JP5156882B2 - Hla−a2腫瘍関連抗原ペプチドおよび組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、腫瘍関連抗原に対する免疫応答を追跡するために、または特に1つ以上のペプチドが組合わされと時、免疫系の細胞部分を刺激する癌ワクチンを作成するために使用することができるペプチドを提供する。具体例では組成物は、HLA-A2および/またはHLA-A2サブタイプの少なくとも1つの対立遺伝子を有する個体の腫瘍に対する免疫応答を仲介する。かかる組成物は、一般にA2組成物(またはそれらの組合せ)と呼ぶ。
本発明は、以下の説明を参照することによりさらによく理解される。
本明細書で使用される頭字語は以下の通りである:
APC:抗原提示細胞
CD3:汎T細胞マーカー
CD4:ヘルパーTリンパ球マーカー
CD8:細胞障害性Tリンパ球マーカー
CEA:癌胎児性抗原(例えば配列番号363を参照)
CTL:細胞障害性Tリンパ球
DC:樹状細胞。DCは、B型肝炎ウイルスから得られるモデルペプチドに特異的なCTL株からサイトカイン放出を刺激することにより強力な抗原提示細胞として機能する。HBVペプチドエピトープでエクスビボでパルスしたDCを使用したインビボ実験は、投薬経験の無いマウスへの投与後にインビボでCTL免疫応答を刺激した。
DLT:用量限定性毒性、治療に関連する有害事象
DMSO:ジメチルスルホキシド
ELISA:酵素結合免疫吸着測定法
E:T:エフェクター:標的比
G-CSF:顆粒球コロニー刺激因子
GM-CSF:顆粒球マクロファージ(単核細胞)コロニー刺激因子
HBV:B型肝炎ウイルス
HER2/neu:腫瘍関連抗原:c-erB-2は同義語である(例えば、配列番号12参照)
HLA:ヒト白血球抗原
HLA-DR:ヒト白血球抗原クラスII
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
HTC:ヘルパーT細胞
HTL:ヘルパーTリンパ球、ヘルパーT細胞と同義語
ID:本体
IFNγ:インターフェロンガンマ
IL-4:インターロイキン-4
IV:静脈内
IU30%:100:1(E:T)比で標的細胞集団の30%の溶解を引き起こすのに必要な106個のエフェクター細胞の細胞毒性
MAb:モノクローナル抗体
MAGE:黒色腫抗原(例えば、MAGE2とMAGE3についてはそれぞれ配列番号13と14を参照)
MLR:混合リンパ球反応
MNC:単核細胞
PB:末梢血
PBMC:末梢血単核細胞
ProGP(登録商標):プロゲニポエチン(登録商標)産物(サール(Searle)、セントルイス、ミズーリ州)、キメラflt3/G-CSF受容体アゴニスト
SC:皮下
S.E.M.:平均の標準誤差
QD:1日1回投与
TAA:腫瘍関連抗原
TNF:腫瘍壊死因子
WBC:白血球
A2エピトープと類似体。ある例では本発明は、エピトープおよび/またはおよび/または類似体を含むかまたはこれらからなる単離されたペプチドに関する。ある例では本発明は、かかるペプチドをコードする単離されたポリヌクレオチドに関する。
本明細書に記載のように、HLA多型性の程度が大きいことは、治療薬および診断薬を開発へのエピトープベースのアプローチで考慮すべき重要な要素である。この要素を解決するために、好ましくは高または中親和性で複数のHLA分子に結合することができるペプチドの同定を包含するエピトープ選択が使用され、最も好ましくはこれらのエピトープは高または中親和性で2つ以上の対立遺伝子特異的HLA分子に結合する。しかし、ある例では、ある組成物中のすべてのエピトープが、単一のHLAスーパータイプまたは単一のHLA分子に結合することが好ましい。
単一アミノ酸置換抗原類似体と内因性結合した自然に処理されるペプチドの配列決定の研究を通して、HLA分子への対立遺伝子特異的結合に必要な決定的に重要な残基が同定されている。ペプチド中のこれらの残基の存在は、結合の確率とHLA分子との結合およびその結合親和性に相関する。
対立遺伝子特異的HLA-A2.1分子(例えば、Falkら、Nature 351:290-296 (1991);Huntら、Science 255:1261-1263 (1992);Parkerら、J. Immunol. 149:3580-3587 (1992);Ruppertら、Cell 74:929-937 (1993))の1次アンカー特異性とHLA-A2と-A28とのと交差反応性結合が記載される。(例えば、関連データの総説についてはFruciら、Human Immunol. 38:187-192 (1993);Tanigakiら、Human Immunol. 39:152162 (1994);del Guercioら、J. Immunol. 154:685-693 (1995);Kastら、J. Immunol. 152:3904-3912 (1994)参照)。これらの1次アンカー残基はHLA-A2スーパーモチーフを画定し、これは、ペプチドリガンド中に存在する時、いくつかの異なるHLA-A2と-A28分子に結合する能力に対応する。HLA-A2スーパーモチーフは、2位に1次アンカー残基としてL、I、V、M、A、T、またはQを有し、エピトープのC末端位置に1次アンカー残基としてL、I、V、M、A、またはTを有するペプチドリガンドを含む。
9残基ペプチドの2位に1次アンカー残基としてLまたはM、C末端位置に1次アンカー残基としてLまたはVのペプチドリガンド中の存在により、HLA-A*0201モチーフを測定し(例えば、Falkら、Nature 351:290-296 (1991)参照)、さらに9アミノ酸ペプチドの2位にIをC末端位置(例えば、Huntら、Science 255:1261-1263 March 6, 1992;Parkerら、J. Immunol. 149:3580-3587 (1992)参照)とデカマーペプチドの10位にIまたはAを含むことがわかった。A*0201対立遺伝子特異的モチーフはまた、2位に1次アンカー残基としてV、A、TまたはQを、そしてエピトープのC末端位置に1次アンカー残基としてMまたはTをさらに含むことが、本発明により決定された(例えば、Kastら、J. Immunol. 152:3904-3912, 1994参照)。
HLAクラスIIペプチドエピトープスーパーモチーフおよびモチーフの1次および2次アンカー残基は、米国特許第5,736,142号、5,679,640号および6,413,935号;同時係属出願(標題、汎DR結合ペプチドを使用する免疫応答の改変)米国特許出願第09/709,774号(2000年11月8日出願)と09/707,738号(2000年11月8日出願);およびPCT公報WO95/07707号とWO97/26784号に要約される。
一般にCTLとHTL応答は、必ずしもすべての可能なエピトープに対応していない。むしろこれらはいくつかの「免疫優性」決定基に限定されている(Zinkernagelら、Adv. Immunol. 27:5159, 1979;Benninkら、J. Exp. Med. 168:19351939;Rawleら、J. Immunol. 146:3977-3984, 1991)。免疫優性(Benacerrafら、Science 175:273-279, 1972)は、あるエピトープが特定のHLAタンパク質に選択的に結合する能力(決定基選択理論)(Vitielloら、J. Immunol.131:1635, 1983);Rosenthalら、Nature 267:156-158, 1977)、または既存のTCR(T細胞受容体)特異性により選択的に認識される能力(レパートリー理論)(Klein, J. 「免疫学、自己/非自己区別(IMMUNOLOGY, THE SCIENCE OF SELFNONSELF DISCRIMINATION)」、ジョンワイリーアンドサンズ(John Wiley and Sons)、ニューヨーク、270-310頁、1982)により説明される。追加の因子(ほとんどプロセシング事象に連結している)が、厳密な免疫原性を超えて、多くの可能な決定基のいずれが免疫優性として提示されるかを決めるのに主要な役割を果たすことができることが証明されている(Sercarzか、Annu. Rev. Immuno. 11:729-766, 1993)。
