JP5268258B2 - 病的な脈絡膜血管新生に伴う疾病の治療のための１，２，３−置換インドリゾン誘導体の使用 - Google Patents

病的な脈絡膜血管新生に伴う疾病の治療のための１，２，３−置換インドリゾン誘導体の使用 Download PDF

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Description

いくつかの成長因子が、新血管形成現象において観察される内皮細胞の無制限増殖の結果となる「血管新生前躯体」の不均衡を引き起こすことに関与していることが、インビボ及びインビトロで示されてきた。ＦＧＦ２又はｂＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子２又はｂ）は、最初に及び最も良く特徴付されている。ＦＧＦ２は、培養内皮細胞及びインビボでの新血管形成によるプロテアーゼの増殖、遊走及び産生を誘発する１８，０００Ｄのタンパク質である。ＦＧＦ２は、高親和性チロシン・キナーゼ受容体（ＦＧＦＲ）及び細胞表面と細胞外基質に位置する低親和性ヘパラン硫酸プロテオグリカン受容体（ＨＳＰＧ）の２つのクラスの受容体を経て、内皮細胞と相互に作用する。内皮細胞に関してＦＧＦ２のパラクリンの役割は、広く説明されて来たが、ＦＧＦ２は、自己分泌過程を経てこれらの細胞に関しても関係している可能性がある。このように、ＦＧＦ２及びその受容体は、脈絡膜血管新生過程を阻害するという目的をもつ治療に大いに関係する目標を表している（Ｋｅｓｈｅｔ，Ｅ，Ｂｅｎ−Ｓａｓｓｏｎ ＳＡ ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，５０１，１０４−１４９７（１９９９）； Ｐｒｅｓｔａ Ｍ， Ｒｕｓｎａｔｉ Ｍ， Ｄｅｌｌ‘Ｅｒａ Ｐ， Ｔａｎｇｈｅｔｔｉ Ｅ， Ｕｒｂｉｎａｔｉ Ｃ， Ｇｉｕｌｉａｎｉ Ｒ 等．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｐｒｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，７−３４（２０００）， Ｂｉｌｌｏｔｔｅｔ Ｃ， Ｊａｎｊｉ Ｂ， Ｔｈｉｅｒｔｙ Ｊ．Ｐ．，Ｊｏａｎｎｅａｕ Ｊ， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２１，８１２８−８１３９（２００２））。
最近の研究により、マウスの眼球で実施された実験モデルを経て、新血管形成に関してＦＧＦが関与していることが示された（Ｒｏｕｓｓｅａｕ等、「脈絡膜血管新生及びレチナール脈管化における線維芽細胞増殖因子の関与」、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＩＮＳＥＲＭ ＥＭＬ０１−１３、Ｂｏｒｄｅａｘ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、フランス、２００３年５月１３日、１４７−１５６頁）。しかしながら、眼の病理的な脈絡膜新生過程における、特に脈絡膜における、ＦＧＦ及びその受容体の正確な役割は、依然とし殆ど知られていなく、時々の異なる仮説の方向を残したままである（Ｔｏｂｅ等、「ＦＧＦ２遺伝子の標的阻害は、マウスモデルにおける脈絡膜の新血管形成を妨害しない」、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１５３，１６４１−１６４６／Ｙａｍａｄａ等、「細胞損傷は、網膜中におけるＦＧＦ２の増加した発現をもってマウスにおける潜在的な血管新生前駆表現型の正体を現す」 Ｊ．Ｃｅｌｌ， Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１８５，１３５−１４２，２０００）。
国際特許出願ＷＯ０３／０８４９５６は、とりわけ、血管新生が例えばリュウマチ性関節炎又はＩＢＤ（炎症性腸疾患）等の慢性炎症性疾患の進行に重大な影響を与えていると見られる病状の治療における有用なＦＧＦ−阻害誘導体を開示している。国際特許出願ＷＯ０３／０８４９５６もまた、このような化合物が網膜の血管が裂け又は詰まるようになる糖尿病性網膜症等の糖尿病合併症による疾患の治療において有用であることを開示している。
今般、ＦＧＦ受容体（ＦＧＦＲと称する。）のアゴニストである、ある種の１，２，３−置換インドリジン誘導体が、病的な脈絡膜血管新生に関係する疾病の治療に有用であることが見出された。驚いたことに、これらの化合物は、局所的投与特に眼球内への投与と同様に、経口での投与で活性である。このように、本発明は、病的な脈絡膜血管新生に関連する疾病の治療において有用な医薬の調製における１，２，３−置換インドリジン誘導の使用に関する。これら誘導体は、以下の一般式（Ｉ）に相当し、場合により薬学的に許容されるそれらの塩の一つの形態である。
Figure 0005268258
 [Ｒ１は、ヒドロキシル基、１ないし５個の炭素原子の直鎖又は分枝アルコキシ基、カルボキシル基、２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は以下の式の基を表し
・−ＮＲ５Ｒ６
・−ＮＨ−ＳＯ２−ＡｌＫ
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−Ｎ（Ａｌｋ）−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ
・−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｃＡｌｋ
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
・−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ８
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＯＨ
・−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（ＮＨ２）：ＮＯＨ
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＮ
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
・−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ７
・−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ
（・Ａｌｋは、直鎖又は分枝であり、及び１ないし５個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキレン基を表し、
・ｃＡｌｋは、３ないし６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し、
・ｎは、０から５までの整数を表し、
・ｍは、１から５までの整数を表し、
・Ｒ５及びＲ６は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子の直鎖若しくは分枝アルキル基又はベンジル基を表し、
・Ｒ７は、水素原子又は１ないし５個の炭素原子のアルキル基を表し、
・Ｒ８は、１ないし５個の炭素原子のアルキル基又は−ＣＯ−Ａｌｋ基を表し、
・Ｐｈは、１個以上のハロゲン原子、１ないし５個の炭素原子の１個以上のアルコキシ基、１個以上のカルボキシル基又は２ないし６個の炭素原子の１個以上のアルコキシカルボニル基によって場合により置換されたフェニル基を表す。）、
Ｒ２は、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルキル基、３ないし５個のハロゲン原子を含む１ないし５個の炭素原子のハロゲン化アルキル基、３ないし６個の炭素原子のシクロアキシル基又はフェニル基（このフェニル基は１つ以上のハロゲン原子、１ないし５個の炭素原子の一つ以上のアルコキシ基、１つ以上のカルボキシル基若しくは２ないし６個の炭素原子の１つ以上のアルコキシカルボニル基によって場合により置換されている。）を表し、
Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基を表し、次式の基
・−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
・−ＮＲ５Ｒ６
・−ＮＨ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
・−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋ
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ａｌｋ
・−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ａｌｋ
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−ＣＦ３
・−ＮＨ−Ａｌｋ−ＨｅｔＮ
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＨｅｔＮ
（ｎ、ｍ、Ａｌｋ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記でＲ１に対して与えられた意味を有する。）
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子又は１ないし５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ｒ１１は、水素原子又は−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ１２基を表し（Ｒ１２は、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルキル基又はベンジル基を表す。）
ＨｅｔＮは、少なくとも一つの窒素原子を含み、及び窒素と酸素から選択される１個の他の複素原子を場合により含む５又は６員の複素環を表す。）を表し、又は
Ｒ３及びＲ４は、両者で不飽和５ないし６員複素環を形成し、但し、Ｒ３がアルコキシ基を表し、且つＲ４が−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０基若しくはヒドロキシル基を表す場合には、Ｒ１はアルコキシ基を表さない。］
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、ヒドロキシル基、１ないし５個の原子の直鎖又は分枝アルコキシ基、カルボキシル基、２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は以下の式の反応基を表し
・−ＮＲ５Ｒ６
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ
・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｐｈ−
・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
・−Ｎ（Ａｌｋ）−ＣＯ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
・−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ
・−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｃＡｌｋ
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
・−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ８
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＯＨ
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＮ
・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ
・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
・−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ７
