JP5246834B2

JP5246834B2 - Adiponectin production enhancer

Info

Publication number: JP5246834B2
Application number: JP2006347284A
Authority: JP
Inventors: 幸苗山崎; 泰広河野; 正巳上林
Original assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 2005-12-27
Filing date: 2006-12-25
Publication date: 2013-07-24
Anticipated expiration: 2026-12-25
Also published as: JP2007197427A

Description

本発明は医薬品及び健康食品において有用な、アディポネクチン産生を増強もしくは促進する薬剤に関する。 The present invention relates to a drug that enhances or promotes adiponectin production, which is useful in pharmaceuticals and health foods.

最近我が国では2型糖尿病等生活習慣病が急増し社会問題にもなっている。ところで、これら生活習慣病の多くはアディポネクチンというホルモンの不足が密接に関係しており、これを増加させれば改善できることが医学的に示された（非特許文献１）。アディポネクチンは主として脂肪組織の脂肪細胞により産生され、脂肪細胞は中胚葉由来の前駆脂肪細胞からさまざまなホルモンの影響下で分化して生じる。従って、前駆脂肪細胞の分化誘導剤や成熟脂肪細胞のアディポネクチン産生促進剤は生体においても血中アディポネクチンレベルの維持、向上に有効である。このような薬剤としてピオグリタゾン等の合成チアゾリジンジオン類がある（特許文献１、非特許文献２）。しかし、この薬剤は副作用も強いため予防や軽い段階の治療に簡単に用いることはできない。この他、サルポグレラート（特許文献２）、プラバスタチン誘導体（特許文献３，４）、キナーゼ阻害剤IMD-0354（非特許文献３）等もアディポネクチン産生促進作用を有するが同様の問題がある。一方、天然化合物やその誘導体では発酵茶（特許文献５）、エルゴステロール、オリザノールエステル（特許文献６）、大豆蛋白（非特許文献４）、アントシアニン（非特許文献５）、ピリミジンヌクレオシド誘導体（非特許文献６）、共役リノール酸（非特許文献７）等にアディポネクチン産生増強作用のあることが知られているがピオグリタゾン等に比べて十分に強い活性ではない。 Recently, lifestyle-related diseases such as type 2 diabetes have rapidly increased in Japan and have become social problems. By the way, many of these lifestyle-related diseases are closely related to a deficiency of a hormone called adiponectin, and it has been medically shown that it can be improved by increasing this (Non-patent Document 1). Adiponectin is mainly produced by adipocytes in adipose tissue, and adipocytes are generated by differentiation from preadipocytes derived from mesoderm under the influence of various hormones. Accordingly, a preadipocyte differentiation inducer and a mature adipocyte adiponectin production promoter are effective in maintaining and improving blood adiponectin levels in the living body. Such drugs include synthetic thiazolidinediones such as pioglitazone (Patent Document 1, Non-Patent Document 2). However, this drug has strong side effects and cannot be easily used for prevention or mild treatment. In addition, sarpogrelate (Patent Document 2), pravastatin derivatives (Patent Documents 3 and 4), kinase inhibitor IMD-0354 (Non-Patent Document 3) and the like have an adiponectin production promoting action, but have similar problems. On the other hand, fermented tea (Patent Document 5), ergosterol, oryzanol ester (Patent Document 6), soybean protein (Non-Patent Document 4), anthocyanin (Non-Patent Document 5), pyrimidine nucleoside derivatives (Non-patent) Document 6), conjugated linoleic acid (Non-patent Document 7) and the like are known to have an adiponectin production enhancing action, but are not sufficiently strong compared to pioglitazone and the like.

本発明者等は最近、ショウガ科植物根茎に含まれるクルクミンやジンゲロール、それらに類似の部分構造を有するN-フェルロイルトリプタミンやβ-フェネチルフェルレート等フェルラ酸誘導体、さらにホモバニリン酸やバニリン酸のアミドやエステル、カプサイシンやバニリルアミンの3-フェニル-2-プロペンアミド等が培養脂肪細胞のアディポネクチン産生を促進・増強し、２型糖尿病のモデルマウスを用いた実験においても血糖降下に有効であることを見出した（特許文献７、８、特願2004-201827号、特願2004-345134号、特願2005-61659号、特願2005-194160号、特願2005-218519号）。当該活性は4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル核ともう1つの芳香核が原子数4〜6の直鎖のアミドもしくはエステルで連結された構造の化合物において最も顕著である。しかし、そればかりでなく4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸n-ブチルエステルのように芳香核が１つの場合や、N-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシベンズアミドのようにフェノール性水酸基に隣接するメトキシ基を欠く場合も弱い当該活性を示す。従って、当該活性を持つ化合物は一般式１としてまとめられる。式１に包括される化合物がアディポネクチン産生増強作用を持つことは本発明者らの前述の特許出願以外今まで全く知られていなかった。ところで、これらの化合物のうちクルクミンはカレー粉に含まれ、N-フェルロイルトリプタミンやβ-フェネチルフェルレート等はトウモロコシ（非特許文献８）、プロポリス(非特許文献９)、漢方薬用植物(非特許文献１０)等に、カプサイシンは唐辛子に、バニリン酸やp-クマル酸の低級アルキルエステルはワイン（非特許文献１１）、オリーブ油（非特許文献１２）、ブルーベリー（非特許文献１３）、プロポリス（非特許文献１４）等に、また高級アルキルエステルも漢方薬用植物等に含まれ（非特許文献１５、１６）、さらにp-クマル酸のチラミンアミドやベンジルエステルなど芳香核を持つアミン、アルコールの誘導体も漢方薬（非特許文献１７）やプロポリス（非特許文献９）に含まれ、従来からヒトにおいて経口摂取されている。従って、本発明の化合物の安全性は高く日常的に利用可能と考えられる。アディポネクチン産生増強活性も上述のように動物試験で有効性が示される程度に強い。しかし、実用化を念頭においた場合この活性がさらに強いことが望まれた。
米国特許第6153432号明細書; 特開2005-53890号公報国際公開 WO2004096278号パンフレット特開2005-232150号公報特開2004-315379号公報特開2005-68132号公報特開2005-60308号公報特開2005-225872号公報前田法一他、モレキュラー・メディシン、Vol. 42, No.1, 11 - 21 (2005) N. Maeda et al., Diabetes, 50, 2094 - 2099 (2001) Kamon et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 323, 242 - 248 (2004) Nagasawa et al., Horm. Metab.Res., 34, 635-639 (2002) Tsuda et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 316, 149-157 (2004) Lihn et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 316, 853-858 (2004) Nagao et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 310, 562 - 566 (2003) A. Ehmann, Phytochem., 13, 1979-1983 (1974) P. Georgieva et al., Z. Naturforsch., 52c, 60 - 64 (1997) S. Zschocke et al., Planta Med., 63, 203 - 206 (1997) R. Schneider et al., J. Agric. Food Chem., 46(8), 3230 - 3237 (1998) M. Esti et al., Riv. Ital. Sostanze Grasse, 73(4), 147 - 150 (1996) F. Kader et al., Food Chem.,Volume Date 1996, 55(1), 35 - 40 (1995) W. Greenaway et al., Proc. R. Soc. London, B, 232(1268), 249 - 272 (1987) U. Koetter et al., Planta Med., 59(3), 279 - 280 (1993); M. Li et al., Zhongcaoyao, 23(5), 227 - 228 (1992) T. Okuyama et al., Planta Med., (3), 171 - 175 (1986) Recently, the present inventors have confirmed that curcumin and gingerol contained in ginger plant rhizomes, ferulic acid derivatives such as N-feruloyltryptamine and β-phenethylferrate having similar partial structures, and homovanillic acid and vanillic acid amides. And esters, capsaicin and vanillylamine 3-phenyl-2-propenamide promoted and enhanced adiponectin production in cultured adipocytes, and were found to be effective in hypoglycemia in experiments using type 2 diabetes model mice (Patent Documents 7 and 8, Japanese Patent Application No. 2004-201827, Japanese Patent Application No. 2004-345134, Japanese Patent Application No. 2005-61659, Japanese Patent Application No. 2005-194160, Japanese Patent Application No. 2005-218519). This activity is most prominent in a compound having a structure in which a 4-hydroxy-3-methoxyphenyl nucleus and another aromatic nucleus are linked by a linear amide or ester having 4 to 6 atoms. However, not only that, but with a single aromatic nucleus such as 4-hydroxy-3-methoxybenzoic acid n-butyl ester, or with a phenolic hydroxyl group such as N- (3-phenylpropyl) -4-hydroxybenzamide. Even when it lacks an adjacent methoxy group, the activity is weak. Therefore, the compound having the activity is summarized as general formula 1. It has not been known so far that the compounds encompassed by Formula 1 have an adiponectin production enhancing action other than the aforementioned patent application of the present inventors. Of these compounds, curcumin is contained in curry powder, and N-feruloyltryptamine, β-phenethylferrate and the like are corn (Non-patent Document 8), propolis (Non-patent Document 9), and herbal medicine plants (Non-patent). In literature 10), capsaicin is chili, and lower alkyl esters of vanillic acid and p-coumaric acid are wine (non-patent document 11), olive oil (non-patent document 12), blueberry (non-patent document 13), propolis (non-patent document 10). (Patent Document 14) and the like, and higher alkyl esters are also included in herbal medicinal plants (Non-Patent Documents 15 and 16). Further, amines having an aromatic nucleus such as tyramine amide and benzyl ester of p-coumaric acid and alcohol derivatives are also included. It is included in traditional Chinese medicine (Non-patent document 17) and propolis (Non-patent document 9) and has been orally ingested by humans. Therefore, it is considered that the compound of the present invention is highly safe and can be used on a daily basis. Adiponectin production enhancing activity is also strong enough to show effectiveness in animal tests as described above. However, it was desired that this activity be stronger when practical application is taken into consideration.
U.S. Pat.No. 6,153,432; JP 2005-53890 A International publication WO2004096278 pamphlet Japanese Unexamined Patent Publication No. 2005-232150 JP 2004-315379 A JP 2005-68132 A JP 2005-60308 A JP 2005-225872 A Maeda Hoichi et al., Molecular Medicine, Vol. 42, No.1, 11-21 (2005) N. Maeda et al., Diabetes, 50, 2094-2099 (2001) Kamon et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 323, 242-248 (2004) Nagasawa et al., Horm. Metab. Res., 34, 635-639 (2002) Tsuda et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 316, 149-157 (2004) Lihn et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 316, 853-858 (2004) Nagao et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 310, 562-566 (2003) A. Ehmann, Phytochem., 13, 1979-1983 (1974) P. Georgieva et al., Z. Naturforsch., 52c, 60-64 (1997) S. Zschocke et al., Planta Med., 63, 203-206 (1997) R. Schneider et al., J. Agric. Food Chem., 46 (8), 3230-3237 (1998) M. Esti et al., Riv. Ital. Sostanze Grasse, 73 (4), 147-150 (1996) F. Kader et al., Food Chem., Volume Date 1996, 55 (1), 35-40 (1995) W. Greenaway et al., Proc. R. Soc. London, B, 232 (1268), 249-272 (1987) U. Koetter et al., Planta Med., 59 (3), 279-280 (1993); M. Li et al., Zhongcaoyao, 23 (5), 227-228 (1992) T. Okuyama et al., Planta Med., (3), 171-175 (1986)

安全性が高く、しかも、アディポネクチン産生増強作用の十分に強い新規な薬剤を開発する。 Develop new drugs with high safety and sufficiently strong adiponectin production enhancing action.