HLA結合ペプチドがいったん同定されると、これらはT細胞応答を誘発する能力について試験することができる。モチーフを有するペプチドの調製と評価は、例えばPCT公報WO94/20127号とWO94/03205号に記載されている。簡単に説明すると、特定の抗原からのエピトープを含むペプチドが合成され、関連HLAタンパク質に結合する能力について試験される。これらの測定法は、放射性ヨード化参照ペプチドの結合と比較して、精製したHLAクラスI分子へのペプチド結合を評価する。あるいは空のクラスI分子(すなわち、結合したペプチドが無い細胞表面HLA分子)を発現する細胞は、免疫蛍光染色とフローマイクロ蛍光測定法によりペプチド結合について評価される。ペプチド結合を評価するために使用される他の測定法には、ペプチド依存性クラスIアセンブリー測定法、および/またはペプチド競合によるCTL認識阻害がある。代表的には500nMまたはそれ以下の親和性を有するHLAクラスI分子に結合するペプチドは、感染または免疫個体からのCTLの標的として機能する能力について、ならびに病原性に関連する選択された標的細胞と反応することができるCTL集団を生成する1次インビトロまたはインビボCTL応答を誘導する能力について、さらに評価される。
複数のエピトープの同時送達を可能にする多くの異なるアプローチが利用できる。複数のエピトープをコードする核酸は本発明の有用な例である;別個のエピトープまたは多エピトープ性ペプチドをコードすることができる。ミニ遺伝子中に含まれるエピトープは、好ましくは前記セクションに示したガイドラインに従って選択される。ミニ遺伝子中に含まれるアミノ酸配列の例には以下がある:HLAクラスIエピトープ、HLAクラスIIエピトープ、ユビキチン化シグナル配列、および/または標的細胞、例えば得られるペプチドの小胞体中への移動を促進する小胞体(ER)シグナル配列。
免疫学的有効量の本発明の1つ以上のペプチドまたはポリヌクレオチドを含有するワクチンは、本発明のさらなる例である。ペプチドは種々の手段または調製物中で送達することができ、まとめて「ワクチン」組成物と呼ぶ。かかるワクチン組成物および/または投与法は、例えば裸のDNA、PVPで調製したDNA、陽イオン性脂質調製物中のDNA;リポペプチド(例えば、Vitiello, A.ら、J. Clin. Invest. 95:341, 1995)、例えばポリ(DL-ラクチド-co-グリコリド)(「PLG」)微小球中に封入されたDNAまたはペプチド(例えば、Eldridgeら、Molec. Immunol. 28:287-294, 1991;Alonsoら、Vaccine 12:299-306, 1994;Jonesら、Vaccine 13:675-681, 1995);免疫刺激複合体中に含有されるペプチド成分(ISCOM)(例えば、Takahashiら、Nature 344:873-875, 1990;Huら、Clin Exp Immunol. 113:235-243, 1998);複数の抗原ペプチド系(MAP)(例えば、Tam, J.P., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5409-5413, 1988;Tam, J.P., J. Immunol. Methods 196:17-32, 1996);ウイルス、細菌、または真菌送達ベクター(Perkus, M.E.ら、「ワクチン開発の考え方(Concepts in vaccine development)」中、Kaufmann, S.H.E.編、379頁、1996;Chakrabarti, S.ら、Nature 320:535, 1986;Hu, S.L.ら、Nature 320:537, 1986;Kieny, M.-P.ら、AIDS Bio/Technology 4:790, 1986;Top, F.H.ら、J. Infect. Dis. 124:148, 1971;Chanda, P.K.ら、Virology 175:535, 1990);ウイルスまたは合成起源の粒子(例えば、Kofler, N.ら、J. Immunol. Methods 192:25, 1996;Eldridge, J.H.ら、Sem. Hematol. 30:16, 1993;Falo, L.D., Jr.ら、Nature Med. 7:649, 1995);アジュバント(例えば、不完全フロイントアジュバント)(Warren, H.S., Vogel, F.R.とChedid, L.A. Annu. Rev. Immuno. 4:369, 1986;Gupta, R.K.ら、Vaccine 11:293, 1993);リポソーム(Reddy, R.ら、J. Immunol. 148:1585, 1992;Rock, K.L., Immunol. Today 17:131, 1996);または、粒子吸収cDNA(Ulmer, J.B.ら、Science 259:1745, 1993;Robinson, H.L., Hunt, L.A.とWebster, R.G., Vaccine 11:957, 1993;Shiver, J.W.ら、「ワクチン開発の考え方(Concepts in vaccine development)」中、Kaufmann, S.H.E.編、423頁、1996;Cease, K.B.とBerzofsky, J.A., Annu. Rev. Immunol. 12:923, 1994、およびEldridge, J.H.ら、Sem. Hematol. 30:16, 1993)がある。毒素標的化送達法(受容体介在ターゲティングとしても知られている)、例えばアバントイムノセラピューティクス社(Avant Immunotherapeutics, Inc.)(ニーダム(Needham)、マサチューセッツ州)またはストレスタンパク質(例えばHSP96(ストレスジンバイオテクノロジーズ社(Stressgen Biotechnologies Corp.)、ビクトリア、BC、カナダ)に結合したものも使用することができる。
1)投与することにより、TAA発現腫瘍の予防またはクリアランスと相関することが観察されている免疫応答を模倣する、エピトープおよび/または類似体が選択される。HLAクラスIについてこれは一般に、少なくとも1つのTAAからの3〜4個のエピトープおよび/または類似体を含む。
2)免疫原性と相関することが確立された必要な結合親和性を有するエピトープおよび/または類似体が選択される:HLAクラスIについて500nMまたはそれ以下のIC50、クラスIIについて1000nMまたはそれ以下のIC50。HLAクラスIについて、200nMまたはそれ以下のIC50を有するペプチドを選択することが好ましく、これは、免疫応答の誘導のみでなく、インビトロの腫瘍細胞死滅にも相関すると考えられているためである。HLA A1とA24について、IC50が100nMまたはそれ以下のペプチドを選択することが好ましい。
