JP5210405B2

JP5210405B2 - Medicament containing amino acid derivative and method for producing the same

Info

Publication number: JP5210405B2
Application number: JP2011057553A
Authority: JP
Inventors: 知広大久保; 耕中村; 宏好難波; 広幸吉田; 良隆中澤
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-03-17
Filing date: 2011-03-16
Publication date: 2013-06-12
Anticipated expiration: 2031-03-16
Also published as: JP2011213718A

Description

本発明は、アミノ酸誘導体、その薬学的に許容される塩及びそれらの水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する鎮痛薬等の医薬、並びに該誘導体の製造方法に関する。 The present invention relates to pharmaceuticals such as analgesics containing at least one of amino acid derivatives , pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof as active ingredients, and methods for producing the derivatives.

「痛み」は、病因によって分類した場合、体の組織に害を及ぼすような強い刺激（侵害刺激）によって引き起こされる侵害受容性疼痛（いわゆる、一般的な「痛み」）と、中枢神経や末梢神経の損傷や機能異常に起因する病的な痛みである神経因性疼痛（神経障害性疼痛）に大別される。この神経因性疼痛は自発痛の他、侵害性刺激に対する疼痛閾値が低下する痛覚過敏反応や通常痛みを引き起こさない触覚刺激で惹起される激痛（アロディニア）といった症状を生じ、一度病態が完成すると慢性に経過する非常に難治性の疼痛である。 “Pain”, when classified according to etiology, is nociceptive pain (so-called “pain”) caused by strong stimuli (nociceptive stimuli) that harm the body tissue, and the central and peripheral nerves. It is roughly classified into neuropathic pain (neuropathic pain), which is a pathological pain caused by injury or functional abnormality. In addition to spontaneous pain, this neuropathic pain causes symptoms such as hyperalgesic reaction that lowers the pain threshold for nociceptive stimuli and severe pain (allodynia) caused by tactile stimuli that usually do not cause pain. It is a very refractory pain that passes.

現在、一般的な「痛み」に対しては、非ステロイド性鎮痛薬（NSAIDs）、非麻薬性鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬等が使用され、その治療法は確立しつつある。しかし、神経因性疼痛については満足できる鎮痛薬はほとんど無いのが現状である。 Currently, non-steroidal analgesics (NSAIDs), non-narcotic analgesics, narcotic analgesics, etc. are used for general “pain”, and the treatment methods are being established. However, there are currently few satisfactory analgesics for neuropathic pain.

本発明者らは、各種の痛みに対して効果を示す化合物について鋭意研究を行った結果、本発明アミノ酸誘導体が、侵害受容性疼痛だけでなく、神経因性疼痛モデル動物においても優れた鎮痛作用を有することを見出した。アミノ酸誘導体として、抗アレルギー作用を有する化合物の中間体としてN-シンナモイル-トリプトファン（非特許文献１）、アフリカマイマイの巨大神経細胞の興奮性を抑制するN-シンナモイル-L-トリプトファン、N-シンナモイル-D-トリプトファン、N-3-クロロシンナモイルトリプトファン（非特許文献２）、コーヒー豆からの単離物質であるp-クマロイル-L-トリプトファン、カフェオイル-トリプトファン（非特許文献３）、共重合体のモノマーであるN-アクリリル-L-トリプトファン、N-アクリリル-L-ロイシン（非特許文献４）が開示されているが、いずれの文献においてもこれらの化合物が、医薬として有用であること、特に鎮痛薬として有用であることは全く記載されていない。また、特許文献１には、植物から抽出されたp-クマロイル-L-トリプトファン、N-カフェオイル-L-トリプトファン、p-クマロイルーL-チロシン等が記載されているが、これらが鎮痛作用を有する等の記載はない。 As a result of intensive studies on compounds that have an effect on various types of pain, the present inventors have found that the amino acid derivative of the present invention has excellent analgesic action not only in nociceptive pain but also in neuropathic pain model animals. It was found to have As an amino acid derivative, N-cinnamoyl-tryptophan (Non-patent Document 1) as an intermediate of a compound having antiallergic action, N-cinnamoyl-L-tryptophan, N-cinnamoyl- D-tryptophan, N-3-chlorocinnamoyltryptophan (Non-patent Document 2), p-coumaroyl-L-tryptophan, a caffeoyl-tryptophan (Non-patent Document 3), copolymer isolated from coffee beans N-acrylyl-L-tryptophan and N-acrylyl-L-leucine (Non-patent Document 4), which are monomers of the above, are disclosed as being useful as pharmaceuticals in any literature. It is not described at all as being useful as an analgesic. Patent Document 1 describes p-coumaroyl-L-tryptophan, N-caffeoyl-L-tryptophan, p-coumaroyul L-tyrosine, etc. extracted from plants, which have analgesic action. There is no description.

国際公開ＷＯ２００8／００９６５５号公報International Publication WO2008 / 009655

「Biomedical Problems」、第58巻、9-38頁（1999年）“Biomedical Problems”, Vol. 58, pages 9-38 (1999) 「Comparative Biochemistry and Physiology」、第75巻、 329-335頁（1983年）“Comparative Biochemistry and Physiology”, Volume 75, pp. 329-335 (1983) 「Bioscience, Biotechnology and Biochemistry」、第59巻、第10号、1887-1890頁（1995年）“Bioscience, Biotechnology and Biochemistry”, Vol. 59, No. 10, pp. 1887-1890 (1995) 「Journal of Polymer Science : Polymer Chemistry Edition」、第10巻、3569-3576頁（1972年）"Journal of Polymer Science: Polymer Chemistry Edition", Vol. 10, 3569-3576 (1972)

本発明の目的は、急性又は慢性の疼痛や神経因性疼痛を呈する疾患を治療するための鎮痛薬等の医薬及び該医薬の有効成分であるアミノ酸誘導体の製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a pharmaceutical such as an analgesic for treating a disease exhibiting acute or chronic pain or neuropathic pain and a method for producing an amino acid derivative which is an active ingredient of the pharmaceutical.

本発明者らは、各種の痛みに対して効果を示す化合物について鋭意研究を行った結果、下記構造式(Ｉ)で表されるアミノ酸誘導体が、侵害受容性疼痛モデル動物や神経因性疼痛の病態モデル動物において優れた鎮痛作用を有し、鎮痛薬等の医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。 As a result of intensive studies on compounds having an effect on various kinds of pain, the present inventors have found that an amino acid derivative represented by the following structural formula (I) is a nociceptive pain model animal or neuropathic pain. It has been found that it has an excellent analgesic action in a disease model animal and is useful as a medicine such as an analgesic, and the present invention has been completed.

本発明アミノ酸誘導体は侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経因性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示す化合物であり、種々の疼痛性疾患等を治療するための薬剤として非常に有用である。 The amino acid derivative of the present invention is a compound that exhibits excellent analgesic activity not only for nociceptive pain model animals but also for neuropathic pain model animals, and is very useful as a drug for treating various painful diseases and the like. Useful.

本発明は下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種を有効成分として含有する医薬に関する。

〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R₅はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄が１又は２のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がヒドロキシ及びアルコキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表す。〕 The present invention relates to a pharmaceutical comprising as an active ingredient at least one of amino acid derivatives represented by the following general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof.

[Wherein, R ₁ is phenyl, carboxy, amino substituted at the N-position with formyl, benzyl or indole optionally substituted with alkyl having 1 to 6 carbons, hydroxy or alkoxy having 1 to 4 carbons, Guanidino, carbamoyl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with alkylsulfanyl having 1 to 4 carbon atoms, or hydroxy, R ₂ represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or cyano; ₃ represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R ₄ represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or hydroxy, halogen, cyano, trifluoromethyl, phenoxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms and carbon number 1 represents 1 or 2 phenyl optionally substituted with a substituent selected from 4 alkoxy, R ₅ represents hydroxy or amino, and, R ₂ and R ₄ It may combine to form a benzofuran ring or a coumarin ring. However, when R ₂ is hydrogen and R ₄ is phenyl substituted with methyl, R ₁ represents a substituent other than carboxymethyl, and R ₂ is hydrogen and R ₄ is 1 or 2 hydroxy. R ₁ represents a substituent other than unsubstituted indole, hydroxyphenyl and carboxymethyl, and R ₂ is hydrogen and R ₄ is substituted with hydroxy and alkoxy. In this case, R ₁ represents a substituent other than unsubstituted indole, guanidinoethyl and aminopropyl. ]

また、本発明は下記一般式（Ｉ）で表されるアミノ酸誘導体並びにその薬学的に許容される塩及び水和物の少なくとも一種をを有効成分として含有する鎮痛薬に関する。

〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、R₅はヒドロキシ又はアミノを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。但し、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はカルボキシメチル以外の置換基を表す。〕 The present invention also relates to an analgesic comprising as an active ingredient at least one of amino acid derivatives represented by the following general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof.

[Wherein, R ₁ is phenyl, carboxy, amino substituted at the N-position with formyl, benzyl or indole optionally substituted with alkyl having 1 to 6 carbons, hydroxy or alkoxy having 1 to 4 carbons, Guanidino, carbamoyl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with alkylsulfanyl having 1 to 4 carbon atoms, or hydroxy, R ₂ represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or cyano; ₃ represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R ₄ represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or hydroxy, halogen, cyano, trifluoromethyl, phenoxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms and carbon number 1 represents 1 or 2 phenyl optionally substituted with a substituent selected from 4 alkoxy, R ₅ represents hydroxy or amino, and, R ₂ and R ₄ It may combine to form a benzofuran ring or a coumarin ring. However, when R ₂ is hydrogen and R ₄ is phenyl substituted with methyl, R ₁ represents a substituent other than carboxymethyl. ]

さらに、本発明は下記一般式：

〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。〕で表される化合物と、下記一般式：

〔式中、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Yはヒドロキシ、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.0^2,6]-8-デセン-4-イルオキシ、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ又はハロゲンを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。〕で表される化合物を縮合反応させることを特徴とする下記一般式（II）で表されるアミノ酸誘導体又はその薬学的に許容される塩若しくは水和物の製造方法に関する。尚、下記一般式（II）のXが−O−Zである化合物を加水分解することにより、Xがヒドロキシである化合物を製造することができる。 Furthermore, the present invention provides the following general formula:

[Wherein, R ₁ is phenyl, carboxy, amino substituted at the N-position with formyl, benzyl or indole optionally substituted with alkyl having 1 to 6 carbons, hydroxy or alkoxy having 1 to 4 carbons, Guanidino, carbamoyl or alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with alkylsulfanyl having 1 to 4 carbon atoms, or hydroxy, X represents amino, hydroxy or —O—Z, and Z represents 1 carbon atom. Represents 4 to 4 alkyl, benzyl, phenyl, diphenylmethyl, trityl or phenacyl. And a compound represented by the following general formula:

[Wherein R ₂ represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or cyano, R ₃ represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R ₄ represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or Y represents phenyl which may be substituted with 1 or 2 substituents selected from hydroxy, halogen, cyano, trifluoromethyl, phenoxy, alkyl having 1 to 6 carbons and alkoxy having 1 to 4 carbons; Hydroxy, cyanomethylhydroxy, p-nitrophenoxy, halogen-substituted phenoxy, 2,5-dioxopyrrolidin-1-yloxy, 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yloxy, 3,5-dioxo -4-azatricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] -8-decen-4-yloxy, quinolin-8-yloxy, pyridin-2-yloxy, alkoxycarbonyloxy or halogen, and R ₂ and R ₄ are a bond Benzofura Ring or a coumarin ring may be formed. A compound represented by the following general formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof: In addition, the compound whose X is hydroxy can be manufactured by hydrolyzing the compound whose X of the following general formula (II) is -O-Z.

〔式中、R₁はN位がホルミル、ベンジル又は炭素数1乃至６のアルキルで置換されていてもよいインドール、ヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル、カルボキシ、アミノ、グアニジノ、カルバモイル又は炭素数1乃至4のアルキルスルファニルで置換されていてもよい炭素数1乃至６のアルキル、或いはヒドロキシを表し、R₂は水素、炭素数1乃至４のアルキル又はシアノを表し、R₃は水素又は炭素数1乃至４のアルキルを表し、R₄は水素、炭素数1乃至４のアルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、炭素数1乃至６のアルキル及び炭素数1乃至4のアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、Xはアミノ、ヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表し、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成してもよい。〕但し、新規化合物に関しては、R₂が水素で、R₄が１又は２のヒドロキシで置換されているフェニルである場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄が塩素で置換されているフェニル又は無置換のフェニルである場合、R₁は無置換のインドール及びヒドロキシフェニル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がヒドロキシ及びメトキシで置換されているフェニルの場合、R₁は無置換のインドール、ヒドロキシフェニル、グアニジノエチル及びアミノプロピル以外の置換基を表し、又、R₂が水素で、R₄がメチルで置換されているフェニルである場合、R₁はヒドロキシ又は炭素数1乃至4のアルコキシで置換されているフェニル及びカルボキシメチル以外の置換基を表し、又、R₂及びR₄が水素である場合、R₁は無置換のアルキル及び無置換のインドール以外の置換基を表し、又、R₂及びR₄が結合してベンゾフラン環を形成する場合、R₁はイソプロピル以外の置換基を表す。

[Wherein, R ₁ is phenyl, carboxy, amino substituted at the N-position with formyl, benzyl or indole optionally substituted with alkyl having 1 to 6 carbons, hydroxy or alkoxy having 1 to 4 carbons, Guanidino, carbamoyl, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with alkylsulfanyl having 1 to 4 carbon atoms, or hydroxy, R ₂ represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms or cyano; ₃ represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R ₄ represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or hydroxy, halogen, cyano, trifluoromethyl, phenoxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms and carbon number Represents phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from 1 to 4 alkoxy, X represents amino, hydroxy or -O-Z, and Z represents carbon It represents an alkyl, benzyl, phenyl, diphenylmethyl, trityl or phenacyl having a number of 1 to 4, and R ₂ and R ₄ may be bonded to form a benzofuran ring or a coumarin ring. However, for novel compounds, when R ₂ is hydrogen and R ₄ is phenyl substituted with 1 or 2 hydroxy, R ₁ is a substituent other than unsubstituted indole, hydroxyphenyl and carboxymethyl. And when R ₂ is hydrogen and R ₄ is phenyl substituted with chlorine or unsubstituted phenyl, R ₁ represents a substituent other than unsubstituted indole and hydroxyphenyl, and R ₂ Is hydrogen and R ₄ is phenyl substituted with hydroxy and methoxy, R ₁ represents a substituent other than unsubstituted indole, hydroxyphenyl, guanidinoethyl and aminopropyl, and R ₂ is hydrogen, when R ₄ is phenyl substituted with methyl, R ₁ represents a substituent other than phenyl and carboxymethyl substituted with hydroxy or alkoxy of 1 to 4 carbon atoms Further, when R ₂ and R ₄ are hydrogen, R ₁ represents an unsubstituted alkyl and an unsubstituted indole other substituents, and, in the case of forming a benzofuran ring bonded R ₂ and R _4, R ₁ represents a substituent other than isopropyl.

前記一般式（Ｉ）及び（II）の置換基において、炭素数1乃至4のアルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。炭素数1乃至6のアルキルとは、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、t-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖状又は分岐状のアルキル基を表す。炭素数1乃至4のアルコキシとは好ましくはメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ等の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を表す。ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等を表す。 In the substituents of the general formulas (I) and (II), the alkyl having 1 to 4 carbon atoms is preferably a straight chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, etc. Represents a branched or branched alkyl group. C1-C6 alkyl is preferably a straight chain such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, hexyl, isohexyl, etc. Or a branched alkyl group is represented. The alkoxy having 1 to 4 carbon atoms preferably represents a linear or branched alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy and the like. Halogen represents fluorine, chlorine, bromine, iodine or the like.

尚、R₂及びR₄が結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成する場合の一般式は、各々〔化６〕又は〔化７〕で示される。

The general formula in the case where R ₂ and R ₄ are bonded to form a benzofuran ring or a coumarin ring is represented by [Chemical Formula 6] or [Chemical Formula 7], respectively.

本発明化合物中、好ましい化合物は以下の通りである。ただし、化合物１、化合物２、化合物６〜８、化合物１１、化合物１２、化合物２０、化合物２１、化合物２５、化合物２６、化合物２９、化合物３８、化合物３９、化合物４３〜４５、化合物４８、化合物４９、化合物５７、化合物５８、化合物６０、化合物６２及び化合物７２〜８２は本発明化合物には該当しないため、参考化合物である。
N^α-アクリロイル-L-トリプトファン［化合物１］
N^α-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物２］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物３］
N^α-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物４］
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物５］
N^α-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物６］
N^α-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７］
N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物８］
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物９］
N^α-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１０］
N^α-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１１］
N^α-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１２］
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１３］
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１４］
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１５］
N^α-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファン［化合物１６］
N^α-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１７］
N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１８］
N^α-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１９］
N^α-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファン［化合物２０］ Among the compounds of the present invention, preferred compounds are as follows. However, Compound 1, Compound 2, Compounds 6 to 8, Compound 11, Compound 12, Compound 20, Compound 21, Compound 25, Compound 26, Compound 29, Compound 38, Compound 39, Compound 43 to 45, Compound 48, and Compound 49 Compound 57, Compound 58, Compound 60, Compound 62, and Compounds 72 to 82 are reference compounds because they do not correspond to the compounds of the present invention.
N ^α -acryloyl-L-tryptophan [compound 1]
N ^α- [3- (2-hydroxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 2]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 3]
N ^α- [3- (3-Fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 4]
N ^α- [3- (4-Fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 5]
N ^α- [3- (3-hydroxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 6]
N ^α- [3- (4-hydroxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 7]
N ^α- (3-Phenylacryloyl) -L-tryptophan [Compound 8]
N ^α- [3- (2-Cyanophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 9]
N ^α- [3- (2-trifluoromethylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 10]
N ^α- [3- (2-methoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 11]
N ^α- [3- (2-Chlorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 12]
N ^α- [3- (2,6-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 13]
N ^α- [3- (2,4-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 14]
N ^α- [3- (2,5-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 15]
N ^α- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acryloyl} -L-tryptophan [Compound 16]
N ^α- [3- (3-cyanophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 17]
N ^α- [3- (4-phenoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 18]
N ^α- [3- (4-Cyanophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 19]
N ^α- (Benzofuran-2-carbonyl) -L-tryptophan [Compound 20]

N^α-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファン［化合物２１］
N^α-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物２２］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンアミド［化合物２３］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファン［化合物２４］
N^α-(2-シアノ-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物２５］
N^α-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２６］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２７］
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２８］
1-メチル-N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物２９］
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３０］
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３１］
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３２］
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３３］
N^α-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３４］
1-メチル-N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物３５］
N^α-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３６］
N^α-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３７］
N-アクリロイル-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物３８］
N-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物３９］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４０］ N ^α- (coumarin-3-carbonyl) -L-tryptophan [Compound 21]
N ^α- [2-cyano-3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 22]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophanamide [Compound 23]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -D-tryptophan [Compound 24]
N ^α- (2-cyano-3-phenylacryloyl) -L-tryptophan [Compound 25]
N ^α- [3- (2-hydroxyphenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 26]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 27]
N ^α- [3- (4-Fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 28]
1-Methyl-N ^α- (3-phenylacryloyl) -L-tryptophan [Compound 29]
N ^α- [3- (2-cyanophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 30]
N ^α- [3- (2,6-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 31]
N ^α- [3- (2,4-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 32]
N ^α- [3- (2,5-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 33]
N ^α- [3- (3-Cyanophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 34]
1-methyl-N ^α- [3- (4-phenoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 35]
N ^α- [3- (4-Cyanophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 36]
N ^α- [2-cyano-3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 37]
N-acryloyl-O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 38]
N- [3- (2-Hydroxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 39]
N- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 40]