・−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ
（・Ａｌｋは、直鎖又は分枝であり、及び１ないし５個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキレン基を表し、
・ｃＡｌｋは、３ないし６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し、
・ｎは、０から５までの整数を表し、
・ｍは、１から５までの整数を表し、
・Ｒ５及びＲ６は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子の直鎖若しくは分枝アルキル基又はベンジル基を表し、
・Ｒ７は、水素原子又は１ないし５個の炭素原子のアルキル基を表し、
・Ｒ８は、１ないし５個の炭素原子のアルキル基又は−ＣＯ−Ａｌｋ基を表し、
・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子、１ないし５個の炭素原子の１つ以上のアルコキシ基、１つ以上のカルボキシル基又は２ないし６個の１つ以上の炭素原子のアルコキシカルボニル基によって場合により置換されたフェニル基を表す。）、
Ｒ２が、１ないし５個の炭素原子のアルキル基、トリフロロメチル基、３ないし６個の炭素原子のシクロアルキル基又はフェニル基（このフェニル基は１つ以上のハロゲン原子、１ないし５個の１個以上の炭素原子のアルコキシ基、１つ以上のカルボキシル基若しくは２ないし６個の炭素原子の１つ以上のアルコキシカルボニル基によって場合により置換されている。）を表し、
Ａは、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−基を表し、
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異別であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、次式の基を表し
・−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
・−ＮＲ５Ｒ６
・−ＮＨ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
・−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋ
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ａｌｋ
・−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ａｌｋ
・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−ＣＦ３
・−ＮＨ−Ａｌｋ−ＨｅｔＮ
（ｎ、ｍ、Ａｌｋ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記でＲ１に対して与えられた意味を有する。）
Ｒ９及びＲ１０は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子又は１ないし５個のアルキル基を表し、
Ｒ１１は、水素原子又は−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ１２基を表し（Ｒ１２は、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルキル基又はベンジル基を表す。）、
ＨｅｔＮ、少なくとも一つの窒素原子を含み、及び窒素と酸素から選択される１個の他の複素原子を場合により含む５又は６員の複素環を表す、
場合により薬学的に許容される塩の一つの形態の化合物の使用が好ましい。
一般式（Ｉ）において、
Ｒ１が、１ないし５個の炭素原子のアルコキシ基、カルボキシル基、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ基（Ａｌｋは、１ないし５個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキレン基を表す。）、式−Ｏ−Ａｌｋ−Ｐｈの基（Ａｌｋは、１ないし５個の炭素原子のアルキレン基を表し、Ｐｈは、１個以上のハロゲン原子によって、又は１ないし５個の炭素原子の１個以上のアルコキシ基によって、又はひとつ以上のカルボキシル基によって場合により置換されたフェニル基を表す。）、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈの基、式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｐｈの基又は式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈの基を表し、
Ｒ２は、１ないし５個の炭素原子のアルキル基を表し、
Ａは、−ＣＯ−基を表し、
Ｒ３及びＲ４が、別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基又は２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表す、場合により薬学的に許容される塩の一つの形態の化合物の使用が特に好ましい。
さらに詳しくは、以下から選択される一般式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
−３−（４−アミノ−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イルカルボン酸
−２−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキシ｝酢酸
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）｛１−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝−メタノン−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）｛１−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝−メタノン