3)広い人口をカバーするために、スーパーモチーフを有するエピトープおよび/または類似体、または対立遺伝子特異的モチーフを有するエピトープおよび/または類似体が選択される。一般に、少なくとも80%の人口をカバーすることが好ましい。モンテカルロ解析(当該分野で公知の統計的評価)を使用して、人口カバー率を評価することができる。
4)癌関連抗原について、患者は天然のエピトープに対する寛容が出現しているため、エピトープの代わりにまたは以外に、類似体を選択することが好ましい。
5)特に関連するものは「ネステッドエピトープ(nested epitope)」である。ネステッドエピトープは、あるペプチド配列で少なくとも2つのエピトープが重複する時に起きる。例えばネステッドエピトープは、重複する複数のエピトープを含有する領域からの抗原の断片、または別のものに完全に包含される1つのエピトープでもよく、例えばA2ペプチドMAGE3.159とMAGE3.160はネステッドである。「超越(transcendent)ネステッドエピトープ」は、その中にHLAクラスIとHLAクラスIIエピトープの両方を有するペプチドである。ネステッドエピトープを提供する時、提供する配列当たり最大数のエピトープを有する配列を提供することが好ましい。好ましくはペプチド中のアミノ末端エピトープのアミノ末端およびカルボキシル末端エピトープ中のカルボキシル末端より長いペプチドを提供することは避ける。ネステッドエピトープを含む配列を提供する時、病原性または他の有害な生物学的性質を持たないことを確実にするために、配列を評価することが重要である。これは、感染性生物に関するワクチンについて特に重要である。
6)複数のエピトープまたはポリヌクレオチド(例えばミニ遺伝子)を有するタンパク質が作成される場合、目的は、目的のエピトープを含む最も小さいペプチドを作成することである。この原理は、ネステッドエピトープを含むペプチドを選択する時、同じではなくても同様である。しかし複数のエピトープを含む人工的ペプチドでは、サイズを最小にする目的は、ポリエピトープタンパク質中のエピトープの間のスペーサー配列を組み込む必要性に対してバランスさせることである。スペーサーアミノ酸残基は、ジャンクションエピトープ(標的抗原上に存在しない、免疫系により認識されるエピトープ)を避けるか、またはエピトープ間の切断を促進するように導入することができ、こうしてエピトープ提示を増強する。受容者は非天然のエピトープに対する免疫応答を生じることがあるため、一般にジャンクションエピトープは避けられる。特に注意するのは「優性エピトープ」であるジャンクションエピトープである。優性エピトープは、他のエピトープに対する免疫応答が小さくなるかまたは抑制されるような、激しい応答を引き起こすことがある。
ある例では、本発明の組成物に、細胞障害性Tリンパ球をプライムする少なくとも1つの成分を含めることが好ましい。ウイルス抗原に対してインビボでCTLをプライムできる物質として、脂質が同定されている。例えばパルミチン酸残基は、リジン残基のε-およびα-アミノ基に結合することができ、次に免疫原性ペプチドに結合される。1つ以上の結合成分、例えばGly、Gly-Gly-、Ser、Ser-Ser-などが使用される。次に脂質化ペプチドは、ミセルまたは粒子中で直接リポソーム中に取り込まれるか、またはアジュバント(例えば不完全フロイントアジュバント)中で乳化されて投与される。好適な免疫原性組成物は、免疫原性ペプチドのアミノ末端に加えられる結合成分(例えばSer-Ser-)を介して、リジンのε-およびα-アミノ基に結合したパルミチン酸を含む。
本発明のワクチン組成物の例は、患者血液からのPBMCまたはそこから単離されるDCへのエピトープ担持ポリペプチドのカクテルのエクスビボ投与を含む。例えばプロゲニポエチン(Progenipoietin)(登録商標)(モンサント(Monsant)、セントルイス、ミズーリ州)またはGM-CSF/IL-4のようなDCの採取を促進する薬剤を使用することができる。DCをペプチドでパルス後、および患者に再注入する前に、DCを洗浄して非結合ペプチドを除去する。この例ではワクチンは、その表面上にHLA分子中のパルスペプチドエピトープを提示するペプチド−パルスDCを含む。
本発明のある例では、HLAクラスIとクラスII結合ペプチドは、免疫応答を評価するための試薬として使用することができる。好ましくは診断、予防、および同様の用途でエピトープおよび/または類似体を選択する時、以下の原理が使用される。可能な原理は、すでに記載された結合親和性があること、および/またはペプチドのHLA-モチーフ/スーパーモチーフが患者のHLA型に一致することを含む。
本発明のペプチドとポリヌクレオチド(その組成物を含む)は、疾患を治療および/または予防するために、哺乳動物特にヒトへの投与に有用である。ある例では、本発明のペプチド、ポリヌクレオチド、またはワクチン組成物(ペプチドまたは核酸)は、1つ以上のTAAの発現に関連する悪性腫瘍を有する患者に、またはTAA関連疾患に罹りやすいかまたは発症するリスクのある個体に、投与される。投与するとTAAに対する免疫応答が誘発され、こうして患者自身の免疫応答能力が増強される。治療用途では、ペプチドおよび/または核酸組成物は、TAA発現細胞に対する有効な免疫応答を誘発するのに、従って症状および/または合併症を治療、停止、または遅らすのに充分な量で患者に投与される。これを行うのに充分な量は「治療的有効量」として定義される。この使用に有効な量は、例えば投与される具体的な組成物、投与方法、治療される疾患の段階と重症度、患者の体重と全身的健康状態、および担当医師の判断に依存する。
本発明のペプチドと核酸組成物は、ワクチン投与の説明書とともにキットの形で提供することができる。代表的にはキットは本発明の所望の組成物を、好ましくは単位投与型の容器と投与説明書とともに含む。例えばキットは、容器中に樹状細胞(あらかじめ本発明のペプチドに暴露され現在これを提示する)のようなAPCを、好ましくは単位投与型で投与説明書とともに含む。別のキットは、容器中に本発明の所望の核酸とともにミニ遺伝子構築体を、好ましくは単位投与型で投与説明書とともに含む。IL-2またはIL-12のようなリンホカインもまたキット中に含まれる。好ましい他のキット成分には、例えば無菌シリンジ、追加免疫用量、および他の所望の賦形剤がある。
腫瘍関連抗原の選択
A2サブタイプは集団中に広く(39〜49%)発現されているため、このファミリーの分子に結合するペプチドは、ペプチドベースのワクチンの妥当な基礎となる。A2ワクチンはHLA-A2分子を発現する患者を標的とするが、このアプローチは、追加の対立遺伝子またはそのスーパータイプ群に結合するペプチドを含むように容易に拡大することができる(例えば、米国仮特許出願第60/432,017号(2002年12月10日出願);これは参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる)。
CTL誘導の増強のためのヘルパーエピトープとしてのパドレ(PADRE)(登録商標)分子
