JP5296557B2 - 流涎症の治療のためのアルファ−２受容体アゴニスト（クロニジン）と抗ムスカリン剤（オキシブチニン）との組み合わせ - Google Patents

Description

本発明は、混合薬及び流涎症の治療における用途に関する。

重度の神経学的機能不全、例えば運動障害（例えば、脳性麻痺、末梢神経筋の病気、顔面神経麻痺、パーキンソン病、重度精神遅滞、及びその他の症状、例えば脳卒中及び食道癌）を有する患者は、流涎症（又はよだれ）に悩まされており、唾液及び他の口の中の成分が口から無意識のうちに失われる。流涎は神経学的機能不全を有する個体でしばしば見られる。例えば、社会的に深刻な流涎は、脳性麻痺を有する患者の約１０％で起こる。３年ないし４年の長期にわたる持続性の流涎は、異常な流涎と考えられる。流涎症は、唾液の分泌過多又は嚥下障害のいずれかから生じる。後者は運動機能障害の患者で特に問題である。

流涎は、スピーチ、摂食及び嚥下困難並びに吸引の障害をもたらす。流涎の制御は、後部(posterior)流涎を有するヒトの窒息及び吐き気を防ぐのに重要である。運動障害の患者は、日常生活においてコミュニケーションをとり、行き来し、そしてより多くの統合及び自立を提供するための多数の新規な電気製品による補助を日々の生活で用いることができる。不幸なことに、流涎症の患者の場合、補助の多くが口又は顔を操ることで制御されている。流涎は、社会的隔離及び新規装置の使用不能をもたらすことがある。

流涎は、流涎症を有するヒトを悩ませ、そして制限するだけでなく、介護する人にとっての問題もある。介護人は、流涎を清潔にして制御しなければならず、そして流涎症患者の身体、衣類及び身の回りの器具からよだれを除去しなければならない。更に、介護人は、体液、例えばよだれに曝されることに非常に注意を払わなければならない。

従って、流涎症は医学的な配慮を必要とすることが認識されている。現在行われている治療には、抗コリン剤、例えばグリコピロラート及びスコポラミンの投与、ボツリヌス毒素注射及び外科手術が含まれる。

抗流涎作用（唾液分泌の減少）が必要とされる場合、完全に分泌を弱めるのも、食べ物等に応じて唾液の産生を防ぐのも適切ではない。抗コリン剤を投与することで産生される唾液の量を軽減することも、グリコピロラート（錠剤）及びスコポラミン（皮膚パッチ）のポジティブな効果によって証明されているとおり、可能であると思われる。グリコピロラートはＣＮＳへのアクセスを制限する第４級アンモニウム化合物であるが、約２０〜２５％の患者にはほとんど耐性がない。同様に、スコポラミンは数日間十分耐性があるが、多くの全身性の副作用に遭遇する。グリコピロラート又はスコポラミンの投与後に産生される唾液は極めて粘性があり、そしてそのため不愉快なものである。

クロニジンはα２−アドレナリン受容体アゴニストであり、主に血圧降下薬として臨床上使用されている。これは中枢神経系で働いて、末梢神経に対する交感神経の緊張を軽減する。血圧及び心拍数の低下に加え、クロニジンは、著しい鎮静及びドライマウスをも生じさせる。クロニジンは、クロザピンによって誘導された流涎症を軽減するのに有効であることが示されている (Grabowski, 1992, J. Clin. Psychopharmacol., 12, 69-70; Praharaj et al., 2005, J. Psychopharmacol., 19, 426-428)。クロニジン（０．１５ｍｇ）は、１７人のパーキンソン病患者に経口投与された結果、流涎症を有意に軽減させることが明らかとなっている。１７人の患者のうち４人が副作用を経験した。

クロニジンは、高血圧、麻酔状態に付随する鎮静（前投薬）、筋痙攣（痙縮）、及びオピエートの禁断症状及びアルコール依存症を治療するのに臨床上使用されている多数のイミダゾール型化合物のうちの１つである。その他の化合物の例としては、リルメニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、モクソニジン及びロフェキシジンがある。全てのものが、脳内のα２−アドレナリン受容体を刺激することで臨床効果を生じさせ、そして鎮静的な副作用及びドライマウスをもたらす。

