It is easily guessed that this is not possible. Moreover, when the said mass reduction rate is large, it is easy to estimate that it is easy to disintegrate or dismantle at the time of filling operation and / or after filling etc. and is inferior in handling property.
また、図２及び図３に示されるように、比較例１の生体吸収性インプラントの写真は前記骨格部分が孤立しており、比較例３の生体吸収性インプラントの写真は細く小さな複数の骨格部分が散在しており、前記推測を十分に裏付けるものであった。 Also, as shown in FIGS. 2 and 3, in the photograph of the bioabsorbable implant of Comparative Example 1, the skeleton portion is isolated, and the photograph of the bioabsorbable implant of Comparative Example 3 is a plurality of thin and small skeleton portions. Were scattered, which fully supported the above assumption.
Claims (2)
前記多孔体は、気孔が連通して成る連通部の径の平均気孔径に対する比が０．３５以上であり、周波数７０Ｈｚで５分間振とうしたときの質量減少率が１０質量％以下であることを特徴とする生体吸収性多孔質インプラント。 A bioabsorbable porous implant comprising a porous body containing a bioabsorbable polymer and a bioactive ceramic dispersed in the bioabsorbable polymer,
The porous body has a ratio of a diameter of a communicating portion formed by communicating pores to an average pore size of 0.35 or more, and a mass reduction rate of 10% by mass or less when shaken at a frequency of 70 Hz for 5 minutes. A bioabsorbable porous implant characterized by.
前記顆粒混合物を加熱下で加圧成形して、成形体を得る工程と、
前記成形体を前記可溶性物質が溶解する溶媒に浸漬して、前記可溶性物質を溶出させる工程とを含有する生体吸収性多孔質インプラントの製造方法であって、
前記可溶性物質の顆粒は、前記生体吸収性ポリマーの融点との差が１０℃未満の融点を有し、前記複合体の顆粒との粒径比（複合体の顆粒／可溶性物質の顆粒）が０．８〜１．３であり、
前記加圧成形は、前記可溶性物質の融点及び前記生体吸収性ポリマーの融点のうち低い方の融点から３０℃低い温度未満の温度範囲となる加熱下で行われることを特徴とする生体吸収性多孔質インプラントの製造方法。 Mixing a granule of a composite containing a bioabsorbable polymer and bioactive ceramics dispersed in the bioabsorbable polymer and a granule of a soluble substance to prepare a granule mixture;
Pressure-molding the granule mixture under heating to obtain a molded body;
Immersing the molded body in a solvent in which the soluble substance dissolves, and eluting the soluble substance, and a method for producing a bioabsorbable porous implant,
The granules of the soluble substance have a melting point that is less than 10 ° C. from the melting point of the bioabsorbable polymer, and the particle size ratio (composite granules / soluble substance granules) with the composite granules is 0. .8 to 1.3,
The pressure-molding is performed under heating in a temperature range from a lower melting point of the soluble substance and a melting point of the bioabsorbable polymer to a temperature lower than 30 ° C. Of producing a quality implant.
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