N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４１］
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４２］
N-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４３］
N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４４］
O⁴-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシン［化合物４５］
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４６］
O⁴-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシン［化合物４７］
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４８］
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４９］
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５０］
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５１］
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５２］
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５３］
N-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５４］
O⁴-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニルアクリロイル)]-L-チロシン［化合物５５］
N-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５６］
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５７］
N-(クマリン-3-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５８］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシン［化合物５９］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン酸［化合物６０］ N- [3- (3-Fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 41]
N- [3- (4-Fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 42]
N- [3- (3-Hydroxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 43]
N- [3- (4-Hydroxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 44]
O ⁴ -Methyl-N- (3-phenylacryloyl) -L-tyrosine [Compound 45]
N- [3- (2-Cyanophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 46]
O ⁴ -Methyl-N- [3- (2-trifluoromethylphenyl) acryloyl] -L-tyrosine [Compound 47]
N- [3- (2-methoxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 48]
N- [3- (2-Chlorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 49]
N- [3- (2,6-Difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 50]
N- [3- (2,4-Difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 51]
N- [3- (2,5-Difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 52]
N- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acryloyl} -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 53]
N- [3- (3-Cyanophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 54]
O ⁴ -Methyl-N- [3- (4-phenoxyphenylacryloyl)]-L-tyrosine [Compound 55]
N- [3- (4-Cyanophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 56]
N- (Benzofuran-2-carbonyl) -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 57]
N- (coumarin-3-carbonyl) -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 58]
N- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-leucine [Compound 59]
N- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-glutamic acid [Compound 60]

N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-リジン塩酸塩［化合物６１］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-チロシン［化合物６２］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-オルニチン塩酸塩［化合物６３］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-アルギニン［化合物６４］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン［化合物６５］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリン［化合物６６］
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニン［化合物６７］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファン［化合物６８］
1-エチル-N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物６９］
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファン［化合物７０］
1-n-ブチル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７１］
1-ベンジル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７２］
N^α-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７３］
N^α-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７４］
N^α-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７５］
N^α-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７６］
N^α-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７７］
N^α-クロトノイル-L-トリプトファン［化合物７８］
N^α-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファン［化合物７９］
N^α-チグロイル-L-トリプトファン［化合物８０］
N^α-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファン［化合物８１］
N^α-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物８２］
尚、上記化合物１〜８２の内、化合物１、２、４〜１１、１３、１４、３８、はナトリウム塩として、また化合物６０は二ナトリウム塩として、それぞれ下記実施例において合成した。 N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-lysine hydrochloride [Compound 61]
N- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-tyrosine [Compound 62]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-ornithine hydrochloride [Compound 63]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-arginine [Compound 64]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-glutamine [Compound 65]
N- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-serine [Compound 66]
N- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-methionine [Compound 67]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -1-formyl-L-tryptophan [Compound 68]
1-Ethyl-N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 69]
N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -1-i-propyl-L-tryptophan [Compound 70]
1-n-Butyl-N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 71]
1-Benzyl-N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 72]
N ^α- [3- (2-Methylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 73]
N α - ^[3- (3- methylphenyl) acryloyl] -L- tryptophan [Compound 74]
N ^α- [3- (4-Methylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 75]
N ^α- [3- (4-n-butylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 76]
N ^α- [3- (4-i-propylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 77]
N ^α -crotonoyl-L-tryptophan [Compound 78]
N ^α -3-methylcrotonoyl-L-tryptophan [Compound 79]
N ^α -Tigroyl-L-tryptophan [Compound 80]
N ^α -trans-2-hexenoyl-L-tryptophan [Compound 81]
N ^α- (2-Methyl-3-phenylacryloyl) -L-tryptophan [Compound 82]
Of the compounds 1 to 82, compounds 1, 2, 4 to 11, 13, 14, 38 were synthesized as sodium salts, and compound 60 was synthesized as a disodium salt in the following examples.

以下に本発明化合物の一般製法を示す。尚、下記には本発明化合物アミノ酸誘導体のL-体についての製法の例を示すが、立体異性体であるD-体についても同様の経路で合成できる。 The general production method of the compound of the present invention is shown below. In addition, although the example of the manufacturing method about the L-form of this-invention compound amino acid derivative is shown below, it can synthesize | combine by the same route also about the D-form which is a stereoisomer.

（１）上記一般式（Ｉ）及び（II）で表される本発明化合物は、下記の〔化８〕に示す経路で、下記1．乃至3．のいずれの方法でも製造することができる。尚、下記の〔化８〕中のR₁乃至R₅は上記一般式（Ｉ）又は（II）のR₁乃至R₅と一致する。

(1) The compounds of the present invention represented by the above general formulas (I) and (II) are represented by the following 1. Thru 3. Any of these methods can be used. Incidentally, R ₁ through R ₅ in formula 8 below coincides with the R ₁ to R ₅ in the general formula (I) or (II).

１．活性エステル法
一般式（A）の化合物を、反応に不活性な溶媒中で適当な縮合剤存在下、適当な活性化試薬を用いて、室温下、通常1乃至24時間反応させることによって活性エステル体である一般式（B）の化合物〔Yは、シアノメチルヒドロキシ、p-ニトロフェノキシ、ハロゲン置換フェノキシ（1,3,5-トリクロロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ等）、2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシ（HOSu）、1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イルオキシ、3,5-ジオキソ-4-アザトリシクロ[5.2.1.0^2,6]-8-デセン-4-イルオキシ（HONB）、キノリン-8-イルオキシ、ピリジン-2-イルオキシである。〕を得ることができる。一般式（B）の化合物と一般式（C）の化合物を、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって一般式（D）の化合物を得ることができる。尚、不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン（THF）、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、アセトニトリル−水、1,4-ジオキサン−水、テトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド（THF-DMF）等の混合溶媒を用いてもよい。又、縮合剤としては、水溶性カルボジイミド塩酸塩（WSC・HCl）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、DCC-1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（DCC-HOBt）、カルボニルジイミダゾール（CDI）等が、活性化試薬としては、N-ヒドロキシコハク酸イミド、フェノール、p-ニトロフェノール等が挙げられる。活性エステル体である一般式（B）の化合物は、後述する酸塩化物に、HOSu等を、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の有機塩基存在下、反応に不活性な溶媒中で、室温下、通常1乃至30時間反応させることによって得ることもできる。 1. Active ester method An active ester is obtained by reacting the compound of the general formula (A) in a solvent inert to the reaction in the presence of a suitable condensing agent and using a suitable activating reagent at room temperature for usually 1 to 24 hours. Compound of the general formula (B) [Y is cyanomethylhydroxy, p-nitrophenoxy, halogen-substituted phenoxy (1,3,5-trichlorophenoxy, pentafluorophenoxy, etc.), 2,5-dioxopyrrolidine- 1-yloxy (HOSu), 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yloxy, 3,5-dioxo-4-azatricyclo [5.2.1.0 ^2,6 ] -8-decen-4-yloxy (HONB), quinolin-8-yloxy, pyridin-2-yloxy. ] Can be obtained. The compound of the general formula (B) and the compound of the general formula (C) are usually used at room temperature in a solvent inert to the reaction in the presence of an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate. By reacting for 1 to 30 hours, the compound of the general formula (D) can be obtained. Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether and the like. Ether solvents, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and the like, and mixed solvents such as acetonitrile-water, 1,4-dioxane-water, tetrahydrofuran-dimethylformamide (THF-DMF) are used. May be. Also, as the condensing agent, water-soluble carbodiimide hydrochloride (WSC / HCl), dicyclohexylcarbodiimide (DCC), DCC-1-hydroxybenzotriazole (DCC-HOBt), carbonyldiimidazole (CDI), etc. are used as activating reagents. N-hydroxysuccinimide, phenol, p-nitrophenol and the like. The compound of the general formula (B) which is an active ester is prepared by adding HOSu or the like to an acid chloride described later in the presence of an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine in a solvent inert to the reaction at room temperature. Usually, it can also be obtained by reacting for 1 to 30 hours.

２．混合酸無水物法
一般式（A）の化合物を、反応に不活性な無水溶媒中で適当な塩基存在下、0℃以下でモノアルキルオキシクロロホルメートを作用させ、一般式（B）の化合物〔Yは、エトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ等のアルコキシカルボニルオキシである。〕を反応系内で生成させる。そのまま15分置いた後、一般式（C）の化合物を加え、0℃以下又は室温下、通常1乃至30時間反応させることによって、一般式（D）の化合物を得ることができる。尚、不活性な無水溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。モノアルキルオキシクロロホルメートとしては、エチルクロロホルメート、イソブチルクロロホルメート等が挙げられる。又、一般式（C）の化合物を加える時に使用する溶媒には、上記溶媒の他にTHF、1,4-ジオキサン等の水と混和する溶媒と水との混合溶媒、又は水を用いることができる。又、適当な塩基としては、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン等の3級アミン類が挙げられる。 2. Compound of general formula (A) mixed acid anhydride method The compound of general formula (B) is reacted with monoalkyloxychloroformate at 0 ° C or lower in the presence of a suitable base in an inert solvent inert to the reaction. [Y is alkoxycarbonyloxy such as ethoxycarbonyloxy and isobutoxycarbonyloxy. ] In the reaction system. After leaving for 15 minutes as it is, the compound of the general formula (D) can be obtained by adding the compound of the general formula (C) and reacting at 0 ° C. or below or at room temperature for usually 1 to 30 hours. Examples of the inert anhydrous solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, ethers such as THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diethyl ether. And aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene. Examples of the monoalkyloxychloroformate include ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate and the like. In addition to the above solvent, the solvent used when adding the compound of the general formula (C) may be a solvent mixed with water such as THF, 1,4-dioxane and water, or water. it can. Suitable bases include tertiary amines such as triethylamine and N-methylmorpholine.

３．酸塩化物法
一般式（A）の化合物を、反応に不活性な無水溶媒中で、室温又は室温以下の温度で、適当なハロゲン化試薬と反応させて一般式（B）の化合物〔Yは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンである。〕を生成させる。一般式（B）の化合物を単離して、又は単離することなく、一般式（C）の化合物を0℃以下又は室温下で加えた後、通常1乃至30時間反応させることによって一般式（D）の化合物を得ることができる。尚、不活性な無水溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。又、適当なハロゲン化試薬としてフッ化シアヌル、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化オキザリル、塩化シアヌル、臭化チオニル、ジブロモトリフェニルホスホラン、1-ジメチルアミノ-1-ヨード-2-メチルプロペン等が挙げられる。 3. The compound of the general formula (A) is reacted with an appropriate halogenating reagent in an anhydrous solvent inert to the reaction at room temperature or a temperature below room temperature, and the compound of the general formula (B) [Y is , Halogens such as fluorine, chlorine, bromine and iodine. ] Is generated. The compound of the general formula (B) is isolated or without isolation, and the compound of the general formula (C) is added at 0 ° C. or below or at room temperature, and then reacted for 1 to 30 hours. The compound of D) can be obtained. Examples of the inert anhydrous solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, ethers such as THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane and diethyl ether. And aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene. Suitable halogenating reagents include cyanuric fluoride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, oxalyl chloride, cyanuric chloride, thionyl bromide, dibromotriphenylphosphorane, 1-dimethylamino-1-iodo-2- And methyl propene.

（２）上記一般式（Ｉ）及び（II）で表される本発明化合物のうち、R₁がN位がホルミル、アルキル又はベンジルで置換されていてもよいインドール、アルコキシフェニル、ヒドロキシ、或いはカルボキシ、アミノ、グアニジノ又はアルキルスルファニルで置換されていてもよいアルキル、R₂が水素又はアルキル、R₃が水素又はアルキル、R₄が水素、アルキル、或いはヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、フェノキシ、アルキル及びアルコキシから選択される1又は2の置換基で置換されていてもよいフェニル、R₅がヒドロキシ又はXがヒドロキシ又は−O−Z〔Zは、炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。〕、又、R₂及びR₄は結合してベンゾフラン環又はクマリン環を形成する場合、下記の〔化９〕に示す経路による方法でも製造することができる。尚、下記の〔化９〕中のR₁乃至R₄は上記一般式（Ｉ）又は（II）のR₁乃至R₄と一致する。

一般式（E）の化合物と一般式（F）の化合物を反応に不活性な溶媒中で、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、モルホリン等の有機塩基の存在下、適当な縮合剤を用いて、室温下、通常1乃至24時間反応させることによって一般式（G）の化合物を得ることができる。尚、一般式（E）及び一般式（G）中のXはヒドロキシ又は−O−Zを表し、Zは炭素数1乃至4のアルキル、ベンジル、フェニル、ジフェニルメチル、トリチル又はフェナシルを表す。不活性な溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられ、又、ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）を用いてもよい。縮合剤としては、WSC・HCl、DCC、DCC-HOBt、CDI等が挙げられる。 (2) Among the compounds of the present invention represented by the above general formulas (I) and (II), R ₁ is an indole, alkoxyphenyl, hydroxy, or carboxy which may be substituted at the N-position with formyl, alkyl or benzyl. Alkyl optionally substituted with amino, guanidino or alkylsulfanyl, R ₂ is hydrogen or alkyl, R ₃ is hydrogen or alkyl, R ₄ is hydrogen, alkyl, or hydroxy, halogen, cyano, trifluoromethyl, phenoxy, Phenyl optionally substituted by 1 or 2 substituents selected from alkyl and alkoxy, R ₅ is hydroxy or X is hydroxy or -O-Z [Z is alkyl having 1 to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl , Diphenylmethyl, trityl or phenacyl. In addition, when R ₂ and R ₄ are bonded to form a benzofuran ring or a coumarin ring, they can also be produced by the method shown in the following [Chemical 9]. Incidentally, R ₁ to R ₄ in formula 9 below is consistent with R ₁ to R ₄ in the general formula (I) or (II).

Using a suitable condensing agent in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or morpholine in a solvent inert to the reaction between the compound of general formula (E) and the compound of general formula (F) The compound of general formula (G) can be obtained by reacting at room temperature for usually 1 to 24 hours. In general formula (E) and general formula (G), X represents hydroxy or —O—Z, and Z represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl, diphenylmethyl, trityl, or phenacyl. Examples of the inert solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, ether solvents such as THF, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethyl ether, Aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene and the like can be mentioned, and dimethylformamide (DMF) and dimethyl sulfoxide (DMSO) may also be used. Examples of the condensing agent include WSC / HCl, DCC, DCC-HOBt, CDI and the like.

一般式（G）の化合物を、メタノール、エタノール、2-プロパノール等のアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基の水溶液を用いたアルカリ加水分解反応を行い、一般式（H）の化合物を得ることができる。又、R₁に保護基がある場合、適切な条件で脱保護を行い、一般式（H）の化合物を得ることができる。例えば、保護基がt-ブトキシカルボニルの場合、無機酸による処理で、又、2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル基の場合、有機酸による処理で脱保護することができる。尚、無機酸としては塩化水素−ジオキサン、塩化水素−酢酸エチル等が、有機酸としてはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。 The compound of the general formula (G) is subjected to an alkaline hydrolysis reaction using an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, 2-propanol, A compound of general formula (H) can be obtained. In addition, when R ₁ has a protecting group, deprotection can be performed under appropriate conditions to obtain a compound of the general formula (H). For example, when the protecting group is t-butoxycarbonyl, it is deprotected by treatment with an inorganic acid, and when it is 2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl, it is deprotected by treatment with an organic acid. be able to. Examples of inorganic acids include hydrogen chloride-dioxane and hydrogen chloride-ethyl acetate, and examples of organic acids include trifluoroacetic acid.

前記一般式(Ｉ)及び（II）で表される化合物は、その薬学的に許容しうる塩が存在する場合はそれら各種の塩を包含し、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸、過塩素酸、チオシアン酸、ホウ酸、ギ酸、酢酸、ハロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、マロン酸、フマル酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、ｐ-トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸等との酸との付加塩、又はナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属若しくはアルミニウム等の金属との塩、或いはアンモニア、有機アミン等の塩基類との塩を挙げることができる。これらの塩は公知の方法により、遊離の各化合物より製造でき、あるいは相互に変換できる。またシス−トランス異性体、光学異性体、配座異性体等の立体異性体あるいは水和物等の溶媒和物又は金属錯化合物の状態で存在する場合においても、そのいずれの立体異性体、溶媒和物及び錯化合物をも本発明は包含する。 The compounds represented by the general formulas (I) and (II) include various salts when pharmaceutically acceptable salts exist, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid. , Phosphoric acid, perchloric acid, thiocyanic acid, boric acid, formic acid, acetic acid, haloacetic acid, propionic acid, glycolic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, gluconic acid, lactic acid, malonic acid, fumaric acid, anthranilic acid, benzoic acid Addition salts with acids, cinnamic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid and the like, or alkali metals such as sodium and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, and metals such as aluminum And salts with bases such as ammonia and organic amines. These salts can be produced from the free compounds by known methods or can be converted into each other. Moreover, even when it exists in the state of steric isomers such as cis-trans isomers, optical isomers, conformational isomers, solvates such as hydrates or metal complex compounds, any of the stereoisomers, solvents The present invention also includes hydrates and complex compounds.

本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方法によっても製剤化可能であり、錠剤、カプセル剤、粉末剤、液剤等の剤型の経口薬として、又は皮下、筋肉内、静脈内投与用等の注射薬、直腸内、鼻腔内、経皮投与用等の非経口薬として製剤化できる。処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容しうる塩やそれらの水和物の形で用いてもよく、単独若しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。 The compound of the present invention can be combined with an appropriate pharmaceutical carrier or diluent to form a pharmaceutical, and can be formulated by any ordinary method, and can be formulated into dosage forms such as tablets, capsules, powders, and liquids. It can be formulated as an oral drug, or as an injectable drug for subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, or a parenteral drug for rectal, intranasal or transdermal administration. In prescribing, the compound of the present invention may be used in the form of its pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and can be used alone or in combination as appropriate, and can be used in combination with other pharmaceutically active ingredients. It may be an agent.

本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには、一般に成人に対して、本発明化合物0.5乃至1000 mgを一日1乃至数回に分けて経口投与することができる。非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前記各々の投与量の3乃至10分の1の用量レベルが好ましい。 The desired dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, dosage form, administration method, administration period, etc., but in order to obtain the desired effect, 0.5 to 1000 mg of the compound of the present invention is generally administered to adults at a daily dose of 1 to 1 mg. Oral administration can be divided into several times. In the case of parenteral administration (for example, injection), the daily dose is preferably a dose level of 3 to 1/10 of each dose.