かかる状況において、本発明者らは鋭意検討の結果、上記フェノール性化合物の一部が転写因子RXRαを活性化することを示唆する知見を得て、さらに、RXRαと結合してアディポネクチンの転写開始に機能する他の転写因子PPARγを活性化する目的で、そのリガンドであるピオグリタゾンを本フェノール性化合物と同時に投与したところ、前駆脂肪細胞におけるアディポネクチンの産生がそれぞれ単独での投与に比べて著しく増強されることを見出し、本発明を完成するに至った。 In such a situation, as a result of intensive studies, the present inventors obtained knowledge that suggests that a part of the phenolic compound activates the transcription factor RXRα, and further binds to RXRα to initiate transcription of adiponectin. For the purpose of activating other functional transcription factors PPARγ, its ligand, pioglitazone, was administered at the same time as this phenolic compound, and adiponectin production in preadipocytes was significantly enhanced compared to administration alone As a result, the present invention has been completed.

ピオグリタゾンは抗糖尿病チアゾリジンジオンの一種で臨床に使用されている。ピオグリタゾンは上述のごとくPPARγを活性化し、アディポネクチンを初めとする多くの糖・脂質代謝関連遺伝子の発現に機能し、全体として高血糖など糖尿病の症状を改善する。本発明によれば前記したフェノール性化合物をピオグリタゾンと併用することによりピオグリタゾンの低濃度においても強いアディポネクチン産生促進効果が得られるが、このことは安全な本フェノール性化合物の添加でピオグリタゾンの必要量を減少させることができ、その結果ピオグリタゾンの副作用も減少し、より安全になることを意味する。一方、ピオグリタゾン等のチアゾリジンジオンに配合してPPARγの作用増強をはかるためのRXRα活性化リガンドはすでに多数開発されているが[Tontonoz et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94, 237 - 241 (1997); Schulman et al., Mol. Cell Biol., 18, 3483 - 3494 (1998); Koch et al., J. Med. Chem., 42, 742 - 750 (1999); Cesario et al., Mol. Endocrinol., 15, 1360 - 1369 (2001); Sato et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 280, 646 - 651 (2001); Sewter et al., Diabetes, 51, 718 - 723 (2002)]、これらはすべて合成化合物であるため、チアゾリジンジオンと同様の毒性、副作用の問題を抱えている。また、これらの化合物の併用によりチアゾリジンジオンによるPPARγ機能の強化は脂肪細胞の分化促進等の諸データから明らかであるが、アディポネクチンの産生増強については直接的には何ら報告されていない。これに対し、本発明におけるフェノール性化合物は後述するように天然由来のものが多く、より安全であると考えられ、しかも、今回アディポネクチンの産生を増強することが実証された。従って、本発明によれば、2型糖尿病ばかりでなく動脈硬化等多くの生活習慣病の予防、治療に有用な薬剤を提供することが可能である。 Pioglitazone is a type of antidiabetic thiazolidinedione that is used clinically. As described above, pioglitazone activates PPARγ and functions to express many sugar and lipid metabolism-related genes such as adiponectin, and as a whole improves symptoms of diabetes such as hyperglycemia. According to the present invention, a strong adiponectin production promoting effect can be obtained even at a low concentration of pioglitazone by using the above-mentioned phenolic compound in combination with pioglitazone. It can be reduced, which means that pioglitazone side effects are also reduced, making it safer. On the other hand, many RXRα-activating ligands have been developed to enhance the action of PPARγ by combining with thiazolidinediones such as pioglitazone [Tontonoz et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 94, 237-241 (1997); Schulman et al., Mol. Cell Biol., 18, 3483-3494 (1998); Koch et al., J. Med. Chem., 42, 742-750 (1999); Cesario et al., Mol. Endocrinol., 15, 1360-1369 (2001); Sato et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 280, 646-651 (2001); Sewter et al., Diabetes, 51, 718 -723 (2002)], all of which are synthetic compounds, have the same toxicity and side effects as thiazolidinediones. Further, the enhancement of PPARγ function by thiazolidinedione by the combined use of these compounds is clear from various data such as promotion of adipocyte differentiation, but no enhancement of adiponectin production has been reported directly. On the other hand, the phenolic compounds in the present invention are naturally derived as described later and are considered safer, and this time, it was demonstrated that the production of adiponectin is enhanced. Therefore, according to the present invention, it is possible to provide a drug useful for the prevention and treatment of many lifestyle-related diseases such as arteriosclerosis as well as type 2 diabetes.

このように、本フェノール性化合物と抗糖尿病チアゾリジンジオン類の混合組成物が強力なアディポネクチン産生増強作用を持つことを明らかにしたが、これをさらに向上、改善すべく検討を重ねた結果、上記2者にテオフィリン、カフェイン、テオブロミン等、茶やコーヒーに通常含まれるキサンチン誘導体を併用することにより一層活性が増大することを見出した。これはキサンチン誘導体が生体内のホスホジエステラーゼを阻害しセカンドメッセンジャーであるcAMPのレベルを上昇させるためと考えられるが、カフェイン等も広く飲用され安全性が高いため、それと本発明の混合組成物との併用はさらなる薬効増強と用量節減の両面において実用上有意義である。また、本発明に関わるフェノール性化合物として、上述のフェルラ酸誘導体やクルクミン、ジンゲロール等の他、構造的に近い関係にある4’-ヒドロキシカルコン誘導体もそれ自体で、あるいはチアゾリジンジオン類との組合せでアディポネクチン産生増進作用を有することを見出した。これらのカルコン類も明日葉や甘草の成分として従来から経口摂取されてきたものであるため安全性が高い。 Thus, it was clarified that the mixed composition of the present phenolic compound and antidiabetic thiazolidinediones has a strong adiponectin production enhancing action, and as a result of repeated studies to further improve and improve it, the above 2 It has been found that the activity is further increased by using xanthine derivatives usually contained in tea and coffee, such as theophylline, caffeine and theobromine. This is thought to be because xanthine derivatives inhibit the phosphodiesterase in the living body and increase the level of cAMP, which is the second messenger, but caffeine is also widely consumed and highly safe, so it can be mixed with the mixed composition of the present invention. The combination is practically significant in terms of further enhancement of drug efficacy and dose reduction. In addition to the above-described ferulic acid derivatives, curcumin, gingerol, etc., the phenolic compounds related to the present invention include structurally related 4′-hydroxychalcone derivatives by themselves or in combination with thiazolidinediones. It has been found that it has an adiponectin production enhancing action. These chalcones are also highly safe because they have been orally ingested as ingredients of tomorrow and licorice.

すなわち本発明は以下の発明を包含する。
１）下記一般式（１）で示されるフェノール性化合物及びチアゾリジンジオン類を活性成分として含むことを特徴とする、動物脂肪細胞におけるアディポネクチン産生を増強もしくは促進する薬剤。

（ただし、式１中においてR₁、R₂、R₃、R_４は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基、又は炭素数1〜20のアルキル基もしくはアルケニル基を表し、Xは単結合又は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基を表し、Yはアミド基（-CO-NH‐もしくは‐NH-CO-）、エステル基(−CO-O-もしくは-O-CO-)、又はカルボニル基（-CO-）を表し、Zは、水酸基、アルコキシ基、オキソ基、カルボキシル基又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の炭素数１〜２０の２価脂肪族炭化水素基を表し、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基、オキソ基、アルコキシ基、アミノ基、又は炭素数1〜10のアルキル基もしくはアルケニル基により置換されているかあるいは非置換の芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

２）チアゾリジンジオン類がピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンのいずれか1つ又は2つ以上であることを特徴とする上記１）に記載の薬剤。

３）さらに、カフェイン、テオフィリン、又はテオブロミンの中から選ばれる1又は２以上のキサンチン誘導体を含有することを特徴とする、上記１）又は２）に記載の薬剤

４）一般式（１）で示されるフェノール性化合物が下記一般式（２）で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式２においてR₁は水酸基またはメトキシ基であり、Y₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。） That is, the present invention includes the following inventions.
1) A drug that enhances or promotes adiponectin production in animal adipocytes, comprising a phenolic compound represented by the following general formula (1) and thiazolidinediones as active ingredients.

(In the formula 1, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ represent a hydrogen atom (H), a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkyl or alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms, and X is a single bond or Represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and Y represents an amide group (—CO—NH— or —NH—CO—), an ester group (—CO—O— or —O—CO—), Or a carbonyl group (—CO—), wherein Z is a hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo group, a carboxyl group, an amino group or an unsubstituted divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms. Q represents a hydrogen atom (H), a hydroxyl group, an oxo group, an alkoxy group, an amino group, an alkyl group or an alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group. Represents a cyclic group.)

2) The drug according to 1) above, wherein the thiazolidinediones are any one or more of pioglitazone, rosiglitazone, and troglitazone.

3) The drug according to 1) or 2) above, further comprising one or more xanthine derivatives selected from caffeine, theophylline, or theobromine.

4) The phenolic compound represented by the general formula (1) is a derivative of ferulic acid or caffeic acid represented by the following general formula (2), according to any one of 1) to 3) above Drugs.

(In the formula 2, R ₁ is a hydroxyl group or a methoxy group, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), and Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. Q represents a hydrogen atom (H), an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group.

５）一般式（１）で示されるフェノール性化合物が下記一般式（３）で示されるバニリン酸又はプロトカテク酸の誘導体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式３においてR₁は水酸基またはメトキシ基であり、Y₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

６）一般式（１）で示されるフェノール性化合物が下記一般式（４）で示されるホモバニリン酸の誘導体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式４においてY₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。）

７）一般式（１）で示されるフェノール性化合物が下記一般式（５）で示されるｐ−クマル酸の誘導体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式５においてY₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

８）一般式（１）で示されるフェノール性化合物が下記一般式（６）で示されるｐ−ヒドロキシ安息香酸の誘導体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式６においてY₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。） 5) The phenolic compound represented by the general formula (1) is a derivative of vanillic acid or protocatechuic acid represented by the following general formula (3), according to any one of the above 1) to 3) Drug.

(In the formula 3, R ₁ is a hydroxyl group or a methoxy group, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), and Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. , Q represents a hydrogen atom (H), an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group.

6) The drug according to any one of 1) to 3) above, wherein the phenolic compound represented by the general formula (1) is a homovanillic acid derivative represented by the following general formula (4).