長期に続くCTL応答の誘導のためには、HTL活性が決定的に重要であるという証拠が増えている(Livingstonら、J. Immunol. 162:3088-3095 (1999);Walterら、New Engl. J. Med. 333:1038-1044 (1995);Huら、J. Exp. Med. 177:1681-1690 (1993))。従ってHLAクラスII分子に結合しHTLを刺激する1つ以上のペプチドが本発明で使用される。従ってワクチンの好適例は、ヘルパーT細胞を刺激するように設計された方法でほとんどのDR分子を標的とする普遍的ヘルパーT細胞エピトープ(HTL)からの分子を含む。例えば式aKXVAAZTLKAAa(ここで「X」はシクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン、またはチロシンであり;「Z」はトリプトファン、チロシン、ヒスチジンまたはアスパラギンであり;「a」はD-アラニンまたはL-アラニンである)(配列番号42)を有するPanDR結合エピトープペプチドが、HLAのタイプにかかわらず、ほとんどのHLA-DR対立遺伝子に結合し、ほとんどの個体からのTヘルパーリンパ球の応答を刺激することがわかっている。
ProGP由来DCの機能的能力
本発明のワクチンの1つの例は、樹状細胞(DC)を介して送達される本発明のエピトープ担持ポリペプチドを含む。従ってDCを、インビトロとインビボの免疫機能測定法により評価した。これらの測定法は、CTLハイブリドーマおよびCTL細胞株の刺激とCTLのインビボ活性化を含む。
ProGP動員DCをProGP処理C57Bl/6マウスの末梢血(PB)と脾臓から精製して、抗原を提示し細胞性免疫応答を誘発する能力を評価した。簡単に説明すると、CD11c特異抗体(ミルテニイバイオテク(Miltenyi Biotec)、オーボーン(Auburn)、カリホルニア州)で被覆した磁性ビーズを用いる陽性選択法を使用して、総WBCと脾臓からDCを精製した。比較のために、未処理C57Bl/6マウスからの骨髄細胞をGM-CSFとIL-4の標準カクテル(アールアンドディーシステムズ(R & D Systems)、ミネアポリス、ミネソタ州)とともに7〜8日間培養して、エクスビボ拡張DCを作成した(Mayordomoら、Nature Med. 1:1297-1302 (1995))。最近の研究は、エクスビボ拡張DC集団が、抗腫瘍免疫応答を刺激する能力を有する有効な抗原提示細胞を含有することを証明している(Celluzziら、J. Exp. Med. 83:283-287 (1996))。
CTL細胞株を刺激するProGP作成DCの能力を、ウイルス由来エピトープと対応するエピトープ応答性CTL細胞株を使用してインビトロで証明した。ヒトHLA-A2.1を発現するトランスジェニックマウスをProGPで処理した。これらのマウスから単離した脾臓DCを、B型肝炎ウイルスから得られたペプチドエピトープ(HBV Pol455)でパルスし、次に、IFNγを産生することによりHBV Pol455エピトープ/HLA-A2.1複合体に応答するCTL細胞株とインキュベートした。ProGP由来脾臓DCがHBV Pol455エピトープを提示する能力は、2つの陽性対照(GM-CSFとIL-4拡張DC培養物、または精製脾臓B細胞)集団より大きかった(図1B)。他の抗原提示細胞に対するProGP由来細胞の応答曲線中の左シフトは、レスポンダー細胞株による最大IFNγ放出を刺激するのに、ProGP由来細胞はより少ないエピトープでよいことを証明する。
ペプチドパルスProGP由来DCはインビボのCTL応答を促進する
インビボでCTL応答を刺激するエクスビボペプチドパルスDCの能力もまた、HLA-A2.1トランスジェニックマウスモデルを使用して評価した。GM-CSFとIL-4で拡張後のProGP処理動物からのDCまたは骨髄細胞由来の対照DCを、HBV Pol455CTLエピトープでエクスビボでパルスし、洗浄し、かかるマウスに注射(静脈内)した。免疫の7日後に、脾臓を取り出し、DCとCTLを含有する脾臓細胞を、HBV Pol455ペプチドの存在下でインビトロで2回再刺激した。再刺激した脾臓細胞培養物の3つの独立した培養物のCTL活性を、ペプチド有りまたは無しでパルスした51Cr標識標的細胞を溶解するCTLの能力を測定することにより評価した。エピトープパルスProGP由来DCならびにエピトープパルスGM-CSF/IL-4 DCで免疫した動物で、激しいCTL応答が発生した(図1)。これに対して、モックパルスしたProGP作成DC(ペプチド無し)は、CTL誘導の証拠を示さなかった。これらのデータは、ProGP処理マウスから得られるDCはエクスビボでエピトープでパルスすることができ、インビボで特異的CTL応答を誘導するのに使用できることを確認する。すなわちこれらのデータは、ProGP由来DCが、ヒトMHCクラスI分子を示すモデルでCTL応答を促進するという原理を支持する。
樹状細胞単離、パルス、試験、および投与
ワクチン接種の好適な方法を本明細書に記載する。簡単に説明すると、患者をProGPで処理して、DCを拡張し循環中に動員する。当該分野で公知の方法に従って測定したDC動員がピークの日に、患者に白血球アフェレーシス(Leukapheresis)を行う(約15L法、充分な単核細胞を採取するのに必要ならおそらく1回繰り返す)。マイクロフィルターを介して単核細胞生成物を本発明のペプチドと混合する(無菌ペプチドを使用するなら、この混合プロトコールは必要無い)。インキュベートし洗浄して増粘剤非結合ペプチドを除去後、細胞生成物ワクチン例を低温保存溶液(最終的10%DMSO)に再懸濁し、複数のワクチン接種追加免疫が関与するプロトコールについて、アリコートに分ける。パルスした単核細胞産物を凍結し、造血幹細胞用に認められた方法に従って保存する。
ProGPの投与と白血球アフェレーシスによる単核細胞の採取
患者を毎日皮下注射によりProGPを投与する(用量とスケジュールは標準的医学的方法に従って決定した)。白血球アフェレーシスの前の晩に、大口径のアフェレーシスカテーテルの静脈内アクセスが充分かどうかについて、患者はアフェレーシス医師または看護婦/技師により評価される。末梢の静脈アクセスがアフェレーシス用の高速の血流を維持するのに不充分であると見なされる場合は、適切な医療/手術者が中央の静脈カテーテル(鼠蹊部、鎖骨下部、または内部頚静脈部位)を挿入することができる。予測されたピークDC動員の日に、白血球アフェレーシス(約3血液容量、または15リットル)を、例えばコベスペクトラ(Cobe Spectra)またはフェンウォール(Fenwal)CS3000(流速≧35mL/分)で行って単核細胞を得る。白血球アフェレーシス産物中のDCの数を、アフェレーシス産物から無菌的に採取した1mlの試料中の免疫表現型lin-/HLA-DR+/CD11c+とlin-/HLA-DR+/CD123+を有する単核細胞をフローサイトメトリー計数により推定する。血液適用産物中の顆粒球とリンパ球の数は、自動サイトメトリー(CBC/差動)により推定する。CBC/差動は、白血球アフェレーシス操作の直後に10日間毎日行って、ヘマトポエチン処理とアフェレーシスの血液活性の消失を追跡する。
樹状細胞パルス化操作
白血球アフェレーシス産物から遠心分離と上清の採取により血漿を取り出す。遠心分離ペレットからの細胞を、1%ヒト血清アルブミン(HSA)補足OptiMEM培地に107 DC/mlの密度で100mlまで再懸濁する。
抗原提示細胞、本発明のペプチドに対応する長期刺激T細胞またはT細胞ハイブリドーマは、ワクチンのペプチド試薬をヒト細胞とインキュベートするのに最適な方法を決定するのに使用される。パルス化試験は、以下の細胞供給源の1つ以上を使用して行われる:ProGP処理HLA-A2.1トランスジェニックマウスからの精製DC;HLA-A2を発現するヒト腫瘍細胞株;ProGP処理患者からの末梢血単核細胞;および/または末梢血単核細胞をGM-CSFとIL-4でエクスビボ培養後に正常なヒトHLA-A1志願者から得られるDC。
細胞単離法と細胞数
ワクチンペプチドの濃度
付属試薬を除去するための洗浄条件
パルス後操作(再懸濁、凍結)
