JP5336847B2 - スタチンによる慢性閉塞性肺疾患治療 - Google Patents

スタチンによる慢性閉塞性肺疾患治療 Download PDF

Info

Publication number
JP5336847B2
JP5336847B2 JP2008522583A JP2008522583A JP5336847B2 JP 5336847 B2 JP5336847 B2 JP 5336847B2 JP 2008522583 A JP2008522583 A JP 2008522583A JP 2008522583 A JP2008522583 A JP 2008522583A JP 5336847 B2 JP5336847 B2 JP 5336847B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
hmg
coa reductase
salt
reductase inhibitor
obstructive pulmonary
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2008522583A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2008001752A1 (ja
Inventor
憲歳 永谷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
National Cerebral and Cardiovascular Center
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
National Cerebral and Cardiovascular Center
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd, National Cerebral and Cardiovascular Center filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority to JP2008522583A priority Critical patent/JP5336847B2/ja
Publication of JPWO2008001752A1 publication Critical patent/JPWO2008001752A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5336847B2 publication Critical patent/JP5336847B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎の治療もしくは予防のための医薬、および、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の薬理的に有効な量を温血動物（特に、ヒト）に投与することによる慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎の治療もしくは予防のための方法に関する。
慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease: COPD；以下、COPDともいう）は、肺組織の破壊により特徴づけられる肺気腫、気管支における粘液分泌の亢進により特徴づけられる慢性気管支炎、および、不可逆的で持続的な気道閉塞の組み合わせにより生じる病態であり、可逆的な気道閉塞として定義される喘息とは明確に区別される（Nippon Rinsyo, 第61巻，第12号，p.2058-2070）。COPDは、慢性の咳、痰および呼吸困難を主症状とし、肺機能の低下および体重減少等の症状を伴う（Boer, W. I., Expert Opin. Investig. Drugs, 2003年，第12巻，第7号，p.1067-1086；Jeffery, P. K., Respir. Crit. Care Med., 2001年，第164巻，p.s28-s38等）。種々の医薬のCOPDへの適用が研究されているが、確立されたCOPDの治療薬は未だ見出されておらず、副作用の少ないより有効なCOPDの治療薬の開発が望まれている（Alsaeedi, A.ら., Am. J. Med., 2002年，第113巻，p.59-65等）。
（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という）は、高脂血症治療薬としてよく知られている（例えば、特許文献１参照）。代表的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるプラバスタチンは、高脂血症患者を対象とした臨床試験において、動脈硬化症、冠状動脈疾患および糖尿病の発症抑制効果（予防効果）を示すことが報告されている（例えば、非特許文献１乃至３参照）。しかしながら、プラバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、COPDの治療もしくは予防効果を示すことは、知られていない。
米国特許第4346227号明細書 MacMahon, S.ら，Circulation, 1998年，第97巻，p.1784-1790. Shepherd, J.ら，Lancet, 2002年，第360巻，p.1623-1630. Freeman, D. J.ら, Circulation, 2001年，第103巻，p.357-362.
本発明者らは、COPDの治療もしくは予防のための医薬について鋭意研究を行い、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、肺機能の改善、ならびに、肺および気管支の上皮細胞の組織学的改善等の点において優れた作用を示すことから、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎（好適には、慢性閉塞性肺疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬として有用であることを見出した。本発明は、上記の知見に基づき完成された。
本発明は、
（１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎の治療もしくは予防のための医薬、
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための医薬、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される（１）または（２）に記載された医薬、または、
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１）または（２）に記載された医薬を提供する。
本発明は、また、
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の薬理学的に有効な量を温血動物に投与することによる慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎の治療もしくは予防のための方法、
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の薬理的に有効な量を温血動物に投与することによる慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための方法、
（７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される（５）または（６）に記載された方法、
（８）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（５）または（６）に記載された方法、
（９）温血動物が、ヒトである（５）乃至（８）のいずれかに記載された方法、
（１０）慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎の治療もしくは予防のための医薬を製造するためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用、
（１１）慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための医薬を製造するためのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の使用、
（１２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される（１０）または（１１）に記載された使用、または、
（１３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１０）または（１１）に記載された使用
