JP5122281B2 - イソブチレンコポリマーを含む医療器具及び材料 - Google Patents

Description

（発明の分野）
本発明は、治療用作用物質を充填したイソブチレンコポリマーを含む医療器具に関する。本発明は又、治療用作用物質充填イソブチレンコポリマーを含む、生体適合性のある治療用作用物質送達用コポリマー材料にも関する。

（発明の背景）
周知の通り、ポリマーとは、１つ又は複数の鎖を含む分子であり、１つ又は複数の構成単位を複数コピー含む。一般的なポリマーの例はポリイソブチレン

（式中、ｎは整数であり、典型的には１０以上の整数であり、より典型的には１０、１００、１０００程度又はさらに多くの整数である）であり、このとき鎖の構成単位は、イソブチレンモノマー：

に対応する（すなわち、それは、イソブチレンモノマーの重合、この場合ではイソブチレンモノマーの付加重合から生じ、又は生じるようにみえる）。コポリマーとは、少なくとも２つの異なる構成単位を含むポリマーである。

ポリマーに基づく多数の医療器具が、身体への治療用作用物質の送達用に開発されてきた。いくつかの典型的な送達戦略に従って、治療用作用物質は、医療器具と結合しているポリマー運搬層内及び／又はポリマー障壁層下に供給される。医療器具が患者内の所望の位置に配置された後、治療用作用物質は、ポリマー運搬層及び／又は障壁層の性質に依存的な速度で医療器具から放出される。
植え込み可能な又は挿入可能な医療器具の製造において使用に適した材料は、典型的には非常に優れた生体適合性、押出性、弾力性、成形性、良好な繊維形成特性、抗張力、耐久性などのうち１つ又は複数の特性を示す。さらに、器具材料の物理的化学的特性は、治療用作用物質の最終的な放出速度の決定に重要な役割を果たし得る。

具体例として、ポリイソブチレン及びポリスチレンのブロックコポリマー、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Pinchukらに対する米国特許第６，５４５，０９７号に記載されているポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロックコポリマー（ＳＩＢＳコポリマー）は、植え込み可能な又は挿入可能な薬物放出医療器具における放出用ポリマーとして価値があることが証明されている。Pinchukらに記載のように、ＳＩＢＳコポリマー系からの、パクリタキセルなどの治療用作用物質の放出プロファイルの特性は、これらのポリマーが治療用作用物質を生体内で諸部位に供給する有効な薬物送達系であることを示すものである。

これらのコポリマーは、特に脈管構造内でのその優れた強度、生体安定性及び生体適合性のため、医療器具の適用に特に有用である。例えば、ＳＩＢＳコポリマーは、高い抗張力を示し、それはしばしば２，０００〜４，０００ｐｓｉ又はそれ以上であり、典型的なインビボ条件下での熱分解及び他の型の分解に抵抗する。これらの材料の脈管適合性を含めた生体適合性は、それらが引き起こす有害な組織反応が最小限である傾向がある（例えばそれはマクロファージ活性の低下によって測定される）ことによって示されている。さらに、これらのポリマーは一般に血液適合性があり、それは、冠動脈ステントの被覆として適用したときにそれらが小血管の血栓性閉塞を最小にする能力により示される。さらに、これらのポリマーは、ポリマーブロックの組合せに起因する、医療器具において求められる多数の興味深い物理的化学的特性を有する。

薬物放出医療器具で使用するポリマーが知られているが、医療器具の放出層として使用することができる新規のポリマー材料が必要とされ続けている。具体的には、ＳＩＢＳなど既知のブロックコポリマーの生体適合性、生体安定性及び物理的化学的特性に加えて、従来技術のＳＩＢＳブロックコポリマーで認められた突発的放出プロファイルの代わりに、治療用作用物質の直線的及び持続的放出などの放出層からの薬物放出特性の亢進をもたらすポリマーを提供すると有利となり得る。

（発明の要旨）
本発明は、従来技術のこれら及び他の課題を扱い、それは、一態様では、（ａ）基材と、（ｂ）基材を覆うように配置されるコポリマーを含む少なくとも１つのポリマー層とを含む医療器具を提供し、このときコポリマーは、（ｉ）イソブチレンモノマーと、（ｉｉ）少なくとも１つの高Ｔ_ｇモノマーとを含むポリマー鎖を含む。イソブチレンモノマー及び高Ｔ_ｇモノマーは、ランダムな、周期的な、統計的な又は勾配のある分布でポリマー鎖に組み込まれる。本発明は又、上記の医療器具を形成する方法をも提供し、その方法は、（ａ）（ｉ）溶媒系及び（ｉｉ）コポリマーを含む溶液を供給するステップと、（ｂ）溶液から溶媒系を除去することによって溶液からポリマー層を形成するステップとを含む。