−４−（｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキシ｝メチル）安息香酸
−３−（４−カルボキベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イルカルボン酸
−メチル−３−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸塩
−４−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３イル）カルボニル］安息香酸
−２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
−２−アミノ−５−（｛１−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３イル｝カルボニル）−安息香酸
−２−アミノ−５−（｛２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］インドリジン３−イル｝カルボニル）安息香酸
−２−アミノ−５−（｛１−｛［（３−メトキシフェニル）スルフォニル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）−カルボニル）安息香酸。
病的な脈絡膜血管新生は、脈絡膜の新毛細血管が形成される過程である。脈絡膜は、高度に血管が新生した眼球の膜であり、それが見出せる末梢における網膜および虹彩に栄養を与える細い毛細血管の完全な網状組織である。病的な脈絡膜血管新生は、主として「血管新生前躯体」の不均衡が起こる事によるが、また、網膜下にあるブルッフ膜における有害な変化にもよるものである。このように、脈絡膜毛細血管は、抑制出来ずに増殖し、ブルッフ膜の損傷を経て、網膜下の部分に侵入する（Ｌａｆａｕｔ等、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．，８４，２３９−２４３）。
病的な脈絡膜血管新生に関連する疾病の中で、特にブルッフ膜における異常によるものとして、黄斑変性症（ＡＭＤ）、強度の近視（Ｑｕａｒａｎｔａ等、Ｇｒａｅｆｅ‘ｓ Ａｒｃｈ． Ｃｌｉｎ． Ｅｘｐ． Ｏｐｈｔａｌｍｏｌ．， ２３８， １０１−１０３）、仮性黄色腫、潜在性ヒトプラズマ症候群、トキソプラズマ症，サルコイドーシス及びベーチェト病があるといえる。
従って、本発明の一つの態様によれば、本発明は、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、強度の近視、仮性黄色腫、潜在性ヒトプラズマ症候群、トキソプラズマ症サルコイドーシス及びベーチェト病などの病的な脈絡膜血管新生に関連する疾病の治療における一般式（Ｉ）の１，２，３−置換インドリジンの使用に関する。
本発明の他の態様によれば、本発明の主題は、病的な脈絡膜血管新生に関連する疾病の治療に有用な、１又は複数の不活性な適切な賦形剤と場合により組み合わせた、式（Ｉ）の化合物に相当する少なくとも１つの活性成分又は薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物である。
本発明の主題は、特に、以下から選択される式（Ｉ）の化合物に相当する少なくとも１つの活性成分を含む、１又は複数の不活性な適切な賦形剤と場合により組み合わせてなる薬学的組成物である。
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
−３−（４−アミノ−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イルカルボン酸
−２−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキシ｝酢酸
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）｛１−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝−メタノン
−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）｛１−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝−メタノン
−４−（｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキシ｝メチル）安息香酸
−３−（４−カルボキベンゾイル）−メチルインドリジン−１−イルカルボン酸
−メチル−３−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸塩
−２−アミノ−５−［（１−メトキシ−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
−２−アミノ−５−（｛１−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］―メチルインドリジン−３イル｝カルボニル）−安息香酸
−２−アミノ−５−（｛２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］インドリジン３−イル｝カルボニル）安息香酸
−２−アミノ−５−（｛１−｛［（３−メトキシフェニル）スルフォニル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）−カルボニル）安息香酸。
前記賦形剤は、薬学的形態及び望まれる投与方法（経口、眼球内又は局所）により選択される。
本発明の薬学的組成物は、経口投与又は眼球内への投与が好ましい。特に好ましくは、本発明の薬学的組成物は、経口にて投与される。
経口投与のための本発明の薬学的組成物において、活性成分は、従来の製薬担体との混合物として、単位投与形態で投与出来る。適合した単位投与形態は、例えば、錠剤（場合により切れ目がある）、ゼラチン、カプセル、粉末、顆粒及び経口摂取される溶液又は懸濁液である。
固体組成物が錠剤の形で調製されるとき、主要活性成分は、ゼラチン、でんぷん、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム又は同様のもの等の薬学的な賦形剤と混合される。