を提供する。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を示す化合物であれば、特に限定はなく、例えば、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）、または、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり得、好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、または、ロスバスタチンであり、より好適には、プラバスタチンまたはロスバスタチンであり、最も好適には、プラバスタチンである。
プラバスタチンは、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）に記載された、(+)-(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[(S)-2-メチルブチリルオキシ]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1-ナフチル]ヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記プラバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。ロバスタチンは、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）に記載された、(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル (S)-2-メチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。シンバスタチンは、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）に記載された、(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル 2,2-ジメチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。フルバスタチンは、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）に記載された、(±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記フルバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。セリバスタチンは、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）に記載された、(3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジ-(1-メチルエチル)-5-メトキシメチルピリジン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記セリバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。アトルバスタチンは、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）に記載された、(3R,5S)-7-[2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-フェニルアミノカルボニル-1H-ピロール-1-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記アトルバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。ピタバスタチンは、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）に記載された、(E)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4’-(4”-フルオロフェニル)-2’-シクロプロピルキノリン-3’-イル]-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ピタバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。ロスバスタチンは、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6(E)-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ロスバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。
本発明の「薬理上許容される塩」は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がカルボキシル基を有する場合に、塩基と反応させることにより形成される塩を示す。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、アルカリ金属塩である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がプラバスタチンである場合、最も好適な塩は、ナトリウム塩である。
以下に、主なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の平面構造式を示す。
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が不正炭素を有する場合には、そのラセミ体、光学異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に包含される。また、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の水和物および溶媒和物は、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に包含される。
本発明の有効成分として、１種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を単独で用いることができ、また、２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を用いることもできる。２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を用いる場合には、同時に用いることもでき、また、時間を置いて別々に用いることもできる。
本発明において、慢性閉塞性肺疾患は、肺組織の破壊により特徴づけられる肺気腫、気管支における粘液分泌の亢進により特徴づけられる慢性気管支炎、および、不可逆的で持続的な気道閉塞の組み合わせにより生じる病態であり、可逆的な気流閉塞として定義される喘息とは明確に区別される。本発明において、肺気腫は、慢性閉塞性肺気腫を含み、慢性気管支炎は、呼吸細気管支炎および慢性喘息性気管支炎を含む。
現在、COPDの病態を的確に反映する有効なモデルは多くは知られておらず、エステラーゼ誘起性肺気腫モデルが最も有効なCOPDの病態モデルであると考えられている。これまで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（特に、プラバスタチン）が当該モデルにおいて有効な作用を示すことは知られていない。また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の肺疾患への適用が検討されてはいるが、用いられている病態モデル（例えば、LPS刺激モデル）はいずれもCOPDの病態を的確に反映するものではなく、示された実験データはいずれもＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のCOPDへの適用可能性を実証または示唆するものではない。本発明は、エステラーゼ誘起性肺気腫モデルにおいて、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（特に、プラバスタチン）が肺機能の改善、ならびに、肺および気管支の上皮細胞の組織学的改善等の点において、優れた作用を示すことを初めて示した。すなわち、本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のCOPDへの適用可能性を初めて実証したものである。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、公知の方法［例えば、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）等］またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を医薬［特に、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎（好適には、慢性閉塞性肺疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬］として使用する場合には、それ自体を原末として投与することができ、あるいは適宜の薬理上許容される賦形剤、結合剤等と混合して製造される錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤、乳剤、吸入剤もしくはエアロゾル剤等の製剤として、経口的に、または、同様に製造される注射剤、坐剤もしくは貼付剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファー化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