流涎症は特定の薬物の投与による副作用と言える。例えば、クロザピン誘導型の流涎症は、非選択的ムスカリン性受容体アゴニストであるイプラトロピウム、アトロピンの第四級誘導体の溶液を舌下又は鼻腔内に投与することである程度成功裏に治療されている (O. Freudenrelch et al., 2004, J. Clin. Psychopharmacol., 24, 98-100; J. Calderon et al., 2000, int. Clin. Psychopharmacoi., t5, 49-52)。Freudenreichらは (2004)、イプラトロピウムの点鼻薬（０．０３〜０．０６％）を、クロザピンを投与されており、過剰な流涎に悩まされている８人の患者に舌下から与えた。使用から数週間経過後、完全な応答が２人の患者で報告され、そして部分的な応答（症状が２〜８時間制御された）が５人の患者で報告された一方で、１人の患者は非応答者であった。イプラトロピウム溶液の１つの欠点は味が苦いということである。更に、舌下に投与されたアトロピンの点眼液は、クロザピン誘導型の流涎症を軽減させることが明らかとなった (A. Sharma et al, 2004, Ann. Pharmacother,, 38, 1538)。小規模なケーススタディにおいて、点眼用のアトロピン溶液は、パーキンソン病を患う患者に舌下から与えられ、そして唾液の産生の著しい減少が記録された。しかしながら、７人の患者のうち２人が幻覚に悩まされた (H. C. Hyson et al., 2002, Mov. Disorders, T7, 1318-1320)。アトロピンは非選択的なムスカリン性アンタゴニストであり、これは、中枢神経系で重大な副作用を示す。広範囲に脳内に侵入し、そして不所望な副作用をもたらす非選択的なムスカリン性アンタゴニストの使用は、特にパーキンソン病（ＰＤ）を有する患者では回避されるべきである。

別のクラスの既知の薬物として、抗ムスカリン剤がある。尿失禁、過活動膀胱、過敏性腸症候群又はＣＯＰＤのような症候のための次世代の抗コリン作用性のムスカリン性アンタゴニストが開発されている。これらの化合物として、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、ザミフェナシン、Ｒｏ−３２０２９０４（ＰＳＤ−５０６）、オキシブチニン、トロスピウム、レバトロパン酸及びチオトロピウムがある。

ＰＤを有する患者は、混乱及び幻覚を起こしやすく、特に病気の経過につれて起こる。また、それらの血液−脳関門も漏れやすくなることがある。従って、彼らは、抗コリン剤を与えられると、混乱及び幻覚が悪化する傾向がより強い。睡眠障害もＰＤにおいて極めて一般的である。α２アゴニストは睡眠を促進し、それ故にＰＤでは不適当である。更に、より高齢の人口において、心臓血管障害は更により一般的であり、特に、膀胱の排出障害を有する男性おいて一般的である。α２アゴニストは前者にとって不所望であり、抗ムスカリン剤は両者にとって不所望であろう。

本発明の概要
本発明は、抗ムスカリン剤とα２−アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせが流涎症の治療に有用であるという知見に基づくものである。かかる組み合わせは、改善作用及び／又は軽減した副作用を示す。この２つの薬剤は、一緒に、単一の組成物として、あるいは同時に、又は連続して投与してもよい。

更に、前記アゴニストが脳−血液関門を通過せず、あるいは直ちにＣＮＳに進入しないように投与され、又は不所望な中枢効果が見られない濃度で与えられる場合、コリン作用性の交感神経が支配する唾液腺上のα２−アドレナリン受容体の負のフィードバックを刺激することで、中枢媒介型の副作用、例えば低血圧及び鎮静を生じさせることなく唾液の流れを軽減することが予想されうる。従って、α２−アドレナリン受容体アゴニストは、少なくとも、舌の側面(paralingual)、舌下又は頬側のルートで投与するのが好ましい。

好ましい態様の説明
本発明で使用するのに好ましいα２−アドレナリン受容体アゴニストは、クロニジン、アプラクロニジン、ブリモニジン、リルメジニド(rilmedinide)、デクスメデトミジン、チザニジン、モノキシジン(monoxdine)及びロフェキシジンがある。本発明で使用するのに好ましい抗ムスカリン剤は、トルテロジン、ダリフェナシン、ソリフェナシン、ザミフェナシン、オキシブチニン、トロスピウム、レバトロパン酸、チオトロピウム及びＲｏ−３２０２９０４（ＰＳＤ−５０６）がある。

各活性物質は、本発明によれば、任意の適切な形態で、例えば塩、水和物又はプロドラッグとして使用してもよい。キラル分子の場合、ラセミ体、非ラセミ混合物又は実質的に１つの光学異性体として使用してもよい。

通常、各活性物質は、任意の適当な製剤で、舌の側面、舌下又は頬側のルートで投与してもよい。ガム、スプレー、香錠(pastille)、トローチ(lozenge)又は分散錠として調製してもよい。

各活性物質は、一緒に、単一の剤形として調製してもよい。あるいは、別々に調製され、そして一緒に梱包されてもよく、あるいは、それらは別々に投与されることもある。場合によって、患者は別の症候の治療のためにある薬物を摂取することがある。本発明は、他の薬物を投与することを含んで成る。