他の態様では、本発明は、治療用作用物質の送達用組成物を提供し、その組成物は、（ａ）ランダムな、周期的な、統計的な又は勾配のある分布でポリマー鎖に組み込まれる（ｉ）イソブチレンモノマー及び（ｉｉ）高Ｔ_ｇモノマーを含むポリマー鎖を含むコポリマーと、（ｂ）治療用作用物質とを含む。コポリマーは、治療用作用物質で充填されている。
本発明の１つの利点は、植え込み可能な又は挿入可能な医療器具の放出層における使用、及び他の治療用作用物質送達組成物における使用に様々な材料を提供することができることである。

本発明の他の利点は、治療用作用物質の制御放出をもたらす医療器具及び治療用作用物質送達組成物が提供されることである。
本発明のさらに他の利点は、様々な生体内での適用に対して生体安定性及び生体適合性があり、治療用作用物質の直線的放出をもたらすことができるポリマー材料が提供されることである。

本発明のこれら及び他の実施形態及び利点は、下記の詳細な説明及び特許請求の範囲を検討した後に、当業者には直ちに明らかとなるであろう。

（発明の詳細な説明）
本発明は、脈管内や脈管間用の医療器具などの医療器具に関して有用なコポリマーに関する。
本発明の態様に従って、（ａ）基材、及び（ｂ）基材の全部又は一部を覆うように配置されるコポリマーを含むポリマー層を含む医療器具が提供される。コポリマーは、１つ又は複数のポリマー鎖を含み、イソブチレンモノマー及び少なくとも１つの高Ｔ_ｇモノマー（及び場合によっては他のモノマー）が、ランダムな、周期的な、統計的な又は勾配のある分布でその中に組み込まれる。

本明細書において、所与の材料の「層」とは、その厚さがその長さと幅の両方と比較して短いこの材料の層である。本明細書において、層は、例えば下にある基材の輪郭を呈する平面的なものである必要はない。層は、不連続なもの（例えば、パターン化されたもの）でもよい。「被膜」、「層」及び「被覆」などの用語は、本明細書において同義的に使用することができる。

特定の実施形態では、医療器具はさらに、少なくとも１つの治療用作用物質を含む。必要なら、ポリマー層は、これらの実施形態において放出層として機能することができる。本発明に従って使用する放出層は、運搬層及び障壁層を含む。「運搬層」とは、治療用作用物質をさらに含み、それから治療用作用物質が放出される放出層を意味する。「障壁層」とは、治療用作用物質の供給源と放出が意図される部位の間に配置され、治療用作用物質が放出される速度を制御する層を意味する。例えば、いくつかの実施形態では、医療器具の基材は、治療用作用物質の供給源である。他の実施形態では、障壁層は治療用作用物質の供給源を覆うように配置され、言い換えると、それは、医療器具の基材を覆うように配置される。

本発明と併せて使用する医療器具には、本質的には、治療用作用物質の制御放出が所望される任意の医療器具が含まれる。医療器具の例には、植え込み可能な又は挿入可能な医療器具、例えば、カテーテル（例えば、バルーンカテーテルなどの腎又は血管用カテーテル）、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター（例えば、大静脈フィルター）、ステント（冠状血管ステント、脳、尿道、尿管、胆管、気管、胃腸管及び食道ステントを含む）、ステントグラフト、脳動脈瘤フィルタコイル（Ｇｕｇｌｉｌｍｉ取り外し式コイル及び金属コイルを含む）、代用血管、心筋プラグ、貼布、ペースメーカー及びペースメーカーの導線、心臓弁、生検用器具、並びに身体内に植え込み又は挿入し、それから治療用作用物質が放出する任意の被覆基材（例えば、ガラス、金属、ポリマー、セラミック及びそれらの組合せを含み得る）がある。医療器具の例にはさらに、無傷の皮膚及び傷ついた皮膚（創傷を含む）への治療用作用物質送達用の貼布；縫合糸、縫合糸留め具、吻合クリップ及びリング、組織ステープル、並びに手術部位での結紮クリップ；足、膝、及び手領域における干渉スクリュー、靭帯接着及び半月板再建用の鋲、骨折部固定用の棒及びピン、頭蓋顎顔面再建用のスクリュー及び板などの整形外科用固定器具；抜歯後の空隙充填材や歯根膜手術後の誘導型組織再生用薄膜などの歯科用器具；軟骨、骨、皮膚及び他の生体内組織再生のための組織工学用足場がある。