結合剤は、例えば、上記の賦形剤に示された化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤に示された化合物；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；ＤＬロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができる。その投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．０１mg/kg（好適には、０．０５mg/kg）、上限５００mg/kg（好適には、１００mg/kg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．００２mg/kg（好適には、０．０１mg/kg）、上限１００mg/kg（好適には、２０mg/kg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、肺機能の改善、ならびに、肺および気管支の上皮細胞の組織学的改善等の点において優れた作用を示すことから、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎（好適には、慢性閉塞性肺疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬として有用である。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2006‐180282の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
（図１Ａ）肺組織の拡大図；（図１Ｂ）平均肺胞径。 （図２Ａ）肺容積；（図２Ｂ）静肺コンプライアンス。
以下、実施例および製剤例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１に記載された試験は、下記の文献１および２を参照して行われた。
文献１：Snider GL, Lucey EC, Stone PJ., Am. Rev. Respir. Dis., 1986, 133, 149-169.；
文献２：Hayes JA, Korthy A, Snider GL., J. Pathol., 1975, 117, 1-14.
実施例１で使用されるプラバスタチンは、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）に記載された方法に従って製造することができる。
（実施例１）ラット肺気腫モデルを用いた試験
（１）方法
試験には雄性ラット170-220gを用いた。文献１に記載された方法に従って、豚膵エラスターゼ（600 U/kg）の気管内投与により、ラット肺気腫モデルを作製した。ラットにプラバスタチン（50mg/kg/day）または蒸留水を連続して４週間、経口投与した。
ラットの肺容積を肺内外圧較差25cmH2Oの条件下で測定した。また、肺のコンプライアンスを小動物用ベンチレーター（flexiVent；Scireq, Montreal, PQ, Canada）を用いて測定した。肺のコンプライアンスは、肺の伸びやすさを表す指標であり、数値が大きいほど肺機能が低下していることを示す。
（２）結果
本試験において肺の形態学的分析および機能分析を行った。図１Ｂは、平均肺胞径を、図２Ａは、肺容積を、図２Ｂは、静肺コンプライアンスをそれぞれ示す。図１および２において、「Sham」は、エラスターゼを投与しない群（以下、Sham群という）を、「Elastase」は、蒸留水を投与した群（以下、Elastase群という）を、「Elastase/statin」は、プラバスタチンを投与した群（以下、Elastase/statin群という）をそれぞれ示す。本試験においてエラスターゼの気管内注射により肺に肺気腫変化が誘導されたことは、形態学的分析（図１Ｂの中央カラムに示された平均肺胞径の増加）、および、機能分析（図２Ａおよび図２Ｂの中央カラムにそれぞれ示された肺容積および静肺コンプライアンスの増加）により確認された。実験動物へのエラスターゼ等のタンパク質分解酵素の気管内注射によって肺気腫が誘導されることはこれまでに十分に実証されており(文献１)、また、上記の所見は文献２に報告されている結果とも一致した。
Elastase群では肺胞壁の破壊を伴う気腔拡大の発生が観察され（図１Ａの中央カラム）、平均肺胞径は、Elastase群ではSham群と比較して有意に増大したが、Elastase/statin群ではElastase群と比較して有意に縮小した（図１Ｂ）。また、肺容積は、Elastase群ではSham群と比較して有意に増大したが、Elastase/statin群ではElastase群と比較して有意に縮小し、Elastase/statin群の肺容積は、Sham群と同程度であった（図２Ａ）。さらに、静肺コンプライアンスは、Elastase群ではSham群と比較して有意に増大したが、Elastase/statin群ではElastase群と比較して有意に縮小した（図２Ｂ）。
以上より本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、平均肺胞径、肺容積、および、静肺コンプライアンスの増大の抑制効果を有することが示された。したがって、本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、肺機能の改善、ならびに、肺および気管支の上皮細胞の組織学的改善等の点において優れた作用を示すことから、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎（好適には、慢性閉塞性肺疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬として有用である。
（製剤例１）錠剤
プラバスタチンナトリウム10部、乳糖71.55部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH21、信越化学工業）20部、結晶セルロース（アビセルPH101、旭化成工業）20部、および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンFL2、富士化学工業）6.5部をヘンシェルミキサー（三井鉱山）で混合した後、得られた混合物に10％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）水溶液13部および適量の水を加え、ヘンシェルミキサーで練合する。得られた練合物を通気乾燥機で60℃で、1時間乾燥する。得られた乾燥物をφ1mmのスクリーンを装着したパワーミル（ダルトン）で整粒して、得られた顆粒129.35部およびステアリン酸マグネシウム（日本油脂）0.65部をV字型ミキサー（徳寿製作所）で混合する。得られた混合物を打錠して、径7.0mmの錠剤を製造する。
（製剤例２）エアロゾル剤
プラバスタチンナトリウム、エアロゾル用推進剤（例えば、トリクロロモノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタンのようなクロロフルオロカーボン類）、および、必要に応じて界面活性剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）を用いて、周知の方法（例えば、欧州特許第556239号明細書）で製造する。例えば、以下のとおりである。
プラバスタチンナトリウム0.005部、ソルビタントリオレエート0.1部、並びに、トリクロロモノフルオロメタンおよびジクロロジフルオロメタンの混合物（混合比：2/3；計99.895部）を混合して得られる懸濁液を投薬バルブを有するエアロゾル容器に注入する。１回の噴出量は、好ましくは、50μlである。プラバスタチンナトリウムの割合は適宜増減することができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、肺機能の改善、ならびに、肺および気管支の上皮細胞の組織学的改善等の点において優れた作用を示すことから、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎（好適には、慢性閉塞性肺疾患）の治療もしくは予防（好適には、治療）のための医薬として有用である。