本発明で使用するための組成物は、本発明の化合物の制御放出、例えば迅速な放出又は持続的な放出をもたらすよう、当業者に知られている方法で調製されうる。かかる組成物中での使用に適した、医薬として許容される担体は当業界で周知である。本発明の組成物は、０．１〜９９重量％の活性化合物を含むことがある。本発明の組成物は通常、単位剤形で調製される。好ましくは、単位剤形は、０．００１〜１００ｍｇの量の活性成分を含んで成る。これらの組成物の調製に使用される賦形剤は、当業界で知られている賦形剤である。

適切な投与量は、当業者に知られている任意の適当な方法によって決定されうる。しかしながら、任意な特定の患者の特定の投与量は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄の頻度、薬物の組み合わせ、治療を受けている特定の疾患の重篤度、等の種々の因子によって異なる。好ましくは、活性物質は、一日当たり１〜４回の頻度で投与される。典型的な一日量は１〜１０００μｇ、例えば１０〜５００μｇである。

経口投与用の組成物として、そのような投与について知られている医薬の形態があり、例えばトローチ(lozenge)、香錠(pastille)、分散錠、粉末又は顆粒あるいは口腔内にスプレーするための液体がある。経口用途を意図した組成物は、医薬組成物の製造について当業界で知られている任意の方法に従い調製してもよく、そして、そのような組成物は、医薬としてエレガントで口当たりがよい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る群から選択される１又は複数の物質を含んでもよい。錠剤は、有効成分と、錠剤の製造に適した無毒性で医薬として許容される賦形剤との混合物を含む。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、スターチ、ゼラチン、アカシア、微結晶性セルロース又はポリビニルピロリドン；及び滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、公知方法に従ってコーティングし、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期にわたり作用を持続させてもよい。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの遅延(time-delay)物質を利用してもよい。

経口投与の場合、組成物は、口腔内で保持された場合に、短期間か、あるいはおよそ何時間か活性物質を放出するであろう任意の形態にあってもよい。これは、展性があり、且つ非崩壊性であってもよく、そして／あるいはチュワブル又は分散性であってもよい。このような組成物の好ましい例は、ガム、並びにウエハース及び分散錠（上記したもの）である。典型的に風味剤が含まれる。粘液溶解性を有する風味剤が特に望ましい。そのような風味剤の例としてメントールがある。

水性懸濁剤は、活性材料と、これと混合される、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤とを含む。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然のホスファチド、例えば、レシチンか、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばポリオキシエチレンステアラートか、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノールか、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートか、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁剤はさらに、１又は複数の保存剤、例えば、エチル、ｎ−プロピル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、１又は複数の着色剤、１又は複数の香味剤、及び１又は複数の甘味剤、例えば、スクロース又はサッカリンを含んでもよい。

油性懸濁剤は、有効成分を植物油、例えば、落花生油、オリーブ油、胡麻油若しくは椰子油、又は鉱油、例えば液状パラフィン、に懸濁して調剤してもよい。油性懸濁剤は、増粘剤、例えば、みつろう、硬質パラフィン又はセチルアルコールを含み得る。上述したような甘味剤及び香味剤を添加すると、口当たりのよい経口製剤を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加して保存してもよい。

水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散剤若しくは湿潤剤、懸濁化剤及び１又は複数の保存剤と混合した有効成分を含む。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の例は先に記載のものである。適当な甘味剤、香味剤及び着色剤が更に存在していてもよい。

本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。油性相は、植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油又は鉱油、例えば液状パラフィン、あるいはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤は、天然のホスファチド、例えば大豆やレシチン、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤及び香味剤をさらに含んでもよい。

シロップ剤及びエリキシル剤には、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを配合し得る。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、香味剤及び着色剤をさらに含んでもよい。本発明の医薬組成物は、滅菌注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってよい。この懸濁剤は、上述の適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知方法に従って調剤してもい。滅菌注射可能製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非経口投与可能な無毒性の希釈剤又は溶媒中の滅菌注射可能な液剤又は懸濁剤であってもよい。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンガー溶液及び等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒又は懸濁化媒体としては滅菌脂肪油が慣用的に用いられている。このためには、合成モノ又はジグリセリドを含めた任意の無刺激性脂肪油を用いてもよい。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射剤の製造に用いられている。

本発明の又はそれぞれの活性物質は、粘液溶解物質、例えばメントールと一緒に投与してもよい。メントール又は別の油、例えばユーカリ油を使用して製剤をより口当たりのよいものにしてもよい。