本発明の医療器具は、全身治療、或いは任意の哺乳動物組織又は臓器の局所治療に使用する医療器具を含む。非限定的な例は、腫瘍；心臓、冠状及び末梢血管系（全体で「脈管構造」と呼ばれる）、肺、気管、食道、脳、肝臓、腎臓、膀胱、尿道及び尿管、眼、腸、胃、膵臓、膣、子宮、卵巣、並びに前立腺を含めた臓器；骨格筋；平滑筋；胸部；皮膚組織；軟骨；骨である。

本発明と併せて使用する医療器具の具体例には、再狭窄を治療するために脈管構造へと治療用作用物質を送達する血管用ステントがある。これらの実施形態では、放出層は、典型的にはステント基材の全部又は一部を覆うように提供され、より典型的には運搬層（この場合治療用作用物質は放出層内に配置される）、或いは障壁層（この場合放出層は治療用作用物質含有層を覆うように配置される）の形態である。
本明細書において、「治療」とは、疾患又は状態の予防、疾患又は状態に伴う症状の軽減又は除去、或いは疾患又は状態の実質的な又は完全な除去を指す。好ましい対象は哺乳動物対象であり、より好ましくはヒト対象である。

上記に示した通り、本発明の医療器具で使用するコポリマーは、１つ以上のポリマー鎖を含み、それは、イソブチレンモノマー及び１つ以上の高Ｔ_ｇモノマー（及び場合によっては他のモノマー）を含む。これらのモノマーは、ランダムな、周期的な、統計的な又は勾配のある分布でポリマー鎖に組み込まれる。本明細書において、ポリマー「鎖」とは、１０個以上の構成単位、通常は２０個以上、５０個以上、１００個以上、２００個以上、５００個以上、又はさらに１０００個以上の単位からなる直鎖状のグループである。

「高Ｔ_ｇモノマー」とは、モノマーがホモポリマー型であるとき、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、動的機械分析（ＤＭＡ）、又は誘電分析（ＤＥＡ）を含めたいくつかの技術のいずれかによって測定される、周囲温度より高く、より典型的には５０℃、６０℃、７０℃、８０℃、９０℃又はさらに１００℃より高いＴ_ｇを示すことができるモノマーである。「周囲温度」とは、典型的には２５℃〜４５℃より低く、より典型的には体温（例えば、約３５℃〜４０℃）である。したがって、「高Ｔ_ｇモノマー」は、それ自体ホモポリマーとして存在しないモノマー、例えば、無水マレイン酸を含まない。

いくつかの好ましい実施形態では、高Ｔ_ｇモノマーは、その重合した形で、生体安定性がある。「生体安定性のある」ポリマーとは、患者内に滞留している期間中も依然として医療器具と結合しているポリマーである。
ホモポリマー型であるときに高いＴ_ｇを示すことができるモノマーの例には、例えば、ビニル芳香族モノマー、他のビニルモノマー、他の芳香族モノマー、メタクリルモノマー、アクリルモノマー、及びアルケンがある。

ビニル芳香族モノマーは、芳香族部分及びビニル部分を有するものであり、非置換モノマー、ビニル置換モノマー及び環置換モノマーを含む。適切なビニル芳香族モノマーには下記のものがある（公表されているホモポリマーのＴ_ｇ、及び、いくつかの場合には、公表されているホモポリマーの融点Ｔ_ｍと一緒に列挙する）：（ａ）アタクチックスチレン（Ｔ_ｇ１００℃）、アイソタクチックスチレン（Ｔ_ｇ１００℃）（Ｔ_ｍ２４０℃）や２−ビニルナフタレン（Ｔ_ｇ１５１℃）などの非置換ビニル芳香族化合物、（ｂ）α−メチルスチレンなどのビニル置換芳香族化合物、（ｃ）以下を含む環置換ビニル芳香族化合物（ｉ）３−メチルスチレン（Ｔ_ｇ９７℃）、４−メチルスチレン（Ｔ_ｇ９７℃）、２，４−ジメチルスチレン（Ｔ_ｇ１１２℃）、２，５−ジメチルスチレン（Ｔ_ｇ１４３℃）、３，５−ジメチルスチレン（Ｔ_ｇ１０４℃）、２，４，６−トリメチルスチレン（Ｔ_ｇ１６２℃）や４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン（Ｔ_ｇ１２７℃）などの環アルキル化ビニル芳香族化合物、（ｉｉ）４−メトキシスチレン（Ｔ_ｇ１１３℃）や４−エトキシスチレン（Ｔ_ｇ８６℃）などの環アルコキシル化ビニル芳香族化合物、（ｉｉｉ）２−クロロスチレン（Ｔ_ｇ１１９℃）、３−クロロスチレン（Ｔ_ｇ９０℃）、４−クロロスチレン（Ｔ_ｇ１１０℃）、２，６−ジクロロスチレン（Ｔ_ｇ１６７℃）、４−ブロモスチレン（Ｔ_ｇ１１８℃）や４−フルオロスチレン（Ｔ_ｇ９５℃）などの環ハロゲン化ビニル芳香族化合物、及び（ｉｖ）４−アセトキシスチレン（Ｔ_ｇ１１６℃）などのエステル置換ビニル芳香族化合物である。