DC産物からのペプチド除去の確認試験
ペプチド試薬でパルス化後、患者のDCを数回洗浄して過剰のペプチドを除去した後、細胞を患者に注入して戻す。本発明のワクチンのこの例では、洗浄法が非結合ペプチドを除去する。従って、患者がペプチドに全身性に暴露されることは無いかまたは無視できる。本発明の別のワクチンは、患者への本発明のペプチドの直接投与、本発明の1つ以上のペプチドを含むマルチエピトープポリペプチドの投与、ミニ遺伝子構築体もしくはウイルスベクターの使用によるペプチドをコードする核酸の型のペプチドの投与を含む。
DCをペプチドとインキュベート後、細胞を複数回容量の洗浄バッファーで洗浄する。最後の洗浄液のアリコートを非極性固相抽出カートリッジに入れ、洗浄して試料の塩含量を減らす。緩衝液中に含有されるペプチドは抽出カートリッジから溶出され、蒸発乾固される。次に試料を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)移動相中で復元し、ポリマーベースのHPLCカラムに注入し、逆相勾配溶出クロマトグラフィーを使用して溶出する。残存ペプチドは、質量スペクトル装置を使用して、ペプチドがHPLCカラムから出る時に各ペプチドのプロトン化分子イオンを追跡する。アナライト対内部標準物質の応答比の面積を標準曲線中の標準物質について得られた面積と比較して、ペプチドを定量する。
DC産物からのトリフルオロ酢酸除去の確認試験
具体例では、0.1%トリフルオロ酢酸(TFA)を使用してペプチド試薬が調製される。残存ペプチドを除去するために開発された洗浄法は、残存TFAも除去する。
DC放出試験
本体
白血球アフェレーシス産物中のDCの数は、アフェレーシス産物から無菌的に採取した1mlの試料中の免疫表現型lin-/HLA-DR+/CD11c+とlin-/HLA-DR+/CD123+を有する単核細胞をフローサイトメトリー計数により推定する。株マーカーCD3、CD14、CD16、CD19、CD20、CD56に対する抗体のカクテルを使用することにより、lin-細胞は、Tリンパ球、Bリンパ球、および顆粒球を排除する。
単核細胞の生存活性は、パルス化と洗浄後、定温保存中に懸濁前に、トリパンブルー色素排除により評価される。一般に細胞産物が50%を超えるトリパンブルー陽性細胞を含有するなら、その産物は患者に投与されない。
定温保存剤中の細胞懸濁液を、グラム染色と日常的な臨床細菌および真菌培養/感受性試験により微生物汚染について調べる。細菌または真菌汚染について試験結果が陽性である場合(重大な汚染を暗示)、その産物は注入されない。例えばグラム染色が陰性なら、培養/感受性試験の結果を待つ間、産物は最初のワクチン接種に注入してもよい。もし注入した汚染物質が臨床的に原因と思われる感染の適切な兆候を患者が示すなら、担当医師の判断で培養結果に基づく抗生物質治療法が開始される。
患者のワクチン接種
好適例では、凍結パルス樹状細胞産物のアリコートを液体窒素フリーザーから取り出し、注入部位へ輸送中は液体窒素含有断熱容器中で凍結させておく。37℃の水浴に浸漬して静かに攪拌して、産物を融解する。融解直後、細胞懸濁液を静脈内ラインを介して重力またはシリンジポンプで注入する。あるいはワクチンは、例えば皮下、皮内、または筋肉内に注射して投与する。注入/注射の前、注入中5分間隔で、次に注入/注射後1時間は15分間隔で、患者の生命徴候を追跡する。
A2スーパーモチーフ/モチーフ担持ペプチドの同定
充分解析された腫瘍抗原(MAGE-2/3、HER-2/neu、p53、およびCEA)から得られる9つのCTLエピトープを、3工程プロセスでワクチンのために選択した:1)HLA-A2スーパータイプ分子に結合する確率が高いモチーフ含有ペプチドを同定するための1次タンパク質配列のコンピューターモチーフ分析;2)モチーフ含有ペプチドのA2サブタイプ対立遺伝子へのMHC結合親和性の直接測定;および3)CTL誘導のための高親和性MHC結合ペプチドの免疫原性試験。MHC結合親和性またはT細胞受容体(TCR)相互作用を増強する主要なアミノ酸残基を代用することにより、類似体が作成された。
HLA-A2スーパータイプファミリーの5つの対立遺伝子のMHC分子に結合する可能性が最も高いペプチドを予測するために、CEA、MAGE-2/3、HER-2/neu、およびp53の1次アミノ酸配列について、コンピューターベースのモチーフとアルゴリズム検索を行った(表4と6)(Sette, A.とJ. Sidney、J. Immunogenetics 50:201-212 (1999))。次に、モチーフとアルゴリズム陽性ペプチドを合成し、精製したHLA-A2.1(ヒトで最も高頻度に発現される分子)ならびにHLA-A2スーパータイプファミリーの他のMHC分子への結合について試験した。
弱い免疫原性エピトープに対する寛容を破壊しCTL誘導を改良するために、低MHC結合活性を有する腫瘍関連ペプチドを修飾して、部分最適MHC相互作用アンカー残基を最低モチーフ関連残基で置換することによりその結合を増強させた(Kawashima, I.ら、Hum. Immunol. 59:1-14 (1998):Parkhurst, M.R.ら、J. Immunol. 157:2539-2548 (1996))。このアンカー残基を「固定」する方策は、多くの腫瘍と感染症エピトープについて記載されており、これらの類似体は、野生型エピトープと比較してインビボ免疫原性の上昇(Kawashima, I.ら、Hum. Immunol. 59:1-14 (1998):Vierboom, M.P.ら、J. Immunother. 21:399-408 (1998))(MHC結合の上昇と相関している知見(Parkhurst, M.R.ら、J. Immunol. 157:2539-2548 (1996))を証明した。固定アンカー類似体の疾患関連性は、より強いCTL応答のみではなく、腫瘍細胞上に発現されている天然の野生型エピトープに対して交差反応するCTLも誘導する能力により証明されている(Kawashima, I.ら、Hum. Immunol. 59:1-14 (1998);Vierboom, M.P.ら、J. Immunother. 21:399-408 (1998);Sarobe, P.ら、J. Clin. Invest. 102:1239-1248 (1998))。さらに重要なことは、IL-2治療法と併用した固定アンカーエピトープで免疫した黒色腫患者で、大きな腫瘍退縮が観察されている(Rosenberg, S.A.ら、Nat. Med. 4:321-327 (1998))。
第2の方策は、CTL誘導に対して完了された力価を有する類似体を作成するために使用した。これらの類似体は野生型エピトープより強い応答を誘導することが証明されているため、TCR接触残基に影響を与えるアミノ酸置換を既知のCTLエピトープに導入した(Zaremba, S.ら、Cancer Res. 57:4570-4577 (1997);Zugel, U.R.ら、J. Immunol. 161:1705-1709 (1998);Rivoltini, L.P.ら、Cancer Res. 59:301-306 (1999);Slansky, J.E.ら、Immunity 13:529-538 (2000))。野生型エピトープと比較してヘテロクリティック類似体により刺激されたT細胞応答は、応答強度の上昇ならびにTCR結合活性(avidity)の上昇の両方に現れ(Zugel, U.R.ら、J. Immunol. 161:1705-1709 (1998);Rivoltini, L.P.ら、Cancer Res. 59:301-306 (1999);Slansky, J.E.ら、Immunity 13:529-538 (2000);Tangri, S.ら、J. Exp. Med. 194:833-846 (2001))、後者がヘテロクリシティ(heteroclicity)の可能な機構であると考えられる(Slansky, J.E.ら、Immunity 13:529-538 (2000))。