融点はヤマトMP-21型融点測定器で測定し、温度計の補正はしていない。核磁気共鳴スペクトル（¹H-NMR）はBruker ARX-500型核磁気共鳴装置で測定し、TMS（δ= 0）を内部標準物質に用いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには順相クロマトグラフィー用シリカゲルとしてBW-127ZHを、又は塩基性シリカゲルとしてアミノプロピル基結合型クロマトグラフィー用シリカゲルDM1020（いずれも富士シリシア化学）を用いた。薄層クロマトグラフィーにはSilica gel F254（Merck、No.5715）を使用し、UVランプ及び5%リンモリブデン酸−エタノール発色試薬を用いて検出した。試薬、溶媒類は市販品をそのまま用いた。なお、以下の実施例において、化合物１、化合物２、化合物６〜８、化合物１１、化合物１２、化合物２０、化合物２１、化合物２５、化合物２６、化合物２９、化合物３８、化合物３９、化合物４３〜４５、化合物４８、化合物４９、化合物５７、化合物５８、化合物６０、化合物６２及び化合物７２〜８２は本発明化合物には該当しないため、参考化合物であり、これらの参考化合物に関する実施例６０〜６３、実施例６７、実施例７０、実施例７１、実施例７７〜７９、実施例８８〜９１、実施例９５、実施例９８、実施例９９、実施例１０５、実施例１０６、実施例１１０、実施例１２３、実施例１２８、実施例１３６、実施例１５５及び実施例１６６〜１７５は参考例である。 The melting point was measured with a Yamato MP-21 melting point analyzer, and the thermometer was not corrected. Nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H-NMR) were measured with a Bruker ARX-500 type nuclear magnetic resonance apparatus, and TMS (δ = 0) was used as an internal standard substance. For silica gel column chromatography, BW-127ZH was used as the silica gel for normal phase chromatography, or silica gel DM1020 for aminopropyl group-linked chromatography (both Fuji Silysia Chemical Co., Ltd.) was used as the basic silica gel. Silica gel F254 (Merck, No. 5715) was used for thin layer chromatography, and detection was performed using a UV lamp and a 5% phosphomolybdic acid-ethanol coloring reagent. Commercially available products were used as reagents and solvents. In the following Examples, Compound 1, Compound 2, Compounds 6 to 8, Compound 11, Compound 12, Compound 20, Compound 21, Compound 25, Compound 26, Compound 29, Compound 38, Compound 39, and Compounds 43 to 45 Compound 48, Compound 49, Compound 57, Compound 58, Compound 60, Compound 62, and Compounds 72 to 82 are reference compounds because they do not correspond to the compounds of the present invention, and Examples 60 to 63 relating to these reference compounds were carried out. Example 67, Example 70, Example 71, Examples 77-79, Examples 88-91, Example 95, Example 98, Example 99, Example 105, Example 106, Example 110, Example 123 Example 128, Example 136, Example 155, and Examples 166 to 175 are reference examples.

実施例１．
N^α-アクリロイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（5.0 g）のクロロホルム（120 mL）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（14 mL）を加え、更にアクリル酸（1.6 mL）を加えた。次いで、DCC（4.9 g）の塩化メチレン（30 mL）溶液を滴下した。室温で24時間かき混ぜた後、溶媒を半分減圧下で留去し、アセトンを加え一晩冷凍庫に静置した。トリエチルアミン塩酸塩とDCウレアをろ去し、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW-127ZH, クロロホルム：メタノール＝19：1）で精製して表題化合物（1.5 g, 28%）を油状物として得た。 Example 1.
Production of N ^α -acryloyl-L-tryptophan methyl ester.
To a chloroform (120 mL) solution of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (5.0 g) was added triethylamine (14 mL) under ice cooling, and acrylic acid (1.6 mL) was further added. Then, a solution of DCC (4.9 g) in methylene chloride (30 mL) was added dropwise. After stirring at room temperature for 24 hours, the solvent was distilled off under half pressure, acetone was added, and the mixture was left in a freezer overnight. Triethylamine hydrochloride and DC urea were removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The resulting oily residue was purified by silica gel column chromatography (BW-127ZH, chloroform: methanol = 19: 1). To give the title compound (1.5 g, 28%) as an oil.

実施例２．
N^α-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（7.3 g）の塩化メチレン（180 mL）懸濁液に、0℃でトリエチルアミン（4.8 mL）、2-アセトキシケイ皮酸（7.1 g）及びWSC・HCl（6.6 g）を加え、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW-127ZH, クロロホルム：メタノール＝100：1）で精製して、表題化合物（8.9 g, 76%）を結晶として得た。 Example 2
Production of N ^α- [3- (2-acetoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
To a suspension of L-tryptophan methyl ester hydrochloride (7.3 g) in methylene chloride (180 mL), triethylamine (4.8 mL), 2-acetoxycinnamic acid (7.1 g) and WSC · HCl (6.6 g) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 20 hours. After the reaction mixture was washed with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residual oily substance obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (BW-127ZH, chloroform: methanol = 100: 1) to give the title compound (8.9 g, 76%) as crystals. Obtained.

実施例３．
N^α-[3-(3-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、3-アセトキシケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.7 g, 98%）を非晶質固体として得た。 Example 3
Production of N ^α- [3- (3-acetoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 3-acetoxycinnamic acid (2.9 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) To give the title compound (4.7 g, 98%) as an amorphous solid.

実施例４．
N^α-[3-(4-アセトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-アセトキシケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.5 g, 93%）を油状物として得た。 Example 4
Production of N ^α- [3- (4-acetoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 4-acetoxycinnamic acid (2.9 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) To give the title compound (4.5 g, 93%) as an oil.

実施例５．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（5.0 g）、トリエチルアミン（2.9 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.4 g）、WSC・HCl（3.9 g）及び塩化メチレン（130 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（7.1 g, 99%）を油状物として得た。 Example 5 FIG.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (5.0 g), triethylamine (2.9 mL), 2-fluorocinnamic acid (3.4 g), WSC · HCl (3.9 g) and methylene chloride (130 mL) To give the title compound (7.1 g, 99%) as an oil.

実施例６．
N^α-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（2.3 mL）、3-フルオロケイ皮酸（2.7 g）、WSC・HCl（3.2 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.2 g, 74%）を油状物として得た。 Example 6
Production of N ^α- [3- (3-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (4.0 g), triethylamine (2.3 mL), 3-fluorocinnamic acid (2.7 g), WSC · HCl (3.2 g) and methylene chloride (100 mL) To give the title compound (4.2 g, 74%) as an oil.

実施例７．
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（4.8 mL）、4-フルオロケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（3.3 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.3 g, 74%）を油状物として得た。 Example 7
Production of N ^α- [3- (4-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (4.0 g), triethylamine (4.8 mL), 4-fluorocinnamic acid (2.9 g), WSC · HCl (3.3 g) and methylene chloride (150 mL) To give the title compound (4.3 g, 74%) as an oil.

実施例８．
N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（4.8 mL）、ケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（3.3 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.7 g, 67%）を油状物として得た。 Example 8 FIG.
Production of N ^α- (3-phenylacryloyl) -L-tryptophan methyl ester.
From L-tryptophan methyl ester hydrochloride (4.0 g), triethylamine (4.8 mL), cinnamic acid (2.6 g), WSC · HCl (3.3 g) and methylene chloride (150 mL), the title was obtained in the same manner as in Example 2. The compound (3.7 g, 67%) was obtained as an oil.

実施例９．
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（2.6 mL）、2-シアノケイ皮酸（3.3 g）、WSC・HCl（3.6 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（5.8 g, 99%）を油状物として得た。 Example 9
Production of N ^α- [3- (2-cyanophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
L-Tryptophan methyl ester hydrochloride (4.0 g), triethylamine (2.6 mL), 2-cyanocinnamic acid (3.3 g), WSC · HCl (3.6 g) and methylene chloride (100 mL) were used in the same manner as in Example 2. To give the title compound (5.8 g, 99%) as an oil.

実施例１０．
N^α-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL,）、2-トリフルオロメチルケイ皮酸（3.1 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.4 g, 70%）を油状物として得た。 Example 10
Production of N ^α- [3- (2-trifluoromethylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Examples from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL,), 2-trifluoromethylcinnamic acid (3.1 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) In the same manner as in 2, the title compound (3.4 g, 70%) was obtained as an oil.

実施例１１．
N^α-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（4.8 mL）、2-メトキシケイ皮酸（3.1 g）、WSC・HCl（3.3 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（5.2 g, 88%）を油状物として得た。 Example 11
Production of N ^α- [3- (2-methoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (4.0 g), triethylamine (4.8 mL), 2-methoxycinnamic acid (3.1 g), WSC · HCl (3.3 g) and methylene chloride (150 mL) To give the title compound (5.2 g, 88%) as an oil.

実施例１２．
N^α-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2-クロロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.5 g, 99%）を油状物として得た。 Example 12
Production of N ^α- [3- (2-chlorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 2-chlorocinnamic acid (2.6 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) were used in the same manner as in Example 2. To give the title compound (4.5 g, 99%) as an oil.

実施例１３．
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2,6-ジフルオロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.9 g, 85%）を油状物として得た。 Example 13
Production of N ^α- [3- (2,6-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 2,6-difluorocinnamic acid (2.6 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) In the same manner as the above, the title compound (3.9 g, 85%) was obtained as an oil.

実施例１４．
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2,4-ジフルオロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.5 g, 99%）を油状物として得た。 Example 14
Production of N ^α- [3- (2,4-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 2,4-difluorocinnamic acid (2.6 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) In the same manner as the above, the title compound (4.5 g, 99%) was obtained as an oil.

実施例１５．
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2,5-ジフルオロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.1 g, 90%）を油状物として得た。 Example 15.
Production of N ^α- [3- (2,5-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 2,5-difluorocinnamic acid (2.6 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) In the same manner as the above, the title compound (4.1 g, 90%) was obtained as an oil.

実施例１６．
N^α-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（4.0 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.6 g, 64%）を結晶として得た。 Example 16
Production of N ^α- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acryloyl} -L-tryptophan methyl ester.
L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 3,5-bis (trifluoromethyl) cinnamic acid (4.0 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) From the above, the title compound (2.6 g, 64%) was obtained as crystals in the same manner as in Example 2.

実施例１７．
N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-フェノキシケイ皮酸（3.4 g）、WSC・HCl（2.7 g, 14.1 mmol）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.9 g, 94%）を油状物として得た。 Example 17.
Production of N ^α- [3- (4-phenoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
Examples from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 4-phenoxycinnamic acid (3.4 g), WSC · HCl (2.7 g, 14.1 mmol) and methylene chloride (80 mL) In the same manner as in 2, the title compound (4.9 g, 94%) was obtained as an oil.

実施例１８．
N^α-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（2.2 mL）、ベンゾフラン-2-カルボン酸（3.1 g）、WSC・HCl（3.6 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（5.6 g, 98%）を油状物として得た。 Example 18
Production of N ^α- (benzofuran-2-carbonyl) -L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (4.0 g), triethylamine (2.2 mL), benzofuran-2-carboxylic acid (3.1 g), WSC · HCl (3.6 g) and methylene chloride (100 mL) To give the title compound (5.6 g, 98%) as an oil.

実施例１９．
N^α-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、クマリン-3-カルボン酸（2.7 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.0 g, 43%）を油状物として得た。 Example 19.
Production of N ^α- (coumarin-3-carbonyl) -L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), coumarin-3-carboxylic acid (2.7 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) To give the title compound (2.0 g, 43%) as an oil.

実施例２０．
1-メチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
メタノール（150 mL）に塩化チオニル（16.7 mL）を0 ℃で滴下した後、1-メチル-L-トリプトファン（10.0 g）を室温で加えた。そのまま20時間かき混ぜた後、6時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物（10.7 g, 87%）を得た。 Example 20.
Production of 1-methyl-L-tryptophan methyl ester hydrochloride.
Thionyl chloride (16.7 mL) was added dropwise to methanol (150 mL) at 0 ° C., and 1-methyl-L-tryptophan (10.0 g) was added at room temperature. The mixture was stirred as it was for 20 hours and then heated to reflux for 6 hours. Diethyl ether was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain the title compound (10.7 g, 87%).

実施例２１．
N^α-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（3.0 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2-アセトキシケイ皮酸（2.5 g）、WSC・HCl（2.4 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.9 g, 83%）を油状物として得た。 Example 21.
Production of N ^α- [3- (2-acetoxyphenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound (3.0 g) obtained in Example 20, triethylamine (1.7 mL), 2-acetoxycinnamic acid (2.5 g), WSC · HCl (2.4 g) and methylene chloride (80 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (3.9 g, 83%) was obtained as an oil.

実施例２２．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（4.0 g）、トリエチルアミン（2.3 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.7 g）、WSC・HCl（3.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.1 g, 54%）を油状物として得た。 Example 22.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound (4.0 g), triethylamine (2.3 mL), 2-fluorocinnamic acid (2.7 g), WSC · HCl (3.1 g) and methylene chloride (100 mL) obtained in Example 20, Example 2 and In the same manner, the title compound (3.1 g, 54%) was obtained as an oil.

実施例２３．
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.1 mL）、4-フルオロケイ皮酸（1.4 g）、WSC・HCl（1.6 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.7 g, 94%）を油状物として得た。 Example 23.
Production of N ^α- [3- (4-fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound obtained in Example 20 (2.0 g), triethylamine (1.1 mL), 4-fluorocinnamic acid (1.4 g), WSC · HCl (1.6 g) and methylene chloride (80 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (2.7 g, 94%) was obtained as an oil.

実施例２４．
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（1.4 g）、トリエチルアミン（0.72 mL）、2,6-ジフルオロケイ皮酸（1.0 g）、WSC・HCl（1.0 g）及び塩化メチレン（50 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（1.1 g, 51%）を油状物として得た。 Example 24.
Production of N ^α- [3- (2,6-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound obtained in Example 20 (1.4 g), triethylamine (0.72 mL), 2,6-difluorocinnamic acid (1.0 g), WSC · HCl (1.0 g) and methylene chloride (50 mL), In the same manner as in 2, the title compound (1.1 g, 51%) was obtained as an oil.

実施例２５．
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（1.0 g）、トリエチルアミン（0.54 mL）、2,4-ジフルオロケイ皮酸（0.72 g）、WSC・HCl（0.75 g）及び塩化メチレン（40 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（0.73 g, 49%）を油状物として得た。 Example 25.
Production of N ^α- [3- (2,4-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound obtained in Example 20 (1.0 g), triethylamine (0.54 mL), 2,4-difluorocinnamic acid (0.72 g), WSC · HCl (0.75 g) and methylene chloride (40 mL), In the same manner as in 2, the title compound (0.73 g, 49%) was obtained as an oil.

実施例２６．
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.1 mL）、2,5-ジフルオロケイ皮酸（1.5 g）、WSC・HCl（1.6 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.9 g, 98%）を油状物として得た。 Example 26.
Production of N ^α- [3- (2,5-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound obtained in Example 20 (2.0 g), triethylamine (1.1 mL), 2,5-difluorocinnamic acid (1.5 g), WSC · HCl (1.6 g) and methylene chloride (80 mL), In the same manner as in 2, the title compound (2.9 g, 98%) was obtained as an oil.

実施例２７．
1-メチル-N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２０で得られた化合物（1.0 g）、トリエチルアミン（0.54 mL）、4-フェノキシケイ皮酸（0.94 g）、WSC・HCl（0.75 g）及び塩化メチレン（40 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（0.93 g, 55%）を油状物として得た。 Example 27.
Preparation of 1-methyl-N ^α- [3- (4-phenoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
From the compound obtained in Example 20 (1.0 g), triethylamine (0.54 mL), 4-phenoxycinnamic acid (0.94 g), WSC · HCl (0.75 g) and methylene chloride (40 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (0.93 g, 55%) was obtained as an oil.

実施例２８．
N^α-tert-ブトキシカルボニル-1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
炭酸カリウム（6.2 g）のDMF（50 mL）懸濁液に、N^α-tert-ブトキシカルボニル-1-ホルミル-L-トリプトファン（10.0 g）のDMF（70 mL）溶液を0 ℃で滴下し、室温で1時間かき混ぜた。次いで、ヨードメタン（2.8 mL）のDMF（25 mL）溶液を0℃で滴下し、室温で20時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW-127ZH, n-ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）で精製して表題化合物（9.0 g, 86%）を結晶として得た。 Example 28.
Production of N ^α -tert-butoxycarbonyl-1-formyl-L-tryptophan methyl ester.
To a suspension of potassium carbonate (6.2 g) in DMF (50 mL), a solution of N ^α -tert-butoxycarbonyl-1-formyl-L-tryptophan (10.0 g) in DMF (70 mL) was added dropwise at 0 ° C. Stir at room temperature for 1 hour. Then, a solution of iodomethane (2.8 mL) in DMF (25 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (BW-127ZH, n-hexane: ethyl acetate = 7: 3) to give the title The compound (9.0 g, 86%) was obtained as crystals.

実施例２９．
1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例２８で得られた化合物（8.9 g, 25.7 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン（19 mL）を室温で滴下して、そのまま15時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（7.2 g, 99%）を得た。 Example 29.
Production of 1-formyl-L-tryptophan methyl ester hydrochloride.
To a methylene chloride (200 mL) solution of the compound (8.9 g, 25.7 mmol) obtained in Example 28, 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane (19 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 15 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (7.2 g, 99%).

実施例３０．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例２９で得られた化合物（4.0 g）、トリエチルアミン（2.2 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（3.0 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.8 g, 86%）を油状物として得た。 Example 30. FIG.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-formyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound (4.0 g) obtained in Example 29, triethylamine (2.2 mL), 2-fluorocinnamic acid (2.6 g), WSC · HCl (3.0 g) and methylene chloride (100 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (4.8 g, 86%) was obtained as an oil.

実施例３１．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファンメチルエステルの製造。
D-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（2.5 g）、トリエチルアミン（1.6 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.0 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.1 g, 86%）を油状物として得た。 Example 31.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -D-tryptophan methyl ester.
Same as Example 2 from D-tryptophan methyl ester hydrochloride (2.5 g), triethylamine (1.6 mL), 2-fluorocinnamic acid (2.0 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (80 mL) To give the title compound (3.1 g, 86%) as an oil.

実施例３２．
N-tert-ブトキシカルボニル-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
N-tert-ブトキシカルボニル-L-チロシン（50.0 g）、ヨードメタン（28 mL）、炭酸カリウム（62.0 g）及びDMF（500 mL）から、実施例２８と同様にして表題化合物（50.7 g, 92%）を油状物として得た。 Example 32.
Production of N-tert-butoxycarbonyl-O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
The title compound (50.7 g, 92%) was prepared from N-tert-butoxycarbonyl-L-tyrosine (50.0 g), iodomethane (28 mL), potassium carbonate (62.0 g) and DMF (500 mL) in the same manner as in Example 28. ) Was obtained as an oil.

実施例３３．
O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例３２で得られた化合物（50.6 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン（123 mL）及び塩化メチレン（400 mL）から、実施例２９と同様にして表題化合物（33.7 g, 84%）を結晶として得た。 Example 33.
Production of O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester hydrochloride.
From the compound obtained in Example 32 (50.6 g), 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane (123 mL) and methylene chloride (400 mL), the title compound (33.7 g, 84%) was obtained in the same manner as in Example 29. Was obtained as crystals.

実施例３４．
N-アクリロイル-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（3.3 g）、アクリル酸（1.1 mL）、DCC（3.4 g）、トリエチルアミン（9.5 mL, 68.2 mmol）及びクロロホルム（140 mL）から、実施例１と同様にして表題化合物（2.1 g, 58%）を結晶として得た。 Example 34.
Production of N-acryloyl-O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
In the same manner as in Example 1, the title was obtained from the compound (3.3 g) obtained in Example 33, acrylic acid (1.1 mL), DCC (3.4 g), triethylamine (9.5 mL, 68.2 mmol) and chloroform (140 mL). The compound (2.1 g, 58%) was obtained as crystals.

実施例３５．
N-[3-(2-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（8.0 g）、トリエチルアミン（5.4 mL）、2-アセトキシケイ皮酸（8.1 g）、WSC・HCl（7.5 g）及び塩化メチレン（200 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（8.8 g, 68%）を結晶として得た。 Example 35.
Production of N- [3- (2-acetoxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound (8.0 g) obtained in Example 33, triethylamine (5.4 mL), 2-acetoxycinnamic acid (8.1 g), WSC · HCl (7.5 g) and methylene chloride (200 mL), Similarly, the title compound (8.8 g, 68%) was obtained as crystals.