(In the formula 4, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and Q is a hydrogen atom (H), or (Represents an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group.)

7) The drug according to any one of 1) to 3) above, wherein the phenolic compound represented by the general formula (1) is a derivative of p-coumaric acid represented by the following general formula (5). .

(However, in Formula 5, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and Q is a hydrogen atom (H), or (Represents an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group optionally substituted with a hydroxyl group or an amino group.)

8) The phenolic compound represented by the general formula (1) is a derivative of p-hydroxybenzoic acid represented by the following general formula (6), according to any one of the above 1) to 3) Drug.

(In formula 6, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and Q is a hydrogen atom (H), or (Represents an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group optionally substituted with a hydroxyl group or an amino group.)

９）一般式（１）で示されるフェノール性化合物が下記一般式（７）で示されるバニリルアミン誘導体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式７においてR₁は水酸基又はメトキシ基であり、Y₁は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基であり、Zは炭素数１〜20の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

１０）一般式（１）で示されるフェノール性化合物が下記一般式（８）で示されるジンゲロールもしくはその類縁体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式８において、Ｚ_１は炭素数１〜１１の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（Ｈ）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）

１１）一般式（１）で示されるフェノール性化合物がさらに下記一般式（９）で示されるクルクミンもしくはその誘導体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式９においてR₁とR₂は水素原子又はメトキシ基を表す。）

１２）一般式（２）で表される化合物が、N-(β-フェネチル)フェルラミド、フェルロイルトリプタミン、フェルロイルチラミン、β-フェネチルフェルレート、フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミド、カフェイン酸フェネチルエステル、フェルラ酸2-(3-インドリル)エチル、N-ベンジルフェルラミド、及びN-(3-フェニルプロピル)フェルラミドから選ばれたものであることを特徴とする、上記４）に記載の薬剤。

１３）一般式（３）で表される化合物が、N-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(3-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド、N-(4-フェニルブチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミドから選ばれたものであることを特徴とする、上記５）に記載の薬剤

１４）一般式（４）で表される化合物がN-(3-フェニルプロピル)-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセトアミドであることを特徴とする、上記６）に記載の薬剤

１５）一般式（５）で表される化合物が、N-(β-フェネチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペンアミド又は3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン酸3-フェニル-2-プロペニルであることを特徴とする、上記７）に記載の薬剤

１６）一般式（６）で表される化合物がN-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシベンズアミドであることを特徴とする、上記８）に記載の薬剤 9) The drug according to any one of 1) to 3) above, wherein the phenolic compound represented by the general formula (1) is a vanillylamine derivative represented by the following general formula (7).

(Wherein, R ₁ in Formula 7 is a hydroxyl group or a methoxy group, Y ₁ is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms Q represents a hydrogen atom (H), an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group.

10) The drug according to any one of 1) to 3) above, wherein the phenolic compound represented by the general formula (1) is gingerol represented by the following general formula (8) or an analog thereof.

(In Expression 8, Z ₁ is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 11 carbon atoms, Q is a hydrogen atom (H), a or may be substituted by a hydroxyl group or an amino group, an aromatic hydrocarbon Represents a hydrogen group or a heterocyclic group.)

11) The drug according to any one of 1) to 3) above, wherein the phenolic compound represented by the general formula (1) is further curcumin represented by the following general formula (9) or a derivative thereof.

(However, in Formula 9, R ₁ and R ₂ represent a hydrogen atom or a methoxy group.)

12) The compound represented by the general formula (2) is N- (β-phenethyl) ferramide, feruloyltryptamine, feruloyltyramine, β-phenethylferrate, ferulic acid 3-phenyl-2-propenyl, N- ( β-phenethyl) caffeic acid amide, caffeic acid phenethyl ester, 2- (3-indolyl) ethyl ferulate, N-benzyl ferramide, and N- (3-phenylpropyl) ferramide 4. The drug according to 4) above, which is characterized by

13) The compound represented by the general formula (3) is N- (3-phenylpropyl) -4-hydroxy-3-methoxybenzamide, 3-phenyl-2-propenyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate, N The above-mentioned 5), which is selected from-(3-phenylpropyl) -3,4-dihydroxybenzamide and N- (4-phenylbutyl) -4-hydroxy-3-methoxybenzamide Drug

14) The drug according to 6) above, wherein the compound represented by the general formula (4) is N- (3-phenylpropyl)-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide.

15) The compound represented by the general formula (5) is N- (β-phenethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenamide or 3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenoic acid 3 The drug according to 7) above, which is 2-phenyl-2-propenyl

16) The drug according to 8) above, wherein the compound represented by the general formula (6) is N- (3-phenylpropyl) -4-hydroxybenzamide.

１７）一般式（７）で表される化合物が、カプサイシン、N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド、N-(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド、N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-3-フェニル-2-プロペンアミドから選ばれた化合物であることを特徴とする、上記９）に記載の薬剤

１８）一般式（８）で表される化合物が[６]−ジンゲロールであることを特徴とする、上記１０）に記載の薬剤

１９）一般式（９）で表される化合物がクルクミンであることを特徴とする、上記１１）に記載の薬剤

２０）一般式（1）で表されるフェノール性化合物が、下記一般式(1b)で示される４’−ヒドロキシカルコン誘導体であることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

（ただし、式1ｂ中においてR₁、R₂、R₃、R₄、R_５、R₆、R₇、R₈、R₉は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基又は炭素数１〜20のアルキル基を表し、このアルキル基は分岐と不飽和結合を含んでいてもよい。）
２１）一般式（1b）で表される化合物が、４’−ヒドロキシカルコン、イソリキリチゲニン、リコカルコンA、キサントフモール、及びキサントアンゲロールから選ばれたものであることを特徴とする、上記１）〜３）のいずれかに記載の薬剤。

本発明に係る薬剤は2型糖尿病血糖降下剤又は高脂血症治療剤としても有用である。
17) The compound represented by the general formula (7) is capsaicin, N- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl-3-phenyl-2-propenamide, N- (3,4-dihydroxyphenyl) methyl. -3-phenyl-2-propenamide, a compound selected from N- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ethyl] -3-phenyl-2-propenamide, 9) Drugs

18) The drug according to 10) above, wherein the compound represented by the general formula (8) is [6] -gingerol.

19) The drug according to 11) above, wherein the compound represented by the general formula (9) is curcumin.

20) The phenolic compound represented by the general formula (1) is a 4′-hydroxychalcone derivative represented by the following general formula (1b), any one of the above 1) to 3) Drugs.

(In the formula 1b, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ are a hydrogen atom (H), a hydroxyl group, an alkoxy group, or 1 to 20 carbon atoms) And this alkyl group may contain a branch and an unsaturated bond.)
21) The compound represented by the general formula (1b) is selected from 4′-hydroxychalcone, isoliquiritigenin, lycochalcone A, xanthohumol, and xanthoangelol, The drug according to any one of 1) to 3) above.

The drug according to the present invention is also useful as a type 2 diabetes hypoglycemic agent or a therapeutic agent for hyperlipidemia.

本発明のフェノール性化合物（一般式（１）で表される化合物）は、動物脂肪細胞におけるアディポネクチンの産生を増進するチアゾリジンジオン類の作用をさらに強化し、それらの必要濃度を低減させる効果を有する。さらに、カフェイン等キサンチン誘導体は、上記作用をさらに増大させる。その結果、個体レベルではより低ドースでのチアゾリジンジオンの投与により副作用を減少させつつ所期のアディポネクチンレベルの上昇を達成し、2型糖尿病における高血糖値を低下させたり血中の中性脂肪濃度を減少させる作用を有する。すなわち、本発明に係る薬剤は2型糖尿病血糖降下剤又は高脂血症治療剤としても有用である。 The phenolic compound of the present invention (compound represented by the general formula (1)) has the effect of further enhancing the action of thiazolidinediones that enhance the production of adiponectin in animal adipocytes and reducing their required concentration. . Furthermore, xanthine derivatives such as caffeine further increase the above action. As a result, at the individual level, administration of thiazolidinedione at a lower dose achieves the expected increase in adiponectin level while reducing side effects, lowering the high blood glucose level in type 2 diabetes, and blood neutral fat concentration Has the effect of reducing That is, the drug according to the present invention is also useful as a type 2 diabetes hypoglycemic agent or hyperlipidemia therapeutic agent.

一方、チアゾリジンジオンは、高ドースにおいて安全性、副作用の問題を抱えているのに対し、本発明のフェルラ酸等の誘導体や4'-ヒドロキシカルコン類は、従来から、園芸作物や漢方薬、プロポリス等健康増進剤の成分として、喫食あるいは服用されていたものが多く、さらにカフェイン等のキサンチン誘導体も茶やコーヒー等から摂取されてきたものであるため、これらを併用することによりチアゾリジンジオン類の必要量を減じた本発明の薬剤は安全性が高いものといえる。 On the other hand, thiazolidinedione has problems of safety and side effects at high doses, whereas derivatives such as ferulic acid and 4'-hydroxychalcones of the present invention have hitherto been used as horticultural crops, herbal medicines, propolis, etc. Many of the ingredients of health enhancers that have been eaten or taken, and xanthine derivatives such as caffeine have also been ingested from tea and coffee, so the use of these in combination requires the use of thiazolidinediones. It can be said that the drug of the present invention in which the amount is reduced is highly safe.

さらに、上記したように、アディポネクチンは、インスリンが産生されているにもかかわらず血糖値が低下しないいわゆる生活習慣病の２型糖尿病を予防、治療する効果を有するが、これのみでなく動脈硬化につながる血管病変の抑制、肥満改善、抗炎症、単球系細胞の増殖抑制、肝繊維化抑制等、多くの重要な生理作用を有するものであり、本発明により提供される薬剤は、これらの疾患の予防又は治療のための薬剤として安全で極めて有用な薬剤である。 Furthermore, as described above, adiponectin has the effect of preventing and treating type 2 diabetes, a so-called lifestyle-related disease, in which blood glucose levels do not decrease despite the production of insulin. It has many important physiological actions such as suppression of connected vascular lesions, improvement of obesity, anti-inflammation, suppression of monocyte cell proliferation, suppression of liver fibrosis, etc. It is a safe and extremely useful drug as a drug for the prevention or treatment of cancer.

本発明において使用する薬剤組成物は、以下の一般式（１）で表される化合物とピオグリタゾン等の抗糖尿病薬チアゾリジンジオンを配合することにより得られ、また、必要によりこれらにさらにカフェイン等のキサンチン誘導体を配合する。

（ただし、式１中においてR₁、R₂、R₃、R_４は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基、又は炭素数1〜20のアルキル基もしくはアルケニル基を表し、Xは単結合又は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基を表し、Yはアミド基（-CO-NH‐もしくは‐NH-CO-）、エステル基(−CO-O-もしくは-O-CO-)、又はカルボニル基（-CO-）を表し、Zは、水酸基、アルコキシ基、オキソ基、カルボキシル基又はアミノ基により置換されているかあるいは非置換の炭素数１〜２０の２価脂肪族炭化水素基を表し、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基、オキソ基、アルコキシ基、アミノ基、又は炭素数1〜10のアルキル基もしくはアルケニル基により置換されているかあるいは非置換の芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。） The pharmaceutical composition used in the present invention is obtained by blending a compound represented by the following general formula (1) and an antidiabetic drug thiazolidinedione such as pioglitazone, and further, if necessary, such as caffeine. A xanthine derivative is blended.