錠剤は、ショ糖又は適切な物質で覆うことが可能であり、あるいは、緩慢な又は遅延する活性があり、所定の活性成分量を続けて放出するように投与することができるように処理され得る。
ゼラチンカプセルの形態での調製品は、活性成分と希釈剤とを混合し及びその得た混合物を軟質又は硬質ゼラチンカプセルに注入することにより得られる。
シロップ又はエリキシルの形態での調製品は、活性成分を、甘味料好ましくはカロリーのない甘味料、防腐剤としてのメチルパラペン及びプロピルパラペン、並びに適切な着色剤および香味料と共に、含有し得る。
分散剤又は顆粒は、活性成分を、分散剤、湿潤剤又は懸濁剤（ポリビニルピロリジン等）および甘味料又は調味料との混合物として含有し得る。
活性成分はまた、場合により、１または複数の担体又は添加剤と共に、マイクロカプセルの形態で調合され得る。
本発明による薬学的組成物において、活性成分はまた、場合によりシクロデキストリン、そのエーテル又はエステル、の包括錯体の形態であり得る。
局所投与のための薬学的組成物は、様々な眼科調剤の形態であり得る。この組成物は、眼科用の無菌の溶液又は懸濁液を得るために、活性成分と共に、眼科的に許容できる防腐剤、界面活性剤、粘性剤、活性成分の浸透を促進させる薬剤、食塩及び水を含有し得る。
点眼薬は、等張緩衝液に活性成分を溶解して調製される。この溶液は、活性成分の溶解を促進するために界面活性剤を含有できる。より良い使用が可能になるように、点眼薬はまた、ヒドロキシルメチルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニルピロリジン等の増粘剤を含有できる。
無菌の眼科用軟膏を調製するために、活性成分は、液体ラノリン等の適切な賦形剤中の保存料と組み合わせる。無菌ゲルは、活性成分をカルボポル９４０又は他の類似の化合物を含む親水性基材の中に浮遊させて調製することが出来る。
局所用として、本発明による薬学的組成物は、ｐＨ４〜８の溶液又は懸濁液の形態が好ましい。活性成分の濃度は、０．０００１〜５％であるべきで、好ましくは、０．００１〜１％であるべきである。医師の指示により、この組成物の１ないし２滴を日に１ないし４回投与できる。
投与する活性成分の量は、通常どおり、疾患の進行度合い及び患者の年齢や体重に依存する。
特に、本発明による経口投与できる薬学的組成物は、活性成分が１〜９００ｍｇ／ｋｇ／日の推奨投与量を含む。
好ましくは、本発明による経口投与できる薬学的組成物は、活性成分が３〜３００ｍｇ／ｋｇ／日の推奨投与量を含むものである。
特に好ましくは、本発明による経口投与できる薬学的組成物は、活性成分が１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の推奨投与量を含むものである。
以下の例によって、これに限定することを意味するものではないが、本発明を説明する。
実施例：脈絡膜新血管形成のレーザー誘発
１．機器および方法
Ｃ５７Ｂ１６マウスが本実験に使用された。レーザー誘発脈絡膜新血管形成のモデル（乳頭周辺に眼球あたり４つの衝撃）がＴｏｂｅ等、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９８に記載されたように動物に適用された。誘発から１４日後および新血管形成に発現中の病変パーセントを測定できる血管造影による観察後、マウスを処理し、組織学的分析用として眼球を摘出する。
マウスは、式（Ｉ）の化合物の１つを最後の７日間経口投与される。２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］−安息香酸のナトリウム塩の１水和物に選んだ投与量は、３０ｍｇ／ｋｇ／日である。使用した賦形剤は、メチルセルロースの０．６％水溶液である。
４匹のマウスが対照群として、６匹が投与群として使用される。
新生血管反応の大きさは、コンピュータ処理画像解析システムを用いる形態計測計算によって凍結切片から計算される。これら切片は、単純にヘマトキシンで染色するか、血管構造物を位置づけることができる抗体（抗ＣＤ３１）を使用する免疫蛍光検査法で検査する。
評価は、一方でＥＰＲと血管新生反応のピーク（Ｂ”）から他方で隣接した無傷の脈絡板の厚み（Ｃ”）までのＢ／Ｃの比を測定して実施される。この定量化システムは、組織断片の方向と無関係であるので、病巣の表面積を測定することが好ましい。
２．結果
１４日後に実施した血管造営法では、対照群中にレーザーにより生成された病巣の７２％に新生血管の誘発が見られた。
抗ＣＤ−３１抗体を使用して実施した組織学的分析及び免疫組織化学により、対照群の血管造営法においてフルオロセインの重大な拡散を示す部分に、新生した毛細血管の存在を確認した。それに比べて、化合物を投与したマウスは、血管新生の明らかな兆候がなく、レーザー衝撃が生じた場所に、脈絡毛細管の適度な肥厚を呈するのみであった。
Ｂ／Ｃ比を測定することにより実施されたレーザー誘発反応の定量は、化合物投与マウスにおいて、対照群のマウスと比較して、該反応における５０％のオーダーの有意な減少（ｐ＜０．０００１）を示した。
これらの結果は、病的な脈絡膜血管新生に関連する疾病の治療において有用な医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用の大きな利点を確認するものである。

Claims (9)

  1. 加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、強度の近視、及び潜在性ヒストプラズマ症候群から選択される疾病の治療のための医薬の調製における、場合により薬学的に許容される塩の一つの形態の、以下の一般式（Ｉ）：
    Figure 0005268258
     ［Ｒ１は、ヒドロキシル基、１ないし５個の炭素原子の直鎖又は分枝アルコキシ基、カルボキシル基、２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は以下の式の基を表し
    ・−ＮＲ５Ｒ６
    ・−ＮＨ−ＳＯ２−ＡｌＫ
    ・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｐｈ
    ・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
    ・−Ｎ（Ａｌｋ）−ＣＯ−Ｐｈ
    ・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
    ・−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ
    ・−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ
    ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｃＡｌｋ
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ８
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＯＨ
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−Ｃ（ＮＨ２）：ＮＯＨ
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＮ
    ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
    ・−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ７
    ・−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ
    （・Ａｌｋは、直鎖又は分枝であり、及び１ないし５個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキレン基を表し、
    ・ｃＡｌｋは、３ないし６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し、
    ・ｎは、０から５までの整数を表し、
    ・ｍは、１から５までの整数を表し、
    ・Ｒ５及びＲ６は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子の直鎖若しくは分枝アルキル基又はベンジル基を表し、
    ・Ｒ７は、水素原子又は１ないし５個の炭素原子のアルキル基を表し、
    ・Ｒ８は、１ないし５個の炭素原子のアルキル基又は−ＣＯ−Ａｌｋ基を表し、
    ・Ｐｈは、１個以上のハロゲン原子、１ないし５個の炭素原子の１個以上のアルコキシ基、１個以上のカルボキシル基又は２ないし６個の炭素原子の１個以上のアルコキシカルボニル基によって場合により置換されたフェニル基を表す。）、
    Ｒ２は、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルキル基、３ないし５個のハロゲン原子を含む１ないし５個の炭素原子のハロゲン化アルキル基、３ないし６個の炭素原子のシクロアキシル基又はフェニル基（このフェニル基は１つ以上のハロゲン原子、１ないし５個の炭素原子の一つ以上のアルコキシ基、１つ以上のカルボキシル基若しくは２ないし６個の炭素原子の１つ以上のアルコキシカルボニル基によって場合により置換されている。）を表し
    Ａは、−ＣＯ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−基を表し、
    Ｒ３及びＲ４は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、次式の基を表し
    ・−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
    ・−ＮＲ５Ｒ６
    ・−ＮＨ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
    ・−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋ
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ａｌｋ
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ａｌｋ
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−ＣＦ３
    ・−ＮＨ−Ａｌｋ−ＨｅｔＮ
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＨｅｔＮ
    （ｎ、ｍ、Ａｌｋ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記でＲ１に対して与えられた意味を有し、
    Ｒ９及びＲ１０は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子又は１ないし５個の炭素原子のアルキル基を表し、
    Ｒ１１は、水素原子又は−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ１２基を表し（Ｒ１２は、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルキル基又はベンジル基を表す。）、
    ＨｅｔＮは、少なくとも一つの窒素原子を含み、及び窒素と酸素から選択される１個の他の複素原子を場合により含む５又は６員の複素環を表す。）、又は
    Ｒ３及びＲ４は、両者で不飽和５ないし６員複素環を形成し、但し、Ｒ３がアルコキシ基を表し、及びＲ４が−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０基若しくはヒドロキシル基を表す場合には、Ｒ１はアルコキシ基を表さない。］
    の１，２，３−置換インドリジン誘導体の使用。
  2. Ｒ１が、ヒドロキシル基、１ないし５個の炭素原子の直鎖又は分枝アルコキシ基、カルボキシル基、２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基又は以下の式の基を表し
    ・−ＮＲ５Ｒ６
    ・−ＮＨ−ＳＯ２−Ａｌｋ
    ・−ＮＨ−ＳＯ２−Ｐｈ−