ワクチンエピトープとワクチンの免疫原性
上記したようにワクチン候補を測定するためのエピトープスクリーニングプロセス中に、TAAからの個々のエピトープを、HLA-A2.1個体から得られたヒトPBMCからインビトロでCTLを誘導する能力について試験した。このワクチン用に選択されたすべてのエピトープは、インビトロでCTLを生成し、生成されたCTLは腫瘍細胞株上に発現された野生型エピトープを認識できることが証明された(Keogh, E.ら、J. Immunol. 167:787-796 (2001);Kawashima, I.ら、Hum. Immunol. 59:1-14 (1998);Zarembaら、Cancer Res. 57:4570-4577 (1997))。これらの観察結果は、ヒトに投与された時のワクチンエピトープの免疫原性の可能性を支持し、癌患者中の腫瘍関連エピトープでプライムすることができる前駆体CTLの存在のさらなる証拠を提供する。結果はさらに、9つのワクチンエピトープのほとんどに対する想起またはワクチン接種後CTL応答を証明する他の実験室から得られたデータにより支持される(Lustgarten, J.ら、Hum. Immunol. 52:109-118 (1997);Knutson, K.L.ら、J. Clin. Invest. 107:477-484 (2001);zum Buschenfelde, C.M.ら、J. Immunol. 165:4133-4140 (2000);Chikamatsu, K.ら、Clin. Cancer Res. 5:1281-1288 (1999);Rongcum, Y.ら、J. Immunol. 163:1037-1044 (1999);Visseren, M.J.ら、Int J Cancer 73:125-130 (1997);Peterson, T.R.ら、Scand. J Immunol. 53:357-364 (2001);Theobald, M.ら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92:11993-11997 (1995))。
HLA-A2.1/Kbマウス中の免疫薬理学的研究
EP-2101は、結腸癌および肺癌細胞上に広く発現されている4つのTAA(CEA、p53、HER-2/neu、およびMAGE-2/3)から得られる9つのペプチドエピトープに対してCTL応答を誘導するように設計された免疫療法ワクチンである。TAAは、腫瘍細胞で過剰発現されている自己タンパク質であるため、EP-2101による治療応答の誘導は、自己エピトープに対するCTL寛容の破壊と限定されたが有効なCTL応答の誘導を必要とすることがあり、これは、同じTAAの低レベルを発現する正常な組織に対する重症の免疫病理を誘発することなく、腫瘍細胞を特異的に排除する。EP-2101の前臨床解析は、ワクチン中のいくつかの野生型および類似体TAAエピトープに対してHLA-A2.1/Kbトランスジェニックマウスで、程度の大きい広いCTL応答が得られたため、ワクチンは実際に免疫原性であることを示した(実施例13を参照)。
臨床治験
EP-2101は、癌患者でアジュバント療法として使用される治療用ペプチドワクチンである。このワクチンは、結腸癌および非小細胞肺癌(NSCLC)でしばしば過剰発現している癌胎児性抗原(CEA)、p53、ヒト表皮受容体-2/神経(HER-2/neu)および黒色腫抗原2と3(MAGE-2/3)、腫瘍関連抗原(TAA)に対して細胞障害性Tリンパ球(CTL)を誘導するために患者に投与するように設計される。これらの4つの解析されたTAAに対するCTL応答を誘導することの臨床的目的は、手術、化学療法または放射線照射後の癌の再発を遅延または予防することである。
1. 複数の充分解析されたTAAから得られる規定された最適長さのCTLエピトープ;
2. 高いHLA結合親和性と、腫瘍細胞株を認識するCTLを誘導する証明された能力とを有するエピトープ;
3. 臨床的応答と相関する応答をヒトで誘導することが証明された、野生型配列と2つのタイプの類似体(固定アンカー類似体とヘテロクリティック類似体)の混合物であるエピトープ;
4. ヒトでヘルパー応答を誘導することが証明されている、合理的に設計された非自己ヘルパーT細胞パドレ(PADRE)(登録商標)エピトープ;
5. 多くの臨床試験で許容される安全性と力価を示しているヒトで使用のために充分解析されたアジュバントである不完全フロイントアジュバントに似たミネラル油アジュバントであるモンタニド(Montanide)(登録商標)ISA51(Weber, J.S.ら、J. Immunother. 22:431-440 (1999);Lee, P.ら、J Clin. Oncol. 19:3836-3847 (2001);Cornier, J.N.ら、Cancer J Sci. Am. 3:37-44 (1997);Wang, F.ら、Clin. Cancer Res. 5:2756-2765 (1999);Muderspach, L.ら、Clin. Cancer Res. 6:3406-3416 (2000);Ressing, M.E.ら、J. Immunother. 23:255-266 (2000);Yamschchikov, G.V.ら、Int J Cancer 92:703-711 (2001);Rosenberg, S.A.ら、J. Immunol. 163:1690-1695 (1999))。
EP-2101は、CTL応答を刺激する4つのTAAから得られた9つのペプチドエピトープとパドレ(PADRE)(登録商標)普遍的ヘルパーT細胞エピトープとからなる免疫治療的ワクチンである。10個のペプチドは、ワクチンの安全性と免疫原性を評価するためにNSCLCと結腸癌患者に投与されるモンタニド(Montanide)(登録商標)ISA51アジュバントとのエマルジョンで調製される。患者を治療するのに適切なワクチン用量についての指針は、ペプチド/モンタニド(Montanide)(登録商標)ISA51ワクチンの投与後に、CTLと臨床応答ならびにワクチン安全性が報告された以前の臨床治験の報告により提供される(Weber, J.S.ら、J. Immunother. 22:431-440 (1999);Lee, P.ら、J Clin. Oncol. 19:3836-3847 (2001);Cornier, J.N.ら、Cancer J Sci. Am. 3:37-44 (1997);Wang, F.ら、Clin. Cancer Res. 5:2756-2765 (1999);Muderspach, L.ら、Clin. Cancer Res. 6:3406-3416 (2000);Ressing, M.E.ら、J. Immunother. 23:255-266 (2000);Yamschchikov, G.V.ら、Int J Cancer 92:703-711 (2001);Rosenberg, S.A.ら、J. Immunol. 163:1690-1695 (1999))。
各ペプチドのアミノ酸配列を表1に示す。