(In the formula 1, R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ represent a hydrogen atom (H), a hydroxyl group, an alkoxy group, or an alkyl or alkenyl group having 1 to 20 carbon atoms, and X is a single bond or Represents a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, and Y represents an amide group (—CO—NH— or —NH—CO—), an ester group (—CO—O— or —O—CO—), Or a carbonyl group (—CO—), wherein Z is a hydroxyl group, an alkoxy group, an oxo group, a carboxyl group, an amino group or an unsubstituted divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms. Q represents a hydrogen atom (H), a hydroxyl group, an oxo group, an alkoxy group, an amino group, an alkyl group or an alkenyl group having 1 to 10 carbon atoms, or an unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group. Represents a cyclic group.)

本発明のフェノール性化合物をさらに具体的に示すと以下のとおりである。
ａ）下記一般式（２）で示されるフェルラ酸又はカフェイン酸の誘導体

（ただし、式２においてR₁は水酸基またはアルコキシ基であり、Y₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
上記置換基の定義中、アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、イソペンテニルオキシ基等、炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、ビニレン基等のアルキレン基またはアルケニレン基、芳香族炭化水素基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基等、複素環基としては、３−インドリル基、２−インドリル基、５−イミダゾリル基等がそれぞれ例示される。 Specific examples of the phenolic compound of the present invention are as follows.
a) Ferulic acid or caffeic acid derivative represented by the following general formula (2)

(In the formula 2, R ₁ is a hydroxyl group or an alkoxy group, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), and Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. Q represents a hydrogen atom (H), an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group.
In the definition of the above substituents, the alkoxy group includes a methoxy group, an ethoxy group, an isopentenyloxy group, and the like, and the divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms includes a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a vinylene. As an alkylene group such as a group or alkenylene group, and an aromatic hydrocarbon group, a phenyl group, a tolyl group, a naphthyl group, and the like, and as a heterocyclic group, a 3-indolyl group, a 2-indolyl group, a 5-imidazolyl group, and the like, respectively Illustrated.

ｂ）下記一般式（３）で示されるバニリン酸又はプロトカテク酸の誘導体

（ただし、式３においてR₁は水酸基またはアルコキシ基であり、Y₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基で置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
これら置換基の定義中、アルコキシ基、炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記ａ）と同様である。 b) Derivatives of vanillic acid or protocatechuic acid represented by the following general formula (3)

(However, in Formula 3, R ₁ is a hydroxyl group or an alkoxy group, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), and Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. , Q represents a hydrogen atom (H), an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group.
In the definition of these substituents, specific examples of the alkoxy group, the divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, the aromatic hydrocarbon group and the heterocyclic group are the same as those in the above a).

ｃ）下記一般式（４）で示されるホモバニリン酸の誘導体

（ただし、式４においてY₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基または複素環基を表す。）
これら置換基の定義中、炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記ａ）と同様である。 c) Derivatives of homovanillic acid represented by the following general formula (4)

(In the formula 4, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and Q is a hydrogen atom (H), or (Represents an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group.)
In the definition of these substituents, specific examples of the divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, the aromatic hydrocarbon group and the heterocyclic group are the same as those in the above a).

ｄ）下記一般式（５）で示されるｐ−クマル酸の誘導体

（ただし、式５においてY₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
これら置換基の定義中、炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記ａ）と同様である。 d) Derivatives of p-coumaric acid represented by the following general formula (5)

(However, in Formula 5, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and Q is a hydrogen atom (H), or (Represents an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group optionally substituted with a hydroxyl group or an amino group.)
In the definition of these substituents, specific examples of the divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, the aromatic hydrocarbon group and the heterocyclic group are the same as those in the above a).

ｅ）下記一般式（６）で示されるｐ−ヒドロキシ安息香酸の誘導体

（ただし、式６においてY₁はイミノ基（NH）または酸素原子(O)であり、Zは炭素数１〜10の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
これら置換基の定義中、炭素数１〜１０の２価脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記ａ）と同様である。 e) Derivatives of p-hydroxybenzoic acid represented by the following general formula (6)

(In formula 6, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, and Q is a hydrogen atom (H), or (Represents an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group optionally substituted with a hydroxyl group or an amino group.)
In the definition of these substituents, specific examples of the divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, the aromatic hydrocarbon group and the heterocyclic group are the same as those in the above a).

ｆ）下記一般式（７）で示されるバニリルアミン誘導体

（ただし、式７においてR₁は水酸基又はアルコキシ基であり、Y₁は炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基であり、Zは炭素数１〜20の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（H）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
これら置換基の定義中、炭素数１〜６の２価脂肪族炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基等が挙げられ、アルコキシ基、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記ａ）と同様である。 f) Vanillylamine derivative represented by the following general formula (7)

(Wherein, R ₁ in Formula 7 is a hydroxyl group or an alkoxy group, Y ₁ is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms Q represents a hydrogen atom (H), an aromatic hydrocarbon group or a heterocyclic group which may be substituted with a hydroxyl group or an amino group.
In the definition of these substituents, examples of the divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms include a methylene group and an ethylene group. Specific examples of the alkoxy group, the aromatic hydrocarbon group, and the heterocyclic group are as described above. Same as a).

ｇ）ジンゲロールもしくはその類縁体。

（ただし、式８において、Ｚ_１は炭素数１〜１１の２価脂肪族炭化水素基であり、Qは水素原子（Ｈ）、若しくは水酸基又はアミノ基により置換されていてもよい、芳香族炭化水素基又は複素環基を表す。）
これら置換基の定義中、炭素数１〜１１の２価脂肪族炭化水素基としては、例えばメチレン基、エチレン基、テトラメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられ、芳香族炭化水素基及び複素環基の具体例は上記ａ）と同様である。 g) Zingerol or its analogs.

(In Expression 8, Z ₁ is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 11 carbon atoms, Q is a hydrogen atom (H), a or may be substituted by a hydroxyl group or an amino group, an aromatic hydrocarbon Represents a hydrogen group or a heterocyclic group.)
In the definition of these substituents, the divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 to 11 carbon atoms includes, for example, a methylene group, an ethylene group, a tetramethylene group, a hexamethylene group, an aromatic hydrocarbon group and a heterocyclic ring. Specific examples of the group are the same as those in the above a).

ｈ）下記一般式（９）で示されるクルクミンもしくはその誘導体

（ただし、式９においてR₁とR₂は水素原子又はメトキシ基を表す。） h) Curcumin represented by the following general formula (9) or a derivative thereof

(However, in Formula 9, R ₁ and R ₂ represent a hydrogen atom or a methoxy group.)

i)下記一般式(1b)で示される４’−ヒドロキシカルコン誘導体

（ただし、式1ｂ中においてR₁、R₂、R₃、R₄、R_５、R₆、R₇、R₈、R₉は水素原子(H)、水酸基、アルコキシ基又は炭素数１〜20のアルキル基を表し、このアルキル基は分岐と不飽和結合を含んでいてもよい。） i) 4′-hydroxychalcone derivative represented by the following general formula (1b)

(In the formula 1b, R ₁ , R ₂ , R ₃ , R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ are a hydrogen atom (H), a hydroxyl group, an alkoxy group, or 1 to 20 carbon atoms) And this alkyl group may contain a branch and an unsaturated bond.)

本発明に使用される抗糖尿病薬チアゾリジンジオンとしては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン等が挙げられるが、これらのうちでは、ピオグリタゾンが最も好ましく用いられる。しかし、特にこれに限定されるものではない。 Examples of the antidiabetic drug thiazolidinedione used in the present invention include pioglitazone, rosiglitazone, troglitazone, etc. Among them, pioglitazone is most preferably used. However, it is not particularly limited to this.

また、本発明に使用するフェノール性化合物のうち、好ましいものの化学構造を具体的に例示すると、以下の10〜39の化合物が挙げられる。

これら化合物の置換基を、一般式(１)中の置換基に対応させて以下に説明する。なお括弧内は、より具体的な一般式(２)〜(９)及び(１ｂ)の中の該当する式の置換基と対応させたものである。
10の化合物(N-(β-フェネチル)フェルラミド)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH=CH，Y=-CO-NH-基、Z=-CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(２)中、R₁=-OMe，Y₁=-NH，Z=-CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物)。
11の化合物(フェルロイルトリプタミン)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH=CH-，Y=-CO-NH-基、Z=-CH₂CH₂-，Q=3-インドリル基である化合物(一般式(２)中、R₁=-OMe,Y₁=-NH-，Z=-CH₂CH₂-，Q=3-インドリル基である化合物)。
12の化合物(フェルロイルチラミン)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH=CH-，Y=-CO-NH-基，Z=-CH₂CH₂-，Q=p-ヒドロキシフェニル基である化合物(一般式(２)中、R₁=-OMe，Y₁=-NH-，Z=-CH₂CH₂-，Q=p-ヒドロキシフェニル基である化合物)。
13の化合物(β-フェネチルフェルレート)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH=CH-，Y=-CO-O-基，Z=-CH₂CH₂-，Q=フェニル基である化合物(一般式(２)中、R₁=-OMe，Y₁=-O-，Z=-CH₂CH₂-，Q=フェニル基である化合物)。
14の化合物(フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH=CH-，Y=-CO-O-基，Z=-CH₂CH＝CH-，Q=フェニル基である化合物(一般式(２)中、R₁=-OMe，Y₁=-O-，Z=-CH₂CH＝CH-，Q=フェニル基である化合物)。
15の化合物(N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミド)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH=CH-，Y=-CO-NH-基，Z=-CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(２)中、R₁=-OH，Y₁=-NH-，Z=-CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物)。
16の化合物(カフェイン酸フェネチルエステル)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OH，X=-CH=CH-，Y=-CO-O-基，Z=-CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(２)中、R₁=-OH，Y₁=-O-，Z=-CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物)。
17の化合物(N-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=単結合，Y=-CO-NH-基，Z=-CH₂CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(３)中、R₁=-OMe，Y₁=-NH-，Z=-CH₂CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物)。
18の化合物(4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=単結合，Y=-CO-O-，Z=-CH₂CH＝CH-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(３)中、R₁=-OMe，Y₁=-O-，Z=-CH₂CH＝CH-，Q=-C₆H₅である化合物)。
19の化合物(N-(3-フェニルプロピル)-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセタミド)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH₂-，Y=-CO-NH-基，Z=-CH₂CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(４)中、Y₁=-NH-，Z=-CH₂CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物)。 Moreover, when the chemical structure of a preferable thing is specifically illustrated among the phenolic compounds used for this invention, the following 10-39 compounds will be mentioned.

