JP5140075B2 - 心臓血管有害事象を起こす危険性が高い患者を同定する方法 - Google Patents
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Description
本発明の一形態は、心臓血管有害事象を経験する危険性が高い患者を同定する方法であって、ここにおいて該患者は、アスピリンによる抗血小板治療を受けている。このような患者からの血小板を含むサンプルは、血小板凝集能亢進に関して評価され、さらにこのサンプル中の血小板凝集能亢進は、患者が有する心臓血管有害事象の危険性に関連する。
患者群:総数326人の各年代の患者(全員安定な心臓血管疾患を有しており、少なくとも7日間、アスピリンを325mg/日摂取していた)を研究した。326人の患者のうち315人が、経過観察が可能であった。この調査の焦点は、Gum等で定義されたように、視覚的な凝集を用いてアスピリン治療が有効であるとみなされた患者[0.5mg/mLのアラキドン酸<20%、および、10μMのADP<70%]だけに向けられた。これらの基準に基づき、299人の患者を本発明の研究に採用した。しかしながら、PFA−100試験を実施するのに十分な量の全血を有していた患者は、296人だけであった。この患者群の完全な詳細は、これまでに報告されている(Gum PA,Kottke−Marchant K,Poggio ED,Gurm H,Welsh PA,Brooks L,Sapp SK,Topol EJ.Profile and prevalence of aspirin resistance in patients with cardiovascular disease.Am J Cardiol. 2001;88:230〜5.Gum PA,Kottke−Marchant K,Welsh PA,White J,Topol EJ.A prospective,blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease.J Am Coll Cardiol. 2003;41:961〜5)。表1(以下)に、関連する人口統計学的な情報を示す。この研究は治験審査委員会によって承認されており、全ての患者はインフォームド・コンセントを受けた。上記の研究ではGum等による以前のデータベースを用いたが、本発明の方法および研究は、Gumでは開示もされていないし、または、示唆されてもいないことに留意することが重要である。
HSPAの基準:ROC解析によれば、CADP CTは、死亡、心筋梗塞または脳血管発作の複合エンドポイントと有意に相関していた(p<0.0001,図1)。ROC解析によって確立されたHSPAに関するカットオフは、90秒未満のCADP CTであった。
この研究は、アスピリン感受性患者の下位集団において特別にHSPAおよび臨床評価を評価するために、これまでROC解析を用いて評価されてこなかった結果に焦点を当てた。従って、明らかに治療のためにアスピリンを用いているにもかかわらず、患者は、それらのCADP CTが90秒未満の場合、その後の主要な有害事象を起こす高い危険性を顕著に示した。これは、全ての患者(アスピリン感受性、および、アスピリン耐性)がまとめて考慮される場合でも当てはまり、複合事象に関するRRは、2.88(95%C.I.:1.50−5.52)であり、死亡に関しては、5.32(95%C.I.:1.81〜15.66)(データ示さず)であった。加えて、多変量解析から、HSPAは、単にその他の危険因子の代理であるというよりむしろ、独立した死亡率の予測変数であることが裏付けられた。
抗血小板物質のアスピリンに対する応答を検出することは臨床的に重要であるが、根本的なADPに対する過敏症が、何人かの安定な心臓血管疾患を有する患者に存在しており、主要な不利な臨床的な事象に関するそれらの危険を有意に増加させているようである。HSPAは、アスピリン治療の影響を受けないようであり、CADPカートリッジを用いたPFA−100(登録商標)システムによって測定することができるADP依存性プロセスによって検出可能である。この研究は、意図的に、これまでに確立されているアラキドン酸およびADPによって誘導された血小板凝集能の基準によってアスピリン感受性と定義された患者だけに焦点を当てている。死亡、心筋梗塞または脳血管発作の不利な臨床的な事象に関して、平均して22ヶ月さらに継続調査した。CADP CTが90秒未満の患者(125/296=42.2%)の複合エンドポイントの割合は、19.2%(24/125)であり、一方で、CADP CTが90秒以上の患者(171/296=57.8%)のエンドポイントの割合は、5.3%(9/171)であった。CADP CTが90秒未満の患者の相対危険度(RR)は、CADP CTが90秒以上の患者と比較して、再発性の事象については3.65(95%C.I.:1.76〜7.57)であり、死亡事象については6.56(95%C.I:1.93〜22.35)であった。
Claims (18)
- 心臓血管有害事象を起こす危険性が高い患者を同定するためにサンプルを測定する方法であって、該患者は、アスピリンによる抗血小板治療を受けており、
(a)患者からの血小板を含むサンプルの血小板凝集能亢進を測定すること、ここにおいて患者はアスピリン感受性であり、アスピリン感受性患者は、アラキドン酸およびADPによって誘導される血小板凝集に基づく視覚的な凝集法によってアスピリン治療が有効であると判断された患者である、および、