実施例３６．
N-[3-(3-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.4 mL）、3-アセトキシケイ皮酸（2.0 g）、WSC・HCl（1.9 g）及び塩化メチレン（60 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.1 g, 96%）を油状物として得た。 Example 36.
Production of N- [3- (3-acetoxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.0 g), triethylamine (1.4 mL), 3-acetoxycinnamic acid (2.0 g), WSC · HCl (1.9 g) and methylene chloride (60 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (3.1 g, 96%) was obtained as an oil.

実施例３７．
N-[3-(4-アセトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.4 mL）、4-アセトキシケイ皮酸（2.0 g）、WSC・HCl（1.9 g）及び塩化メチレン（60 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.6 g, 79%）を結晶として得た。 Example 37.
Production of N- [3- (4-acetoxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound (2.0 g) obtained in Example 33, triethylamine (1.4 mL), 4-acetoxycinnamic acid (2.0 g), WSC · HCl (1.9 g) and methylene chloride (60 mL), Similarly, the title compound (2.6 g, 79%) was obtained as crystals.

実施例３８．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（4.8 g）、トリエチルアミン（3.3 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.9 g）、WSC・HCl（4.5 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（6.0 g, 86%）を結晶として得た。 Example 38.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound (4.8 g) obtained in Example 33, triethylamine (3.3 mL), 2-fluorocinnamic acid (3.9 g), WSC · HCl (4.5 g) and methylene chloride (150 mL), Example 2 and Similarly, the title compound (6.0 g, 86%) was obtained as crystals.

実施例３９．
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.4 mL）、3-フルオロケイ皮酸（1.6 g）、WSC・HCl（1.9 g）及び塩化メチレン（60 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.9 g, 99%）を油状物として得た。 Example 39.
Production of N- [3- (3-fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound (2.0 g) obtained in Example 33, triethylamine (1.4 mL), 3-fluorocinnamic acid (1.6 g), WSC · HCl (1.9 g) and methylene chloride (60 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (2.9 g, 99%) was obtained as an oil.

実施例４０．
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（3.1 mL）、4-フルオロケイ皮酸（1.9 g）、WSC・HCl（2.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.5 g, 69%）を非晶質固体として得た。 Example 40.
Production of N- [3- (4-fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound (2.5 g) obtained in Example 33, triethylamine (3.1 mL), 4-fluorocinnamic acid (1.9 g), WSC · HCl (2.1 g) and methylene chloride (100 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (2.5 g, 69%) was obtained as an amorphous solid.

実施例４１．
O⁴-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（3.1 mL）、ケイ皮酸（1.7 g）、WSC・HCl（2.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（1.0 g, 29%）を油状物として得た。 Example 41.
Production of O ⁴ -methyl-N- (3-phenylacryloyl) -L-tyrosine methyl ester.
In the same manner as in Example 2, from the compound (2.5 g) obtained in Example 33, triethylamine (3.1 mL), cinnamic acid (1.7 g), WSC · HCl (2.1 g) and methylene chloride (100 mL). The title compound (1.0 g, 29%) was obtained as an oil.

実施例４２．
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2-シアノケイ皮酸（2.1 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.2 g, 86%）を結晶として得た。 Example 42.
Production of N- [3- (2-cyanophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
Similar to Example 2 from the compound (2.5 g) obtained in Example 33, triethylamine (1.7 mL), 2-cyanocinnamic acid (2.1 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL). To give the title compound (3.2 g, 86%) as crystals.

実施例４３．
O⁴-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2-トリフルオロメチルケイ皮酸（2.6 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.1 g, 99%）を非晶質固体として得た。 Example 43.
Preparation of O ⁴ -methyl-N- [3- (2-trifluoromethylphenyl) acryloyl] -L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.5 g), triethylamine (1.7 mL), 2-trifluoromethylcinnamic acid (2.6 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL), In the same manner as in 2, the title compound (4.1 g, 99%) was obtained as an amorphous solid.

実施例４４．
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（3.1 mL）、2-メトキシケイ皮酸（2.0 g）、WSC・HCl（2.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.8 g, 76%）を非晶質固体として得た。 Example 44.
Production of N- [3- (2-methoxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.5 g), triethylamine (3.1 mL), 2-methoxycinnamic acid (2.0 g), WSC · HCl (2.1 g) and methylene chloride (100 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (2.8 g, 76%) was obtained as an amorphous solid.

実施例４５．
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2-クロロケイ皮酸（2.2 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.9 g, 76%）を結晶として得た。 Example 45.
Production of N- [3- (2-chlorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
Similar to Example 2 from the compound (2.5 g) obtained in Example 33, triethylamine (1.7 mL), 2-chlorocinnamic acid (2.2 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL). To give the title compound (2.9 g, 76%) as crystals.

実施例４６．
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2,6-ジフルオロケイ皮酸（2.2 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.1 g, 82%）を結晶として得た。 Example 46.
Production of N- [3- (2,6-difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.5 g), triethylamine (1.7 mL), 2,6-difluorocinnamic acid (2.2 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL), In the same manner as in 2, the title compound (3.1 g, 82%) was obtained as crystals.

実施例４７．
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2,4-ジフルオロケイ皮酸（2.2 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.0 g, 80%）を結晶として得た。 Example 47.
Production of N- [3- (2,4-difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.5 g), triethylamine (1.7 mL), 2,4-difluorocinnamic acid (2.2 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL), In the same manner as in 2, the title compound (3.0 g, 80%) was obtained as crystals.

実施例４８．
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、2,5-ジフルオロケイ皮酸（2.2 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.8 g, 74%）を結晶として得た。 Example 48.
Production of N- [3- (2,5-difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.5 g), triethylamine (1.7 mL), 2,5-difluorocinnamic acid (2.2 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL), In the same manner as in 2, the title compound (2.8 g, 74%) was obtained as crystals.

実施例４９．
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、3,5-ビス（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（3.5 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.4 g, 70%）を油状物として得た。 Example 49.
Production of N- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acryloyl} -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
Compound (2.5 g) obtained in Example 33, triethylamine (1.7 mL), 3,5-bis (trifluoromethyl) cinnamic acid (3.5 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL) ) To give the title compound (3.4 g, 70%) as an oil in the same manner as in Example 2.

実施例５０．
O⁴-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、4-フェノキシケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.3 g, 74%）を結晶として得た。 Example 50.
Production of O ⁴ -methyl-N- [3- (4-phenoxyphenyl) acryloyl] -L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.5 g), triethylamine (1.7 mL), 4-phenoxycinnamic acid (2.9 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL), Example 2 and In the same manner, the title compound (3.3 g, 74%) was obtained as crystals.

実施例５１．
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、ベンゾフラン-2-カルボン酸（2.0 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.4 g, 96%）を油状物として得た。 Example 51.
Production of N- (benzofuran-2-carbonyl) -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.5 g), triethylamine (1.7 mL), benzofuran-2-carboxylic acid (2.0 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL), In the same manner, the title compound (3.4 g, 96%) was obtained as an oil.

実施例５２．
N-(クマリン-3-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシンメチルエステルの製造。
実施例３３で得られた化合物（2.5 g）、トリエチルアミン（1.7 mL）、クマリン-3-カルボン酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.3 g）及び塩化メチレン（70 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（2.8 g, 71%）を結晶として得た。 Example 52.
Production of N- (coumarin-3-carbonyl) -O ⁴ -methyl-L-tyrosine methyl ester.
From the compound obtained in Example 33 (2.5 g), triethylamine (1.7 mL), coumarin-3-carboxylic acid (2.3 g), WSC · HCl (2.3 g) and methylene chloride (70 mL), Example 2 and Similarly, the title compound (2.8 g, 71%) was obtained as crystals.

実施例５３．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシンメチルエステルの製造。
L-ロイシンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.5 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.0 g）、WSC・HCl（3.5 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.3 g, 88%）を結晶として得た。 Example 53.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-leucine methyl ester.
Same as Example 2 from L-leucine methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.5 mL), 2-fluorocinnamic acid (3.0 g), WSC · HCl (3.5 g) and methylene chloride (100 mL) To give the title compound (4.3 g, 88%) as crystals.

実施例５４．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリンメチルエステルの製造。
L-セリンメチルエステル塩酸塩（2.5 g）、トリエチルアミン（2.4 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.8 g）、WSC・HCl（3.2 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.2 g, 98%）を油状物として得た。 Example 54.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-serine methyl ester.
Same as Example 2 from L-serine methyl ester hydrochloride (2.5 g), triethylamine (2.4 mL), 2-fluorocinnamic acid (2.8 g), WSC · HCl (3.2 g) and methylene chloride (100 mL) To give the title compound (4.2 g, 98%) as an oil.

実施例５５．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニンメチルエステルの製造。
L-メチオニンメチルエステル塩酸塩（2.5 g）、トリエチルアミン（2.1 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.5 g）、WSC・HCl（2.9 g, 15.0 mmol）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（3.7 g, 95%）を油状物として得た。 Example 55.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-methionine methyl ester.
Examples from L-methionine methyl ester hydrochloride (2.5 g), triethylamine (2.1 mL), 2-fluorocinnamic acid (2.5 g), WSC · HCl (2.9 g, 15.0 mmol) and methylene chloride (80 mL) In the same manner as in 2, the title compound (3.7 g, 95%) was obtained as an oil.

実施例５６．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル-L-グルタミン酸ジエチルエステルの製造。
L-グルタミン酸ジエチルエステル（4.0 g）、トリエチルアミン（5.2 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.1 g）、WSC・HCl（3.5 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（4.0 g, 68%）を非晶質固体として得た。 Example 56.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl-L-glutamic acid diethyl ester.
L-glutamic acid diethyl ester (4.0 g), triethylamine (5.2 mL), 2-fluorocinnamic acid (3.1 g), WSC · HCl (3.5 g) and methylene chloride (150 mL) were used in the same manner as in Example 2. The title compound (4.0 g, 68%) was obtained as an amorphous solid.

実施例５７．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^δ-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンメチルエステルの製造。
N^α-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンメチルエステル塩酸塩（5.0 g）、トリエチルアミン（3.0 mL）、2-フルオロケイ皮酸（3.1 g）、WSC・HCl（4.1 g）及び塩化メチレン（100 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（6.9 g, 99%）を油状物として得た。 Example 57.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -N ^δ -tert-butoxycarbonyl-L-ornithine methyl ester.
N ^α -tert-butoxycarbonyl-L-ornithine methyl ester hydrochloride (5.0 g), triethylamine (3.0 mL), 2-fluorocinnamic acid (3.1 g), WSC · HCl (4.1 g) and methylene chloride (100 mL ) To give the title compound (6.9 g, 99%) as an oil in the same manner as in Example 2.

実施例５８．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^ε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンメチルエステルの製造。
N^ω-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンメチルエステル塩酸塩（10.0 g）、トリエチルアミン（5.6 mL）、2-フルオロケイ皮酸（6.7 g）、WSC・HCl（7.7 g）及び塩化メチレン（200 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（10.2 g, 74%）を結晶として得た。 Example 58.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -N ^ε -tert-butoxycarbonyl-L-lysine methyl ester.
N ^ω -tert-butoxycarbonyl-L-lysine methyl ester hydrochloride (10.0 g), triethylamine (5.6 mL), 2-fluorocinnamic acid (6.7 g), WSC · HCl (7.7 g) and methylene chloride (200 mL) ) To give the title compound (10.2 g, 74%) as crystals in the same manner as in Example 2.

実施例５９．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^ω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンメチルエステルの製造。
N^ω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンメチルエステル塩酸塩（5.0 g）、トリエチルアミン（1.8 mL）、2-フルオロケイ皮酸（2.1 g）、WSC・HCl（2.4 g）及び塩化メチレン（150 mL）から、実施例２と同様にして表題化合物（6.1 g, 99%）を非晶質固体として得た。 Example 59.
N α - ^[3- (2- fluorophenyl) acryloyl] -N ^omega - preparation of (2,2,4,6,7-pentamethyldihydrobenzofuran-5-sulfonyl) -L- arginine methyl ester.
N ^omega - (2,2,4,6,7 pentamethyl-dihydrobenzofuran-5-sulfonyl) -L- arginine methyl ester hydrochloride (5.0 g), triethylamine (1.8 mL), 2-fluoro-cinnamic acid (2.1 The title compound (6.1 g, 99%) was obtained as an amorphous solid in the same manner as in Example 2 from g), WSC · HCl (2.4 g) and methylene chloride (150 mL).

実施例６０．
N^α-アクリロイル-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１］の製造。
実施例１で得られた化合物（1.0 g, 3.7 mmol）のメタノール（50 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（5.6 mL）を室温で加えた。そのまま2時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、ポリスチレン結合型p-トルエンスルホン酸ビーズ（2.8 mmol/g）（2.0 g）でpHを約7に調整した。ビーズをミリポアフィルターでろ去した後、ろ液を減圧下で留去して析出した結晶をジエチルエーテルでろ取して表題化合物（0.9 g, 87%）を得た。 Example 60.
Production of N ^α -acryloyl-L-tryptophan sodium salt [Compound 1]
To a solution of the compound obtained in Example 1 (1.0 g, 3.7 mmol) in methanol (50 mL), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5.6 mL) was added at room temperature. After stirring for 2 hours, water was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the pH was adjusted to about 7 with polystyrene-bonded p-toluenesulfonic acid beads (2.8 mmol / g) (2.0 g). It was adjusted. The beads were filtered off with a Millipore filter, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration with diethyl ether to obtain the title compound (0.9 g, 87%).

実施例６１．
N^α-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物２］の製造。
実施例２で得られた化合物（5.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（37 mL）及びメタノール（300 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（4.3 g, 94%）を結晶として得た。 Example 61.
Production of N ^α- [3- (2-hydroxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 2]
From the compound (5.0 g) obtained in Example 2, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (37 mL) and methanol (300 mL), the title compound (4.3 g, 94%) was obtained in the same manner as in Example 60. Obtained as crystals.

実施例６２．
N^α-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物６］の製造。
実施例３で得られた化合物（4.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（35 mL）及びメタノール（300 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（2.8 g, 65%）を結晶として得た。 Example 62.
Production of N ^α- [3- (3-hydroxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 6]
From the compound obtained in Example 3 (4.7 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (35 mL) and methanol (300 mL), the title compound (2.8 g, 65%) was obtained in the same manner as in Example 60. Obtained as crystals.

実施例６３．
N^α-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物７］の製造。
実施例４で得られた化合物（4.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（33 mL）及びメタノール（300 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（3.7 g, 90%）を結晶として得た。 Example 63.
Production of N ^α- [3- (4-hydroxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 7]
From the compound (4.5 g) obtained in Example 4, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (33 mL) and methanol (300 mL), the title compound (3.7 g, 90%) was obtained in the same manner as in Example 60. Obtained as crystals.

実施例６４．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物３］の製造。
実施例５で得られた化合物（7.1 g）のメタノール（290 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（29 mL）を室温で滴下した。そのまま29時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加えた。希塩酸で酸性にして析出した固体をろ取して、表題化合物（5.4 g, 79%）を得た。 Example 64. FIG.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 3]
To a methanol (290 mL) solution of the compound (7.1 g) obtained in Example 5, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (29 mL) was added dropwise at room temperature. After stirring for 29 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and water was added to the resulting residue. The precipitated solid was acidified with dilute hydrochloric acid and collected by filtration to give the title compound (5.4 g, 79%).

実施例６５．
N^α-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物４］の製造。
実施例６で得られた化合物（4.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（3.7 g, 86%）を非晶質固体として得た。 Example 65.
Production of N ^α- [3- (3-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 4]
From the compound obtained in Example 6 (4.2 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (17 mL) and methanol (170 mL), the title compound (3.7 g, 86%) was obtained in the same manner as in Example 60. Obtained as an amorphous solid.

実施例６６．
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物５］の製造。
実施例７で得られた化合物（3.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（35 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（3.0 g, 98%）を結晶として得た。 Example 66.
Production of N ^α- [3- (4-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 5]
From the compound obtained in Example 7 (3.0 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (35 mL) and methanol (150 mL), the title compound (3.0 g, 98%) was obtained in the same manner as in Example 60. Obtained as crystals.

実施例６７．
N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物８］の製造。
実施例８で得られた化合物（3.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（32 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（3.7 g, 98%）を結晶として得た。 Example 67.
Production of N ^α- (3-phenylacryloyl) -L-tryptophan sodium salt [Compound 8]
The title compound (3.7 g, 98%) was obtained in the same manner as in Example 60 from the compound (3.7 g) obtained in Example 8, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (32 mL) and methanol (150 mL). Obtained as crystals.

実施例６８．
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物９］の製造。
実施例９で得られた化合物（5.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（23 mL）及びメタノール（200 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（4.3 g, 73%）を結晶として得た。 Example 68.
Production of N ^α- [3- (2-cyanophenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 9]
From the compound (5.8 g) obtained in Example 9, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (23 mL) and methanol (200 mL), the title compound (4.3 g, 73%) was obtained in the same manner as in Example 60. Obtained as crystals.

実施例６９．
N^α-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１０］の製造。
実施例１０で得られた化合物（3.4 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（1.6 g, 46%）を結晶として得た。 Example 69.
Production of N ^α- [3- (2-trifluoromethylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 10]
The title compound (1.6 g, 46%) was obtained from the compound (3.4 g) obtained in Example 10, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (12 mL) and methanol (120 mL) in the same manner as in Example 60. Obtained as crystals.

実施例７０．
N^α-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１１］の製造。
実施例１１で得られた化合物（5.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（42 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（2.9 g, 55%）を結晶として得た。 Example 70.
Production of N ^α- [3- (2-methoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 11]
The title compound (2.9 g, 55%) was obtained in the same manner as in Example 60 from the compound (5.2 g) obtained in Example 11, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (42 mL) and methanol (150 mL). Obtained as crystals.

実施例７１．
N^α-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１２］の製造。
実施例１２で得られた化合物（4.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.7 g, 85%）を結晶として得た。 Example 71.
Production of N ^α- [3- (2-chlorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 12]
From the compound (4.5 g) obtained in Example 12, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (18 mL) and methanol (180 mL), the title compound (3.7 g, 85%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例７２．
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１３］の製造。
実施例１３で得られた化合物（3.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（2.7 g, 68%）を非晶質固体として得た。 Example 72.
Production of N ^α- [3- (2,6-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 13]
The title compound (2.7 g, 68%) was obtained in the same manner as in Example 60 from the compound (3.9 g) obtained in Example 13, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) and methanol (150 mL). Obtained as an amorphous solid.

実施例７３．
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンナトリウム塩［化合物１４］の製造。
実施例１４で得られた化合物（4.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（4.1 g, 89%）を非晶質固体として得た。 Example 73.
Production of N ^α- [3- (2,4-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan sodium salt [Compound 14]
From the compound obtained in Example 14 (4.5 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (18 mL) and methanol (180 mL), the title compound (4.1 g, 89%) was prepared in the same manner as in Example 60. Obtained as a crystalline solid.

実施例７４．
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１５］の製造。
実施例１５で得られた化合物（4.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（16 mL）及びメタノール（160 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.9 g, 99%）を結晶として得た。 Example 74.
Production of N ^α- [3- (2,5-difluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 15]
The title compound (3.9 g, 99%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (4.1 g) obtained in Example 15, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (16 mL) and methanol (160 mL). Obtained as crystals.