The substituents of these compounds will be described below in correspondence with the substituents in the general formula (1). The values in parentheses correspond to the substituents of the corresponding formulas in the more specific general formulas (2) to (9) and (1b).
10 compounds (N- (β-phenethyl) ferramide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH, Y = -CO- NH-group, Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in formula (2), R ₁ = −OMe, Y ₁ = −NH, Z = —CH ₂ CH ₂ -, Compounds where Q = -C ₆ H ₅ ).
11 compounds (feruloyltryptamine); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH-, Y = -CO-NH- group, A compound in which Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = 3-indolyl group (in the general formula (2), R ₁ = −OMe, Y ₁ = −NH—, Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = Compounds that are 3-indolyl groups).
12 compounds (feruloyl tyramine); in general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH-, Y = -CO-NH- group, A compound in which Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = p-hydroxyphenyl group (in the general formula (2), R ₁ = −OMe, Y ₁ = −NH—, Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = p-hydroxyphenyl group).
13 compounds (β-phenethyl ferrate); in general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH-, Y = -CO-O- Group, Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = phenyl group (in general formula (2), R ₁ = −OMe, Y ₁ = −O—, Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = A compound which is a phenyl group).
14 compounds (ferulic acid 3-phenyl-2-propenyl); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH-, Y =- A compound in which CO—O— group, Z = —CH ₂ CH═CH—, Q = phenyl group (in general formula (2), R ₁ = −OMe, Y ₁ = −O—, Z = —CH ₂ CH = CH-, Q = phenyl group).
15 compounds (N- (β-phenethyl) caffeic acid amide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH-, Y = —CO—NH— group, Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in formula (2), R ₁ = —OH, Y ₁ = —NH—, Z = -CH ₂ CH _2- , a compound in which Q = -C ₆ H ₅ ).
16 compounds (caffeic acid phenethyl ester); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OH, X = -CH = CH-, Y = -CO-O- Group, Z = —CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (2), R ₁ = —OH, Y ₁ = —O—, Z = —CH ₂ CH ₂ — , Q = —C ₆ H ₅ ).
17 compounds (N- (3-phenylpropyl) -4-hydroxy-3-methoxybenzamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = simple A bond, Y = —CO—NH— group, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in formula (3), R ₁ = −OMe, Y ₁ = − NH-, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, a compound in which Q = —C ₆ H ₅ ).
18 compounds (3-phenyl-2-propenyl 4-hydroxy-3-methoxybenzoate); in general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = single bond , Y = —CO—O—, Z = —CH ₂ CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (3), R ₁ = −OMe, Y ₁ = −O—, Compound in which Z = —CH ₂ CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ ).
19 compounds (N- (3-phenylpropyl)-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = —CH ₂ —, Y = —CO—NH— group, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (4), Y ₁ = —NH _{_{-, Z = -CH 2 CH 2}} CH 2 -, Q = -C 6 H 5 , compound).

20の化合物(N-(β-フェネチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペナミド)；一般式(１)中、R₁=R₂=R₃=R₄=H，X=-CH=CH-，Y=-CO-NH-基，Z=-CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(５)中、Y₁=-NH-，Z=-CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物)。
21の化合物(3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン酸3-フェニル-2-プロペニル)；一般式(１)中、R₁=R₂=R₃=R₄=H，X=-CH=CH-，Y=-CO-O-基，Z=-CH₂CH＝CH-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(５)中、Y₁=-O-，Z=-CH₂CH=CH-，Q=-C₆H₅である化合物)。
22の化合物(N-(3-フェニル)-4-ヒドロキシベンザミド)；一般式(１)中、R₁=R₂=R₃=R₄=H，X=単結合，Y=-CO-NH-基，Z=-CH₂CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(６)中、Y₁=-NH-，Z=-CH₂CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物)。
23の化合物(カプサイシン)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH₂-，Y=-NH-CO-基，Z=-(CH ₂ ) ₄ CH=CH-CH(CH ₃ )CH ₂ -，Q=Hである化合物(一般式(７)中、R₁=-OMe，Z=-(CH ₂ ) ₄ CH=CH-CH(CH ₃ )CH ₂ -，Q=Hである化合物)。
24の化合物(N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH₂-，Y=-NH-CO-基，Z=-CH=CH-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(７)中、R₁=-OMe，Y₁＝-CH₂-，Z=-CH=CH-，Q=-C₆H₅である化合物)。
25の化合物([6]-ジンゲロール)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH₂CH₂-，Y=-CO-基，Z=-CH₂CH(OH)(CH₂)₄CH₂-，Q=Hである化合物(一般式(８)中、Z_１=-(CH₂)₃CH_２-，Q=Hである化合物)。
26の化合物(クルクミン)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH=CH-，Y=-CO-基，Z=-CH₂COCH=CH-，Q=3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニル基である化合物(一般式(９)中、R₁=R₂
=-OMeである化合物)。
27の化合物(フェルラ酸2-(3-インドリル)エチル)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OMe，X=-CH=CH-，Y=-CO-O-基，Z=-CH₂CH₂-，Q=3-インドリル基である化合物(一般式(２)中、R₁=-OMe，Y₁=-O-，Z=-CH₂CH₂-，Q=3-インドリル基である化合物)。
28の化合物(N-(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OH，X=-CH₂-，Y=-NH-CO-基，Z=-CH=CH-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(７)中、R₁=-OH，Y₁＝-CH₂-，Z=-CH＝CH-，Q=-C₆H₅である化合物)。
29の化合物(N-(3-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド)；一般式(１)中、R₁=R₃=R₄=H，R₂=-OH、X=単結合，Y=-CO-NH-基，Z=-CH₂CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物(一般式(３)中、R₁=-OH，Y₁=-NH-，Z=-CH₂CH₂CH₂-，Q=-C₆H₅である化合物)。 20 compounds (N- (β-phenethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₂ = R ₃ = R ₄ = H, X =- CH = CH-, Y = -CO-NH- group, Z = -CH ₂ CH _2- , Q = -C ₆ H ₅ (in general formula (5), Y ₁ = -NH-, Z = -CH ₂ CH _2- , a compound in which Q = -C ₆ H ₅ ).
21 compounds (3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenoic acid 3-phenyl-2-propenyl); in the general formula (1), R ₁ = R ₂ = R ₃ = R ₄ = H, X =- CH = CH—, Y = —CO—O— group, Z = —CH ₂ CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (5), Y ₁ = —O—, Z = —CH ₂ CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ ).
22 compounds (N- (3-phenyl) -4-hydroxybenzamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₂ = R ₃ = R ₄ = H, X = single bond, Y = -CO- NH-group, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (6), Y ₁ = —NH—, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ — , Q = —C ₆ H ₅ ).
23 compounds (capsaicin); in general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH _2- , Y = -NH-CO- group, Z =- (CH ₂ ) ₄ CH═CH—CH (CH ₃ ) CH ₂ − , a compound in which Q = H (in the general formula (7), R ₁ = −OMe, Z = — (CH ₂ ) ₄ CH═CH— CH (CH ₃ ) CH ₂ − , compound in which Q = H).
24 compounds (N- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl-3-phenyl-2-propenamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ =- OMe, X = —CH ₂ —, Y = —NH—CO— group, Z = —CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (7), R ₁ = −OMe, Y ₁ = —CH ₂ —, Z = —CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ ).
25 compounds ([6] -gingerol); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH ₂ CH _2- , Y = -CO- group , Z = —CH ₂ CH (OH) (CH ₂ ) ₄ CH ₂ —, Q = H (in formula (8), Z ₁ = − (CH ₂ ) ₃ CH ₂ —, Q = H Some compounds).
26 compounds (curcumin); in general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH-, Y = -CO- group, Z = -CH _{2 A} compound having COCH = CH-, Q = 3-methoxy-4-hydroxyphenyl group (in the general formula (9), R ₁ = R ₂
= -OMe compound).
27 compounds (2- (3-indolyl) ethyl ferulate); in general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH-, Y = -CO-O- group, Z = -CH ₂ CH _2- , Q = 3-indolyl group (in general formula (2), R ₁ = -OMe, Y ₁ = -O-, Z = -CH _₂ CH ₂ -, Q = compound is 3-indolyl group).
28 compounds (N- (3,4-dihydroxyphenyl) methyl-3-phenyl-2-propenamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OH, X = —CH ₂ —, Y = —NH—CO— group, Z = —CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ (in formula (7), R ₁ = —OH, Y ₁ _{= -CH 2 -, Z = -CH} = CH-, Q = -C 6 H 5 , compound).
29 compounds (N- (3-phenylpropyl) -3,4-dihydroxybenzamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OH, X = single bond, Y = —CO—NH— group, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in formula (3), R ₁ = —OH, Y ₁ = —NH— , Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ ).

