JP5298019B2 - 置換された2−フェニル−ベンゾイミダゾールおよび医薬品としてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
の2−フェニル−ベンゾイミダゾールの誘導体に関する。特に、式Iの化合物は、酵素内皮NOシンターゼの発現をアップレギュレーションし、該酵素の発現の増加した状態もしくはNOレベルの増加した状態または低下したNO濃度の正常化が所望されるような状態に適用され得る。本発明はさらに、式Iの化合物の製造方法、それらを含む医薬組成物、ならびに内皮NOシンターゼの発現の刺激のため、または例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症、冠状動脈疾患、高血圧症および心機能不全(cardiac insufficiency)のような心臓血管障害を含む種々の疾患の処置のための医薬を製造するための式Iの化合物の使用に関する。
Xは、=C(−R1)−および=N−から選択され;
Rは、ハロゲン、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルコキシ−(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−(((C1−C6)−アルキル)アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、シアノ、(C1−C6)−アルキルスルフィニル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され、全てのR基は互いに独立しており、かつ同一であるかまたは異なっていてよく;
R1は、水素および(C1−C6)−アルキルから選択され、全てのR1基は互いに独立しており、かつ同一であるかまたは異なっていてよく;
R2およびR3は、互いに独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル−ヒドラジノカルボニルおよびC(=NR4)−NHR5から選択されるが、ただしR2およびR3が両方とも水素および(C1−C6)−アルキルから選択されるのではなく;
R4は、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル−オキシ、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル−オキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル−オキシ、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−オキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルから選択され、全てのアリール基は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく;
R5は、水素、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシおよび(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシから選択されるか;
あるいはR4およびR5は、それらを保持する−N=C−NH−基と一緒になって、1つもしくはそれ以上の同一であるかもしくは異なる置換基R1によって置換されていてよく、かつ−N=C−NH−基の一部である窒素原子に加えて、=N−、−NR1−、−C(=O)−、−O−、−S−、−SO−および−SO2−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい1つもしくは2つのさらなる環員を含む、部分的に不飽和の4員環〜7員環の複素環式環を形成し、ただし、系列−O−、−S−、−SO−、−SO2−由来の2つの環員は、隣接する環位に存在し得ず;
nは、0、1、2、3、4および5から選択され;
ただし、R5が水素である場合R4は(C1−C6)−アルキルではなく、かつ2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジンおよび2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾールは除外される]
の化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比における立体異性体形の混合物、またはその生理学的に受容可能な塩。
[式中、
Xは=C(−R1)−であり;
Rは、ハロゲンおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R1は、水素であり;
R2およびR3は、それぞれ独立して水素およびC(=NR4)−NHR5から選択されるが、ただしR2およびR3は両方とも水素ではなく;
R4は、(C1−C6)−アルコキシカルボニル−オキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル−オキシおよびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−オキシから選択され;
R5は水素であるか;
あるいはR4およびR5は、それらを保持する−N=C−NH−基と一緒になって、−N=C−NH−基の一部である窒素原子に加えて、−C(=O)−および−O−から選択される同一であるかまたは異なっていてよい1つもしくは2つ以上のさらなる環員を含む、5員または6員の部分的に不飽和な複素環式環を形成し;
nは1である]
の化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比における立体異性体形の混合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関する。
[式中、
Xは、=C(−R1)−および=N−から選択され;
Rは、ハロゲン、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルコキシ−(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、シアノ、(C1−C6)−アルキルスルフィニル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され;
R1は、水素および(C1−C6)−アルキルから選択され、全てのR1基は互いに独立しており、かつ同一であるかまたは異なっていてよく;
R2およびR3は、互いに独立して水素、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル−ヒドラジノカルボニルおよびC(=NR4)−NHR5から選択されるが、ただしR2およびR3が両方とも水素および(C1−C6)−アルキルから選択されるのではなく;