他の適切なビニルモノマーには下記のものがある：（ａ）ビニルアルコール（Ｔ_ｇ８５℃）（Ｔ_ｍ２２０℃）；（ｂ）安息香酸ビニル（Ｔ_ｇ７１℃）、４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸ビニル（Ｔ_ｇ１０１℃）、シクロヘキサン酸ビニル（Ｔ_ｇ７６℃）、ピバル酸ビニル（Ｔ_ｇ８６℃）、トリフルオロ酢酸ビニル（Ｔ_ｇ４６℃）、ビニルブチラール（Ｔ_ｇ４９℃）（Ｔ_ｍ３２２℃）などのビニルエステル、（ｃ）２−ビニルピリジン（Ｔ_ｇ１０４℃）、４−ビニルピリジン（Ｔ_ｇ１４２℃）やビニルカルバゾール（Ｔ_ｇ２２７℃）（Ｔ_ｍ３２０℃）などのビニルアミン、（ｄ）塩化ビニル（Ｔ_ｇ８１℃）（Ｔ_ｍ２２７℃）やフッ化ビニル（Ｔ_ｇ４０℃）（Ｔ_ｍ１７１℃）などのハロゲン化ビニル；（ｅ）メチルビニルエーテル（Ｔ_ｇ−３１℃）（Ｔ_ｍ１４４℃）、プロピルビニルエーテル（Ｔ_ｇ−４９℃）（Ｔ_ｍ７６℃）、ブチルビニルエーテル（Ｔ_ｇ−５５℃）（Ｔ_ｍ６４℃）、イソブチルビニルエーテル（Ｔ_ｇ−１９℃）（Ｔ_ｍ１６５℃）、ｔｅｒｔ−ブチルビニルエーテル（Ｔ_ｇ８８℃）（Ｔ_ｍ２５０℃）やシクロヘキシルビニルエーテル（Ｔ_ｇ８１℃）などのアルキルビニルエーテル、及び（ｆ）１−ビニル−２−ピロリドン（Ｔ_ｇ５４℃）やビニルフェロセン（Ｔ_ｇ１８９℃）などの他のビニル化合物である。
上記のビニル芳香族化合物以外の適切な芳香族モノマーには、アセナフタレン（Ｔ_ｇ２１４℃）及びインデン（Ｔ_ｇ８５℃）がある。

適切なメタクリルモノマーには、（ａ）メタクリル酸（Ｔ_ｇ２２８℃）、（ｂ）メタクリル酸ナトリウム（Ｔ_ｇ３１０℃）などのメタクリル酸塩、（ｃ）無水メタクリル酸（Ｔ_ｇ１５９℃）、（ｄ）以下を含むメタクリル酸エステル（メタクリレート）（ｉ）アタクチックメタクリル酸メチル（Ｔ_ｇ１０５〜１２０℃）、シンジオタクチックメタクリル酸メチル（Ｔ_ｇ１１５℃）（Ｔ_ｍ２００℃）、メタクリル酸エチル（Ｔ_ｇ６５℃）、メタクリル酸イソプロピル（Ｔ_ｇ８１℃）、メタクリル酸イソブチル（Ｔ_ｇ５３℃）、メタクリル酸ｔ−ブチル（Ｔ_ｇ１１８℃）やメタクリル酸シクロヘキシル（Ｔ_ｇ９２℃）などのメタクリル酸アルキル、（ｉｉ）メタクリル酸ベンジル（Ｔ_ｇ５４℃）などのメタクリル酸芳香族アルキルを含む、メタクリル酸フェニル（Ｔ_ｇ１１０℃）などのメタクリル酸芳香族化合物、（ｉｉｉ）メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（Ｔ_ｇ５７℃）やメタクリル酸２−ヒドロキシプロピル（Ｔ_ｇ７６℃）などのメタクリル酸ヒドロキシアルキル、（ｉｖ）メタクリル酸イソボルニル（Ｔ_ｇ１１０℃）及びメタクリル酸トリメチルシリル（Ｔ_ｇ６８℃）を含むさらなるメタクリレート、並びに（ｅ）メタクリロニトリル（Ｔ_ｇ１２０℃）を含む他のメタクリル酸誘導体がある。