30の化合物（N-ベンジルフェルラミド）；一般式（１）中、R₁= R₃= R₄= H, R₂=- OMe, X =-CH＝CH-, Y =-CO-NH-基, Z=-CH₂-, Q=-C₆H₅である化合物（一般式（２）中、R₁=-OMe, Y₁=-NH-, Z=-CH₂-, Q=-C₆H₅である化合物）。
31の化合物（N-(3-フェニルプロピル)フェルラミド）；一般式（１）中、R₁= R₃= R₄= H, R₂=- OMe, X =-CH＝CH-, Y =-CO-NH-基, Z=-CH₂CH₂CH₂ -, Q =-C₆H₅である化合物（一般式（２）中、R₁=-OMe, Y₁=-NH-, Z=-CH₂CH₂CH₂-, Q=-C₆H₅である化合物）。
32の化合物(N-(4-フェニルブチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド)；一般式（１）中、R₁= R₃= R₄= H, R₂=- OMe, X=単結合, Y=-CO-NH-基, Z=-CH₂CH₂CH₂CH₂-, Q=-C₆H₅である化合物（一般式（３）中、R₁=-OMe, Y₁=-NH-, Z =-CH₂CH₂CH₂CH₂-, Q=-C₆H₅である化合物）。
33の化合物 (N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-3-フェニル-2-プロペンアミド)；一般式（１）中、R₁= R₃= R₄= H, R₂=- OMe, X =-CH₂CH₂-, Y =-NH-CO-基, Z =-CH＝CH-, Q =-C₆H₅である化合物（一般式（７）中、R₁=-OMe, Y₁＝-CH₂CH-, Z =-CH＝CH-, Q=-C₆H₅である化合物）。
34の化合物(N-[2-(3-インドリル)エチル]カフェイン酸アミド)；一般式（１）中、R₁= R₃= R₄= H, R₂=- OH、 X =-CH＝CH-, Y =-CO-NH-基, Z=-CH₂CH₂-, Q = 3-インドリル基である化合物（一般式（２）中、R₁=-OH, Y₁=-NH-, Z =-CH₂CH₂-, Q = 3-インドリル基である化合物）。
35の化合物（4’-ヒドロキシカルコン）；一般式（１）中、R₁= R₂= R₃=R₄= H, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-C₆H₅である化合物（一般式（1b）中、R₁= R₂= R₃=R₄= R₅= R₆= R₇=R₈= R₉=Hである化合物）。
36の化合物（イソリキリチゲニン）；一般式（１）中、R₁= R₂= R₃= H, R₄= -OH, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-p-OH-C₆H₄である化合物（一般式（1b）中、R₁= R₂= R₃= R₅= R₆= R₈= R₉=H, R₄= R₇= -OH である化合物）。
37の化合物（キサントフモール）；一般式（１）中、R₁= -OMe, R₂= H, R₄= -OH, R₃= -CH₂CH=C(CH₃)_2, X=単結合, Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-p-OH-C₆H₄である化合物（一般式(1b)中、R₁= -OMe, R₂= R₅= R₆= R₈= R₉=H, R₄= R₇= -OH, R₃= -CH₂CH=C(CH₃)₂）。
38の化合物（キサントアンゲロール）；一般式（１）中、R₁= R₂= H, R₄= -OH, R₃= -CH₂CH=C(CH₃)CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂, X=単結合,Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-p-OH-C₆H₄である化合物（一般式（１b）中、R₁= R₂= R₅= R₆= R₈= R₉=H, R₄= R₇= -OH, R₃= -CH₂CH=C(CH₃)CH₂CH₂CH=C(CH₃)₂,である化合物）。
3９の化合物（リコカルコンA）；一般式（１）中、R₁= R₂= R₃= R₄=H, X=単結合,Y=-CO-基, Z=-CH＝CH-, Q=-2-OCH₃-4-OH-5-(C(CH₃)₂CH=CH₂)C₆H₂である化合物（一般式（１b）中、R₁= R₂= R₃= R₄= R₆= R₉=H, R₅= OCH₃, R₇= -OH, R₈= - C(CH₃)₂CH=CH₂,である化合物）。 30 compounds (N-benzyl ferramide); in general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ =-OMe, X = -CH = CH-, Y = -CO-NH- Group, Z = —CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (2), R ₁ = −OMe, Y ₁ = −NH—, Z = —CH ₂ −, Q = − Compound that is C ₆ H ₅ ).
31 compounds (N- (3-phenylpropyl) ferramide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OMe, X = -CH = CH-, Y =- A compound in which CO—NH— group, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in the general formula (2), R ₁ = −OMe, Y ₁ = −NH—, Z = _{_{_{-CH 2 CH 2 CH 2 -,}}} Q = -C 6 H 5 , compound).
32 compounds (N- (4-phenylbutyl) -4-hydroxy-3-methoxybenzamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ =-OMe, X = simple A bond, Y = —CO—NH— group, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (3), R ₁ = −OMe, Y ₁ = —NH—, Z = —CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, a compound in which Q = —C ₆ H ₅ ).
33 compounds (N- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ethyl] -3-phenyl-2-propenamide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = —OMe, X = —CH ₂ CH ₂ —, Y = —NH—CO— group, Z = —CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ (in general formula (7) R ₁ = —OMe, Y ₁ = —CH ₂ CH—, Z = —CH═CH—, Q = —C ₆ H ₅ ).
34 compounds (N- [2- (3-indolyl) ethyl] caffeic acid amide); in the general formula (1), R ₁ = R ₃ = R ₄ = H, R ₂ = -OH, X = -CH = CH-, Y = -CO-NH- group, Z = -CH ₂ CH _2- , Q = 3-indolyl group (in general formula (2), R ₁ = -OH, Y ₁ = -NH -, Z = -CH ₂ CH _2- , Q = 3-indolyl group).
35 compounds (4'-hydroxychalcone); in the general formula (1), R ₁ = R ₂ = R ₃ = R ₄ = H, X = single bond, Y = -CO- group, Z = -CH = CH -, Q = -C ₆ H ₅ (in general formula (1b), R ₁ = R ₂ = R ₃ = R ₄ = R ₅ = R ₆ = R ₇ = R ₈ = R ₉ = H Compound).
36 compounds (isolithicigenin); in general formula (1), R ₁ = R ₂ = R ₃ = H, R ₄ = -OH, X = single bond, Y = -CO- group, Z = -CH = CH-, Q = -p-OH-C ₆ H ₄ (in general formula (1b), R ₁ = R ₂ = R ₃ = R ₅ = R ₆ = R ₈ = R ₉ = H, R ₄ = R ₇ = -OH compound).
37 compounds (xanthohumol); in the general formula (1), R ₁ = -OMe, R ₂ = H, R ₄ = -OH, R ₃ = -CH ₂ CH = C (CH ₃ ) _2, X = Single bond, Y = -CO- group, Z = -CH = CH-, Q = -p-OH-C ₆ H ₄ (in general formula (1b), R ₁ = -OMe, R ₂ = R _{_{_{5 = R 6 = R 8 =}}} R 9 = H, R 4 = R 7 = -OH, R 3 = -CH 2 CH = C (CH 3) 2).
38 compounds (xanthoangelol); in the general formula (1), R ₁ = R ₂ = H, R ₄ = -OH, R ₃ = -CH ₂ CH = C (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ CH = C (CH ₃ ) ₂ , X = single bond, Y = —CO— group, Z = —CH═CH—, Q = —p—OH—C ₆ H ₄ (in general formula (1b), R ₁ = R ₂ = R ₅ = R ₆ = R ₈ = R ₉ = H, R ₄ = R ₇ = -OH, R ₃ = -CH ₂ CH = C (CH ₃ ) CH ₂ CH ₂ CH = C (CH ₃ ) A compound that is ₂ ,).
Compound 39 (lycochalcone A); in general formula (1), R ₁ = R ₂ = R ₃ = R ₄ = H, X = single bond, Y = -CO-group, Z = -CH = CH-, Q = -2-OCH ₃ -4-OH-5- (C (CH ₃ ) ₂ CH═CH ₂ ) C ₆ H ₂ (in formula (1b), R ₁ = R ₂ = R ₃ = R _{_{_{4 = R 6 = R 9 =}}} H, R 5 = OCH 3, R 7 = -OH, R 8 = - C (CH 3) 2 CH = CH 2, a compound).

本発明の原料となるチアゾリジンジオン類は公知の方法で合成される。また、一般式１で示される化合物も対応するカルボン酸とアミンまたはアルコールをジシクロヘキシルカルボジイミド等でカップリングさせる公知の方法で合成される。また、水酸基をアセチル基等で保護すれば酸クロライド等を経由する公知の方法で合成できる。この場合、保護基はヒドラジン処理など温和な条件で除去できる。以下の実施例で用いたN-(β-フェネチル)フェルラミド（FAPA）等のフェノール性化合物の合成法は特開2005-225872、特願2005-61659、特願2005-218519、特願2006-337119に記載したところと同様である。さらに、上述したように通常の作物、香辛料植物等に含まれている場合には、そこから製取することもできる。この場合、不都合な夾雑物がない限り、粗抽出物や部分精製品として用いることもできる。抽出は水やエタノールで容易に行なえる。一方、これらの式１で示される化合物やチアゾリジンジオン類と組み合わせてアディポネクチンの産生をさらに増強するために使用するキサンチン誘導体はテオフィリン、カフェイン、もしくはテオブロミンのいずれか1つまたは2つ以上の混合物である。これらは茶葉やコーヒー豆、カカオ豆等から抽出できるし、公知の方法で容易に合成もできる。本発明に用いる場合、これらは純品として、あるいは茶・コーヒー等の粗抽出物の形で式１の化合物とチアゾリジンジオン類に混合してもよい。本発明に用いる場合、式１の化合物の添加量は化合物の種類、精製の方法や程度、求められる効果の程度により、生理的に安全な範囲で加減する。例えば式２の化合物の添加量は飲用水の１mlもしくは食物の１ｇあたり数ｍg以下とする。また、チアゾリジンジオン類の添加量は現に医薬品として用いられている量を基準にして適宜決定するが、先に詳述したように、本発明のフェノール性化合物と混合して使用するので大幅に減量することが可能である。また、キサンチン誘導体の添加量については常用されるコーヒーや緑茶に含まれる濃度に準ずるものとする。すなわち、カフェインは飲用水の１mlもしくは食物の１ｇあたり0.1mgから0.5mg（約3 mM）、テオフィリンは飲用水の１mlもしくは食物の１ｇあたり0.01mgから0.05mg（約0.3 mM）、テオブロミンは飲用水の１mlもしくは食物の１ｇあたり0.1mgから2mg（約10mM）等を目安にするが、総摂取量や摂取形態に応じて、生理的に安全な範囲内で適宜増減する。
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明する。 The thiazolidinediones used as the raw material of the present invention are synthesized by a known method. The compound represented by the general formula 1 is also synthesized by a known method in which the corresponding carboxylic acid and amine or alcohol are coupled with dicyclohexylcarbodiimide or the like. Further, if the hydroxyl group is protected with an acetyl group or the like, it can be synthesized by a known method via an acid chloride or the like. In this case, the protecting group can be removed under mild conditions such as hydrazine treatment. JP-A-2005-225872, Japanese Patent Application 2005-61659, Japanese Patent Application 2005-218519, Japanese Patent Application 2006-337119 are methods for synthesizing phenolic compounds such as N- (β-phenethyl) ferramide (FAPA) used in the following Examples. This is the same as described in. Furthermore, as mentioned above, when it is contained in a normal crop, a spice plant, etc., it can also produce from there. In this case, as long as there are no inconvenient impurities, it can be used as a crude extract or a partially purified product. Extraction can be easily performed with water or ethanol. On the other hand, the xanthine derivative used to further enhance the production of adiponectin in combination with these compounds represented by Formula 1 and thiazolidinediones is one or a mixture of theophylline, caffeine, or theobromine. is there. These can be extracted from tea leaves, coffee beans, cacao beans, etc., and can be easily synthesized by known methods. When used in the present invention, these may be mixed with the compound of formula 1 and thiazolidinediones as pure products or in the form of crude extracts such as tea and coffee. When used in the present invention, the amount of the compound of Formula 1 is adjusted within a physiologically safe range depending on the type of compound, the method and degree of purification, and the degree of effect required. For example, the added amount of the compound of formula 2 is several mg or less per 1 ml of drinking water or 1 g of food. In addition, the amount of thiazolidinediones is appropriately determined based on the amount currently used as a pharmaceutical, but as described in detail above, it is used in a mixture with the phenolic compound of the present invention, so the amount is significantly reduced. Is possible. Moreover, about the addition amount of a xanthine derivative, it shall apply to the density | concentration contained in coffee and green tea used regularly. That is, caffeine is 0.1 mg to 0.5 mg (about 3 mM) per gram of drinking water or 1 g of food, theophylline is 0.01 mg to 0.05 mg (about 0.3 mM) per liter of drinking water or 1 g of food, and theobromine is drinking. The standard is 0.1 mg to 2 mg (about 10 mM) per gram of water or 1 g of food, but the dosage should be adjusted appropriately within a physiologically safe range depending on the total intake and form.
Next, the present invention will be described in more detail based on examples.