R4は、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルキルカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル−オキシ、(C1−C18)−アルキルカルボニルオキシ−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C6−C14)−アリールカルボニル、(C6−C14)−アリールオキシカルボニル、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル−オキシ、(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシカルボニル、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル−オキシ、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−オキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニルおよびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニルから選択され、全てのアリール基は、ハロゲン、(C1−C6)−アルキル、(C1−C6)−アルコキシおよびトリフルオロメチルから選択される1つまたはそれ以上の同一であるかまたは異なる置換基によって置換されていてよく;
R5は、水素、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシおよび(C6−C14)−アリール−(C1−C6)−アルコキシから選択されるか;
またはR4およびR5は、それらを保持する−N=C−NH−基と一緒になって、1つもしくはそれ以上の同一であるかもしくは異なる置換基R1によって置換されていてよく、かつ−N=C−NH−基の一部である窒素原子に加えて、=N−、−NR1−、−C(=O)−、−O−、−S−、−SO−および−SO2−から選択される同一であるかもしくは異なり得る1つもしくは2つのさらなる環員を含む、部分的に不飽和の4員環〜7員環の複素環式環を形成し、ただし、系列−O−、−S−、−SO−、−SO2−由来の2つの環員は、隣接する環位に存在し得ず;
nは、0、1、2、3、4および5から選択され;
ただし、2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−3H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジンおよび2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−5−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル−1H−ベンゾイミダゾールは除外される]
の化合物の立体異性体形のいずれかもしくは任意の比における立体異性体形の混合物、またはその生理学的に受容可能な塩に関し、特にR5が同時に水素である場合にR4は(C1−C6)−アルキルでない、化合物に関する。
A)eNOS転写の活性化
eNOS転写の活性化を、Liら「Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene」,Mol.Pharmacol.1998;53:630〜637に詳細に記載されているとおりに測定した。簡潔に云えば、eNOS遺伝子の出発コドンの3.5kB長の5’フラグメントをクローン化し、配列決定し、そしてホタルのルシフェラーゼ発現プラスミド中にクローン化して、レポーター遺伝子活性によってeNOSプロモーターの活性化をモニターした。このプロモーター−レポーター構築物を安定にトランスフェクションしかつこれを発現しているヒト内皮細胞株を、化合物試験に使用した。細胞を、この化合物とともに18時間インキュベートした。
ApoEおよびeNOS欠損マウス(C57BL/6J バックグラウンド、Jackson Laboratory,Bar Harbor,Me)を使用する。全ての動物は、10〜12週齢であり、体重が22〜28gである。手術3日前にマウスを4群に分け(apoEコントロール、n=10〜12;試験化合物を用いたapoE、n=10〜12;eNOSコントロール、n=10〜12;試験化合物を用いたeNOS、n=10〜12)、そしてこれらのマウスに、標準的なげっ歯類の餌(4%脂肪および0.001%コレステロールを含む;以下でプラセボ群として示す)または標準的なげっ歯類の餌プラス試験化合物(10または30mg/kg/日 p.o.)のいずれかを摂らせる。
テイル−カフ・コンピューター・システム(Visitech Systems,Apex,Nc)を使用して、意識のあるマウスの血圧を測定する。試験化合物によるApoE欠損マウスおよびeNOS欠損マウスの処理後、それらの血圧を、プラセボ処理により得られた結果と比較する。
それぞれの化合物(10mg/kg/日(餌の中に詰める))を用いたApoE欠損マウスの処理の3日後、ペントバルビタール(60mg/kg)の腹膜内注射に続き、キシラジン(2mg/kg)の筋肉内注射により動物に麻酔して、Moroiら(J.Clin.Invest.101(1998)1225)に記載されているように、大腿動脈のまわりにカフを取り付ける。簡単には、左大腿動を切開する。PE50チュービング(内部直径0.56mm、外部直径0.965mm、Becton Dickinson,Mountain View,Ca)からなる非密封性の2.0mmポリエチレンカフを、その動脈のまわりに取り付け、2つの7−0縫合糸で所定の位置に結ぶ。右大腿動脈を周囲の組織から単離するが、カフは取り付けない。それぞれの化合物を用いた処置を、手術後14日間続ける。次いで、この動物を屠殺する。定量的ウェスタンブロッティングによる血管eNOS発現の測定のために、動脈を採取する。大腿動脈の両方を採取し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋する。20個の横断切片(10μm)を、左大腿動脈のカフ部分および右動脈の対応するセグメントから切り出す。標準的なヘマトキシリンおよびエオシン染色に切片を供する。形態計測分析を、画像分析コンピュータプログラム(LeicaQWin,Leica Imaging Systems,Cambridge,GB)を用いて実施する。各横断切片について、内腔、新生内膜および中膜の面積を測定する。この目的を達成するために、新生内膜を、内腔と内部弾性膜との間の面積として規定し、そして中膜を、内部弾性膜と外部弾性膜との間の面積として規定する。新生内膜の面積と中膜の面積との間の比を、新生内膜/中膜の比として表す。この化合物群で得られた結果を、プラセボ群で得られたものと比較する。
ApoE欠損マウスを、餌に詰め込んだそれぞれの化合物を用いて16週間処理し、最後に屠殺する。大動脈を各マウスから除去し、ホルマリン中に固定し、そしてパラフィンに包埋する。プラーク形成を、大動脈中の脂質病変形成により測定し(大動脈弓〜横隔膜)、オイルレッドO染色により分析する。血管eNOS発現に対するそれぞれの化合物の影響を定量するために、大腿動脈をこの実験に使用する。この化合物群で得られた結果を、プラセボ群で得られた結果と比較する。