    ・−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈ
    ・−Ｎ（Ａｌｋ）−ＣＯ−Ｐｈ
    ・−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈ
    ・−ＮＨ−ＣＯ−Ａｌｋ
    ・−ＮＨ−ＣＯ２−Ａｌｋ
    ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ｃＡｌｋ
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−Ｏ−Ｒ８
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＯＨ
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＮ
    ・−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｐｈ
    ・−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
    ・−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ７
    ・−ＣＯ−ＮＨ−Ａｌｋ
    （・Ａｌｋは、直鎖又は分枝であり、及び１ないし５個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキレン基を表し、
    ・ｃＡｌｋは、３ないし６個の炭素原子のシクロアルキル基を表し、
    ・ｎは、０から５までの整数を表し、
    ・ｍは、１から５までの整数を表し、
    ・Ｒ５及びＲ６は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子の直鎖若しくは分枝アルキル基又はベンジル基を表し、
    ・Ｒ７は、水素原子又は１ないし５個の炭素原子のアルキル基を表し、
    ・Ｒ８は、１ないし５個の炭素原子のアルキル基又は−ＣＯ−Ａｌｋ基を表し、
    ・Ｐｈは、１つ以上のハロゲン原子、１ないし５個の炭素原子の１つ以上のアルコキシ基、１つ以上のカルボキシル基又は２ないし６個の１つ以上の炭素原子のアルコキシカルボニル基によって場合により置換されたフェニル基を表す。）、
    Ｒ２が、１ないし５個の炭素原子のアルキル基、トリフロロメチル基、３ないし６個の炭素原子のシクロアルキル基又はフェニル基（このフェニル基は１つ以上のハロゲン原子、１ないし５個の１個以上の炭素原子のアルコキシ基、１つ以上のカルボキシル基若しくは２ないし６個の炭素原子の１つ以上のアルコキシカルボニル基によって場合により置換されている。）を表し、
    Ａが、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−基を表し、
    Ｒ３及びＲ４が、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基、２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基、ニトロ基、ヒドロキシアミノ基、次式の基を表し
    ・−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
    ・−ＮＲ５Ｒ６
    ・−ＮＨ−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ７
    ・−ＮＨ−ＣＯＯ−Ａｌｋ
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＳＯ２−Ａｌｋ
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−Ａｌｋ−ＮＲ５Ｒ６
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ａｌｋ−ＮＲ９Ｒ１０
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ａｌｋ
    ・−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−ＣＦ３
    ・−ＮＨ−Ａｌｋ−ＨｅｔＮ
    （ｎ、ｍ、Ａｌｋ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、上記でＲ１に対して与えられた意味を有し、
    Ｒ９及びＲ１０は、同一又は別異であり、それぞれ、水素原子又は１ないし５個のアルキル基を表し、
    Ｒ１１は、水素原子又は−Ａｌｋ−ＣＯＯＲ１２基を表し（Ｒ１２は水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルキル基又はベンジル基を表す。）、
    ＨｅｔＮは、少なくとも１つの窒素原子を含み、及び窒素と酸素から選択される１個の他の複素原子を場合により含む５又は６員の複素環を表す。）、
    場合により薬学的に許容される塩の一つの形態の、一般式（Ｉ）の化合物の、請求項１に記載の使用。
  3. Ｒ１が、１ないし５個の炭素原子のアルコキシ基、カルボキシル基、−Ｏ−Ａｌｋ−ＣＯＯＨ基（Ａｌｋは、１ないし５個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキレン基を表す。）、式−Ｏ−Ａｌｋ−Ｐｈの基（Ａｌｋは、１ないし５個の炭素原子のアルキレン基を表し、Ｐｈは、１個以上のハロゲン原子によって、又は１ないし５個の炭素原子の１個以上のアルコキシ基によって、又はひとつ以上のカルボキシル基によって場合により置換されたフェニル基を表す。）、式−ＮＨ−ＣＯ−Ｐｈの基、式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｐｈの基、又は式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｐｈの基を表し、
    Ｒ２が、１ないし５個の炭素原子のアルキル基を表し、
    Ａが、−ＣＯ−基を表し、
    Ｒ３及びＲ４が、別異であり、それぞれ、水素原子、１ないし５個の炭素原子のアルコキシ基、アミノ基、カルボキシル基又は２ないし６個の炭素原子のアルコキシカルボニル基を表す、