マウス3T3-L1前駆脂肪細胞株（大日本製薬株式会社より購入）を１０％の牛胎仔血清(FBS)を含むDMEM培地で3日間前培養後、EDTA-トリプシン液で回収し、6 x 10⁴ cells/mlの懸濁液とし、あらかじめコラーゲンコーティングを施した96-wellのマルチウェルプレートに１ウェルあたり0.２ ml植え込んだ。3日間培養後、培地（１０％の牛胎仔血清を含むDMEM培地）を0.001、0.0１、又は0.1μM のピオグリタゾン（Cayman社製、PGZと略称）を含む又は含まない0.2mlの新鮮培地に交換し、次いでN-(β-フェネチル)フェルラミド（FAPA）のエタノール溶液（0.01、0.1、1 mM）を2 μlづつ添加した。コントロールには純エタノールを同量添加した。９日間培養後、位相差顕微鏡でサンプル添加ウェルにおける細胞内脂肪球の蓄積を確認してから培地を回収し、ELISA（大塚製薬マウス/ラットアディポネクチンELISAキット）により培地中のアディポネクチン濃度を定量した。結果を図１に示すが、FAPAと0.1μM のPGZを同時に添加すると、それぞれ単独でのアディポネクチン産生量の和以上に多量のアディポネクチンが産生されることがわかる。 After 3 days pre-culture in DMEM medium containing mouse 3T3-L1 preadipocyte cell line (Dainippon Pharmaceutical purchased from Ltd.) with 10% fetus bovine serum (FBS), were collected in EDTA- trypsin solution, 6 x 10 ⁴ As a cell / ml suspension, 0.2 ml per well was inoculated into a 96-well multiwell plate previously coated with collagen. After 3 days of culture, the medium (DMEM medium containing 10% fetal calf serum) is replaced with 0.2 ml fresh medium with or without 0.001, 0.01 or 0.1 μM pioglitazone (Cayman, abbreviated as PGZ) Then, 2 μl of an ethanol solution (0.01, 0.1, 1 mM) of N- (β-phenethyl) ferramide (FAPA) was added. The same amount of pure ethanol was added to the control. After culturing for 9 days, accumulation of intracellular fat globules in the sample addition well was confirmed with a phase contrast microscope, and the medium was collected. The concentration of adiponectin in the medium was quantified by ELISA (Otsuka Pharmaceutical Mouse / Rat Adiponectin ELISA Kit). The results are shown in FIG. 1, and it can be seen that when FAPA and 0.1 μM PGZ are added at the same time, a large amount of adiponectin is produced in excess of the sum of the adiponectin production amounts alone.

実施例１と同様の実験をFAPAの代わりに各種のフェノール性化合物を用いて行なった。結果を図２に示すが、いずれの場合にも、PGZとフェノール性化合物の同時添加によって、それぞれ単独で用いた場合よりも多量のアディポネクチンが産生されることが確認された。 The same experiment as in Example 1 was performed using various phenolic compounds instead of FAPA. The results are shown in FIG. 2, and in any case, it was confirmed that a large amount of adiponectin was produced by simultaneous addition of PGZ and a phenolic compound, compared to the case where each was used alone.

正常ヒト前駆脂肪細胞（三光純薬製）を10 %のFBSと2 mMグルタミンを添加したPBM培地（PBM増殖培地、PBMは三光純薬製）で4日間前培養後、細胞をEDTA-トリプシン液で回収し、PBM増殖培地に7.5 x 10⁴cells/mlの割合で懸濁し、あらかじめコラーゲンでコートした96-wellプレートに0.2 mlづつ植え込んだ。５％のCO₂存在下、３７℃で3日間培養後、培地をPBM基本分化培地［PBM増殖培地にインスリン（10μg/ml）とデキサメタソン（0.1μM）を添加したもの］にさらに1μM のPGZを添加、もしくは添加していない培地に交換した（0.2 ml/well）。これらの各ウェルに各種のフェノール性化合物のエタノール溶液を2μlづつ添加した。コントロールには2μlのエタノールのみを添加した。12日間インキュベート後、培地を回収し、ELISA（大塚製薬、ヒトアディポネクチン用ELISAキット）でアディポネクチンを定量した。結果を図３に示す。この結果から、ヒト前駆脂肪細胞の場合にも、FAPAやFer-Tyr等のフェノール性化合物とPGZの同時添加により、それぞれ単独の場合よりも多量のアディポネクチン産生が誘導されることが確認された。 Normal human preadipocytes (manufactured by Sanko Junyaku) are pre-cultured for 4 days in PBM medium (PBM growth medium, PBM is Sanko Junyaku) supplemented with 10% FBS and 2 mM glutamine, and then the cells are EDTA-trypsin solution And suspended in PBM growth medium at a rate of 7.5 × 10 ⁴ cells / ml, and each 0.2 ml was planted in a 96-well plate previously coated with collagen. After culturing at 37 ° C. for 3 days in the presence of 5% CO ₂ , add 1 μM PGZ to PBM basic differentiation medium (PBM growth medium supplemented with insulin (10 μg / ml) and dexamethasone (0.1 μM)). The medium was exchanged with or without addition (0.2 ml / well). 2 μl of ethanol solutions of various phenolic compounds were added to each well. Only 2 μl of ethanol was added to the control. After incubation for 12 days, the medium was collected, and adiponectin was quantified by ELISA (Otsuka Pharmaceutical, ELISA kit for human adiponectin). The results are shown in FIG. From these results, it was confirmed that, in the case of human preadipocytes, production of adiponectin in a larger amount than in the case of each alone was induced by simultaneous addition of phenolic compounds such as FAPA and Fer-Tyr and PGZ.

正常ヒト前駆脂肪細胞を実施例３と同様に96-wellプレートで3日間培養後、培地を新鮮な上記PBM基本分化培地、もしくは1μMのPGZと500μMのカフェインのいずれか一方、もしくは両者を含むPBM基本分化培地に交換した（0.2ml/well）。次いで、これらの各ウェルにFAPA又はFer-Tyr（化合物１２）のエタノール溶液を2μlづつ添加し、13日間インキュベート後、培地を回収し、ELISAでアディポネクチンを定量した。結果を図４に示す。この結果から、PGZのアディポネクチン産生増強作用はFAPAあるいはカフェインのいずれかが存在すると強化されるが、FAPA濃度が10ないし30μMの比較的低い場合は、両者が存在すると（すなわちPGZ、FAPA、カフェインの3者共存において）さらに強化されることがわかる。同様の3者共存の効果は10μMのFer-Tyrを用いた場合についても認められた。 Normal human preadipocytes are cultured in a 96-well plate for 3 days in the same manner as in Example 3, and the medium contains either the above fresh PBM basal differentiation medium, 1 μM PGZ or 500 μM caffeine, or both. The medium was replaced with PBM basic differentiation medium (0.2 ml / well). Subsequently, 2 μl of an ethanol solution of FAPA or Fer-Tyr (compound 12) was added to each of these wells, incubated for 13 days, the medium was collected, and adiponectin was quantified by ELISA. The results are shown in FIG. From this result, the adiponectin production-enhancing effect of PGZ is enhanced when either FAPA or caffeine is present, but when both are relatively low (ie, PGZ, FAPA, caffeine) It can be seen that it is further strengthened (in the three-party coexistence of Inn). Similar effects of coexistence with the three were also observed when 10 μM Fer-Tyr was used.

実施例１と同様に3T3-L1細胞に対してキサントフモール (略号Xhum、Alexis社製)、4’−ヒドロキシカルコン（4’-OH-Chal、和光純薬製）、キサントアンゲロール[Xang、明日葉の茎、根から文献（小澤貢ら、薬学雑誌、98、210-214、1978）の方法で抽出、精製、結晶化したもの]、リコカルコンA（LicoA、CALBIOCHEM社製）、又はイソリキリチゲニン（Isoliq、Extrasynthese社製）（いずれも10μM）を単独で、もしくはピオグリタゾン（PGZ、0.1μM）と同時に添加、培養しアディポネクチン産生量を調べた。Control(1)、4’-OH-Chal、LicoA、及びIsoliqの添加培地は培養11日目に回収し、また、Control(2)、Xhum、及びXangの添加培地は12日目に回収した。結果を図５Aに示す。また、実施例３の方法に従って正常ヒト前駆脂肪細胞を用いて同様の実験を行なった結果を図５Bに示す。ただし、培養日数は16日であり、PGZは0.1μM、各化合物の濃度は図の横軸に記載した値（μM）とした。図に示すように、用いたカルコン類単独でアディポネチンの産生を増強するが、PGZと同時に添加した場合には、濃度によればそれぞれ単独の場合よりも多量のアディポネクチンが産生された。すなわち、これらのカルコン類はPGZのアディポネクチン産生増強作用を強化することが確認された。 As in Example 1, xanthohumol (abbreviated as Xhum, manufactured by Alexis), 4′-hydroxychalcone (4′-OH-Chal, manufactured by Wako Pure Chemical Industries), xanthoangelol [Xang] was used for 3T3-L1 cells. , Extracted from the stem and root of tomorrow leaves by the method of literature (Mitsugu Ozawa et al., Pharmaceutical Journal, 98, 210-214, 1978)], Ricochalcone A (LicoA, manufactured by CALBIOCHEM), or Iso Liquiritigenin (Isoliq, manufactured by Extrasynthese) (all 10 μM) was added alone or simultaneously with pioglitazone (PGZ, 0.1 μM) and cultured to examine the amount of adiponectin produced. The medium supplemented with Control (1), 4'-OH-Chal, LicoA, and Isoliq was collected on the 11th day of culture, and the medium supplemented with Control (2), Xhum, and Xang was collected on the 12th day. The results are shown in FIG. 5A. Moreover, the result of having conducted the same experiment using normal human preadipocytes according to the method of Example 3 is shown in FIG. 5B. However, the culture days were 16 days, PGZ was 0.1 μM, and the concentration of each compound was the value (μM) indicated on the horizontal axis of the figure. As shown in the figure, the adiponetin production was enhanced by the chalcones used alone, but when added simultaneously with PGZ, a larger amount of adiponectin was produced depending on the concentration than in the case of each alone. That is, these chalcones were confirmed to enhance the adiponectin production enhancing action of PGZ.