実施例７５．
N^α-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-L-トリプトファン［化合物１６］の製造。
実施例１６で得られた化合物（2.6 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（8.0 mL）及びメタノール（80 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.1 g, 83%）を結晶として得た。 Example 75.
Production of N ^α- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acryloyl} -L-tryptophan [Compound 16].
From the compound obtained in Example 16 (2.6 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (8.0 mL) and methanol (80 mL), the title compound (2.1 g, 83%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例７６．
N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１８］の製造。
実施例１７で得られた化合物（4.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（4.2 g, 89%）を結晶として得た。 Example 76.
Production of N ^α- [3- (4-phenoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 18]
From the compound obtained in Example 17 (4.9 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (17 mL) and methanol (170 mL), the title compound (4.2 g, 89%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例７７．
N^α-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-L-トリプトファン［化合物２０］の製造。
実施例１８で得られた化合物（5.6 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（23 mL）及びメタノール（230 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.7 g, 69%）を結晶として得た。 Example 77.
Production of N ^α- (benzofuran-2-carbonyl) -L-tryptophan [Compound 20]
From the compound (5.6 g) obtained in Example 18, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (23 mL) and methanol (230 mL), the title compound (3.7 g, 69%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例７８．
N^α-(クマリン-3-カルボニル)-L-トリプトファン［化合物２１］の製造。
実施例１９で得られた化合物（2.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（7.7 mL）及びメタノール（80 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（1.9 g, 99%）を結晶として得た。 Example 78.
Production of N ^α- (coumarin-3-carbonyl) -L-tryptophan [Compound 21]
From the compound (2.0 g) obtained in Example 19, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (7.7 mL) and methanol (80 mL), the title compound (1.9 g, 99%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例７９．
N^α-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２６］の製造。
実施例２１で得られた化合物（3.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（28 mL）及びメタノール（140 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.1 g, 62%）を結晶として得た。 Example 79.
Production of N ^α- [3- (2-hydroxyphenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 26]
The title compound (2.1 g, 62%) was obtained from the compound obtained in Example 21 (3.9 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (28 mL) and methanol (140 mL) in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例８０．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２７］の製造。
実施例２２で得られた化合物（3.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.5 g, 85%）を結晶として得た。 Example 80.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 27]
The title compound (2.5 g, 85%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (3.1 g) obtained in Example 22, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (12 mL) and methanol (120 mL). Obtained as crystals.

実施例８１．
N^α-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物２８］の製造。
実施例２３で得られた化合物（2.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（10.5 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.1 g, 80%）を結晶として得た。 Example 81.
Production of N ^α- [3- (4-fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 28]
The title compound (2.1 g, 80%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (2.7 g) obtained in Example 23, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (10.5 mL) and methanol (110 mL). Obtained as crystals.

実施例８２．
N^α-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３１］の製造。
実施例２４で得られた化合物（1.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（4.0 mL）及びメタノール（40 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（0.76 g, 74%）を結晶として得た。 Example 82.
Production of N ^α- [3- (2,6-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 31]
The title compound (0.76 g, 74%) was obtained from the compound (1.1 g) obtained in Example 24, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4.0 mL) and methanol (40 mL) in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例８３．
N^α-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３２］の製造。
実施例２５で得られた化合物（0.73 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.7 mL）及びメタノール（27 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（0.54 g, 77%）を結晶として得た。 Example 83.
Production of N ^α- [3- (2,4-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 32]
The title compound (0.54 g, 77%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (0.73 g) obtained in Example 25, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.7 mL) and methanol (27 mL). Obtained as crystals.

実施例８４．
N^α-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３３］の製造。
実施例２６で得られた化合物（2.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15.0 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.1 g, 74%）を結晶として得た。 Example 84.
Production of N ^α- [3- (2,5-difluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 33]
The title compound (2.1 g, 74%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (2.9 g) obtained in Example 26, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (15.0 mL) and methanol (150 mL). Obtained as crystals.

実施例８５．
1-メチル-N^α-[3-(4-フェノキシフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物３５］の製造。
実施例２７で得られた化合物（0.93 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.1 mL）及びメタノール（30 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（0.81 g, 90%）を結晶として得た。 Example 85.
Production of 1-methyl-N ^α- [3- (4-phenoxyphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 35]
The title compound (0.81 g, 90%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (0.93 g) obtained in Example 27, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3.1 mL) and methanol (30 mL). Obtained as crystals.

実施例８６．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-ホルミル-L-トリプトファン［化合物６８］の製造
実施例３０で得られた化合物（4.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（16 mL）及びメタノール（160 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.5 g, 75%）を結晶として得た。 Example 86.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-formyl-L-tryptophan [Compound 68] The compound obtained in Example 30 (4.8 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution ( The title compound (3.5 g, 75%) was obtained as crystals from 16 mL) and methanol (160 mL) in the same manner as in Example 64.

実施例８７．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-D-トリプトファン［化合物２４］の製造。
実施例３１で得られた化合物（3.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）及びメタノール（130 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.8 g, 95%）を結晶として得た。 Example 87.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -D-tryptophan [Compound 24]
From the compound (3.1 g) obtained in Example 31, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (13 mL) and methanol (130 mL), the title compound (2.8 g, 95%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例８８．
N-アクリロイル-O⁴-メチル-L-チロシンナトリウム塩［化合物３８］の製造。
実施例３４で得られた化合物（1.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（70 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（1.9 g, 97%）を結晶として得た。 Example 88.
Production of N-acryloyl-O ⁴ -methyl-L-tyrosine sodium salt [Compound 38]
The title compound (1.9 g, 97%) was obtained in the same manner as in Example 60 from the compound (1.9 g) obtained in Example 34, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (11 mL) and methanol (70 mL). Obtained as crystals.

実施例８９．
N-[3-(2-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物３９］の製造。
実施例３５で得られた化合物（6.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（38 mL）及びメタノール（300 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（4.4 g, 85%）を非晶質固体として得た。 Example 89.
Production of N- [3- (2-hydroxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 39]
The title compound (4.4 g, 85%) was obtained from the compound (6.0 g) obtained in Example 35, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (38 mL) and methanol (300 mL) in the same manner as in Example 64. Obtained as an amorphous solid.

実施例９０．
N-[3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４３］の製造。
実施例３６で得られた化合物（3.1 g）のメタノール（240 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（24 mL）を室温で滴下して、そのまま17時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、希塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（1.4 g, 51%）を非晶質固体として得た。 Example 90.
Production of N- [3- (3-hydroxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 43]
To a methanol (240 mL) solution of the compound (3.1 g) obtained in Example 36, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (24 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 17 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue, acidified with dilute hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.4 g, 51%) as an amorphous solid.

実施例９１．
N-[3-(4-ヒドロキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４４］の製造。
実施例３７で得られた化合物（2.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（19 mL）及びメタノール（190 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（1.2 g, 57%）を非晶質固体として得た。 Example 91.
Production of N- [3- (4-hydroxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 44]
The title compound (1.2 g, 57%) was obtained in the same manner as in Example 90 from the compound (2.5 g) obtained in Example 37, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (19 mL) and methanol (190 mL). Obtained as an amorphous solid.

実施例９２．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４０］の製造。
実施例３８で得られた化合物（5.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（24 mL）及びメタノール（200 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（4.2 g, 76%）を結晶として得た。 Example 92.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 40]
From the compound (5.8 g) obtained in Example 38, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (24 mL) and methanol (200 mL), the title compound (4.2 g, 76%) was obtained in the same manner as in Example 90. Obtained as crystals.

実施例９３．
N-[3-(3-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４１］の製造。
実施例３９で得られた化合物（2.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（1.7 g, 61%）を結晶として得た。 Example 93.
Production of N- [3- (3-fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 41]
From the compound (2.9 g) obtained in Example 39, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (12 mL) and methanol (120 mL), the title compound (1.7 g, 61%) was obtained in the same manner as in Example 90. Obtained as crystals.

実施例９４．
N-[3-(4-フルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４２］の製造。
実施例４０で得られた化合物（2.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（21 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（2.2 g, 90%）を結晶として得た。 Example 94.
Production of N- [3- (4-fluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 42]
From the compound (2.5 g) obtained in Example 40, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (21 mL) and methanol (150 mL), the title compound (2.2 g, 90%) was obtained in the same manner as in Example 90. Obtained as crystals.

実施例９５．
O⁴-メチル-N-(3-フェニルアクリロイル)-L-チロシン［化合物４５］の製造。
実施例４１で得られた化合物（3.4 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（19 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（2.0 g, 62%）を結晶として得た。 Example 95.
Production of O ⁴ -methyl-N- (3-phenylacryloyl) -L-tyrosine [Compound 45]
From the compound obtained in Example 41 (3.4 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (19 mL) and methanol (150 mL), the title compound (2.0 g, 62%) was obtained in the same manner as in Example 90. Obtained as crystals.

実施例９６．
N-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４６］の製造。
実施例４２で得られた化合物（3.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）及びメタノール（130 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.7 g, 89%）を結晶として得た。 Example 96.
Production of N- [3- (2-cyanophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 46]
The title compound (2.7 g, 89%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (3.1 g) obtained in Example 42, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (13 mL) and methanol (130 mL). Obtained as crystals.

実施例９７．
O⁴-メチル-N-[3-(2-トリフルオロメチルフェニル)アクリロイル]-L-チロシン［化合物４７］の製造。
実施例４３で得られた化合物（4.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.3 g, 83%）を結晶として得た。 Example 97.
Production of O ⁴ -methyl-N- [3- (2-trifluoromethylphenyl) acryloyl] -L-tyrosine [Compound 47]
From the compound (4.1 g) obtained in Example 43, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) and methanol (150 mL), the title compound (3.3 g, 83%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例９８．
N-[3-(2-メトキシフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４８］の製造。
実施例４４で得られた化合物（1.6 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（1.2 g, 75%）を結晶として得た。 Example 98.
Production of N- [3- (2-methoxyphenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 48]
The title compound (1.2 g, 75%) was obtained in the same manner as in Example 90 from the compound (1.6 g) obtained in Example 44, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (13 mL) and methanol (150 mL). Obtained as crystals.

実施例９９．
N-[3-(2-クロロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物４９］の製造。
実施例４５で得られた化合物（2.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.4 g, 79%）を結晶として得た。 Example 99.
Production of N- [3- (2-chlorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 49]
The title compound (2.4 g, 79%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (2.9 g) obtained in Example 45, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (12 mL) and methanol (120 mL). Obtained as crystals.

実施例１００．
N-[3-(2,6-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５０］の製造。
実施例４６で得られた化合物（3.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.8 g, 95%）を結晶として得た。 Example 100.
Production of N- [3- (2,6-difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 50]
The title compound (2.8 g, 95%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (3.0 g) obtained in Example 46, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (12 mL) and methanol (120 mL). Obtained as crystals.

実施例１０１．
N-[3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５１］の製造。
実施例４７で得られた化合物（2.9 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（12 mL）及びメタノール（120 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.7 g, 96%）を結晶として得た。 Example 101.
Production of N- [3- (2,4-difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 51]
From the compound (2.9 g) obtained in Example 47, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (12 mL) and methanol (120 mL), the title compound (2.7 g, 96%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例１０２．
N-[3-(2,5-ジフルオロフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５２］の製造。
実施例４８で得られた化合物（2.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.4 g, 89%）を結晶として得た。 Example 102.
Production of N- [3- (2,5-difluorophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 52]
From the compound (2.8 g) obtained in Example 48, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (11 mL) and methanol (110 mL), the title compound (2.4 g, 89%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例．１０３
N-{3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリロイル}-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５３］の製造。
実施例４９で得られた化合物（3.4 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（2.3 g, 71%）を結晶として得た。 Example. 103
Production of N- {3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] acryloyl} -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 53].
From the compound (3.4 g) obtained in Example 49, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (11 mL) and methanol (110 mL), the title compound (2.3 g, 71%) was obtained in the same manner as in Example 90. Obtained as crystals.

実施例１０４．
O⁴-メチル-N-[3-(4-フェノキシフェニルアクリロイル)]-L-チロシン［化合物５５］の製造。
実施例５０で得られた化合物（3.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.1 g, 99%）を結晶として得た。 Example 104.
Production of O ⁴ -methyl-N- [3- (4-phenoxyphenylacryloyl)]-L-tyrosine [Compound 55]
The title compound (3.1 g, 99%) was obtained from the compound (3.2 g) obtained in Example 50, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (11 mL) and methanol (110 mL) in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例１０５．
N-(ベンゾフラン-2-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５７］の製造。
実施例５１で得られた化合物（3.4 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（15 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.6 g, 78%）を結晶として得た。 Example 105.
Production of N- (benzofuran-2-carbonyl) -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 57]
The title compound (2.6 g, 78%) was obtained in the same manner as in Example 64 from the compound (3.4 g) obtained in Example 51, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (15 mL) and methanol (150 mL). Obtained as crystals.

実施例１０６．
N-(クマリン-3-カルボニル)-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５８］の製造。
実施例５２で得られた化合物（2.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（11 mL）及びメタノール（110 mL）から、実施例９０と同様にして表題化合物（2.1 g, 80%）を結晶として得た。 Example 106.
Production of N- (coumarin-3-carbonyl) -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 58]
The title compound (2.1 g, 80%) was obtained in the same manner as in Example 90 from the compound (2.7 g) obtained in Example 52, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (11 mL) and methanol (110 mL). Obtained as crystals.

実施例１０７．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-ロイシン［化合物５９］の製造。
実施例５３で得られた化合物（4.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（21 mL）及びメタノール（200 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.6 g, 93%）を非晶質固体として得た。 Example 107.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-leucine [Compound 59]
From the compound (4.0 g) obtained in Example 53, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (21 mL) and methanol (200 mL), the title compound (3.6 g, 93%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as an amorphous solid.

実施例１０８．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-セリン［化合物６６］の製造。
実施例５４で得られた化合物（4.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（39 mL）及びメタノール（390 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（2.9 g, 73%）を結晶として得た。 Example 108.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-serine [Compound 66]
From the compound obtained in Example 54 (4.2 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (39 mL) and methanol (390 mL), the title compound (2.9 g, 73%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例１０９．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-メチオニン［化合物６７］の製造。
実施例５５で得られた化合物（3.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例６４と同様にして表題化合物（3.0 g, 85%）を結晶として得た。 Example 109.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-methionine [Compound 67]
From the compound (3.7 g) obtained in Example 55, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (18 mL) and methanol (180 mL), the title compound (3.0 g, 85%) was obtained in the same manner as in Example 64. Obtained as crystals.

実施例１１０．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン酸ニナトリウム塩［化合物６０］の製造。
実施例５６で得られた化合物（4.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（34 mL）及びメタノール（150 mL）から、実施例６０と同様にして表題化合物（2.4 g, 62%）を結晶として得た。 Example 110.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-glutamic acid disodium salt [Compound 60]
The title compound (2.4 g, 62%) was obtained in the same manner as in Example 60 from the compound (4.0 g) obtained in Example 56, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (34 mL) and methanol (150 mL). Obtained as crystals.

実施例１１１．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^δ-tert-ブトキシカルボニル-L-オルニチンの製造。
実施例５７で得られた化合物（6.9 g）のメタノール（260 mL）に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（26 mL）を室温で滴下し、そのまま21時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、10%クエン酸で酸性にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（5.4 g, 81%）を油状物として得た。 Example 111.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -N ^δ -tert-butoxycarbonyl-L-ornithine.
A 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (26 mL) was added dropwise to methanol (260 mL) of the compound (6.9 g) obtained in Example 57 at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 21 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was acidified with 10% citric acid. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (5.4 g, 81%) as an oil.

実施例１１２．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-オルニチン塩酸塩［化合物６３］の製造。
実施例１１１で得られた化合物（5.4 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン（11 mL）及び塩化メチレン（200 mL）から、実施例２９と同様にして表題化合物（4.1 g, 90%）を結晶として得た。 Example 112.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-ornithine hydrochloride [Compound 63]
The title compound (4.1 g, 90%) was obtained in the same manner as in Example 29 from the compound (5.4 g) obtained in Example 111, 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane (11 mL) and methylene chloride (200 mL). Was obtained as crystals.

実施例１１３．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^ε-tert-ブトキシカルボニル-L-リジンの製造。
実施例５８で得られた化合物（4.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（16 mL）及びメタノール（160 mL）から、実施例１１１と同様にして表題化合物（3.8 g, 98%）を油状物として得た。 Example 113.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -N ^ε -tert-butoxycarbonyl-L-lysine.
From the compound obtained in Example 58 (4.0 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (16 mL) and methanol (160 mL), the title compound (3.8 g, 98%) was obtained in the same manner as in Example 111. Obtained as an oil.

実施例１１４．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-リジン塩酸塩［化合物６１］の製造。
実施例１１３で得られた化合物（3.8 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン（7.0 mL）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例２９と同様にして表題化合物（3.0 g, 92%）を結晶として得た。 Example 114.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-lysine hydrochloride [Compound 61]
From the compound obtained in Example 113 (3.8 g), 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane (7.0 mL) and methylene chloride (80 mL), the title compound (3.0 g, 92%) was obtained in the same manner as in Example 29. Was obtained as crystals.

実施例１１５．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-N^ω-(2,2,4,6,7-ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)-L-アルギニンの製造。
実施例５９で得られた化合物（3.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（8.0 mL）及びメタノール（80 mL）から、実施例１１１と同様にして表題化合物（2.8 g, 91%）を油状物として得た。 Example 115.
N α - ^[3- (2- fluorophenyl) ^acryloyl] -N ω - (2,2,4,6,7- pentamethyl-dihydrobenzofuran-5-sulfonyl) -L- production of arginine.
From the compound (3.2 g) obtained in Example 59, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (8.0 mL) and methanol (80 mL), the title compound (2.8 g, 91%) was obtained in the same manner as in Example 111. Obtained as an oil.

実施例１１６．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-アルギニン［化合物６４］の製造。
実施例１１５で得られた化合物（2.8 g）の塩化メチレン溶液に、トリフルオロ酢酸（50 mL）を室温で滴下して、そのまま24時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、室温で24時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取して表題化合物（1.4 g, 68%）を得た。 Example 116.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-arginine [Compound 64]
To a methylene chloride solution of the compound obtained in Example 115 (2.8 g), trifluoroacetic acid (50 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 24 hours. Diethyl ether was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (1.4 g, 68%).

実施例１１７．
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(3-シアノフェニル)アクリル酸エステルの製造。
3-シアノケイ皮酸（9.0 g）及びN-ヒドロキシコハク酸イミド（9.0 g）の塩化メチレン（300 mL）懸濁液に、WSC・HCl（15.0 g）を0 ℃で加え、室温で6時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた結晶を、ジエチルエーテルを用いてろ取して表題化合物（13.0 g, 93%）を得た。 Example 117.
Preparation of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 3- (3-cyanophenyl) acrylate
To a suspension of 3-cyanocinnamic acid (9.0 g) and N-hydroxysuccinimide (9.0 g) in methylene chloride (300 mL), add WSC · HCl (15.0 g) at 0 ° C and stir at room temperature for 6 hours. It was. The reaction mixture was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. Crystals obtained by distilling off the solvent under reduced pressure were collected by filtration using diethyl ether to obtain the title compound (13.0 g, 93%).

実施例１１８．
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(4-シアノフェニル)アクリル酸エステルの製造。
4-シアノケイ皮酸（5.0 g）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（5.0 g）、WSC・HCl（8.3 g）及び塩化メチレン（150 mL）より、実施例１１７と同様にし表題化合物（6.2 g, 79%）を結晶として得た。 Example 118.
Preparation of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 3- (4-cyanophenyl) acrylate.
Using 4-cyanocinnamic acid (5.0 g), N-hydroxysuccinimide (5.0 g), WSC · HCl (8.3 g) and methylene chloride (150 mL) in the same manner as in Example 117, the title compound (6.2 g, 79 %) As crystals.

実施例１１９．
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シアノ-3-フェニルアクリル酸エステルの製造。
α-シアノケイ皮酸（10.0 g）及びN-ヒドロキシコハク酸イミド（10.0 g）の塩化メチレン（300 mL）懸濁液に、WSC・HCl（16.6 g）を0℃で加え、室温で22時間かき混ぜた。反応混合物を水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（6.9 g, 44%）を結晶として得た。 Example 119.
Production of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 2-cyano-3-phenyl acrylate.
To a suspension of α-cyanocinnamic acid (10.0 g) and N-hydroxysuccinimide (10.0 g) in methylene chloride (300 mL), add WSC · HCl (16.6 g) at 0 ° C, and stir at room temperature for 22 hours. It was. The reaction mixture was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain the title compound (6.9 g, 44%) as crystals.

実施例１２０．
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステルの製造。
α-シアノ-2-フルオロケイ皮酸（12.0 g）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（10.8 g）、WSC・HCl（18.1 g）及び塩化メチレン（300 mL）から、実施例１１９と同様にして表題化合物（8.0 g, 44%）を結晶として得た。 Example 120.
Preparation of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 2-cyano-3- (2-fluorophenyl) acrylic ester.
In the same manner as in Example 119, α-cyano-2-fluorocinnamic acid (12.0 g), N-hydroxysuccinimide (10.8 g), WSC · HCl (18.1 g) and methylene chloride (300 mL) were used. The compound (8.0 g, 44%) was obtained as crystals.

実施例１２１．
N^α-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１７］の製造。
L-トリプトファン（3.0 g）の水（80 mL）−ジオキサン（80 mL）溶液に、炭酸水素ナトリウム（1.3 g）を0 ℃で加え、室温で30分かき混ぜた。次いで、実施例１１７で得られた化合物（4.2 g）のジオキサン（80 mL）溶液を0 ℃で加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下で1/3容に濃縮した後、10%クエン酸水溶液で酸性にして析出した結晶をろ取した。結晶を水洗して表題化合物（4.6 g, 87%）を得た。 Example 121.
Production of N ^α- [3- (3-cyanophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 17]
To a solution of L-tryptophan (3.0 g) in water (80 mL) -dioxane (80 mL) was added sodium hydrogen carbonate (1.3 g) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 min. Next, a dioxane (80 mL) solution of the compound (4.2 g) obtained in Example 117 was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was concentrated to 1/3 volume under reduced pressure, acidified with 10% aqueous citric acid solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. The crystals were washed with water to give the title compound (4.6 g, 87%).

実施例１２２．
N^α-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物１９］の製造。
L-トリプトファン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.9 g）、実施例１１８で得られた化合物（2.6 g）、水（80 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（1.9 g, 53%）を結晶として得た。 Example 122.
Production of N ^α- [3- (4-cyanophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 19]
The title was obtained in the same manner as in Example 121 from L-tryptophan (2.0 g), sodium hydrogen carbonate (0.9 g), the compound obtained in Example 118 (2.6 g), water (80 mL) and dioxane (160 mL). The compound (1.9 g, 53%) was obtained as crystals.

実施例１２３．
N^α-(2-シアノ-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物２５］の製造。
L-トリプトファン（2.5 g）、炭酸水素ナトリウム（1.1 g）、実施例１１９で得られた化合物（3.3 g）、水（70 mL）及びジオキサン（150 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（1.3 g, 29%）を結晶として得た。 Example 123.
Production of N ^α- (2-cyano-3-phenylacryloyl) -L-tryptophan [Compound 25]
The title was obtained in the same manner as in Example 121 from L-tryptophan (2.5 g), sodium bicarbonate (1.1 g), the compound obtained in Example 119 (3.3 g), water (70 mL) and dioxane (150 mL). The compound (1.3 g, 29%) was obtained as crystals.

実施例１２４．
N^α-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物２２］の製造。
L-トリプトファン（3.0 g）、炭酸水素ナトリウム（1.3 g）、実施例１２０で得られた化合物（4.2 g）、水（80 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（2.5 g, 45%）を結晶として得た。 Example 124.
Production of N ^α- [2-cyano-3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 22]
The title was obtained in the same manner as in Example 121 from L-tryptophan (3.0 g), sodium hydrogen carbonate (1.3 g), the compound obtained in Example 120 (4.2 g), water (80 mL) and dioxane (160 mL). The compound (2.5 g, 45%) was obtained as crystals.

実施例１２５．
N^α-ベンジルオキシカルボニル-L-トリプトファンアミドの製造。
N^α-ベンジルオキシカルボニル-L-トリプトファン-2,5-ジオキソピロリジン-1-イルエステル（5.0 g）のTHF（150 mL）溶液に、30%アンモニア水（3.3 mL）を0 ℃で滴下した後、室温で2時間かき混ぜた。結晶をろ去した後、ろ液の溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に、石油エーテル及び少量のジエチルエーテルを加え析出した結晶をろ取して表題化合物（3.6 g, 91%）を得た。 Example 125.
Production of N ^α -benzyloxycarbonyl-L-tryptophanamide.
30% aqueous ammonia (3.3 mL) was added dropwise at 0 ° C to a solution of N ^α -benzyloxycarbonyl-L-tryptophan-2,5-dioxopyrrolidin-1-yl ester (5.0 g) in THF (150 mL). Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After removing the crystals by filtration, the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and petroleum ether and a small amount of diethyl ether were added to the resulting residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound (3.6 g, 91% )

実施例１２６．
L-トリプトファンアミドの製造。
実施例１２５で得られた化合物（3.6 g）のメタノール（300 mL）溶液に、アルゴン雰囲気下で5%パラジウム/炭素（0.36 g）を加え、水素雰囲気、室温で16時間かき混ぜた。触媒をろ去し、溶媒を減圧下で留去して表題化合物（2.1 g, 95%）を油状物として得た。 Example 126.
Production of L-tryptophanamide.
To a solution of the compound (3.6 g) obtained in Example 125 in methanol (300 mL) was added 5% palladium / carbon (0.36 g) under an argon atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours in a hydrogen atmosphere. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (2.1 g, 95%) as an oil.

実施例１２７．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンアミド［化合物２３］の製造。
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル（2.7 g）のTHF（80 mL）溶液に、化合物128（2.1 g）のTHF（80 mL）懸濁液を0℃で滴下した後、室温で2時間かき混ぜた。DMF（10 mL）を加えた後、室温で更に19時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（BW-127ZH, クロロホルム：メタノール＝40：1）で精製して表題化合物（1.6 g, 43%）を結晶として得た。 Example 127.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophanamide [Compound 23]
Suspension of Compound 128 (2.1 g) in THF (80 mL) in a solution of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 3- (2-fluorophenyl) acrylate (2.7 g) in THF (80 mL) Was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After adding DMF (10 mL), the mixture was further stirred at room temperature for 19 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added to the resulting residue, washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (BW-127ZH, chloroform: methanol = 40: 1) to obtain the title compound (1.6 g, 43%) as crystals. .

実施例１２８．
1-メチル-N^α-(3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物２９］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-フェニルアクリル酸エステル（2.3 g）、水（60 mL）及びジオキサン（140 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（1.1 g, 33%）を結晶として得た。 Example 128.
Production of 1-methyl-N ^α- (3-phenylacryloyl) -L-tryptophan [Compound 29]
1-methyl-L-tryptophan (2.0 g), sodium bicarbonate (0.8 g), 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 3-phenyl acrylate (2.3 g), water (60 mL) and dioxane ( 140 mL), and the title compound (1.1 g, 33%) was obtained as crystals in the same manner as in Example 121.

実施例１２９．
N^α-[3-(2-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３０］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.1 g）の水（60 mL）−ジオキサン（60 mL）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）を0℃で加え、室温で30分かき混ぜた。2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-シアノフェニル)アクリル酸エステル（2.5 g, 9.2 mmol）のジオキサン（80 mL）溶液を0 ℃で滴下し、室温で15時間かき混ぜた。反応混合物を1/3容に減圧下で濃縮し水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して表題化合物（0.96 g, 27%）を非晶質固体として得た Example 129.
Production of N ^α- [3- (2-cyanophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 30]
Sodium hydrogen carbonate (0.8 g) was added to a suspension of 1-methyl-L-tryptophan (2.1 g) in water (60 mL) -dioxane (60 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 3- (2-cyanophenyl) acrylate (2.5 g, 9.2 mmol) in dioxane (80 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction mixture was concentrated to 1/3 volume under reduced pressure, water was added, and the mixture was washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.96 g, 27%) as an amorphous solid.

実施例１３０．
N^α-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３４］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）、実施例１１７で得られた化合物（2.5 g）、水（60 mL）及びジオキサン（140 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（3.1 g, 90%）を結晶として得た。 Example 130.
Production of N ^α- [3- (3-cyanophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 34]
From 1-methyl-L-tryptophan (2.0 g), sodium hydrogen carbonate (0.8 g), the compound obtained in Example 117 (2.5 g), water (60 mL) and dioxane (140 mL), Example 121 and Similarly, the title compound (3.1 g, 90%) was obtained as crystals.

実施例１３１．
N^α-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３６］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.1 g）、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）、実施例１１８で得られた化合物（2.5 g,）、水（60 mL）及びジオキサン（140 mL）から、実施例１２９と同様にして表題化合物（1.8 g, 53%）を非晶質固体として得た Example 131.
Production of N ^α- [3- (4-cyanophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 36]
From 1-methyl-L-tryptophan (2.1 g), sodium hydrogen carbonate (0.8 g), the compound obtained in Example 118 (2.5 g,), water (60 mL) and dioxane (140 mL), Example 129 To give the title compound (1.8 g, 53%) as an amorphous solid

実施例１３２．
N^α-[2-シアノ-3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-メチル-L-トリプトファン［化合物３７］の製造。
1-メチル-L-トリプトファン（2.1 g）の水（60 mL）−ジオキサン（60 mL）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（0.8 g）を0 ℃で加え、室温で30分かき混ぜた。実施例１２０で得られた化合物（2.6 g, 9.2 mmol）のジオキサン（80 mL）溶液を0 ℃で滴下し、室温で21時間かき混ぜた。反応混合物を1/3容に減圧下で濃縮し水を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を10%クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（BW-127ZH, クロロホルム：メタノール＝50：1）で精製して、表題化合物（0.6 g, 17%）を非晶質固体として得た。 Example 132.
Production of N ^α- [2-cyano-3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan [Compound 37]
Sodium hydrogen carbonate (0.8 g) was added to a suspension of 1-methyl-L-tryptophan (2.1 g) in water (60 mL) -dioxane (60 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A solution of the compound obtained in Example 120 (2.6 g, 9.2 mmol) in dioxane (80 mL) was added dropwise at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. The reaction mixture was concentrated to 1/3 volume under reduced pressure, water was added, and the mixture was washed with diethyl ether. The aqueous layer was acidified with 10% aqueous citric acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel chromatography (BW-127ZH, chloroform: methanol = 50: 1) to give the title compound (0.6 g, 17%) as an amorphous solid. Obtained.

実施例１３３．
N-[3-(3-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５４］の製造。
O⁴-メチル-L-チロシン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.9 g）、実施例１１７で得られた化合物（2.8 g）、水（60 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２９と同様にして表題化合物（1.8 g, 50%）を非晶質固体として得た。 Example 133.
Production of N- [3- (3-cyanophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 54]
From O ⁴ -methyl-L-tyrosine (2.0 g), sodium bicarbonate (0.9 g), the compound obtained in Example 117 (2.8 g), water (60 mL) and dioxane (160 mL), Example 129 In the same manner as the above, the title compound (1.8 g, 50%) was obtained as an amorphous solid.

実施例１３４．
N-[3-(4-シアノフェニル)アクリロイル]-O⁴-メチル-L-チロシン［化合物５６］の製造。
O⁴-メチル-L-チロシン（2.0 g）、炭酸水素ナトリウム（0.9 g）、実施例１１８で得られた化合物（2.8 g）、水（60 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２１と同様にして表題化合物（1.6 g, 43%）を結晶として得た。 Example 134.
Production of N- [3- (4-cyanophenyl) acryloyl] -O ⁴ -methyl-L-tyrosine [Compound 56]
From O ⁴ -methyl-L-tyrosine (2.0 g), sodium hydrogen carbonate (0.9 g), the compound obtained in Example 118 (2.8 g), water (60 mL) and dioxane (160 mL), Example 121 was obtained. In the same manner as the above, the title compound (1.6 g, 43%) was obtained as crystals.

実施例１３５．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-グルタミン［化合物６５］の製造。
L-グルタミン（2.0 g）、2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル（3.6 g）、炭酸水素ナトリウム（1.2 g）、水（60 mL）及びジオキサン（160 mL）から、実施例１２９と同様にして表題化合物（2.3 g, 58%）を結晶として得た。 Example 135.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-glutamine [Compound 65]
L-glutamine (2.0 g), 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 3- (2-fluorophenyl) acrylate (3.6 g), sodium bicarbonate (1.2 g), water (60 mL) and dioxane From (160 mL), the title compound (2.3 g, 58%) was obtained as crystals in the same manner as in Example 129.

実施例１３６．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-チロシン［化合物６２］の製造。
L-チロシン（3.0 g）、ピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリル酸エステル（4.6 g）、炭酸水素ナトリウム（1.5 g）、水（80 mL）及びジオキサン（80 mL）から、実施例１３２と同様にして表題化合物（2.2 g, 41%）を結晶として得た。 Example 136.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tyrosine [Compound 62]
From L-tyrosine (3.0 g), pyrrolidin-1-yl 3- (2-fluorophenyl) acrylate (4.6 g), sodium bicarbonate (1.5 g), water (80 mL) and dioxane (80 mL), The title compound (2.2 g, 41%) was obtained as crystals in the same manner as Example 132.

実施例１３７．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-エチル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム（4.6 g）をアルゴン雰囲気下で微粉末化した後、塩化メチレン（160 mL）、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン（10.0 g）、ヨードエタン（13.2 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（1.1 g）を加え、室温で64時間かき混ぜた。反応混合物を10%クエン酸水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝200：1）で精製して、表題化合物（5.7 g, 52%）を油状物として得た。 Example 137.
Production of N-tert-butoxycarbonyl-1-ethyl-L-tryptophan.
Sodium hydroxide (4.6 g) was micronized under an argon atmosphere, then methylene chloride (160 mL), N-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophan (10.0 g), iodoethane (13.2 mL) and tetra-n- Butylammonium hydrogen sulfate (1.1 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 64 hours. The reaction mixture was washed with 10% aqueous citric acid solution and saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 200: 1) to give the title compound (5.7 g, 52%) as an oil.

実施例１３８．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-i-プロピル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム（2.8 g）、塩化メチレン（100 mL）、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン（6.0 g）、2-ヨードプロパン（9.8 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（0.7 g）から、実施例１３７と同様にして表題化合物（1.6 g, 23%）を油状物として得た。 Example 138.
Production of N-tert-butoxycarbonyl-1-i-propyl-L-tryptophan.
Sodium hydroxide (2.8 g), methylene chloride (100 mL), N-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophan (6.0 g), 2-iodopropane (9.8 mL) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (0.7 g ) To give the title compound (1.6 g, 23%) as an oil in the same manner as in Example 137.

実施例１３９．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-n-ブチル-L-トリプトファンの製造。
水酸化ナトリウム（4.6 g）、塩化メチレン（160 mL）、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン（10.0 g）、1-ヨードブタン（19 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（1.1 g）から、実施例１３７と同様にして表題化合物（6.2 g, 52%）を油状物として得た。 Example 139.
Production of N-tert-butoxycarbonyl-1-n-butyl-L-tryptophan.
Sodium hydroxide (4.6 g), methylene chloride (160 mL), N-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophan (10.0 g), 1-iodobutane (19 mL) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (1.1 g) Thus, the title compound (6.2 g, 52%) was obtained as an oil in the same manner as in Example 137.

実施例１４０．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-エチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１３７で得られた化合物（5.7 g）のDMF（80 mL）溶液に、炭酸カリウム（3.6 g）及びヨードメタン（1.6 mL）を0 ℃で加え、室温で17時間かき混ぜた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝5：1）で精製して、表題化合物（4.8 g, 81%）を油状物として得た。 Example 140.
Production of N-tert-butoxycarbonyl-1-ethyl-L-tryptophan methyl ester.
To a DMF (80 mL) solution of the compound (5.7 g) obtained in Example 137, potassium carbonate (3.6 g) and iodomethane (1.6 mL) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give the title compound (4.8 g, 81%) was obtained as an oil.

実施例１４１．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１３８で得られた化合物（1.6 g）、炭酸カリウム（0.94 g）、ヨードメタン（0.42 mL）及びDMF（40 mL）から、実施例１４０と同様にして表題化合物（1.4 g, 86%）を油状物として得た。 Example 141.
Production of N-tert-butoxycarbonyl-1-i-propyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound obtained in Example 138 (1.6 g), potassium carbonate (0.94 g), iodomethane (0.42 mL) and DMF (40 mL), the title compound (1.4 g, 86%) was obtained in the same manner as in Example 140. Obtained as an oil.

実施例１４２．
N-tert-ブトキシカルボニル-1-n-ブチル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１３９で得られた化合物（6.2 g）、炭酸カリウム（3.6 g）、ヨードメタン（1.6 mL）及びDMF（100 mL）から、実施例１４０と同様にして表題化合物（4.2 g, 65%）を油状物として得た。 Example 142.
Production of N-tert-butoxycarbonyl-1-n-butyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound (6.2 g), potassium carbonate (3.6 g), iodomethane (1.6 mL) and DMF (100 mL) obtained in Example 139, the title compound (4.2 g, 65%) was obtained in the same manner as in Example 140. Obtained as an oil.

実施例１４３．
1-エチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例１４０で得られた化合物（4.8 g）の塩化メチレン（175 mL）溶液に、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（17.5 mL）を室温で滴下し、そのまま17時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物（2.9 g, 74%）を得た。 Example 143.
Production of 1-ethyl-L-tryptophan methyl ester hydrochloride.
To a methylene chloride (175 mL) solution of the compound (4.8 g) obtained in Example 140, a 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (17.5 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 17 hours. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (2.9 g, 74%).

実施例１４４．
1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例１４１で得られた化合物（1.4 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（4.8 mL）及び塩化メチレン（50 mL）から、実施例１４３と同様にして表題化合物（0.75 g, 66%）を結晶として得た。 Example 144.
Production of 1-i-propyl-L-tryptophan methyl ester hydrochloride.
From the compound obtained in Example 141 (1.4 g), 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (4.8 mL) and methylene chloride (50 mL), the title compound (0.75 g, 66%) was prepared in the same manner as in Example 143. ) Was obtained as crystals.

実施例１４５．
1-n-ブチル-L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩の製造。
実施例１４２で得られた化合物（4.2 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（14.0 mL）及び塩化メチレン（140 mL）から、実施例１４３と同様にして表題化合物（2.2 g, 63%）を結晶として得た。 Example 145.
Production of 1-n-butyl-L-tryptophan methyl ester hydrochloride.
The title compound (2.2 g, 63%) was obtained in the same manner as in Example 143 from the compound (4.2 g) obtained in Example 142, 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (14.0 mL) and methylene chloride (140 mL). ) Was obtained as crystals.

実施例１４６．
1-エチル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１４３で得られた化合物（2.8 g）の塩化メチレン（70 mL）懸濁液に、0 ℃でトリエチルアミン（1.5 mL）、2-フルオロケイ皮酸（1.8 g）及びWSC・HCl（2.1 g）を加え、室温で4時間かき混ぜた。反応混合物を水洗した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、表題化合物（2.7 g, 70%）を結晶として得た。 Example 146.
Preparation of 1-ethyl-N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
To a suspension of the compound (2.8 g) obtained in Example 143 in methylene chloride (70 mL) was added triethylamine (1.5 mL), 2-fluorocinnamic acid (1.8 g) and WSC · HCl (2.1 g) at 0 ° C. ) And stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction mixture was washed with water, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by removing the solvent under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (chloroform) to obtain the title compound (2.7 g, 70%) as crystals.

実施例１４７．
N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１４４で得られた化合物（0.7 g）、トリエチルアミン（0.4 mL）、2-フルオロケイ皮酸（0.44 g）、WSC・HCl（0.50 g）及び塩化メチレン（20 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（0.9 g, 98%）を油状物として得た。 Example 147.
Production of N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-i-propyl-L-tryptophan methyl ester.
From the compound (0.7 g) obtained in Example 144, triethylamine (0.4 mL), 2-fluorocinnamic acid (0.44 g), WSC · HCl (0.50 g) and methylene chloride (20 mL), Example 146 and In the same manner, the title compound (0.9 g, 98%) was obtained as an oil.

実施例１４８．
1-n-ブチル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
実施例１４５で得られた化合物（2.0 g）、トリエチルアミン（1.0 mL）、2-フルオロケイ皮酸（1.2 g）、WSC・HCl（1.4 g）及び塩化メチレン（60 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（2.1 g, 77%）を油状物として得た。 Example 148.
Preparation of 1-n-butyl-N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
From the compound (2.0 g) obtained in Example 145, triethylamine (1.0 mL), 2-fluorocinnamic acid (1.2 g), WSC · HCl (1.4 g) and methylene chloride (60 mL), Example 146 and In the same manner, the title compound (2.1 g, 77%) was obtained as an oil.

実施例１４９．
1-エチル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物６９］の製造。
実施例１４６で得られた化合物（2.6 g）のメタノール（100 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（9.9 mL）を室温で滴下して、そのまま23時間かき混ぜた。反応混合物を1/5容に濃縮し、水を加え希塩酸で酸性にした。析出した結晶をろ取し、水洗して表題化合物（2.3 g, 93%）を得た。 Example 149.
Preparation of 1-ethyl-N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 69]
To a methanol (100 mL) solution of the compound (2.6 g) obtained in Example 146, a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (9.9 mL) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred as it was for 23 hours. The reaction mixture was concentrated to 1/5 volume, water was added and acidified with dilute hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with water to give the title compound (2.3 g, 93%).

実施例１５０．
N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-1-i-プロピル-L-トリプトファン［化合物７０］の製造。
実施例１４７で得られた化合物（0.98 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（3.6 mL）及びメタノール（40 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（0.67 g, 71%）を結晶として得た。 Example 150.
Production of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-i-propyl-L-tryptophan [Compound 70]
From the compound obtained in Example 147 (0.98 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (3.6 mL) and methanol (40 mL), the title compound (0.67 g, 71%) was obtained in the same manner as in Example 149. Obtained as crystals.

実施例１５１．
1-n-ブチル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７１］の製造。
実施例１４８で得られた化合物（2.1 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（7.5 mL）及びメタノール（75 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（1.8 g, 87%）を結晶として得た。 Example 151.
Production of 1-n-butyl-N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 71]
From the compound (2.1 g) obtained in Example 148, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (7.5 mL) and methanol (75 mL), the title compound (1.8 g, 87%) was obtained in the same manner as in Example 149. Obtained as crystals.

実施例１５２．
1-ベンジル- N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファンベンジルエステルの製造。
水酸化ナトリウム（4.6 g）、塩化メチレン（160 mL）、N-tert-ブトキシカルボニル-L-トリプトファン（10.0 g）、臭化ベンジル（20 mL）及びテトラ-n-ブチルアンモニウム硫酸水素（1.1 g）から、実施例１３７と同様にして表題化合物（12.2 g, 77%）を油状物として得た。 Example 152.
Preparation of 1-benzyl-N-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophan benzyl ester.
Sodium hydroxide (4.6 g), methylene chloride (160 mL), N-tert-butoxycarbonyl-L-tryptophan (10.0 g), benzyl bromide (20 mL) and tetra-n-butylammonium hydrogen sulfate (1.1 g) Thus, the title compound (12.2 g, 77%) was obtained as an oil in the same manner as in Example 137.

実施例１５３．
1-ベンジル-L-トリプトファンベンジルエステル塩酸塩の製造。
実施例１５２で得られた化合物（12.2 g）、4 mol/L塩化水素−ジオキサン溶液（31 mL）及び塩化メチレン（300 mL）から、実施例１４３と同様にして表題化合物（8.6 g, 81%）を結晶として得た。 Example 153.
Preparation of 1-benzyl-L-tryptophan benzyl ester hydrochloride.
From the compound obtained in Example 152 (12.2 g), 4 mol / L hydrogen chloride-dioxane solution (31 mL) and methylene chloride (300 mL), the title compound (8.6 g, 81% ) Was obtained as crystals.

実施例１５４．
1-ベンジル- N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンベンジルエステルの製造。
実施例１５３で得られた化合物（1.0 g）、トリエチルアミン（0.4 mL）、2-フルオロケイ皮酸（0.43 g）、WSC・HCl（0.50 g）及び塩化メチレン（50 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（0.97 g, 77%）を油状物として得た。 Example 154.
Preparation of 1-benzyl-N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan benzyl ester.
From the compound obtained in Example 153 (1.0 g), triethylamine (0.4 mL), 2-fluorocinnamic acid (0.43 g), WSC · HCl (0.50 g) and methylene chloride (50 mL), Example 146 and In the same manner, the title compound (0.97 g, 77%) was obtained as an oil.

実施例１５５．
1-ベンジル- N^α-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７２］の製造。
実施例１５４で得られた化合物（0.97 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.7 mL）及びメタノール（27 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（0.57 g, 71%）を結晶として得た。 Example 155.
Preparation of 1-benzyl-N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 72]
From the compound obtained in Example 154 (0.97 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (2.7 mL) and methanol (27 mL), the title compound (0.57 g, 71%) was obtained in the same manner as in Example 149. Obtained as crystals.

実施例１５６．
N-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、2-メチルケイ皮酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.2 g, 98%）を油状物として得た。 Example 156.
Production of N- [3- (2-methylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 2-methylcinnamic acid (2.3 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) were used in the same manner as in Example 146. To give the title compound (4.2 g, 98%) as an oil.

実施例１５７．
N-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、3-メチルケイ皮酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.2 g, 98%）を油状物として得た。 Example 157.
Production of N- [3- (3-methylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 3-methylcinnamic acid (2.3 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) were used in the same manner as in Example 146. To give the title compound (4.2 g, 98%) as an oil.

実施例１５８．
N-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-メチルケイ皮酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.3 g, 99%）を油状物として得た。 Example 158.
Production of N- [3- (4-methylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
L-Tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 4-methylcinnamic acid (2.3 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) were used in the same manner as in Example 146. To give the title compound (4.3 g, 99%) as an oil.

実施例１５９．
N-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-n-ブチルケイ皮酸（2.9 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.8 g, 99%）を油状物として得た。 Example 159.
Production of N- [3- (4-n-butylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
From L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 4-n-butylcinnamic acid (2.9 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL), Example 146 and In the same manner, the title compound (4.8 g, 99%) was obtained as an oil.

実施例１６０．
N-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、4-i-プロピルケイ皮酸（2.7 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.5 g, 98%）を油状物として得た。 Example 160.
Production of N- [3- (4-i-propylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan methyl ester.
From L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 4-i-propylcinnamic acid (2.7 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL), Example 146 In the same manner as the above, the title compound (4.5 g, 98%) was obtained as an oil.

実施例１６１．
N-クロトノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（4.0 g）、トリエチルアミン（2.6 mL）、クロトン酸（1.6 g）、WSC・HCl（3.6 g）及び塩化メチレン（110 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.4 g, 98%）を油状物として得た。 Example 161.
Production of N-crotonoyl-L-tryptophan methyl ester.
The title compound was obtained in the same manner as in Example 146 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (4.0 g), triethylamine (2.6 mL), crotonic acid (1.6 g), WSC · HCl (3.6 g) and methylene chloride (110 mL). (4.4 g, 98%) was obtained as an oil.

実施例１６２．
N-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、3-メチルクロトン酸（1.4 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（2.7 g, 77%）を結晶として得た。 Example 162.
Production of N-3-methylcrotonoyl-L-tryptophan methyl ester.
L-Tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), 3-methylcrotonic acid (1.4 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) were used in the same manner as in Example 146. To give the title compound (2.7 g, 77%) as crystals.

実施例１６３．
N-チグロイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、チグリン酸（1.4 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（3.5 g, 99%）を油状物として得た。 Example 163.
Production of N-tigloyl-L-tryptophan methyl ester.
The title compound was obtained in the same manner as in Example 146 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), tiglic acid (1.4 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL). (3.5 g, 99%) was obtained as an oil.

実施例１６４．
N-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、トランス-2-ヘキセン酸（1.6 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（3.7 g, 99%）を油状物として得た。 Example 164.
Production of N-trans-2-hexenoyl-L-tryptophan methyl ester.
Same as Example 146 from L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), trans-2-hexenoic acid (1.6 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) To give the title compound (3.7 g, 99%) as an oil.

実施例１６５．
N-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファンメチルエステルの製造。
L-トリプトファンメチルエステル塩酸塩（3.0 g）、トリエチルアミン（2.0 mL）、α-メチルケイ皮酸（2.3 g）、WSC・HCl（2.7 g）及び塩化メチレン（80 mL）から、実施例１４６と同様にして表題化合物（4.0 g, 94%）を油状物として得た。 Example 165.
Production of N- (2-methyl-3-phenylacryloyl) -L-tryptophan methyl ester.
In the same manner as in Example 146, L-tryptophan methyl ester hydrochloride (3.0 g), triethylamine (2.0 mL), α-methylcinnamic acid (2.3 g), WSC · HCl (2.7 g) and methylene chloride (80 mL) were used. To give the title compound (4.0 g, 94%) as an oil.

実施例１６６．
N-[3-(2-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７３］の製造。
実施例１５６で得られた化合物（4.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.6 g, 88%）を結晶として得た。 Example 166.
Production of N- [3- (2-methylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 73]
From the compound obtained in Example 156 (4.2 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (17 mL) and methanol (170 mL), the title compound (3.6 g, 88%) was obtained in the same manner as in Example 149. Obtained as crystals.

実施例１６７．
N-[3-(3-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７４］の製造。
実施例１５７で得られた化合物（4.2 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.7 g, 92%）を結晶として得た。 Example 167.
Production of N- [3- (3-methylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 74]
The title compound (3.7 g, 92%) was obtained in the same manner as in Example 149 from the compound (4.2 g) obtained in Example 157, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (17 mL) and methanol (170 mL). Obtained as crystals.

実施例１６８．
N-[3-(4-メチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７５］の製造。
実施例１５８で得られた化合物（4.3 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.7 g, 89%）を結晶として得た。 Example 168.
Production of N- [3- (4-methylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 75]
From the compound obtained in Example 158 (4.3 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (18 mL) and methanol (180 mL), the title compound (3.7 g, 89%) was obtained in the same manner as in Example 149. Obtained as crystals.

実施例１６９．
N-[3-(4-n-ブチルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７６］の製造。
実施例１５９で得られた化合物（4.8 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（4.0 g, 87%）を結晶として得た。 Example 169.
Production of N- [3- (4-n-butylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 76]
The title compound (4.0 g, 87%) was obtained from the compound (4.8 g) obtained in Example 159, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (18 mL) and methanol (180 mL) in the same manner as in Example 149. Obtained as crystals.

実施例１７０．
N-[3-(4-i-プロピルフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファン［化合物７７］の製造。
実施例１６０で得られた化合物（4.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.8 g, 87%）を結晶として得た。 Example 170.
Production of N- [3- (4-i-propylphenyl) acryloyl] -L-tryptophan [Compound 77]
From the compound obtained in Example 160 (4.5 g), 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (17 mL) and methanol (170 mL), the title compound (3.8 g, 87%) was obtained in the same manner as in Example 149. Obtained as crystals.

実施例１７１．
N-クロトノイル-L-トリプトファン［化合物７８］の製造。
実施例１６１で得られた化合物（4.4 g）のメタノール（230 mL）溶液に、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（23 mL）を加え、そのまま20時間かき混ぜた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣に水を加え、10%クエン酸水溶液で酸性にした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、表題化合物（3.0 g, 71%）を非晶質固体として得た。 Example 171.
Production of N-crotonoyl-L-tryptophan [Compound 78]
To a solution of the compound obtained in Example 161 (4.4 g) in methanol (230 mL) was added 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (23 mL), and the mixture was stirred as it was for 20 hours. Water was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the mixture was acidified with a 10% aqueous citric acid solution. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (3.0 g, 71%) as an amorphous solid.

実施例１７２．
N-3-メチルクロトノイル-L-トリプトファン［化合物７９］の製造。
実施例１６２で得られた化合物（2.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（13 mL）及びメタノール（130 mL）から、実施例１７１と同様にして表題化合物（1.9 g, 78%）を非晶質固体として得た。 Example 172.
Production of N-3-methylcrotonoyl-L-tryptophan [Compound 79]
From the compound (2.5 g) obtained in Example 162, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (13 mL) and methanol (130 mL), the title compound (1.9 g, 78%) was obtained in the same manner as in Example 171. Obtained as an amorphous solid.

実施例１７３．
N-チグロイル-L-トリプトファン［化合物８０］の製造。
実施例１６３で得られた化合物（3.5 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例１７１と同様にして表題化合物（2.3 g, 70%）を非晶質固体として得た。 Example 173.
Production of N-tigloyl-L-tryptophan [Compound 80].
From the compound (3.5 g) obtained in Example 163, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (18 mL) and methanol (180 mL), the title compound (2.3 g, 70%) was obtained in the same manner as in Example 171. Obtained as an amorphous solid.

実施例１７４．
N-トランス-2-ヘキセノイル-L-トリプトファン［化合物８１］の製造。
実施例１６４で得られた化合物（3.7 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（18 mL）及びメタノール（180 mL）から、実施例１７１と同様にして表題化合物（2.1 g, 58%）を非晶質固体として得た。 Example 174.
Production of N-trans-2-hexenoyl-L-tryptophan [Compound 81].
The title compound (2.1 g, 58%) was obtained from the compound (3.7 g) obtained in Example 164, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (18 mL) and methanol (180 mL) in the same manner as in Example 171. Obtained as an amorphous solid.

実施例１７５．
N-(2-メチル-3-フェニルアクリロイル)-L-トリプトファン［化合物８２］の製造。
実施例１６５で得られた化合物（4.0 g）、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（17 mL）及びメタノール（170 mL）から、実施例１４９と同様にして表題化合物（3.4 g, 89%）を結晶として得た。 Example 175.
Production of N- (2-methyl-3-phenylacryloyl) -L-tryptophan [Compound 82]
From the compound (4.0 g) obtained in Example 165, 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (17 mL) and methanol (170 mL), the title compound (3.4 g, 89%) was obtained in the same manner as in Example 149. Obtained as crystals.

実施例１７６．
化合物３のカルシウム塩の製造
（１）２−フルオロケイ皮酸（50 g）の塩化チオニル（218 mL）懸濁液を、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去して3-(2-フルオロフェニル)アクリロイルクロリド（55.5 g）を油状物として得た。 Example 176.
Preparation of calcium salt of compound 3 (1) A suspension of 2-fluorocinnamic acid (50 g) in thionyl chloride (218 mL) was heated to reflux for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 3- (2-fluorophenyl) acryloyl chloride (55.5 g) as an oil.

（２）N-ヒドロキシコハク酸イミド（34.5 g）及びトリエチルアミン（46 mL）の塩化メチレン（400 mL）溶液に、0℃で3-(2-フルオロフェニル)アクリロイルクロリド（55.5 g）の塩化メチレン（300 mL）溶液を滴下した。室温で18時間かき混ぜた後、反応混合物を水洗し、有機層を少量のシリカゲル存在下、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して析出した結晶をジエチルエーテル（400 mL）を用いろ過して2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 3-(2-フルオロフェニル)アクリレートの粗結晶（68.3 g）を得た。粗結晶を酢酸エチル（340 mL）から再結晶した（59.4 g）。 (2) To a solution of N-hydroxysuccinimide (34.5 g) and triethylamine (46 mL) in methylene chloride (400 mL) at 0 ° C, 3- (2-fluorophenyl) acryloyl chloride (55.5 g) in methylene chloride ( 300 mL) solution was added dropwise. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction mixture was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate in the presence of a small amount of silica gel. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the precipitated crystals were filtered using diethyl ether (400 mL) to give crude 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl 3- (2-fluorophenyl) acrylate crystals (68.3 g ) The crude crystals were recrystallized from ethyl acetate (340 mL) (59.4 g).

（３）L-トリプトファン（10.0 g）の水（140 mL）−アセトニトリル（70 mL）懸濁液に、0℃で炭酸水素ナトリウム（4.9 g）の水（70 mL）溶液を滴下した。室温で2時間かき混ぜて得られた均一溶液に、0℃で上記（２）で得られた化合物（8.6 g）のアセトニトリル（140 mL）溶液を滴下して、室温で16時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下で半量に濃縮して得られた水溶液をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下で希塩酸を加えpHを約3に調整した。析出した油状物を酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を炭酸水素ナトリウム（8.2 g）の水（300 mL）溶液で洗浄した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、氷冷下で希塩酸を加えpHを約3に調整した。酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄して、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去して化合物３を得た。 (3) To a suspension of L-tryptophan (10.0 g) in water (140 mL) -acetonitrile (70 mL), a solution of sodium hydrogen carbonate (4.9 g) in water (70 mL) was added dropwise at 0 ° C. To the homogeneous solution obtained by stirring at room temperature for 2 hours, a solution of the compound (8.6 g) obtained in (2) above in acetonitrile (140 mL) was added dropwise at 0 ° C. and stirred at room temperature for 16 hours. The aqueous solution obtained by concentrating the reaction mixture to half volume under reduced pressure was washed with diethyl ether, and then diluted hydrochloric acid was added under ice cooling to adjust the pH to about 3. The precipitated oil was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, and the organic layer was washed with a solution of sodium bicarbonate (8.2 g) in water (300 mL). The aqueous layer was washed with diethyl ether, and diluted hydrochloric acid was added under ice cooling to adjust the pH to about 3. The mixture was extracted with ethyl acetate, washed with saturated brine, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3.

（４）上記（３）で残渣として得られた化合物３をエタノール（200 mL）に溶かし、室温で炭酸水素ナトリウム（2.9 g）の水（35 mL）溶液を滴下した。そのまま1時間かき混ぜた後、溶媒を減圧下で留去して得られた残渣（化合物３のナトリウム塩）を水（100 mL）に溶かし、塩化カルシウム（15.3 g）の水（60 mL）溶液を室温で滴下した。更に水（200 mL）を加え、室温で1時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取して化合物３のカルシウム塩（9.8 g）を粗結晶として得た。この粗結晶を水（200 mL）及びエタノール（200 mL）の混合溶液に懸濁させて、100℃で加熱し不溶物を熱時ろ去した。ろ液を室温で静置して析出した結晶をろ取して、第1晶（3.46 g）を得た。ろ液を濃縮して得られた結晶（5.1 g）を水（100 mL）及びエタノール（120 mL）から再結晶して、第2晶（2.50 g）を得た。再度ろ液を濃縮して得られた結晶（2.0 g）を水（40 mL）及びエタノール（40 mL）から再結晶して、第3晶（1.01 g）を得た。第1晶、第2晶及び第3晶を合わせて、化合物3のカルシウム塩を得た（7.01 g、56%）。元素分析の結果、化合物3のカルシウム塩は水和物（モノカルシウムビス{N-[3-(2-フルオロフェニル)アクリロイル]-L-トリプトファネート}モノハイドレート）であった。 (4) Compound 3 obtained as a residue in (3) above was dissolved in ethanol (200 mL), and a solution of sodium hydrogen carbonate (2.9 g) in water (35 mL) was added dropwise at room temperature. After stirring for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue (sodium salt of Compound 3) was dissolved in water (100 mL), and a solution of calcium chloride (15.3 g) in water (60 mL) was dissolved. Added dropwise at room temperature. Water (200 mL) was further added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The precipitated crystals were collected by filtration to give the calcium salt of compound 3 (9.8 g) as crude crystals. The crude crystals were suspended in a mixed solution of water (200 mL) and ethanol (200 mL), heated at 100 ° C., and insolubles were removed by filtration while hot. The filtrate was allowed to stand at room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain the first crystal (3.46 g). Crystals (5.1 g) obtained by concentrating the filtrate were recrystallized from water (100 mL) and ethanol (120 mL) to obtain second crystals (2.50 g). The crystal (2.0 g) obtained by concentrating the filtrate again was recrystallized from water (40 mL) and ethanol (40 mL) to obtain a third crystal (1.01 g). The first crystal, the second crystal, and the third crystal were combined to obtain a calcium salt of compound 3 (7.01 g, 56%). As a result of elemental analysis, the calcium salt of Compound 3 was a hydrate (monocalcium bis {N- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophanate} monohydrate).

（５）化合物３及びそのカリウム塩やナトリウム塩は、結晶化できない、アモルファスと結晶の混合物となる等、通常の結晶化が困難であったが、カルシウム塩の形態では結晶として得ることができた。 (5) Compound 3 and its potassium salt and sodium salt were difficult to crystallize, such as being a mixture of amorphous and crystal, but were difficult to crystallize, but could be obtained as crystals in the form of calcium salt .

上記で製造して得られた本発明化合物の物性データを表１乃至表１０に示す。 Tables 1 to 10 show physical property data of the compounds of the present invention obtained by the above production.

実施例１７６．鎮痛効力試験（１）
本発明化合物をマウスに経口投与して、酢酸ライジング法により鎮痛効力試験（侵害受容性疼痛モデル動物）を行った。実験動物として4週齢の雄性ddY系マウスを予備飼育した後、実験には1群8匹を用いた。本発明化合物を0.5%(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与し、また、対照群には0.5％%(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与した。投与25分後に0.7%(v/v)酢酸／生理食塩液を10mL/kgで腹腔内投与し、その5分後から10分間のライジング回数を計測し、各個体毎の抑制率（平均値±標準誤差）を次式により算出した。
抑制率（％）＝（対照群の平均ライジング回数−各個体のライジング回数）÷対照群の平均ライジング回数×100
尚、有意差の検定は、対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBaltlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重検定比較、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重検定比較を用いた。また、用量依存性の検定にはJockheere−Terpstra検定を用いた。いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした。
上記試験結果の一例を表１１及び１２に示す。酢酸ライジング法による鎮痛効力試験を行った結果、本発明化合物は優れた鎮痛効果を示した。 Example 176. Analgesic efficacy test (1)
The compound of the present invention was orally administered to mice, and an analgesic efficacy test (nociceptive pain model animal) was performed by the acetic acid rising method. After experimentally breeding 4-week-old male ddY mice as experimental animals, 8 animals were used for the experiment. A compound obtained by dissolving or suspending the compound of the present invention in a 0.5% (w / v) CMC-Na aqueous solution is orally administered as a test substance, and the control group contains 0.5% (w / v) CMC-Na. An aqueous solution was administered similarly. 25 minutes after administration, 0.7% (v / v) acetic acid / saline solution was intraperitoneally administered at 10 mL / kg, and after 5 minutes, the number of times of rising for 10 minutes was measured, and the inhibition rate (average value ± Standard error) was calculated by the following equation.
Inhibition rate (%) = (average number of rising in control group-number of rising in each individual) / average number of rising in control group x 100
In addition, the significant difference test is performed by Baltlet's test for the comparison between the control group and the test substance-administered group, parametric Dunnett's multiple test comparison for equal variance, and nonparametric for unequal variance. Dunnett's multiple test comparison was used. In addition, Jockheere-Terpstra test was used for the dose dependence test. In all cases, P <0.05 was considered significant.
Examples of the test results are shown in Tables 11 and 12. As a result of the analgesic efficacy test by the acetic acid rising method, the compound of the present invention showed an excellent analgesic effect.

実施例１７７．鎮痛効力試験（２）
神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いて、鎮痛効力試験を行った。実験動物として9週齢を経過したWistar系雄性ラットを用い、KimとChungの方法（Pain、50巻、355-363頁、1992年）に準じてモデルラットを作製した。すなわち、ペントバルビタール（35 mg/kg, 腹腔内投与）麻酔下に、ラット左L5脊髄神経を露出してL5後根神経節末梢側を5-0絹糸で強く結紮した。底が金網になっている透明アクリルケージに動物を入れ、von Freyフィラメント（North Coast Medical Inc.製）を用い、Chaplan等（J. Neurosci. Method、53巻、55-63頁、1994年）およびLee等（J. Neurophysiol.、81巻、2226-2233頁、1999年）の方法に従い、up-down法により50%反応閾値を算出し、アロディニアの測定を実施した。50％反応閾値は脊髄神経損傷前に2回測定し、閾値が基準外の動物は脊髄神経損傷手術から除外した。脊髄神経損傷14日後以降に50%反応閾値を測定し、1g以上4g未満の閾値を示すものを実験用動物として、各群の50%反応閾値の平均値がほぼ均一になるように1群7匹で群構成した。 Example 177. Analgesic efficacy test (2)
The analgesic efficacy test was performed using Chung model rats, which are neuropathic pain models. Wistar male rats aged 9 weeks were used as experimental animals, and model rats were prepared according to the method of Kim and Chung (Pain, 50, 355-363, 1992). That is, under pentobarbital (35 mg / kg, intraperitoneal administration) anesthesia, the rat left L5 spinal nerve was exposed and the L5 dorsal root ganglion peripheral side was strongly ligated with 5-0 silk. Place the animal in a transparent acrylic cage with a wire mesh bottom, use von Frey filament (North Coast Medical Inc.), Chaplan et al. (J. Neurosci. Method, 53, 55-63, 1994) and According to the method of Lee et al. (J. Neurophysiol., 81, 2226-2233, 1999), a 50% response threshold was calculated by the up-down method, and allodynia was measured. The 50% response threshold was measured twice before spinal nerve injury, and animals with thresholds outside the criteria were excluded from spinal nerve injury surgery. Measure the 50% response threshold after 14 days after spinal nerve injury, and use animals with a threshold value of 1g or more and less than 4g as experimental animals, so that the average value of the 50% response threshold for each group is almost uniform. Groups were composed of animals.

本発明化合物を0.5％(w/v)CMC-Na水溶液に溶解又は懸濁させたものを被験物質として単回経口投与し、又、神経損傷対照群には0.5%(w/v)CMC-Na水溶液を同様に投与して、投与30分後にアロディニアの測定を行い、50％反応閾値（平均値±標準誤差）を算出した。尚、有意差の検定は、神経損傷対照群と被験物質投与群との多群間比較にはBaltlettの検定を行い、等分散の場合はパラメトリックのDunnettの多重検定比較、不等分散の場合はノンパラメトリックのDunnettの多重検定比較を用い、いずれの場合もP<0.05で有意差有りとした。 A compound of the present invention dissolved or suspended in a 0.5% (w / v) CMC-Na aqueous solution is orally administered as a test substance, and the nerve injury control group has 0.5% (w / v) CMC- An aqueous Na solution was administered in the same manner, and allodynia was measured 30 minutes after the administration, and a 50% reaction threshold (average value ± standard error) was calculated. The significant difference test is a Ballett test for multi-group comparison between the nerve injury control group and the test substance-administered group, parametric Dunnett's multiple test comparison for equal variance, and unequal variance. Nonparametric Dunnett's multiple test comparison was used, and in all cases, P <0.05 was considered significant.

試験結果の一例を表１３及び１４に示す。神経因性疼痛モデルであるChungモデルラットを用いた鎮痛効力試験を行った結果、本発明化合物は有意な優れた鎮痛効果を示した。 Examples of test results are shown in Tables 13 and 14. As a result of the analgesic efficacy test using the Chung model rat which is a neuropathic pain model, the compound of the present invention showed a significantly excellent analgesic effect.

実施例１７８．ラット血中動態試験
本発明化合物10mgを、必要な場合は等量の水酸化ナトリウムで適宜ナトリウム塩にして、各々水5mLに溶解した。これらの本発明化合物水溶液を5化合物ずつ混合して、各化合物を0.4mg/mLずつ含む混合溶液を調製し、絶食した6週齢Wistar系SPF雄性ラットにゾンデを用いて単回経口投与（各化合物2mg/5mL/kg、n=5）した。投与後0.25、0.5、1、2、4、8時間の時点で尾静脈からヘパリン添加毛細管を用いて約150μLを採血した後、該毛細管を遠心分離して血漿を採取した。血漿試料は、除蛋白後、上清を希釈して各測定試料液を調製した。LC-MSを用いて各測定試料液における本発明化合物の濃度を定量し、本発明化合物のCmax（最高血漿中濃度）及びAUC（血中濃度曲線下面積、0―∞時間）を算出した。
上記試験結果の一例を表１５に示す。本発明化合物は、Cmax及びAUC共に高い値を示し、経口投与時のラット血中への移行性が優れていることが確認された。 Example 178. Rat blood kinetics test 10 mg of the compound of the present invention was dissolved in 5 mL of water each by making an appropriate sodium salt with an equal amount of sodium hydroxide when necessary. Five aqueous solutions of these compounds of the present invention were mixed to prepare a mixed solution containing 0.4 mg / mL of each compound, and a single oral administration using a sonde to fasted 6-week-old Wistar SPF male rats (each Compound 2 mg / 5 mL / kg, n = 5). At 0.25, 0.5, 1, 2, 4, and 8 hours after administration, about 150 μL of blood was collected from the tail vein using heparinized capillaries, and then the capillaries were centrifuged to collect plasma. Plasma samples were deproteinized and the supernatant was diluted to prepare each measurement sample solution. The concentration of the compound of the present invention in each measurement sample solution was quantified using LC-MS, and Cmax (maximum plasma concentration) and AUC (area under the blood concentration curve, 0-∞ time) of the compound of the present invention were calculated.
An example of the test results is shown in Table 15. The compound of the present invention showed a high value for both Cmax and AUC, and it was confirmed that the compound was excellent in migration into rat blood when orally administered.

上記の各種鎮痛効果試験に示されるように、本発明アミノ酸誘導体は侵害受容性疼痛モデル動物だけでなく、神経因性疼痛モデル動物に対しても優れた鎮痛作用を示し、且つ経口投与時に優れた血中移行性を有する化合物である。従って、本発明化合物は、種々の急性又は慢性疼痛疾患や、非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）等の鎮痛薬が効き難い反射性交感神経性ジストロフィー、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性ニューロパチー等の神経因性疼痛疾患等を治療するための薬剤として非常に有用である。 As shown in the various analgesic effect tests described above, the amino acid derivative of the present invention showed excellent analgesic action not only for nociceptive pain model animals but also for neuropathic pain model animals, and was excellent at the time of oral administration. It is a compound that has blood permeability. Therefore, the compound of the present invention is used for various acute or chronic pain diseases, and for reflex sympathetic dystrophy, non-steroidal anti-inflammatory analgesics (NSAIDs), and other nerves such as postherpetic neuralgia and diabetic neuropathy It is very useful as a drug for treating pathogenic pain diseases.

Claims

Following general formulas amino acid derivative represented by the formula (I), pharmaceutical containing at least one of its pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof as an active ingredient.

Wherein the phenyl R ₁ is (1) N-position is formyl or substituted indoles may be substituted with an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, with (2) a carbon number of 1 to 4 alkoxy, (3) amino, guanidino, carbamoyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkylsulfanyl having 1 to carbon atoms which may be substituted with Le 6, or (4) a hydroxyl, R ₂ is water Motomata is cyano represents, R ₃ represents hydrogen, R ₄ is fluorine, cyano, phenyl substituted with 1 or 2 substituents selected or trifluoromethyl and phenoxy, et al, R ₅ is hydroxy or amino Table be. ]

R _5Five The medicament according to claim 1, comprising as an active ingredient at least one of an amino acid derivative wherein is hydroxy, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof.

Amino acid derivative R ₂ is hydrogen, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically according to claim 2 containing as an active ingredient at least one of their hydrates.

Amino acid derivatives wherein R ₁ is indole, a pharmaceutically acceptable salt thereof and claim 3 medicament according comprising as an active ingredient at least one of their hydrates.

Amino acid derivatives R ₄ is phenyl substituted by cyano, a pharmaceutically acceptable salt thereof and claim 4 medicament according comprising as an active ingredient at least one of their hydrates.

Amino acid derivatives R ₄ is phenyl substituted with fluorine, a pharmaceutically acceptable salt thereof and claim 4 medicament according comprising as an active ingredient at least one of their hydrates.

R _4Four The pharmaceutical according to claim 4, which comprises as an active ingredient at least one of an amino acid derivative, in which is phenyl substituted with phenoxy, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof.

Claim R ₁ contains as an active ingredient at least one amino acid derivatives, their pharmaceutically acceptable salts and their hydrates are indoles are N-position with an alkyl of 1 to 6 carbon atoms is substituted 3 The pharmaceutical described.

Amino acid derivatives R ₄ is phenyl substituted by cyano, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically according to claim 8, comprising as an active ingredient at least one of their hydrates.

Amino acid derivatives R ₄ is phenyl substituted with fluorine, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically according to claim 8, comprising as an active ingredient at least one of their hydrates.

Amino acid derivatives R ₄ is phenyl substituted with phenoxy, their pharmaceutically acceptable salts and pharmaceutical according to claim 8, comprising as an active ingredient at least one of their hydrates.

The pharmaceutical according to claim 3, comprising as an active ingredient at least one of amino acid derivatives in which R ₁ is phenyl substituted with alkoxy having 1 to 4 carbon atoms , pharmaceutically acceptable salts thereof, and hydrates thereof. .

R _4Four 13. The pharmaceutical according to claim 12, comprising as an active ingredient at least one of an amino acid derivative in which is phenyl substituted with cyano, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof.

R _4Four 13. The pharmaceutical according to claim 12, comprising as an active ingredient at least one of amino acid derivatives in which is phenyl substituted with fluorine, pharmaceutically acceptable salts thereof, and hydrates thereof.

Amino acid derivatives wherein R ₁ is alkyl of 1 to 6 carbon atoms substituted with amino or guanidino, according to claim 3 containing at least one of its pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof as an active ingredient Medicines.

Amino acid derivatives R ₁ is hydroxy, a pharmaceutically acceptable salt thereof and claim 3 medicament according comprising as an active ingredient at least one of their hydrates.

Amino acid derivative R ₂ is cyano, a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically according to claim 2 containing as an active ingredient at least one of their hydrates.

R _5Five Is amino, R ₂₂ The pharmaceutical according to claim 1, comprising as an active ingredient at least one of an amino acid derivative in which is hydrogen, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a hydrate thereof.

N ^αα -[3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing at least one of those hydrates as an active ingredient.

N ^αα -[3- (3-Cyanophenyl) acryloyl] -L-tryptophan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing at least one of those hydrates as an active ingredient.

N ^αα -[2-Cyano-3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing at least one of those hydrates as an active ingredient.

N ^αα -[3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing at least one of those hydrates as an active ingredient.

N ^αα -[3- (4-Cyanophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing at least one of those hydrates as an active ingredient.

N ^αα -[2-Cyano-3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -1-methyl-L-tryptophan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing at least one of their hydrates as an active ingredient.

A pharmaceutical comprising a calcium salt of N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan or a hydrate of the calcium salt as an active ingredient.

A pharmaceutical comprising monocalcium bis {N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophanate} monohydrate as an active ingredient.

27. The medicament according to any one of claims 1 to 26, which is an analgesic.

The analgesic according to claim 27 , which is an analgesic for neuropathic pain.

28. The analgesic according to claim 27 , which is an analgesic for nociceptive pain.

30. The medicament or analgesic according to any one of claims 1 to 29 , which is an oral drug.

30. The medicament or analgesic according to any one of claims 1 to 29 , which is an injection.

The following general formula:

Wherein the phenyl R ₁ is (1) N-position is formyl or substituted indoles may be substituted with an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, with (2) a carbon number of 1 to 4 alkoxy, (3) amino, represents guanidino, carbamoyl or a C 1 -C 4 alkylsulfanyl alkyl of by having 1 to carbon atoms which may have 6-substituted, or (4) hydroxy, X is an amino, hydroxy or -O- Z is represented, and Z represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms, benzyl, phenyl, diphenylmethyl, trityl or phenacyl. And a compound represented by the following general formula:

Wherein, R ₂ is water Motomata represents cyano, R ₃ represents hydrogen, R ₄ is fluorine, cyano, substituted with 1 or 2 substituents if we choose trifluoromethyl and phenoxy represents and is phenyl, Y is hydroxy, cyano methyl hydroxy, p- nitrophenoxy, halogen-substituted phenoxy, 2,5-dioxo-1-yloxy, 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol--2 - yloxy, to tables 3,5-dioxo-4-azatricyclo [5.2.1.0 ^{2, 6]} -8-decene-4-yloxy, quinolin-8-yloxy, pyridin-2-yloxy, a alkoxycarbonyloxy or halogen. Following general formula (II) amino acid derivative represented by the pharmaceutically acceptable salts thereof or the manufacturing method of their hydrates, characterized in that the condensation reaction of the compound represented by].

Wherein the phenyl R ₁ is (1) N-position is formyl or substituted indoles may be substituted with an alkyl of 1 to 6 carbon atoms, with (2) a carbon number of 1 to 4 alkoxy, (3) amino, guanidino, carbamoyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkylsulfanyl having 1 to carbon atoms which may be substituted with Le 6, or (4) a hydroxyl, R ₂ is water Motomata is cyano represents, R ₃ represents hydrogen, R ₄ represents fluorine, cyano, phenyl which is substituted by 1 or 2 substituents selected or trifluoromethyl and phenoxy, et al, X is an amino, hydroxy or - represents O-Z, Z is to Table alkyl, benzyl, phenyl, diphenylmethyl, trityl or phenacyl having 1 to 4 carbon atoms. ]

The production method according to claim 32 , wherein X is obtained by hydrolysis of a compound in which X is -O-Z.

N ^α- [3- (2-Fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophan is converted to calcium salt in aqueous solution and the precipitated calcium salt is separated N ^α- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl]- A method for producing a calcium salt of L-tryptophan or a hydrate of the calcium salt.

35. The method according to claim 34 , wherein monocalcium bis { ^Nα- [3- (2-fluorophenyl) acryloyl] -L-tryptophanate} monohydrate is used.