老いた雄の野生型C57BL/6Jマウス(Charles River Wiga GmbH,Sulzfeld)、および6ヶ月齢で体重が28〜36gのapoE欠損マウス(C57BL/6J バックグラウンド、Jackson Laboratory,Bar Harbor,Me)を実験に使用する。マウスを3群に分け(C57BL/6、n=8;apoEコントロール、n=8;それぞれの化合物を用いたapoE、n=8)、そして標準的なげっ歯類の餌(4%脂肪および0.001%コレステロールを含む)または標準的なげっ歯類の餌とそれぞれの化合物(30mg/kg/d p.o.)のいずれかを8週間摂らせる。ナトリウムペントバルビトン(100mg/kg i.p.)でマウスに麻酔し、心臓を急いで切開し、そして氷冷灌流バッファー中に置いた。大動脈にカニューレを挿入し、そして灌流装置に接続する(Hugo Sachs Electronics,Freiburg,Germany)(この装置を、60mmHgの一定の灌流圧で直ぐに起動させる)。変性クレブスビカルボネートバッファーを用いて、逆行様式で心臓を灌流し、95% O2および5% CO2で平衡化し、そして37.5℃に維持する。斜端(beveled)小チューブ(PE50)を肺静脈から左心室に通し、心室壁を通して引き出し、溝付きの末端により先端部に固定し、そしてチップ−ミクロマノメーター(Millar 1.4 French)につなぐ。左心房に同じ肺静脈を通じてカニューレを挿入し、そして心臓を一定のプレロード圧力(10mmHg)およびアフターロード圧力(60mmHg)による作業モードに切り換える。大動脈の流出量および心房の流入量を、超音波フロープローブ(HSE/Transonic Systems Inc.)を使用して継続的に測定する。冠動脈フローを、心房フローと大動脈フローとの間の差として計算する。全ての血流力学データを、1000Hzのサンプリング速度でデジタル化し、そして専門のソフトウェア(HEM,Notocord)を使用してPCで記録する。
Claims (6)
- 式I;
式中、
Xは、=C(−R1)−および=N−から選択され;
Rは、ハロゲン、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい(C1−C6)−アルキル、(C1−C3)−アルコキシ−(C1−C3)−アルキル、ヒドロキシ、1つまたはそれ以上のフッ素原子で置換されていてよい(C1−C6)−アルコキシ、(C1−C6)−アルキルメルカプト、アミノ、(C1−C6)−アルキルアミノ、ジ−((C1−C6)−アルキル)アミノ、モノ−(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル、ジ−((C1−
C6)−アルキル)アミノカルボニル、(C1−C6)−アルコキシカルボニル、シアノ、
(C1−C6)−アルキルスルフィニル、(C1−C6)−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ニトロおよびペンタフルオロスルファニルから選択され、全てのR基は互いに独立しており、かつ同一であるかまたは異なっていてよく;
R1は、水素および(C1−C6)−アルキルから選択され、全てのR1基は互いに独立しており、かつ同一であるかまたは異なっていてよく;
R2およびR3は、互いに独立して水素、(C1−C6)−アルキル、およびC(=NR4)−NHR5から選択されるが、ただしR2およびR3が両方とも水素および(C1−C6)−アルキルから選択されるのではなく;
R4は、(C1−C6)−アルコキシカルボニル−オキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルカルボニル−オキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル−オキシ、およびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−オキシから選択され;
R5は、水素、シアノ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルコキシおよび(C6−C14)
−アリール−(C1−C6)−アルコキシから選択されるか;
あるいはR4およびR5は、それらを保持する−N=C−NH−基と一緒になって、1つもしくはそれ以上の同一であるかもしくは異なる置換基R1によって置換されていてよく、かつ−N=C−NH−基の一部である窒素原子に加えて、−C(=O)−および−O−の環員を含む、部分的に不飽和の5員環の複素環式環を形成し;
nは、0、1、2、3、4および5から選択され;
ただし、2−(2−クロロ−5−ニトロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジンは除外される。 - Xが=C(−R1)−から選択される、請求項1に記載の化合物またはその生理学的に受容可能な塩。
- R1は、水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその生理学的に受容可能な塩。
- 式中、
Xは=C(−R1)−であり;
Rは、ハロゲンおよび(C1−C6)−アルキルから選択され;
R1は、水素であり;
R2およびR3は、それぞれ独立して水素およびC(=NR4)−NHR5から選択されるが、ただしR2およびR3は両方とも水素ではなく;
R4は、(C1−C6)−アルコキシカルボニル−オキシ、ヒドロキシ、(C1−C6)−アルキルアミノカルボニル−オキシおよびジ−((C1−C6)−アルキル)アミノカルボニル−オキシから選択され;
R5は水素であり;
あるいはR4およびR5は、それらを保持する−N=C−NH−基と一緒になって、−N=C−NH−基の一部である窒素原子に加えて、1つの−C(=O)−および1つの−O−の環員を含む、5員の部分的に不飽和な複素環式環を形成し;
nは1である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に受容可能な塩。 - 2−(4−フルオロ−フェニル)−N−ヒドロキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、
N−ヒドロキシ−2−p−トリル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−N−エトキシカルボニル−オキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−N−メトキシカルボニル−オキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−N−イソプロピルオキシカルボニル−オキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−N−メチルエチルアミノカルボニル−オキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−N−tert−ブチルアミノカルボニル−オキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−N−ジエチル−アミノカルボニル−オキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、
2−(4−フルオロ−フェニル)−N−ジ−(メチルエチル)−アミノカルボニル−オキシ−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミジン、および
3−[2−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル]−4
H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン
から選択される請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に受容可能な塩。 - 医薬品として使用するための、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその生理学的に受容可能な塩。
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