    場合により薬学的に許容される塩の一つの形態の、一般式（Ｉ）の化合物の、請求項１及び２の何れか一項に記載の使用。
  4. −（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−メトキシ−２メチルインドリジン−３−イル）メタノン
    −３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イルカルボン酸
    −２−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキシ｝酢酸
    −（４−アミノ−３−メトキシフェニル）｛１−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝−メタノン
    −（４−アミノ−３−メトキシフェニル）｛１−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝−メタノン
    −４−（｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキシ｝メチル）安息香酸
    −３−（４−カルボキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イルカルボン酸
    −メチル−３−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸塩
    −４−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
    −２−アミノ−５−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
    −２−アミノ−５−（｛１−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３イル｝カルボニル）−安息香酸
    −２−アミノ−５−（｛２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ］インドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸
    −２−アミノ−５−（｛１−｛［（３−メトキシフェニル）スルフォニル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）｝−カルボニル）安息香酸
    から選択される、場合により薬学的に許容される塩の一つの形態の、一般式（Ｉ）の化合物の、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の使用。
  5. 加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、強度の近視、及び潜在性ヒストプラズマ症候群から選択される疾病の治療を意図した医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物である少なくとも一つの活性成分又は薬学的に許容されるその塩の一つを、一又は複数の不活性賦形剤と場合により組み合わせて含む薬学的組成物。
    Figure 0005268258
  6. 一又は複数の不活性賦形剤と場合により組み合わせて、
    −（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）メタノン
    −３−（４−アミノ−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イルカルボン酸
    −２−｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキシ｝酢酸
    −４−アミノ−３−メトキシフェニル）｛１−［（４−クロロベンジル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝−メタノン
    −４−アミノ−３−メトキシフェニル）｛１−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−２−メチルインドリジン−３−イル｝−メタノン
    −４−（｛［３−（４−アミノ−３−メトキシベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イル］オキシ｝メチル）安息香酸
    −３−（４−カルボキベンゾイル）−２−メチルインドリジン−１−イルカルボン酸
    −メチル−３−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸塩
    −４−［（１−メトキシ−２−メチルインドリジン−３イル）カルボニル］安息香酸
    −２−アミノ−５−［（１−メトキシ−メチルインドリジン−３−イル）カルボニル］安息香酸
    −２−アミノ−５−（｛１−［（３−メトキシベンゾイル）アミノ］−２−メチルインドリジン−３イル｝カルボニル）−安息香酸
    −２−アミノ−５−（｛２−メチル−１−［（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）アミノ−］インドリジン−３−イル｝カルボニル）安息香酸
    −２−アミノ−５−（｛１−｛［（３−メトキシフェニル）スルフォニル］アミノ｝−２−メチルインドリジン−３−イル）−カルボニル）安息香酸
    から選択される式（Ｉ）の化合物に相当する少なくとも一つの活性成分を含むことを特徴とする、請求項５に記載の薬学的組成物。
  7. 経口、眼球内または局所に投与可能であることを特徴とする請求項５又は６に記載の薬学的組成物。
  8. １ないし９００ｍｇ／ｋｇ／日の、場合により薬学的に活性な塩の形態の活性成分の推奨投与量を含むことを特徴とする、請求項７に記載の経口投与可能な薬学的組成物。
  9. ０．０００１ないし１％の活性成分の濃度を有することを特徴とする、溶液又は懸濁液形態の、局所的に投与するための請求項７に記載の薬学的組成物。
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