以下の研究は、本発明の有用性の証拠を提示するものである。

研究
本研究では、９人の健常男性のボランティアにおける唾液の分泌に対するクロニジンとオキシブチニンの効果を試験した。非盲検で、非無作為化された二期間の用量漸増(rising dose)法を使用した。

被験者は、唾液分泌について投与前、投与後１時間、２．５時間、４時間、６時間のそれぞれの投与時に評価された。バイタルサインは、各研究期間の特定の時間に記録され、有害事象はその都度報告された。

各被験者について、プラセボと比較した場合の唾液分泌の最大の減少率（％）が各投与レベルについて算出された。この情報を用いて、唾液の減少（％）対変量効果としての被験者への投与量の混合効果の回帰分析がクロニジンとオキシブチニンの両方について実施された。このモデルから、およそのED₃₀及びED₅₀が算出された。唾液の流れの約３０％の減少(ED₃₀)が併用療法として使用された。プラセボと比較した場合の平均の唾液の分泌量の平均最大減少率（％）も用量毎にプロットした。

結果
深刻又は重篤な有害事象は報告されなかった。最も一般的に起こる有害事象は頭痛と疲労であった。本研究の間、生化学、血液学及び尿検査の結果に対して臨床上重大な変化は観察されなかった。本研究の間、バイタルサイン（例えば血圧）、身体検査又は１２リードECGに対する臨床上の重大な変化は観察されなかった。

本研究で最も重要な観察は、Saxonテキストに基づいている。Kohier & Winter, Arthritis Rheum. (1985) 28:1128-32, and Stevens et a/, Am. J. Diseases Children (1990) 144:570-571を参照のこと。結果を図１及び２に示す。

上記結果は、オキシブチニン及びクロニジンが単独で投与された後の、唾液分泌の経時的な減少に対する傾向を示している。この効果は、クロニジンの投与後に最も顕著であり、そして投与量が増大するにつれ有意であった。同様に、プラセボと比較して、５０ｍｃｇ及び１００ｍｃｇのクロニジンの投与後にＡＵＣＴの減少が見られた。オキシブチニンの投与後の唾液分泌に対する用量の有意な効果は見られなかったが、ＡＵＣＴは、プラセボと比較して１０ｍｇの投与後に減少した。オキシブチニンが唾液を減少させる能力は、クロニジンと一緒に投与した後により顕著であった。プラセボ投与後のＡＵＣＴを（i）２ｍｇのオキシブチニンと５０ｍｃｇのクロニジンの組み合わせ、又は（ii）２ｍｇのオキシブチニンと１００ｍｃｇのクロニジンの組み合わせの投与後のＡＵＣＴと比較した場合、唾液分泌の減少が観察された。同様に、オキシブチニンとクロニジンの組み合わせは、２ｍｇのオキシブチニンを（i）２ｍｇのオキシブチニンと５０ｍｃｇのクロニジンの組み合わせ、又は（ii）２ｍｇのオキシブチニンと１００ｍｃｇのクロニジンの組み合わせと比較した場合にＡＵＣＴの有意な減少をもたらした。

図１は、薬物投与後の唾液分泌の棒グラフであり、上文にて報告した実験結果を示している。 図２は、薬物投与後の唾液分泌の棒グラフであり、上文にて報告した実験結果を示している。

Claims (9)

1. 流涎症の治療における別々、同時又は連続の使用のための混合製剤としての、α２−アドレナリン受容体アゴニストであるクロニジンと抗ムスカリン剤であるオキシブチニンを含んで成る製品。
2. 前記アゴニストが、ガム、スプレー、香錠、トローチ又は分散錠として調製される、請求項１に記載の製品。
3. 粘液溶解物質を更に含んで成る、請求項１又は２に記載の製品。
4. 前記粘液溶解物質がメントール又はユーカリ油である、請求項３に記載の製品。
5. 流涎症の治療のための薬物の製造のためのα２アドレナリン受容体アゴニストであるクロニジンの使用であって、前記薬物が、舌の側面、舌下又は頬側のルートから投与され、治療されるべき患者が、抗ムスカリン剤であるオキシブチニンによる治療を受けている、使用。
6. 流涎症の治療のための薬物の製造のための抗ムスカリン剤であるオキシブチニンの使用であって、治療されるべき患者が、舌の側面、舌下又は頬側のルートから投与されるα２アドレナリン受容体アゴニストあるクロニジンによる治療を受けている、使用。
7. 前記薬物が、ガム、スプレー、香錠、トローチ又は分散錠として調製される、請求項５又は６に記載の使用。
8. 前記薬物が前記粘液溶解物質を含んで成る、請求項５〜７のいずれか１項に記載の使用。
9. 前記粘液溶解物質がメントール又はユーカリ油である、請求項８に記載の使用。

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