(b)測定されたサンプル中の血小板凝集能亢進を、患者が有する心臓血管有害事象の危険性に関連づけること、ここにおいて測定された血小板凝集亢進は、予め決定された血小板凝集亢進と比較され、測定された血小板凝集亢進が予め決定された血小板凝集亢進よりも大きいことが、心臓血管有害事象に関する患者の危険性が高いことを示す、
を含む、上記方法。 - 工程(a)は、高剪断力による血小板機能検査を用いてサンプル中の血小板の機能を測定することによって行われる、請求項1に記載の方法。
- 血小板の機能は、血小板凝集刺激物質を用いた高剪断力による血小板機能検査によって測定される、請求項1に記載の方法。
- 血小板凝集刺激物質は、コラーゲン、リストセチン、アラキドン酸、セロトニン、アデノシン−5’−二リン酸塩、エピネフリン、およびトロンビン、並びにその組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の方法。
- 血小板凝集刺激物質は、コラーゲンおよびアデノシン−5’−二リン酸塩である、請求項4に記載の方法。
- サンプルを、それが開口部を含む膜と接触するように真空中で毛細管を通して吸い上げ、サンプル中の血小板を剪断力によって活性化し、開口部をブロックする血小板血栓が形成されるまでの時間を測定し、それを患者における心臓血管有害事象を起こす高い危険性
と関連付け、ここにおいて血小板血栓が形成されるまでの時間は予め決定された時間と比較され、血小板血栓が形成されるまでの時間が予め決定された時間よりも短いことは、心臓血管有害事象に関する患者の危険性が高いことを示す、請求項1に記載の方法。 - 膜は、血小板凝集刺激物質を含む、請求項6に記載の方法。
- 血小板凝集刺激物質は、コラーゲン、リストセチン、アラキドン酸、セロトニン、アデノシン−5’−二リン酸塩、エピネフリン、およびトロンビン、並びにその組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の方法。
- 血小板凝集刺激物質は、コラーゲンおよびアデノシン−5’−二リン酸塩である、請求項7に記載の方法。
- 血小板を含むサンプルは、全血である、請求項1に記載の方法。
- 抗血小板物質であるアスピリン治療を受けている患者において、心臓血管有害事象の危険を評価するためにサンプルを測定する方法であって、
(a)患者からの血小板を含むサンプルを、それが開口部を含む膜と接触するように真空中で毛細管を通して吸い上げ、サンプル中の血小板を剪断力によって活性化すること、ここにおいて膜は、血小板凝集刺激物質を含み、かつ、ここにおいて患者はアスピリン感受性であり、アスピリン感受性患者は、アラキドン酸およびADPによって誘導される血小板凝集に基づく視覚的な凝集法によってアスピリン治療が有効であると判断された患者である、
(b)膜の開口部をブロックする血小板血栓が形成されるまでの時間を測定すること、および、
(c)血小板血栓が形成されるまでの時間を、患者が有する心臓血管有害事象の危険性に関連付けること、ここにおいて血小板血栓が形成されるまでの時間は予め決定された時間と比較され、血小板血栓が形成されるまでの時間が予め決定された時間よりも短いことは、心臓血管有害事象に関する患者の危険性が高いことを示す、
を含む、上記方法。 - 血小板凝集刺激物質は、コラーゲン、リストセチン、アラキドン酸、セロトニン、アデノシン−5’−二リン酸塩、エピネフリン、およびトロンビン、並びにその組み合わせからなる群より選択される、請求項11に記載の方法。
- 血小板凝集刺激物質は、コラーゲンおよびアデノシン−5’−二リン酸塩である、請求項11に記載の方法。
- 血小板を含むサンプルは、全血である、請求項11に記載の方法。
- 血小板血栓が形成されるまでの時間を、予め決定された時間と比較した際に、血小板血栓が形成されるまでの時間が予め決定された時間よりも短い場合は、心臓血管有害事象に関する患者の危険性が高いことを示す、請求項11に記載の方法。
- 抗血小板物質であるアスピリン治療を受けている患者において、心臓血管有害事象の危険性を評価するためにサンプルを測定する方法であって、
(a)患者からの全血サンプルを、それが開口部を含む膜と接触するように真空中で毛細管を通して吸い上げ、サンプル中の血小板を剪断力によって活性化すること、ここにおいて膜は、血小板凝集刺激物質を含み、かつ、ここにおいて患者はアスピリン感受性であり、アスピリン感受性患者は、アラキドン酸およびADPによって誘導される血小板凝集に基づく視覚的な凝集法によってアスピリン治療が有効であると判断された患者である、
(b)膜の開口部をブロックする血小板血栓が形成されるまでの時間を測定すること、および、
(c)血小板血栓が形成されるまでの時間を、患者が有する心臓血管有害事象の危険性に関連付けること、
を含み、ここにおいて該血小板血栓が形成されるまでの時間を、予め決定された時間と比較し、血小板血栓が形成されるまでの時間が予め決定された時間よりも短い場合は、心臓血管有害事象に関する患者の危険性が高いことを示す、上記方法。 - 血小板凝集刺激物質は、コラーゲン、リストセチン、アラキドン酸、セロトニン、アデノシン−5’−二リン酸塩、エピネフリン、およびトロンビン、並びにその組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
- 血小板凝集刺激物質は、コラーゲンおよびアデノシン−5’−二リン酸塩である、請求項16に記載の方法。
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