EP-2101は、モンタニド(Montanide)(登録商標)ISA51アジュバント中で1:1で調製された、各0.5mg/mlの濃度の10個のペプチドエピトープの無菌で保存剤を含まないエマルジョンで、ゴム栓付ガラスバイアルに充填したものである。このペプチドは、固相ペプチド合成用の標準的BocまたはFmoc化学を使用して、適切な樹脂で出発し標準的方法により精製して合成した。このアジュバントは、不完全フロイントアジュバントに似たミネラル油アジュバントであり、セピック社(Seppic, Inc.)(フェアフィールド(Fairfield)、ニュージャージー州)により製造され販売されている。EP-2101は無菌条件下で製造される。ペプチドは3つの異なる溶媒に溶解され、無菌ろ過され、プールされ、次にアジュバント中に制御条件下でホモジナイズして乳化される。
EP-2101は皮下注射用に設計される。このワクチンは、1ml注射として3週間毎に全部で6回注射される。各注射の総ペプチド用量は5.0mgである(0.5mgの各ペプチド)。
ペプチドは固相合成法を使用して調製される。簡単に説明すると、フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)および/またはtert-ブチルオキシカルボニル(Boc)基を、合成時のアミノ酸残基の保護基として使用する。ペプチドは適切な樹脂上で作成される。
溶解性試験をペプチドについて行い、溶解性は目に見える粒子の無い清澄な溶液であるとして定義される(表15)。生理学的pHで10個のペプチドのうち6個のみが可溶性であった(1013.08、1243.08、1295.03、1323.06、1350.01、および1352.03)。従って、ペプチドをジメチルスルホキシド(DMSO)以外に種々の水性酸性溶液および水性塩基性溶液中で2〜5mg/mlで試験した。
表16は、薬剤物質の規格を示す。
EP-2101の成分と定量的組成を表17に示す。
薬剤の製造に使用される成分を表18に列挙する。
バルク薬剤を図5に示すように調製した。バルク薬剤は、各3つの溶媒中の個々のペプチドの溶解度とプールしたペプチドの溶解度に基づいて、3つの溶液(表15と19)中に調製される。簡単に説明すると、無菌処理を可能にするために、10個のペプチドを酸性溶液(0.1875M 酢酸)、塩基性溶液(0.1M 水酸化ナトリウム)、または有機溶媒DMSOに溶解する。これらの3つのペプチド含有プールをろ過滅菌する。無菌条件下で、これら3つのペプチドプールを合わせ、緩衝化し、pHを調整し、次にモンタニド(Montanide)(登録商標)ISA51アジュバントとともに温度制御条件下でホモジナイズして、製剤を形成する。次に製剤(安定な1:1(w:w)エマルジョン)を2mlのガラスバイアルに充填し、2〜8℃で保存する。
表20と21は、それぞれEP-2101バルク薬剤と製剤の規格を記載する。
EP-2101製剤中のすべてのペプチド成分の濃度はRP-HPLCにより測定した(条件は表22に示す)。エマルジョンの一定量をDMSO中の0.1% TFA溶液と混合して2層混合物を作成する。DMSO以外の溶媒を使用してHPLC分析用の清澄で均一な溶液を生成する試みは、うまく行かなかった。上記2相混合物のサンプリングは、シリンジまたはピペットを上部ミネラル油層から下のDMSO層に挿入して行う。HPLC用の唯一の試料はDMSO層(ここではペプチドは可溶性である)から取る。HPLCクロマトグラフィーにより、各ペプチドの顕著なクロマトグラフィーピークが得られ、これは積分して検量線と比較すると、EP-2101製剤中の個々のペプチドの濃度が得られる。試料の2相性のために、全試料容量の推定と試料の移動について変動がある。次に、試料調製と取り扱いの複雑さのために、ペプチド濃度の測定において異常に大きな誤差(最大30%)が観察された。大きな変動は、大きな分解産物の生成や試料の他の異常な物理的変化によるものでもなかったため、これは、試料調製と取り扱いの結果であると推測された。このため、放出と安定性基準として、目的濃度の±50%の規格を設定した。試料取り扱いを改善し、2相性のミネラル油−DMSO混合物を簡便化する試みは、放出と安定性規格を小さくすることを主目的として現在進行中である。
EP-2101は合成CTLとHTLペプチドエピトープからなる。ペプチド含量と完全性は、上記分析法(例えば、HPLC、粘度、および粒子サイズ分析)を使用して、物理的/カテーテル性状解析により正確に測定することができる。さらに製剤の全体的力価を評価する方法も開発されている。
力価測定法の詳細な説明
薬剤の力価を評価するために、キメラMHCクラスI分子(ここで、重鎖は、HLA-A2.1分子の第1および第2のドメイン、およびH-2Kb分子の第3のドメイン(膜貫通ドメイン)と細胞質ドメインからなる)を発現するトランスジェニックマウスでCTL応答を誘導するワクチンの能力を測定するための測定法を開発した。すでに、HLA-A2.1/Kbトランスジェニックマウスは、ヒトで免疫原性であることが知られているHLA-A2.1制限エピトープで免疫すると、エピトープの80%がCTL応答を誘導することが証明された(Wentworth, P.A.ら、Eur. J. Immunol. 26:97-101 (1996))。これらのデータは、HLA-A2.1制限エピトープからなるワクチンを用いて免疫して得られるCTL応答を定量するために、これらのマウスを使用することの妥当性を確認している。
詳細なプロトコール
マウス
HLA-A2.1/Kbトランスジェニックマウスは既に記載されている(Vitiello, A.ら、J. Exp. Med. 173:1007-1015 (1991))ように、C57/BL6バックグランドで作成したHLA-A2.1/Kbトランスジェニック株とBALB/cマウスとの交配のF1世代として作成した。
すべての細胞は10% FBS、4mM L-グルタミン、5×10-5 M 2-ME、0.5mM ピルビン酸ナトリウム、1×非必須アミノ酸残基、100μg/mlストレプトマイシンと100U/mlペニシリンを補足したHEPES(ライフテクノロジーズ(Life Technologies)、グランドアイランド、ニューヨーク州)を有するRPMI-1640培地(以後RPMI-10培地と呼ぶ)中で増殖させた。
エマルジョン調製のために、EP-2101ワクチン中の個々のペプチドを、適当な水性またはDMSO溶液で適当な濃度で凍結乾燥粉末から可溶化して、最終アジュバントエマルジョン中10、5または2.5mg/mlの総ペプチドを得た。異なる溶液、そこで調製された各ペプチド、および調製法を以下に記載する。
溶液1(酸性プール):ペプチドCEA.691H5、p53.149M2、MAGE-3.112I5とパドレ(PADRE)は0.1875M 酢酸中で可溶化した。CEA.691H5ペプチドは、まず2分間高速でボルテックス混合し、次に5〜10分間超音波処理した(35〜40℃)。他のペプチドを一度に加えて、1〜2分間ボルテックス混合して可溶化した。
溶液2(塩基性プール):ペプチドCEA.24V9、CEA.605D6、HER2.689、MAGE2.157、およびp53.139L2B3を0.1M NaOHで可溶化した。ペプチドは短時間のボルテックス混合(1〜2分間)して可溶化した。
溶液3(DMSO):ペプチドHER2.369V2V9は、DMSOでボルテックス混合(2分間)と加熱(35〜40℃)して可溶化した。
プール4(溶液1、2および3の組合せ):溶液1、2および3を4:5:1の比(v:v、例えばそれぞれ0.8:1:0.2)で組合せたか、または3.2:4:1(v:v、例えばそれぞれ0.8:1:0.25)で組合せると、一部のペプチドが沈降した。組合せたプールを62.5mMのリン酸ナトリウム(pH7)0.2mlで緩衝化し、0.5M NaOH(緩衝化と混合物の添加後、最終プール4の2.5ml当たり約178μl)でpH7に調整し、次に注射用水(WFI)で容量(2.5ml)を調整する。
HLA-A2.1/Kbトランスジェニックマウスを、EP-2101またはプラセボエマルジョンを50〜100μl/動物の注射容量で尾の基部に皮下投与して免疫した。免疫の11〜14日後、各実験群の動物を屠殺し、マウス脾臓のプールから単一の細胞懸濁液を調製した。次に脾臓細胞の個々の培養物(20〜25×106細胞/培養)をインビトロで25cm2の縦型フラスコ中でEP-2101中の個々のCTLエピトープで刺激した(10mlのRPMI-10培地中1μg/mlの最終ペプチド濃度;エピトープ1つ当たり二重または三重の培養物を確立した)。APCとして1〜1.25×107 放射線照射(4000rad)LPS活性化芽球を各培養物に加えた。LPS芽球は、未処理HLA-A2.1/Kbマウスからの脾臓細胞をインビトロで6.25μg/mlのLPS(シグマケミカル社(Sigma Chemical Co.)、セントルイス、ミズーリ州)と7μg/mlのデキストラン硫酸(500,000 分子量、17%イオウ;ファルマシアバイオプロセステクノロジー(Pharmacia Bioprocess Technology)、ウプサラ(Uppsala)、スエーデン)で37℃で3日間刺激して調製した。
培養開始の6日後、個々の培養物のCTL活性を、上記したように(McKinney, D.M.ら、J. Immunol. Methods 237:105 (2000))IFN-γインサイチュELISAにより測定した。簡単に説明すると、CTLエフェクター細胞(4×105)細胞を、96ウェルプレート(平底、捕捉抗IFN-γモノクローナル抗体で被覆されている)中の4〜6ウェルに加えた。次に細胞をRPMI-10培地で連続4倍希釈して、最終濃度391細胞/ウェルを達成した。Jurkat−A2.1/Kb腫瘍細胞(105/ウェル)を次に各ウェルに加えた。各重複測定(細胞は6または4ウェルの重複測定で入れた)のウェルの半分に、10μg/mlのCTLペプチドを入れ、残りのウェルに培地を入れた。一晩インキュベーション後、ウェルを洗浄し、2次ビオチン化抗IFN-γモノクローナル抗体、ストレプトアビジンペルオキシダーゼ、そして最後に基質で連続して処理して発色させてIFN-γ含量を測定した。吸光度を自動ELISAリーダーで測定し、標準曲線からIFN-γ濃度を外挿して、ペプチドの存在下または非存在下でCTLによりウェル当たりに放出されたIFN-γのpgを計算した。データは、McKinneyらが記載した方法(McKinney, D.M.ら、J. Immunol. Methods 237:105 (2000))により計算した分泌単位(SU)で表す。1分泌単位は、106個のエフェクター細胞による100pg/ウェルのIFN-γの放出として定義される。
EP-2101に得られたCTLまたはHTL応答を測定するためのELISPOT測定法を、既に記載されているプロトコール(Lewis, JJら、Int. J Cancer 87:391 (1998))に従って行った。簡単に説明すると、平底96ウェルニトロセルロースプレート(IP、ミリポア(Millipore))をIFN-γmAb(10μg/ml、R4-6A2、ファーミンゲン(PharMingen))を4℃で一晩インキュベートした。PBSで洗浄後、プレートをRPMI-10培地で37℃で1時間ブロックした。4×105のCD8+細胞またはCD4*細胞(EP-2101免疫脾臓細胞からミレテニイ単離システムで単離した)および5×104Jurkat細胞(CD8+細胞について)、または105γ放射線照射投薬経験の無い脾臓細胞(CD4+細胞、赤血球溶解緩衝液で処理)を各我々に加えた。ウェルに10μg/mlのCTLまたはHTLペプチドを入れて、EP-2101エピトープに対する応答の誘導についてまたは無関係のペプチドの同一の濃度について試験する。CD8 ELISPOT測定法についての無関係のペプチドは、HCVコア132ペプチド(DLMGYIPLV(配列番号17))とCD4 ELISPOT測定法についてHCV NS3.1253(GYKVLVLNPSVAATL(配列番号18))であった。インキュベーション後、プレートをPBS/0.05%ツイーン20で完全に洗浄し、各ウェルにビオチン化IFN-γ mAb(2μg/ml、コロニーXMG1.2、ファーミンゲン(PharMingen))を加えて、37℃で2〜4時間インキュベートした。PBS/0.05%ツイーン20で4回洗浄後、ベクタステイン(Vectastain)ABCペルオキシダーゼ(ベクタステインエリートキット(Vectastain Elite kit);ベクターラボラトリーズ社(Vector Laboratories, Inc.)、バーリンゲーム(Burlingame)、カリホルニア州、アメリカ合衆国)をウェルに加え、プレートを室温で1時間インキュベートした。プレートをPBS/0.05%ツイーン20で3回洗浄し、次にPBSで3回洗浄した。100μlのAEC溶液(シグマケミカル社(Sigma Chemical Co.))を加えてスポットを発色させた。4〜6時間後水道水で反応を停止させた。スポットをコンピューター支援画像分析により計数した(ツァイス(Zeiss)KS ELISPOTリーダー、ジェナ(Jena)、ドイツ)。スポットの数/106 cd8+細胞またはcd4+細胞を、(関連ペプチドに対するスポットの数)−(無関係の対照ペプチドによるスポットの数)×2.5として計算した。
Claims (10)
- 癌を治療又は予防するための組成物であって、
LLTFWNPPV(配列番号4)、
KVFGSLAFV(配列番号7)、
KLBPVQLWV(配列番号6)(但し、配列番号6において、「B」はα−アミノ酪酸又はシステインである。)、
SMPPPGTRV(配列番号5)、
YLSGADLNL(配列番号8)、
IMIGHLVGV(配列番号9)、
KVAEIVHFL(配列番号10)、
RLLQETELV(配列番号2)、
YLQLVFGIEV(配列番号3)、及び
aKXVAAWTLKAAa(配列番号1)(但し、配列番号1において、「a」はD−アラニン又はL−アラニンであり、「X」はシクロヘキシルアラニン、フェニルアラニン又はチロシンである。)を含む、前記組成物。 - 前記癌が、
a. 結腸癌;
b. 非小細胞肺癌(NSCLC);
c. 乳癌;
d. 卵巣癌;並びに
e. 頭及び/又は首の癌
からなる群より選択される、請求項1記載の組成物。 - アジュバントをさらに含む、請求項1又は2記載の組成物。
- 前記アジュバントがミネラル油アジュバントである、請求項3記載の組成物。
- 配列番号1において、最初の「a」がL−アラニンであり、最後の「a」がD−アラニンである、請求項1又は2記載の組成物。
- 配列番号1において、「a」がD−アラニンである、請求項1又は2記載の組成物。
- 配列番号1において、「X」がシクロヘキシルアラニンである、請求項1又は2記載の組成物。
- 配列番号1において、最初の「a」がL−アラニンであり、最後の「a」がD−アラニンであり、「X」がシクロヘキシルアラニンである、請求項1又は2記載の組成物。
- 配列番号1において、「a」がD−アラニンであり、「X」がシクロヘキシルアラニンである、請求項1又は2記載の組成物。
- 配列番号6において、「B」がα−アミノ酪酸である、請求項1又は2記載の組成物。
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