マウス3T３-L１前駆脂肪細胞にピオグリタゾン（PGZ）とβ-フェネチルフェルラミド（FAPA、化合物１０）をそれぞれ単独または同時に添加して培養した時に培地中に分泌されたアディポネクチンの濃度（２つのウェルの平均と標準偏差）を示すグラフである。PGZとFAPAの濃度は図中に表示した。Concentration of adiponectin secreted into the medium when pioglitazone (PGZ) and β-phenethylferramide (FAPA, compound 10) were added to mouse 3T3-L1 preadipocytes alone or simultaneously, respectively (average of two wells) And standard deviation). The concentrations of PGZ and FAPA are shown in the figure. マウス3T３-L１前駆脂肪細胞にPGZと各種のフェノール性化合物をそれぞれ単独または同時に添加して培養した時に培地中に分泌されたアディポネクチンの濃度（３又は２ウェルの平均と標準偏差）を示すグラフである。化合物の濃度は図中に表示したが、単位のuMはμMと同義である。化合物１７、２０、２２、２４、１８、２７、２１、１４、１５はそれぞれN-(3-フェニルプロピル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド、N-(β-フェネチル)-3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペナミド、N-(3-フェニル)-4-ヒドロキシベンザミド、N-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド、4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸3-フェニル-2-プロペニル、フェルラ酸2-(3-インドリル)エチル、3-(4-ヒドロキシフェニル)-2-プロペン酸3-フェニル-2-プロペニル、フェルラ酸3-フェニル-2-プロペニル、N-(β-フェネチル)カフェイン酸アミドである。また、化合物１２、２８、２９、３４、１９、３０、３１、３２、３３はそれぞれフェルロイルチラミン、N-(3,4-ジヒドロキシフェニル)メチル-3-フェニル-2-プロペンアミド、N-(3-フェニルプロピル)-3,4-ジヒドロキシベンズアミド、N-[2-(3-インドリル)エチル]カフェイン酸アミド、N-(3-フェニルプロピル)-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセタミド、N-ベンジルフェルラミド、N-(3-フェニルプロピル)フェルラミド、N-(4-フェニルブチル)-4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアミド、N-[2-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)エチル]-3-フェニル-2-プロペンアミドである。A graph showing the concentration of adiponectin secreted into the medium (average and standard deviation of 3 or 2 wells) when PGZ and various phenolic compounds were added individually or simultaneously to mouse 3T3-L1 preadipocytes. is there. The compound concentration is shown in the figure, but the unit of uM is synonymous with μM. Compounds 17, 20, 22, 24, 18, 27, 21, 14, and 15 are N- (3-phenylpropyl) -4-hydroxy-3-methoxybenzamide and N- (β-phenethyl) -3- (4, respectively. -Hydroxyphenyl) -2-propenamide, N- (3-phenyl) -4-hydroxybenzamide, N- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl-3-phenyl-2-propenamide, 4-hydroxy- 3-Methoxybenzoate 3-phenyl-2-propenyl, 2- (3-indolyl) ethyl ferulate, 3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenoate 3-phenyl-2-propenyl, 3-phenyl ferulate -2-propenyl, N- (β-phenethyl) caffeic acid amide. Compounds 12, 28, 29, 34, 19, 30, 31, 32, and 33 are respectively feruloyl tyramine, N- (3,4-dihydroxyphenyl) methyl-3-phenyl-2-propenamide, N- ( 3-phenylpropyl) -3,4-dihydroxybenzamide, N- [2- (3-indolyl) ethyl] caffeic acid amide, N- (3-phenylpropyl)-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide N-benzylferramide, N- (3-phenylpropyl) ferramide, N- (4-phenylbutyl) -4-hydroxy-3-methoxybenzamide, N- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) Ethyl] -3-phenyl-2-propenamide. ヒト前駆脂肪細胞に1μMのPGZと各種のフェノール性化合物（化合物１０の濃度は図中に表示、化合物１１、１２、１３の濃度はいずれも100μM）をそれぞれ単独または同時に添加して培養した時に培地中に分泌されたアディポネクチンの濃度（２つのウェルの平均と標準偏差）を示すグラフである。化合物１１、１２、１３はそれぞれフェルロイルトリプタミン、フェルロイルチラミン、β-フェネチルフェルレートである。Culture medium when 1 μM PGZ and various phenolic compounds (the concentration of compound 10 is shown in the figure, and the concentrations of compounds 11, 12, and 13 are all 100 μM) are added individually or simultaneously to human preadipocytes. It is a graph which shows the density | concentration (average of two wells, and standard deviation) of the adiponectin secreted in. Compounds 11, 12, and 13 are feruloyltryptamine, feruloyl tyramine, and β-phenethyl ferrate, respectively. (a)はヒト前駆脂肪細胞に化合物１０（FAPA）、ピオグリタゾン(PGZ)、カフェインのいずれか１つ、又は２つ、もしくは３つを添加、培養した時に培地中に分泌されたアディポネクチンの濃度（２つのウェルの平均と標準偏差）を示すグラフである。各化合物の濃度は図中に記載してあるが、単位のuMはμMと同義である。（ｂ）は化合物１２（Fer-Tyr）を用いて(a)と同様の実験を行ない、アディポネクチン濃度を測定した結果を示すグラフである。(a) is the concentration of adiponectin secreted into the medium when compound 1 (FAPA), pioglitazone (PGZ), any one, two or three of caffeine is added to human preadipocytes and cultured. It is a graph which shows (the average and standard deviation of two wells). The concentration of each compound is described in the figure, but the unit uM is synonymous with μM. (B) is a graph showing the results of measuring the adiponectin concentration by conducting the same experiment as (a) using Compound 12 (Fer-Tyr). (A)は3T3-L1細胞にカルコン類（10μM）をピオグリタゾン（PGZ、0.1μM）と同時、又は別々に添加、培養したときに培地中に分泌されたアディポネクチンの濃度（２つのウェルの平均と標準偏差）を示すグラフである。（B）はヒト前駆脂肪細胞を用いて同様の実験を行なったときの培地中アディポネクチン濃度（３つのウェルの平均と標準偏差）を示すグラフである。PGZは0.1μMであり、カルコン類の濃度（μM）は横軸に記載。(A) shows the concentration of adiponectin secreted into the medium when chalcones (10 μM) were added to 3T3-L1 cells simultaneously or separately with pioglitazone (PGZ, 0.1 μM) and cultured (average of two wells). It is a graph which shows a standard deviation. (B) is a graph showing the concentration of adiponectin in the medium (average of three wells and standard deviation) when a similar experiment was performed using human preadipocytes. PGZ is 0.1 μM, and the concentration of chalcones (μM) is indicated on the horizontal axis.

Claims

Ferulic acid or caffeic acid derivative represented by the following general formula (2), vanillic acid or protocatechuic acid derivative represented by the following general formula (3), homovanillic acid derivative represented by the following general formula (4), P-coumaric acid derivative represented by the following formula (5), p-hydroxybenzoic acid derivative represented by the following general formula (6), vanillylamine derivative represented by the following general formula (7), and the following general formula (8) And any one of phenolic compounds and thiazolidinediones selected from a curcumin represented by the following general formula (9) and a 4′-hydroxychalcone derivative represented by the following general formula (1b) as active ingredients: A drug that enhances or promotes adiponectin production in animal adipocytes.

(However, in Formula 2, when R ₁ is a hydroxyl group or a methoxy group, when R ₁ is a methoxy group, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), and Z is a C ₁ -C 2 Is a valent aliphatic hydrocarbon group, Q represents a phenyl group or an indolyl group that may be substituted at the p-position by a hydroxyl group, and when R ₁ is a hydroxyl group, Y ₁ is an imino group (NH), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 2 carbon atoms, and Q represents a phenyl group or an indolyl group.)

(In the formula 3, R ₁ is a hydroxyl group or a methoxy group, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), and Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 3 to 4 carbon atoms. Q represents a phenyl group.)

(However, in Formula 4, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 3 carbon atoms, and Q represents a phenyl group.)

(However, in Formula 5, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 2 to 3 carbon atoms, and Q represents a phenyl group.)

(However, in Formula 6, Y ₁ is an imino group (NH) or an oxygen atom (O), Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 3 carbon atoms, and Q represents a phenyl group.)

(However, in Formula 7, R ₁ is a hydroxyl group or a methoxy group, Y ₁ is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 1 or 2 carbon atoms, and Z is a branched divalent having a double bond having 9 carbon atoms. (It represents an aliphatic hydrocarbon group and Q is a hydrogen atom (H), or Z is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 2 carbon atoms and Q is a phenyl group.)

(In Expression 8, Z ₁ is a divalent aliphatic hydrocarbon group having 5 carbon atoms, Q is a hydrogen atom (H).)

(However, in Formula 9, R ₁ and R ₂ represent a methoxy group.)

(However, in Formula 1b, R ₁ is a hydrogen atom (H) or a methoxy group, R ₂ is a hydrogen atom (H), R ₃ is a hydrogen atom (H) or a C 5-10 branched or An alkyl group containing a saturated bond, R ₄ is a hydrogen atom (H) or a hydroxyl group, R ₅ is a hydrogen atom (H) or a methoxy group, R ₆ is a hydrogen atom (H), and R ₇ is A hydrogen atom (H) or a hydroxyl group, R ₈ is a hydrogen atom (H) or an alkyl group containing a 5-carbon branch and an unsaturated bond, and R ₉ represents a hydrogen atom (H).)

The drug according to claim 1, wherein the thiazolidinediones are any one or more of pioglitazone, rosiglitazone, and troglitazone.

Furthermore, the chemical | medical agent of Claim 1 or 2 containing the 1 or 2 or more xanthine derivative chosen from caffeine, theophylline, or theobromine.

The compound represented by the general formula (2) is N- (β-phenethyl) ferramide, feruloyltryptamine, feruloyltyramine, β-phenethylferrate, 3-phenyl-2-propenyl ferulate, N- (β- 2. Phenethyl) caffeic acid amide, 2- (3-indolyl) ethyl ferulate, N-benzyl ferramide, and N- (3-phenylpropyl) ferramide The drug described in 1.

The compound represented by the general formula (3) is N- (3-phenylpropyl) -4-hydroxy-3-methoxybenzamide, 4-phenyl-3-methoxybenzoate 3-phenyl-2-propenyl, N- ( The drug according to claim 1, wherein the drug is selected from 3-phenylpropyl) -3,4-dihydroxybenzamide and N- (4-phenylbutyl) -4-hydroxy-3-methoxybenzamide. .

The drug according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (4) is N- (3-phenylpropyl)-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) acetamide.

The compound represented by the general formula (5) is N- (β-phenethyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenamide or 3- (4-hydroxyphenyl) -2-propenoic acid 3-phenyl The drug according to claim 1, which is -2-propenyl.

The drug according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (6) is N- (3-phenylpropyl) -4-hydroxybenzamide.

Compounds represented by the general formula (7) are capsaicin, N- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl-3-phenyl-2-propenamide, N- (3,4-dihydroxyphenyl) methyl-3 2. A compound selected from 2-phenyl-2-propenamide and N- [2- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) ethyl] -3-phenyl-2-propenamide. The drug described in 1.

The drug according to claim 1, wherein the compound represented by the general formula (9) is curcumin.

The compound represented by the general formula (1b) is selected from 4'-hydroxychalcone, isoliquiritigenin, lycochalcone A, xanthohumol, and xanthoangelol, 1. The drug according to 1.