Claims (2)

  1. プラバスタチンを有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患、肺気腫または慢性気管支炎の治療もしくは予防のための医薬。
  2. プラバスタチンを有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の治療もしくは予防のための医薬。
JP2008522583A 2006-06-29 2007-06-26 スタチンによる慢性閉塞性肺疾患治療 Expired - Fee Related JP5336847B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008522583A JP5336847B2 (ja) 2006-06-29 2007-06-26 スタチンによる慢性閉塞性肺疾患治療

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006180282 2006-06-29
JP2006180282 2006-06-29
JP2008522583A JP5336847B2 (ja) 2006-06-29 2007-06-26 スタチンによる慢性閉塞性肺疾患治療
PCT/JP2007/062768 WO2008001752A1 (fr) 2006-06-29 2007-06-26 Traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive par une statine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2008001752A1 JPWO2008001752A1 (ja) 2009-11-26
JP5336847B2 true JP5336847B2 (ja) 2013-11-06

Family

ID=38845516

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008522583A Expired - Fee Related JP5336847B2 (ja) 2006-06-29 2007-06-26 スタチンによる慢性閉塞性肺疾患治療

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP5336847B2 (ja)
WO (1) WO2008001752A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021024825A (ja) * 2019-08-06 2021-02-22 国立大学法人京都大学 粘液線毛クリアランス機能改善剤

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004115500A (ja) * 2002-08-02 2004-04-15 Sankyo Co Ltd ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物
KR20060004834A (ko) * 2004-07-10 2006-01-16 이상도 심바스타틴을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환의예방 및 치료용 약제학적 조성물
WO2006008437A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-26 Astrazeneca Ab Combinations of stattins with bronchodilators

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004115500A (ja) * 2002-08-02 2004-04-15 Sankyo Co Ltd ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物
KR20060004834A (ko) * 2004-07-10 2006-01-16 이상도 심바스타틴을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환의예방 및 치료용 약제학적 조성물
WO2006008437A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-26 Astrazeneca Ab Combinations of stattins with bronchodilators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012018692; ＭＯＲＩＭＯＴＯ，Ｋ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ　Ｅｎｈａｎｃｅｓ　Ｃｌｅａｒａｎｃｅ　ｏｆ　Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ　Ｃｅｌｌｓ　（Ｅｆｆｅｒｏｃｙｔｏｓｉｓ）　ｗｉｔｈ　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　Ｏｂｓｔｒ' Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｖｏｌ．１７６，　Ｎｏ．１２, 20060615, ｐ．７６５７-７６６５ *
JPN6013000537; ＬＥＥ，Ｊ．Ｈ．　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｃｉｇａｒｅｔｔｅ　ｓｍｏｋｉｎｇ-ｉｎｄｕｃｅｄ　ｅｍｐｈｙｓｅｍａ　ａｎｄ　ｐｕｌｍｏｎａｒｙ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ｒａｔ　ｌｕｎｇｓ' Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ． Ｖｏｌ．１７２，　Ｎｏ．８, 2005, ｐ．９８７-９９３ *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008001752A1 (fr) 2008-01-03
JPWO2008001752A1 (ja) 2009-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7776354B2 (en) Remedies for glomerular diseases
EP2359826B1 (en) Combination of HMG-COA reductase inhibitor rosuvastatin with a phosphodiesterase 4 inhibitor, such as roflumilast, roflumilast-N-oxide for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
JP2015078238A (ja) １種または複数のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を含む安定的な医薬組成物
US20150272944A1 (en) Novel triglyceride reducing agent
WO2012141160A1 (ja) ピタバスタチン含有製剤及びその製造方法
JP5336847B2 (ja) スタチンによる慢性閉塞性肺疾患治療
US20050182036A1 (en) Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor
AU2004233691B2 (en) Sugar intake-ability enhancer
US9345671B2 (en) Adiponectin production enhancer
JP2005522490A (ja) Ｐｔｘ３遺伝子発現抑制方法
JP2002145774A (ja) 医薬組成物
CN103476414B (zh) 季铵盐类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
AU4699099A (en) Compositions and methods for treating elevated blood cholesterol
US20030031720A1 (en) Method for producing pharmaceutical dosage forms
WO2012046772A1 (ja) リンパ浮腫予防治療剤
JP2013526499A (ja) キサンチンオキシダーゼ阻害剤およびスタチンの合剤およびその使用
JP2006193515A (ja) ドライアイ治療剤
JP2004115500A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤を含有する医薬組成物
JP2003306445A (ja) 新規なトロンボモジュリン発現促進剤
JP2004010501A (ja) 固形製剤及びその製造方法
WO2017209158A1 (ja) 医薬組成物
JP2005232151A (ja) 糖取り込み能増強剤
JP2004051630A (ja) 虚血再灌流不整脈の抑制剤
JP2006063066A (ja) 抗動脈硬化作用を有する医薬組成物
WO2006011551A1 (ja) 抗動脈硬化作用を有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
RD01 Notification of change of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426

Effective date: 20080926

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20080926

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20091016

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091016

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20100421

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712

Effective date: 20100916

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120417

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120613

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120703

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130115

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130418

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20130418

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20130418

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20130716

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20130802

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5336847

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees