JP5208220B2 - 透析液再生ユニット - Google Patents

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Description

本発明は、担体物質を含有する透析液を再生するようにされた透析液再生ユニットに関する。本発明は、更に、透析システム及び担体物質を含有する透析液を再生する方法に関する。
ヒトの肝臓及び腎臓のいずれかが機能不全になると、ある種の物質の除去或いは代謝ができなくなり、これらの物質が体内に蓄積することになる。これらの物質は、水に対する溶解度に従って分類することができる。即ち、水溶性物質及び不水溶性物質（又はタンパク質結合型物質）である。機能不全状態の解消を容易にするためには、各種の体外処置法を利用できる。血液透析は、腎不全を罹患した患者を処置するための代表的な処置法である。この目的のために、半透膜で内部が２区画に仕切られた透析器が用いられる。血液は、前記透析器の血液区画中を流れ、透析区画中を流れる透析流体とは前記半透膜により分離されている。生理学的透析流体は、所望の電解質、栄養素、及び緩衝液を含むが、その際患者の血液中でのこれらの物質の濃度が正常になるように濃度を調整する必要がある。
通常行われている血液透析は、肝不全を罹患している患者で、特に腎不全を伴わない場合には、殆ど役に立たない。その主たる理由は、肝不全において蓄積する主要な毒素、例えばビリルビンなどの代謝産物、胆汁酸、銅、その他、気体、ホルモン、及び薬物などの物質が、タンパク質に結合した状態で存在するので、血液透析では殆ど除去できないためである。
タンパク質結合型物質の除去を容易にするためには、透析流体組成を変更して透析流体組成物中にアルブミンを含有させる。アルブミンは、半透膜を通って血液から透析液へ移動する未結合毒素に結合する。この処置の様式を「アルブミン透析」と呼ぶ。透析液中にアルブミンを存在させることにより、タンパク質結合型物質の血液からの除去が容易になる。アルブミンの使用は、アルブミンが血液中のタンパク質結合毒素の主要な担体タンパク質であることに基づいている。
しかしながら、市販のアルブミンは非常に高価である。従って、アルブミンに基づくシステムでは処置コストが高くなる。更に、このシステムの無毒化効率は、十分なものではない。タンパク質結合型物質のマーカーとしてのビリルビンの濃度は、平均して最大３０％しか減少しない。このアルブミンに基づく透析方法は肝性脳症の症状を改善するが、限定的な無毒化効率及び高処置コストの結果、正常値を達成することはできない。
特許文献１は、特に血液或いは血漿の生物学的流体からタンパク質結合型物質を除去するための透析手段であって、生物学的流体中及び透析流体中の少なくともいずれかへと移動させるタンパク質結合型物質を可溶化する少なくとも１つの手段を含む透析手段と、生物学的流体からタンパク質結合型物質を除去するプロセスに関するものである。
米国特許出願公開第２００５／００８２２２５号明細書（Ａ１）
本発明の目的は、担体物質を含有する透析液を再生するための改善された装置及び方法を提供することである。
本発明の目的は、請求項１に記載の透析液再生ユニット、請求項２６に記載の透析システム、及び請求項３５に記載の担体物質含有透析液を再生する方法によって達成される。
担体物質を含有する透析液を再生するようにされた、本発明の実施形態に係る透析液再生ユニットは、第１の流路と第２の流路を含む。第１の流路は、前記第１の流路を流れる透析液に酸性流体を添加するようにされた第１の供給ユニットと、前記第１の供給ユニットの下流に位置する無毒化ユニットとを含む。前記無毒化ユニットは、第１の流路を流れる酸性とされた透析液から毒素を除去するようにされている。第２の流路は、第１の流路と平行に延在する。第２の流路は、前記第２の流路を流れる透析液にアルカリ性流体を添加するようにされた第２の供給ユニットと、前記第２の供給ユニットの下流に位置する更なる無毒化ユニットとを含む。前記更なる無毒化ユニットは、第２の流路を流れるアルカリ性とされた透析液から毒素を除去するようにされている。
肝不全を罹患した患者に対して透析を行うためには、アルブミンなどの担体物質を含有する透析流体を用いる。この種の透析流体は通常、極めて高価である。透析流体を洗浄し再生するためには、担体物質に結合している毒素を除去する必要がある。前記毒素を効率的に除去するために、本発明の実施形態に係る透析液再生ユニットは、流体工学的に並列に連結される２本の流路を含む。再生する透析液を分けて、２本の流路を通して運搬する。第１の流路においては、酸性流体を透析液に添加する。酸性溶液に可溶性の毒素は、溶液中の遊離毒素の濃度が上昇する。酸性流体供給ユニットの下流に位置する無毒化ユニットにおいて、第１の流路を流れる酸性とされた透析液から遊離毒素が除去される。透析液に酸性流体を添加することにより、酸可溶性毒素の除去が容易になる。更に、ｐＨを低下させることにより、アルカリ可溶性毒素を、例えば沈殿させて透析流体から除去することができる。
第１の流路と平行に延在する第２の流路においては、前記第２の流路を流れる透析液にアルカリ性流体を添加する。ｐＨが上昇するため、遊離のアルカリ可溶性毒素の濃度が上昇し、アルカリ可溶性毒素の除去が容易になる。これらの毒素は、アルカリ性流体供給ユニットの下流に位置する更なる無毒化ユニットにより除去される。この更なる無毒化ユニットは、第２の流路を流れるアルカリ性とされた透析液から毒素を除去するようにされている。更に、ｐＨを上昇させることによって、酸可溶性毒素を、例えば沈殿させて透析流体から除去することができる。
酸性流路及びアルカリ性流路を並列で設けることで、酸可溶性毒素とアルカリ可溶性毒素の両方を透析液から効率的に除去することができる。従って、本発明の実施形態に係る透析液再生ユニットは、タンパク質結合型毒素を効率的に除去することができる。用語「毒素」は、本明細書では非常に広義の意味で使用しており、通常は毒素として直接言及されないあらゆるタンパク質結合型物質、例えば薬物、電解質、ホルモン、脂肪、ビタミン、気体、及びビリルビンなどの代謝分解産物をも包含する。
前記無毒化ユニットの下流で、第１の流路からの酸性とされた再生透析液を第２の流路からのアルカリ性とされた再生透析液と合流させてもよく、これによって第１の流路からの酸性された透析流体と第２の流路からのアルカリ性とされた透析流体は、少なくとも一部を相互に中和させることができる。従って、第１の流路からの酸性とされた透析液の流れと第２の流路からのアルカリ性とされた透析液の流れを合流させることにより、生理学的ｐＨを有する再生透析液の流れを得ることができる。更に、再生透析液のｐＨを、第１の流路と第２の流路を通して運搬されるそれぞれの流量を制御することにより正確に調整することができる。従って、本発明の実施形態に係る透析液再生ユニットは、生理学的ｐＨを有する再生透析流体を提供できる。
好ましい実施形態によれば、第１の供給ユニットにより添加される酸性流体は、塩酸、硫酸、及び酢酸の少なくとも１種を含む。
第２の供給ユニットにより添加されるアルカリ性流体は、水酸化ナトリウム溶液及び水酸化カリウム溶液の少なくとも１種を含むことが好ましい。
中和の際に「生理学的」中和産物が生じるように前記酸性流体及び前記アルカリ性流体を選択することが更に好ましい。例えば、生じる中和産物は、一定濃度で既に各生物学的流体に存在している物質である。例えば、塩酸水溶液及び水酸化ナトリウム水溶液を使用する場合、酸性化流とアルカリ化流の中和の際に一定濃度のＮａＣｌが生じるが、ＮａＣｌは血液或いは血清などの生物学的流体中にも存在する。
好ましい実施形態においては、第１の供給ユニットは、第１の流路の透析液のｐＨを１〜７に、好ましくは２．５〜５．５に調整するようにされている。
好ましい実施形態においては、第２の供給ユニットは、第２の流路の透析液のｐＨを７〜１３に、好ましくは８〜１３に調整するようにされている。
好ましい実施形態によれば、第１の流路の透析液のｐＨを低下させることにより、毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を、前記透析液中の毒素の少なくとも幾つかについて遊離毒素側に傾けて、前記透析液中の遊離毒素の濃度を増大させる。第１の流路の透析液のｐＨを低下させることにより、酸可溶性毒素（マグネシウム、銅など）の溶解度が増加し、一方で酸可溶性毒素と担体物質との間の結合親和力が減少する。従って、溶液中の遊離毒素の濃度が上昇する。
無毒化ユニットが、前記遊離毒素の少なくとも一部を除去するようにされていることが更に好ましい。遊離毒素の濃度を上昇させることにより、前記毒素をより迅速に除去することができる。
更に、第１の流路の透析液のｐＨを低下させることにより、アルカリ可溶性毒素の幾つかを、例えば沈殿させて透析流体から除去することができる。
好ましい実施形態においては、第２の流路の透析液のｐＨを上昇させることにより、毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を、前記透析液中の毒素の少なくとも幾つかについて遊離毒素側に傾けて、前記透析液中の遊離毒素の濃度を増大させる。第２の流路の透析流体のｐＨを上昇させることにより、アルカリ可溶性毒素（例えば、ビリルビン）の溶解度が上昇し、一方でアルカリ可溶性毒素と担体物質との間の結合親和力が低下する。従って、溶液中の遊離毒素の濃度が上昇する。
更なる無毒化ユニットが、前記遊離毒素の少なくとも一部を除去するようにされていることが好ましい。遊離毒素の濃度を上昇させることにより、前記毒素をより迅速に除去することができる。
更に、第２の流路の透析液のｐＨを上昇させることにより、酸可溶性毒素の幾つかを、例えば沈殿させて透析流体から除去することができる。
好ましい実施形態においては、第１の流路及び第２の流路の少なくとも１つは、例えばろ過装置などの無毒化ユニットの上流に位置する、透析液の温度を上昇或いは低下させるようにされた温度制御ユニットを含む。例えば、透析液を加熱或いは冷却することにより、上述の効果を更に改善することができる。
更なる好ましい実施形態においては、透析液の温度を上昇させることにより、毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を、前記透析液中の毒素の少なくとも幾つかについて遊離毒素側に傾けて、前記透析液中の遊離毒素の濃度を増大させる。従って、無毒化ユニットにより遊離毒素をより迅速に除去することができる。
毒素が、代謝産物、ビリルビン、胆汁酸、薬物、マグネシウムなどの電解質、ホルモン、遊離脂肪酸などの脂質、ビタミン、フェノール、硫酸塩、無機物、銅、鉄、セレン、マンガンなどの微量元素、酸化窒素及び一酸化炭素などの気体の１種以上を含むことが好ましい。
担体物質が、例えばアルブミン、ヒト血清アルブミン、動物性アルブミン、遺伝子組換アルブミン、グロブリン、リポタンパク質、及び炭素粒子の１種以上を含むことが更に好ましい。アルブミンと少なくとも１種の別の担体物質とを含む混合物であるのが好ましい。更に担体物質は、毒素に対する結合力／結合親和力（例えばコンフォーメーション変化による）を、例えばｐＨ、温度、光（波長）及び圧力の少なくともいずれかの種々の物理化学的パラメータに依存して変化させる物質、特に、透析流体回路から除去される毒素に対する結合力を変化させる物質から選択することができる。そのような性質を有する担体物質は、所定の条件下で毒素に結合することができ、また前記条件を変化させることでリサイクルすることもできる。条件を変化させると、担体物質と毒素の複合体は解離するが、解離した担体物質は、透析流体回路に再度導入することができる。前記毒素を、例えば沈殿反応或いは通常の無毒化ユニット、例えば透析ろ過（上述）により除去する。特定の毒素に（物理化学的特性に従って可逆的に）結合する特性を示す担体物質は、例えば、結合する毒素の特性に応じて選択することができる。一般に、そのような担体物質の例としては、このような特性を示す、グリコシド、核酸（及びその誘導体）、脂肪酸、脂肪、炭素分子、ナノ粒子、形状記憶プラスチック、形状記憶金属、タンパク質、樹脂、植物２次物質及び天然源由来の他の複合化合物、炭水化物及び例えばポリマーなどの合成化合物を挙げることができる。
好ましい実施形態においては、前記無毒化ユニット及び前記更なる無毒化ユニットは、再生透析器、限外ろ過装置、透析ろ過装置、及び沈殿反応を生じさせる装置のいずれかである。無毒化装置が透析器である場合には、半透膜を通して毒素を放出流体へと通過させることができる。
好ましい実施形態においては、前記無毒化ユニット及び前記更なる無毒化ユニットはそれぞれ、各無毒化ユニットから放出流体を引抜くようにされたろ過ポンプ及び放出導管を含む。無毒化ユニットにおいては、毒素を放出流体へと通過させる。前記放出流体中では、前記毒素の濃度が上昇し、一方で透析液中では、前記毒素の濃度は低下する。
第１の流路が前記第１の流路を通して透析液を汲み上げるようにされた第１のポンプを含み、第２の流路が前記第２の流路を通して透析液を汲み上げるようにされた第２のポンプを含み、且つ前記第１のポンプ及び前記第２のポンプが相互に独立に動作することが好ましい。第１の流路の流れ特性は、第２の流路の流れ特性と異なっていてもよい。例えば、酸性環境下では、アルブミンなどの担体物質は、アルカリ性環境下とは異なる形態をとることがある。その結果、第１の流路における流れ抵抗は、第２の流路における流れ抵抗と異なる場合がある。２つの別個のポンプを設けることで、これらの相違を補償することができ、第１の流路と第２の流路の透析液の流れを等しくすることできる。
好ましい実施形態においては、第１の流路により供給される酸性とされた透析液と第２の流路により供給されるアルカリ性とされた透析液とを合流させる。第１の流路及び第２の流路の供給ユニット及び無毒化ユニットの下流で、これら２つの流れを合流させ、再生透析流体の単一の流れを発生させる。
第１の流路により供給される酸性とされた透析液と第２の流路により供給されるアルカリ性とされた透析液とを合流させる場合には、前記酸性とされた透析液と前記アルカリ性化透析液が少なくとも一部を相互に中和することが更に好ましい。
好ましい実施形態においては、前記透析液再生システムは、複数の切換弁を含む。
第１の動作段階では、第１の無毒化ユニットが第１の流路に含まれ、第２の無毒化ユニットが第２の流路に含まれるように切換弁を設定し、第２の動作段階では、第２の無毒化ユニットが第１の流路に含まれ、第１の無毒化ユニットが第２の流路に含まれるように切換弁を設定することが好ましい。
酸性とされた透析液が第１の無毒化ユニットと第２の無毒化ユニットに交互に供給され、アルカリ性とされた透析液が第２の無毒化ユニットと第１の無毒化ユニットに交互に供給されるように切換弁を動作させることが好ましい。
第１の動作段階では、第１の無毒化ユニットを酸性流体の流れに曝露させる。この動作段階では、マグネシウムなどの酸可溶性物質を透析液から除去することができる。しかしながら、酸性環境に不溶である他の物質を、第１の動作段階で沈殿させて透析流体から除去することもできる。第１の動作段階では、第２の無毒化ユニットをアルカリ性環境に曝露させる。従って、ビリルビンなどのアルカリ可溶性物質を透析液から除去することができ、アルカリ性溶液に不溶な物質を第２の無毒化ユニット中で沈殿させることができる。不溶性物質を沈殿させることにより、無毒化ユニットの正常な機能が損なわれることがある。例えば、沈殿物質により無毒化ユニットが目詰まりを起すことがある。従って、第２の動作段階で、第１の無毒化ユニットと第２の無毒化ユニットとが入れ替わるように切換弁を設定することを提案している。そこで、第２の無毒化ユニットが第１の流路に含まれ、第１の無毒化ユニットが第２の流路に含まれる。従って、第１の無毒化ユニットをアルカリ性環境に曝露させ、第１の動作段階で沈殿した酸不溶性物質を溶解し、透析流体から除去することができる。これとは反対に、第２の無毒化ユニットを酸性環境に曝露させ、第１の動作段階で沈殿したアルカリ不溶性物質を溶解し、第２の無毒化ユニットから除去することができる。前記第１の無毒化ユニット及び前記第２の無毒化ユニットを定期的に入れ替えることにより、沈殿した物質を除去し、無毒化ユニットの正常な機能を長期に亘り確保することができる。このようにして、無毒化ユニットの製品寿命が延びると共に透析液からの毒素の除去が促進される。
好ましい実施形態においては、切換弁は定期的に切り換えられる。従って、沈殿した物質の蓄積を回避することができる。
切換弁を、一定時間間隔で、好ましくは３０分〜６０分毎に自動的に切換えることが更に好ましい。例えば、透析液再生ユニットは、切換弁の動作を制御するようにされた電気制御ユニットを含んでいてもよい。
本発明の実施形態に係る透析システムは、生物学的流体回路、透析液回路、少なくとも１つの透析器、及び上述した透析液再生ユニットを含む。
好ましい実施形態においては、生物学的流体は、血液或いは血漿である。
好ましい実施形態においては、透析システムが透析回路の一部として透析液貯留部を含み、透析液再生ユニットが透析液貯留部から透析液を引抜き、透析液を再生し、前記透析貯留部へ再生された前記透析液を再度供給するようにされている。
前記透析液貯留部は、血液洗浄回路と透析液再生ユニットの間に位置する緩衝貯留部として機能することができる。透析液を血液洗浄回路の１つ以上の透析器へ供給する場合、透析液貯留部から供給してもよいし、再生回路から直接供給してもよい。後者の場合には例えば、再生透析液流を、透析液貯留部に通じる第１の導管と、血液洗浄回路の透析器に通じる第２の導管との２つの導管に分けて供給する。透析液貯留部を設けることにより、透析液回路を透析液再生ユニットから切り離すことができる。例えば、透析液回路中の流速と、透析液再生ユニット中の流速とを独立して選択することができる。特に、透析液再生ユニットにおける流速を、例えば血液洗浄回路における流速よりも大きくすることができる。更に、透析液再生ユニットにおける透析液の洗浄は、非生理学的動作条件下で実施してもよい。透析液貯留部を準備し、透析液再生ユニットを血液洗浄回路から切り離すことにより、患者の血液を効果的に保護することができる。
好ましい実施形態においては、前記透析液再生ユニットは、独立した透析液再生回路の一部である。
更に好ましい実施形態においては、前記再生ユニットは、連続的な動作及び断続的な動作のいずれかで透析液を再生するようにされている。透析液貯留部が存在することにより、透析液再生ユニットの断続的動作が可能となる。
他の実施形態においては、前記透析液再生ユニットは、透析液回路中に一体化される。この実施形態においては、再生透析液の流れが透析器に直接供給される。
透析器が、生物学的流体回路の一部である生物学的流体区画と透析液回路の一部である透析液区画と、前記生物学的流体区画と前記透析液区画とを分ける半透膜とを含むことが好ましい。
透析システムは、生物学的流体と透析液とに補充流体を供給するようにされた補充ユニットを更に含む。例えば、補充流体を添加することにより、生物学的流体及び透析液のいずれかの量を増加させることができる。更に前記補充流体は、生物学的流体及び透析液のいずれかの中で適切な濃度となっていない電解質、栄養素、緩衝液などの各種物質、その他の重要な物質を含むことができる。生理学的透析液及び補充流体は、相互に補完するものであり、その目的は、患者に戻される洗浄血液の電解質、栄養素、緩衝液、その他の重要な物質の濃度を生理学的濃度にするということにある。
以下、本発明がより良く理解され、どのように実施されるかについて、添付図面を参照しつつ例を挙げて説明する。
図１は、本発明の実施形態に係る透析システムの概略ブロック図である。 図２Ａは、本発明の実施形態に係る透析システムの詳細図である。 図２Ｂは、透析システムが透析液貯留部を含む、本発明の他の実施形態である。
図１は、本発明の実施形態に係る透析システムの概略ブロック図である。動脈血側ライン１を経由して、患者からの血液を透析器２に供給する。血液を透析器２に供給する前に、前希釈流体３が血液に添加される。透析器２においては、血液と透析液のそれぞれの流れを、図１に示すように、並流として導くことができる。或いは、血液と透析液のそれぞれの流れを向流として導くこともできる。透析器２においては、拡散、対流及び限外ろ過の少なくともいずれかのプロセスが行われ、患者の血液が洗浄される。血液が透析器２を通過した後、後希釈流体４を洗浄化血液が添加される。洗浄化血液は、静脈血側ライン５を経由して再度患者に供給される。
透析システムは、透析器２を通った透析液を再生するようにされた透析液再生回路６を含む。本発明の実施形態においては、アルブミンなどの担体物質を含有する透析液を使用する。特に、透析液再生回路６は、透析液から例えばビリルビン、胆汁酸などのタンパク質結合型毒素を除去するようにされている。先ず、１種以上の流体７を透析液に添加する。次に、流体８を、一定のｐＨ及び温度条件下でろ過、透析ろ過、沈殿、及び透析のいずれかを行うことにより除去する。更に、１種以上の補充流体９を添加し、透析液中の電解質及び他の重要な物質の濃度を補正し、透析液再生回路６から透析器２へ、再生透析液の流れを供給する。
図２Ａは、本発明に係る透析システムの実施形態のより詳細な図である。
前記透析システムは、２つの透析器１２Ａ及び１２Ｂを有する血液回路１１を含む。前記透析器１２Ａ及び１２Ｂのそれぞれは、血液区画と、透析液区画と、これら区画を分離する半透膜１３Ａ及び１３Ｂとを含む。透析器１２Ａと１２Ｂは、流体工学的に並列に連結されている。患者からの血液は、血液ポンプ１４を経由し管系を通って流れる。血液を透析器１２Ａ及び１２Ｂに供給する前に、前希釈流体１５を前希釈ポンプ１６経由で血液に添加する。次に、血液を透析器１２Ａ及び１２Ｂの血液区画に通す。洗浄血液を患者に戻す前に、後希釈流体１７を後希釈ポンプ１８経由で血液に添加する。
血液の流速は、１００ｍＬ／ｍｉｎ〜６００ｍＬ／ｍｉｎとすることができ、１５０ｍＬ／ｍｉｎ〜４００ｍＬ／ｍｉｎであることが好ましく、１５０ｍＬ／ｍｉｎ〜２５０ｍＬ／ｍｉｎであることがより好ましい。前希釈流体の流速は、１Ｌ／ｈ〜２０Ｌ／ｈとすることができ、４Ｌ／ｈ〜７Ｌ／ｈであることが好ましい。後希釈流体の流速は、選択した血液流速の５％〜３０％とすることができ、１０％〜２０％であることが好ましい。
図２Ａに示す実施形態においては、透析液回路は、透析液再生ユニット１９を含む。透析液再生ユニット１９を通した透析液を、透析器１２Ａ及び１２Ｂの透析液区画へと、第１の透析液ポンプ２０を用いて１５０ｍＬ／ｍｉｎ〜２，０００ｍＬ／ｍｉｎの流速で、好ましくは５００ｍＬ／ｍｉｎ〜１，１００ｍＬ／ｍｉｎの流速で汲み上げる。電解質及び他の重要な物質の濃度を所望の値にするために、補充流体２１及び２２をそれぞれのポンプ２３及び２４を経由して透析液に供給することができる。透析器１２Ａ及び１２Ｂの透析液区画を通した後、患者の過剰になった血液量を減少させるために患者から引抜かれた液を添加した透析液を、透析液再生ユニット１９へと第２の透析液ポンプ２５を経由して輸送する。
本発明の実施形態によれば、透析液再生ユニット１９は、流体工学的に並列に連結される２つの流路２７及び２８を含む。以降「酸性流路」と呼ぶ流路２７において、強酸を含む酸性溶液２９を透析液へ酸ポンプ３０を経由して添加する。以降「アルカリ性流路」と呼ぶ流路２８において、強塩基を含むアルカリ性溶液３１を透析流体へ塩基ポンプ３２を経由して添加する。
透析液再生ユニット１９は、透析液を２つの流路２７及び２８を通して輸送するために、２つの再生ポンプ３３及び３４を含む。液の抵抗が酸性流路２７中及びアルカリ性流路２８中では異なることがあるので、２つの別個のポンプを使用して透析液を輸送することが好ましい。例えば、アルブミンなどの担体物質は、酸性条件下とアルカリ性条件下では異なる形態をとることがあり、ｐＨによって様々な流れ特性を有し得る。２つのポンプを使用する代わりに、クランプ及び流れ測定ユニットを有するシステムを、２つの流路２７及び２８中の流速を一定にするために使用することもできる。
２つの流路２７及び２８のそれぞれは、透析液をろ過或いは透析し、透析液から毒素を除去するようにされた無毒化ユニット３５及び３６を含む。前記無毒化ユニット３５及び３６は、例えば、再生透析器として、限外ろ過ユニットとして、透析ろ過ユニットとして備え付けられる。透析液を、酸性流路２７の再生ポンプ３３及びアルカリ性流路２８の再生ポンプ３４を用いて、下流に位置する透析液再生ユニット１９の２つの無毒化ユニット３５及び３６の１つへ移動させる。前記透析液を、切換弁３７及び３８を含む弁機構を経由して、無毒化ユニット３５及び３６に供給する。
アルカリ性溶液が流れる無毒化ユニットにおいて、例えばビリルビンなどのアルカリ可溶性毒素をろ過及び透析のいずれかにより除去することができる。アルカリ性条件下では、溶液中のアルカリ可溶性毒素の濃度が増加する。この遊離毒素の濃度の上昇により、遊離毒素を除去することが容易になる。酸性溶液が流れる他方の無毒化ユニットにおいては、これらのアルカリ可溶性毒素を例えば沈殿させて透析液から除去することができる。
マグネシウムなどの酸可溶性毒素に関しても、同様の効果が得られる。酸性溶液においては、溶液中の酸可溶性毒素の濃度が上昇するので、酸可溶性毒素をより迅速に除去することができる。また、アルカリ性溶液が流れる無毒化ユニットにおいては、酸可溶性毒素を、例えば水酸化マグネシウムとして沈殿させて透析液から除去することができる。
切換弁３７及び３８は、酸性側の再生ポンプ３３により輸送される酸性とされた透析液の流れる方向を、無毒化ユニット３５か或いは無毒化ユニット３６のいずれかの方向に（切換弁３７を用いて）変更すると共にアルカリ性側の再生ポンプ３４により輸送されるアルカリ性とされた透析液の流れる方向を、無毒化ユニット３６か或いは無毒化ユニット３５のいずれかの方向に（切換弁３８を用いて）変更するようにされている。切換弁３７及び３８は、無毒化ユニット３５及び３６のそれぞれが一度に再生ポンプ３３及び３４のいずれか一方からの流体を受け取るように、流れの方向を例えば３０分〜６０分毎に変化させる。しかしながら、使用する酸及び適用する機構に従い、流れの方向を１分〜６０分毎に変化させてもよい。切換えは、自動的に行うこともできるし、ユーザーにより個別に行うこともできる。１分〜１０分毎、好ましくは１分〜５分毎の方向の変更が、ある種の用途で好ましい場合もある。
ろ過の種類により、沈殿した物質が、無毒化ユニット３５及び３６の細孔を塞ぐことにより、無毒化ユニット３５及び３６の閉塞が発生することがある。これを避けるために、無毒化ユニット３５及び３６を交互に用いる。１周期（例えば３０分間）に酸性無毒化ユニットであった無毒化ユニットを次の周期（例えば３０分間）にアルカリ性流路において使用する。これは、沈殿していた物質が溶解され、ろ過及び透析のいずれかにより高濃度の前記沈殿物質が除去されることを意味する。これにより、前記無毒化ユニットの長期に亘る連続使用も可能になる。
無毒化ユニット３５及び３６の切換えは、例えば手動で行うこともできるし、電気的に制御される弁機構によって行うこともできる。切換えは、流体回路の様々な位置で行うことができ、無毒化ユニット３５及び３６のすぐ上流で行うことが最も好ましい。温度制御ユニット５３及び５４は前記回路中に位置させてもよいし、温度制御ユニット５３及び５４が無毒化ユニットに作用する切換機構に含まれるように位置させてもよいし、また、前記回路中に位置させつつ前記切換機構に含まれるように位置させてもよい。例えば酸性とされた透析流体の方向の変更は、無毒化ユニット３５及び３６における酸性とされた流体の方向の変更と共に行うことができる。しかしながら、前記温度制御ユニット５３及び５４における例えば酸性とされた透析流体の方向の変更と、前記無毒化ユニット３５及び３６における酸性とされた透析液の流れの方向の変更とを、独立して行うこともできる。切換機構に前記温度制御ユニットを含めることにより、温度制御ユニット５３及び５４を、アルカリ性とされた透析流体及び酸性とされた透析流体のいずれかに独占的に接触させていた場合に（特に該ユニットでの温度に起因して）生じることがあったアルブミンなど担体物質の沈殿物の蓄積を、両ユニットが確実に回避できるようになる。
無毒化ユニット３５及び３６からの流体及び毒素を除去するために、前記システムは、前記無毒化ユニット３５及び３６から放出流体４１及び４２を除去する２つのろ液ポンプ３９及び４０を含む。種類の異なる液の量を釣り合わせるために、前記システムは、添加した酸２９、添加した塩基３１、及び放出流体４１及び４２の液量を常時測定するようにされた、複数の目盛４３〜４６を含んでいてもよい。
無毒化ユニット３５及び３６の下流で、１つの無毒化ユニットの流出で得られる再生酸性とされた透析液の流れと他方の無毒化ユニットの流出で得られる再生アルカリ性とされた透析液の流れを合流させる。前記酸性化液流と前記アルカリ化液流を合流させることにより、前記酸及び前記塩基の相互の中和をもたらし、ｐＨ６〜ｐＨ８の生理学的範囲のｐＨを有する再生透析液の流れを生じさせる。この再生透析液を透析器１２Ａ及び１２Ｂへ供給することができる。温度制御ユニットを、透析液が透析器１２Ａ及び１２Ｂへと流れる前の透析液回路中に設けてもよい。これにより、リサイクルされた透析流体の温度を、透析器１２Ａ及び１２Ｂの膜で血液と接触させるために必要とされる温度に調節することが可能になる。
酸性流路２７及びアルカリ性流路２８には、その共役塩基或いは共役酸がヒト体内において元来存在しているイオンである酸或いは塩基を添加することが好ましい。このようにして、確実に、前記透析液の酸性化流と前記透析液のアルカリ化流を合流させて得られる再生透析液が非生理学的物質を含有しないようにする。
無毒化ユニット３５及び３６の上流の塩基性側及び酸性側に配置したセンサ４７〜５０を経由して、ｐＨ、温度、電気伝導度などの透析液の種々のシステムパラメータをモニターする。酸性流路２７においては、センサ４７が酸添加前のシステムパラメータをモニターし、センサ４８が酸添加後のシステムパラメータを測定する。また、アルカリ性流路２８においては、センサ４９が塩基添加前のシステムパラメータをモニターし、センサ５０が塩基添加後のシステムパラメータを測定する。
前記システムは、無毒化ユニット３５及び３６の放出流路に更なるセンサユニット５１及び５２を有してもよい。前記センサユニット５１及び５２は、ｐＨ、温度、電気伝導度などのシステムパラメータをモニターするようにされている。
流路２７及び２８のそれぞれにおいて、毒素の除去を向上させるために、透析液中の遊離毒素の濃度を少なくとも一時的に増大させる加工工程を更に有してもよい。これらの加工工程は、例えば以下の工程の１つ以上を含んでいてもよい。即ち、透析液を加熱或いは冷却する工程、波動エネルギーを透析液に照射する工程、透析液の塩含量を変化させる工程、及び除去する毒素に結合する透析可能物質を添加する工程である。
図２Ａに示す実施形態においては、流路２７及び２８のそれぞれは、各温度制御ユニット５３及び５４を含む。例えば、透析液を加熱することは、タンパク質結合型毒素と担体物質との間の結合を弱めるのに役に立つ場合がある。加熱は、例えば、液を充填させた管系を直接加熱する、或いはマイクロ波及び赤外線のいずれかを照射することにより行うことができる。或いは、温度制御ユニットが透析液を冷却するようにされていてもよい。透析流体の温度を変化させることで、溶液中の遊離毒素の濃度を上昇させて毒素の除去を促進させる。
毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を変化させるための他の可能な加工工程は、透析液に波動エネルギーを照射することである。例えば、波動エネルギーを照射するための装置として、超音波装置が使用できる。他の適切な装置としては、例えば、可視光波、紫外波、赤外線波、電波、及びマイクロ波などを発生するのに適した装置などが挙げられる。
毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を変化させるための他の可能な加工工程は、透析液の塩含量を変化させることである。塩濃度を変化させることで、除去される毒素の可溶化を促進することができる。更に、塩濃度の変化は、リサイクルされた担体物質の毒素に対する結合力を復元させるためにも使用できる。担体物質の結合力を改善するために、尿素の添加が必要な場合もある。
毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を変化させるための他の可能な加工工程は、除去される毒素に結合するようにされた透析可能化合物を透析液に添加することである。使用できる結合化合物は、低分子量／中分子量の透析可能化合物であって、除去される物質に対して強い親和性を有することを特徴とする化合物である。好ましい化合物の例としては、ビリルビンに結合するカフェイン、銅イオン或いは鉄イオンなどの金属陽イオンに結合する通常使用されるキレート剤、例えば、ペニシラミン、トリエチン、デフェロキサミン、プレフェリプロン（ｐｒｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）、ＨＢＥＤ、ビタミンＣ、ＢＡＬ、ＤＭＰＳ、及びＤＭＳＡなどを挙げることができる。
図２Ｂは、透析システムの他の実施形態を示す。この透析システムは２つの透析器５４Ａ及び５４Ｂを有する血液回路５３を含む。透析器５４Ａ及び５４Ｂのそれぞれは、血液区画、透析液区画、これら区画を仕切る半透膜５５Ａ、５５Ｂを含む。透析器５４Ａ及び５４Ｂは、流体工学的に並列に連結される。患者からの血液は、血液ポンプ５６により透析器５４Ａ及び５４Ｂの血液区画中に汲み上げられる。
図２Ｂの実施形態は、再生透析液を貯留するための透析液貯留部５７を含む。透析液貯留部５７からの透析液は、第１の透析液ポンプ５８により、透析器５４Ａ及び５４Ｂの透析液区画に汲み上げられる。電解質及び他の重要な物質の濃度を所望の濃度にするために、補充流体５９及び６０を透析液に、それぞれポンプ６１及び６２を経由して供給してもよい。透析器５４Ａ及び５４Ｂの透析液区画を通した後、患者由来の流体を含む透析液を、第２の透析液ポンプ６３で透析液貯留部５７に供給する。
前記透析液貯留部５７から、透析液を透析液再生ユニット６４へと流す。透析液再生ユニット６４の内部構成は、図２Ａに示される透析液再生ユニット１９の内部構成と同一である。前記透析液再生ユニット６４は、流体工学的に並列に連結される２つの流路、即ち、酸性流路及びアルカリ性流路を含む。それぞれの流路は、無毒化ユニットを含む。
図２Ｂに示す実施形態においては、透析液貯留部５７に貯留される透析流体を再生するために、独立した透析液再生回路６５が設けられる。透析液再生回路６５（第３の回路）は、血液洗浄回路から切り離されている。前記血液洗浄回路は、血液回路５３（第１回路）及び透析液回路（第２回路）を含む。透析液再生回路を透析液回路から独立させることにより、流れ、温度、ｐＨなどのシステムパラメータを、２つの異なる工程において要求されるシステムパラメータにそれぞれ独立して調節することができる。例えば、血液洗浄工程での透析液の流速を、１５０ｍＬ／ｍｉｎ〜２，０００ｍＬ／ｍｉｎに調節する一方で、再生工程での透析液の流速は、２５０ｍＬ／ｍｉｎ〜５，０００ｍＬ／ｍｉｎ、好ましくは１，０００ｍＬ／ｍｉｎ〜２，０００ｍＬ／ｍｉｎに調節することができる。透析液貯留部により前記２回路を分離することは有用である。これは、透析液再生ユニットにおける透析液は、患者の血液に大きなダメージを与えるであろう非生理的なｐＨ及び温度を有するためである。透析液貯留部５７中に貯留される透析流体の洗浄は、連続的な動作及び断続的な動作のいずれでも行うことができる。
１ 動脈血側ライン
２ 透析器
３ 前希釈流体
４ 後希釈流体
５ 静脈血側ライン
６ 透析液再生回路
７，８ 流体
９ 補充流体
１１ 血液回路
１２Ａ，１２Ｂ 透析器
１３Ａ，１３Ｂ 半透膜
１４ 血液ポンプ
１５ 前希釈流体
１６ 前希釈ポンプ
１７ 後希釈流体
１８ 後希釈ポンプ
１９ 透析液再生ユニット
２０ 第１の透析液ポンプ
２１，２２ 補充流体
２３，２４ ポンプ
２５ 第２の透析液ポンプ
２７ 酸性流路
２８ アルカリ性流路
２９ 酸性溶液
３０ 酸ポンプ
３１ アルカリ性溶液
３２ 塩基ポンプ
３３，３４ 再生ポンプ
３５，３６ 無毒化ユニット
３７，３８ 切換弁
３９，４０ ろ液ポンプ
４１，４２ 放出流体
４３，４４，４５，４６ 目盛
４７，４８，４９，５０ センサ
５１，５２ センサユニット
５３，５４ 温度制御ユニット
５４Ａ，５４Ｂ 透析器
５５Ａ，５５Ｂ 半透膜
５６ 血液ポンプ
５７ 透析液貯留部
５８ 第１の透析液ポンプ
５９，６０ 補充流体
６１，６２ ポンプ
６３ 第２の透析液ポンプ
６４ 透析液再生ユニット
６５ 独立した透析液再生回路

Claims (37)

  1. 担体物質を含有する透析液を再生するための透析液再生ユニット（１９、６４）であって、
    第１の流路（２７）と、
    前記第１の流路（２７）と平行に延在する第２の流路（２８）と、を含み、
    前記第１の流路（２７）が、
    前記第１の流路（２７）を流れる前記透析液に酸性流体（２９）を添加するようにされた第１の供給ユニットと、
    前記第１の供給ユニットの下流に位置し、前記第１の流路（２７）を流れる酸性とされた前記透析液から毒素を除去するようにされた無毒化ユニットと、を含み、
    前記第２の流路（２８）が、
    前記第２の流路（２８）を流れる前記透析液にアルカリ性流体（３１）を添加するようにされた第２の供給ユニットと、
    前記第２供給ユニットの下流に位置し、前記第２の流路（２８）を流れるアルカリ性とされた前記透析液から毒素を除去するようにされた更なる無毒化ユニットと、を含むことを特徴とする透析液再生ユニット。
  2. 第１の供給ユニットにより添加される酸性流体が塩酸、硫酸、及び酢酸の少なくとも１つを含む、請求項１に記載の透析液再生ユニット。
  3. 第２の供給ユニットにより添加されるアルカリ性流体が水酸化ナトリウム溶液及び水酸化カリウム溶液の少なくとも１つを含む、請求項１から２のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  4. 第１の供給ユニットが、第１の流路の透析液のｐＨを１〜７の間に調節するようにされている、請求項１から３のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  5. 第２の供給ユニットが、第２の流路の透析液のｐＨを７〜１３の間に調節するようにされている、請求項１から４のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  6. 第１の流路の透析液のｐＨを低下させることにより、毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を、前記透析液中の毒素の少なくとも幾つかについて遊離毒素側に傾けて、前記透析液中の遊離毒素の濃度を増大させる、請求項１から５のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  7. 無毒化ユニットが、前記遊離毒素の少なくとも一部を除去するようにされている、請求項６に記載の透析液再生ユニット。
  8. 第２の流路の透析液のｐＨを上昇させることにより、毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を、前記透析液中の毒素の少なくとも幾つかについて遊離毒素側に傾けて、前記透析液中の遊離毒素の濃度を増大させる、請求項１から６のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  9. 更なる無毒化ユニットが、前記遊離毒素の少なくとも一部を除去するようにされている、請求項８に記載の透析液再生ユニット。
  10. 第１の流路及び第２の流路の少なくとも１つが無毒化ユニットの上流に温度制御ユニットを有し、前記温度制御ユニットが透析液の温度を上昇或いは低下させるようにされている、請求項１から９のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  11. 透析液の温度を変化させること、例えば温度を上昇させることにより、毒素−担体複合体の遊離毒素及び遊離担体物質に対する濃度比を、前記透析液中の毒素の少なくとも幾つかについて遊離毒素側に傾けて、前記透析液中の遊離毒素の濃度を増大させる、請求項１０に記載の透析液再生ユニット。
  12. 毒素が、代謝産物、ビリルビン、胆汁酸、薬物、電解質、ホルモン、脂質、ビタミン、フェノール、硫酸塩、微量元素、無機物、及び気体の１種以上を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  13. 担体物質が、アルブミン、ヒト血清アルブミン、動物性アルブミン、遺伝子組換アルブミン、グロブリン、及びリポタンパク質などのタンパク質；炭素粒子グリコシド；核酸（及びその誘導体）；脂肪酸；脂肪；炭素分子；ナノ粒子；形状記憶プラスチック；形状記憶金属；樹脂；植物２次物質及び天然源由来の他の複合化合物；炭水化物及びポリマーなどの合成化合物、のうちの１種以上を含む、請求項１から１２のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  14. 無毒化ユニット及び更なる無毒化ユニットが、再生透析器、限外ろ過装置、及び透析ろ過装置のいずれかである、請求項１から１３のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  15. 無毒化ユニット及び更なる無毒化ユニットがそれぞれ、ろ過ポンプと、各無毒化ユニットから放出流体を引抜くようにされた放出導管とを含む、請求項１から１４のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  16. 第１の流路が前記第１の流路を通して透析液を汲み上げるようにされた第１のポンプを有し、第２の流路が前記第２の流路を通して透析液を汲み上げるようにされた第２のポンプを有し、前記第１のポンプ及び前記第２のポンプは相互に独立に動作する、請求項１から１５のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  17. 第１の流路により供給される酸性とされた透析液と第２の流路により供給されるアルカリ性とされた透析液とを合流させる、請求項１から１６のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  18. 第１の流路により供給される酸性とされた透析液と第２の流路により供給されるアルカリ性とされた透析液とを合流させるときに、前記酸性とされた透析液と前記アルカリ性とされた透析液が少なくとも一部を相互に中和する、請求項１から１７のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  19. 第１の流路により供給される酸性とされた透析液と第２の流路により供給されるアルカリ性とされた透析液とを合流させることにより、ｐＨ６〜ｐＨ８を有する再生透析液の流れを得る、請求項１から１８のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  20. 再生透析液の流れのｐＨを測定するようにされた少なくとも１個のセンサユニットを更に含む、請求項１９に記載の透析液再生ユニット。
  21. 透析液再生システムが複数の切換弁を含む、請求項１から２０のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  22. 第１の動作段階では、第１の無毒化ユニットが第１の流路に含まれ、第２の無毒化ユニットが第２の流路に含まれるように切換弁を設定し、第２の動作段階では、第２の無毒化ユニットが第１の流路に含まれ、第１の無毒化ユニットが第２の流路に含まれるように切換弁を設定する、請求項２１に記載の透析液再生ユニット。
  23. 酸性とされた透析液が第１の無毒化ユニットと第２の無毒化ユニットに交互に供給され、アルカリ性とされた透析液が第２の無毒化ユニットと第１の無毒化ユニットに交互に供給されるように切換弁を動作させる、請求項２１から２２のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  24. 切換弁を定期的に切換える、請求項２１から２３のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  25. 切換弁を、一定時間毎に自動的に切換える、請求項２１から２４のいずれかに記載の透析液再生ユニット。
  26. 生物学的流体回路（１１、５３）、
    透析液回路、
    少なくとも１個の透析器（１２Ａ、１２Ｂ、５４Ａ、５４Ｂ）、及び
    請求項１から２５のいずれかに記載の透析液再生ユニット（１９、６４）を含むことを特徴とする透析システム。
  27. 生物学的流体が血液及び血漿のいずれかである、請求項２６に記載の透析システム。
  28. 請求項２６から２７のいずれかに記載の透析システムにおいて、透析液回路の一部である透析液貯留部を更に含み、透析液再生ユニットが、前記透析液貯留部から透析液を引抜き、前記透析液を再生し、再生された前記透析液を前記透析液貯留部に再度供給するようにされている透析システム。
  29. 請求項２８に記載の透析システムにおいて、前記透析液再生ユニットが、独立した透析液再生回路の一部である透析システム。
  30. 再生ユニットが連続的な動作及び断続的な動作のいずれかで透析液を再生するようにされている、請求項２８から２９のいずれかに記載の透析システム。
  31. 透析液再生ユニットが透析液回路の中に一体化されている、請求項２６から２７のいずれかに記載の透析システム。
  32. 透析器が、生物学的流体回路の一部である生物学的流体区画と、透析液回路の一部である透析液区画と、前記生物学的流体区画と前記透析液区画を分離する半透膜とを含む、請求項２６から３１のいずれかに記載の透析システム。
  33. 補充流体を生物学的流体及び透析液のいずれかに供給するようにされている補充ユニットを更に含む、請求項２６から３２のいずれかに記載の透析システム。
  34. 補充流体が電解質、栄養素、及び緩衝液の１種以上を含む、請求項３３に記載の透析システム。
  35. 担体物質を含有する透析液を再生するための方法（ただし、血液透析の際に前記透析液を再生する方法を除く。）であって、
    透析液の流れを第１の流れと第２の流れに分割する工程と、
    前記透析液の第１の流れに酸性流体（２９）を添加する工程と、
    酸性とされた前記透析液の第１の流れに対してろ過、透析、沈殿処理、及び透析ろ過のいずれかを行うことによって毒素を除去する工程と、
    前記透析液の第２の流れにアルカリ性流体（３１）を添加する工程と、
    アルカリ性とされた前記透析液の第２の流れに対してろ過、透析、沈殿処理、及び透析ろ過のいずれかを行うことによって毒素を除去する工程と、
    前記第１の透析液の流れと前記第２の透析液の流れを合流させる工程と、を含むことを特徴とする方法。
  36. 酸性とされた透析液の流れが第１の無毒化ユニット及び第２の無毒化ユニットに交互に供給され、アルカリ性とされた透析液の流れが第２の無毒化ユニット及び第１の無毒化ユニットに交互に供給されるように、定期的に複数の切換弁を切換える工程を更に含む、請求項３５に記載の方法。
  37. 酸性とされた透析液の温度を制御する工程、
    酸性化による沈殿により毒素を除去する工程、
    アルカリ性とされた透析液の温度を制御する工程、及び
    アルカリ化による沈殿により毒素を除去する工程、のうちの１以上の工程を更に含む、請求項３５から３６のいずれかに記載の方法。
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