適切なアクリルモノマーには、（ａ）アクリル酸（Ｔ_ｇ１０５℃）、その無水物及びアクリル酸カリウム（Ｔ_ｇ１９４℃）やアクリル酸ナトリウム（Ｔ_ｇ２３０℃）などの塩の形態；（ｂ）アクリル酸イソプロピル（Ｔ_ｇ−１１℃）（Ｔ_ｍ１６２℃）、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｔ_ｇ４３〜１０７℃）（Ｔ_ｍ１９３℃）、アクリル酸ヘキシル（Ｔ_ｇ５７℃）やアクリル酸イソボルニル（Ｔ_ｇ９４℃）などの特定のアクリル酸エステル；（ｃ）アクリルアミド（Ｔ_ｇ１６５℃）、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド（Ｔ_ｇ８５〜１３０℃）やＮ，Ｎジメチルアクリルアミド（Ｔ_ｇ８９℃）などのアクリル酸アミド；並びに（ｄ）アクリロニトリル（Ｔ_ｇ１２５℃）（Ｔ_ｍ３１９℃）を含む他のアクリル酸誘導体がある。

アルケンを基礎とする適切なモノマーには下記のものがある：エチレン（ＨＤＰＥ）（Ｔ_ｇ−１２５℃）（Ｔ_ｍ１３０℃）、アイソタクチックプロピレン（Ｔ_ｇ−８℃）（Ｔ_ｍ１７６℃）、４−メチルペンテン（Ｔ_ｇ２９℃）（Ｔ_ｍ２５０℃）、１−オクタデセン（Ｔ_ｇ５５℃）、及びテトラフルオロエチレン（Ｔ_ｇ１１７℃）（Ｔ_ｍ３２７℃）。
本発明のコポリマーは、環状、直鎖状及び分枝状の構造を含めて、様々な構造で存在し得る。分枝状構造には、放射状の構造（例えば、３本以上のポリマー鎖が単一の分枝点から出た星形の構造）、櫛形の構造（例えば、主鎖及び複数のポリマー側鎖を有する構造）、及び樹状構造（例えば、樹枝状及び過剰分枝状のポリマー）がある。

コポリマーは、例えば、リビングカチオン重合、準リビングカチオン重合、非リビングカチオン重合、リビングラジカル重合、準リビングラジカル重合、及び非リビングラジカル重合を含めて、様々な合成スキームを使用して合成することができる。
当業者には理解されるであろうが、先行する段落中に記載のものを含めて、本明細書に記載のコポリマーは、それだけに限らないが、溶媒の蒸発、アルコールやアルコール／アセトン混合物などの非溶媒での沈降、その後の乾燥などを含めた通常の技術のいずれかによって、反応混合物から回収することができる。さらに、例えば、様々なアルコール、エーテル及びケトンが存在する場合も存在しない場合もある、水性媒体での連続した抽出によって、コポリマーの精製を行うことができる。

本発明のポリマー層及び他の組成物は、場合によっては、上記に記載のコポリマーに加えて補助ポリマーを含む。様々なポリマーがこの目的で利用可能である。例えば、補助ポリマーは、ホモポリマー又はコポリマー（互い違いのコポリマー、ランダムなコポリマー、先細状のコポリマー、統計的なコポリマー、勾配のあるコポリマー及びブロックコポリマーを含む）でもよく、環状、直鎖状又は分枝状の構造（例えば、星形、櫛形又は樹状構造を有するポリマー）でもよく、天然又は合成のものでもよく、或いは熱可塑性又は熱硬化性のものなどでもよい。例えば、本発明に従ったポリスチレン−ランダム−ポリイソブチレンコポリマーを、生体内崩壊可能なホモポリマー又はコポリマーと調合することができる。

本発明を実施するための補助ポリマーは、例えば、下記のものから選択することができる：ポリアクリル酸を含めたポリカルボン酸ポリマー及びコポリマー；アセタールポリマー及びコポリマー；アクリレート及びメタクリレートのポリマー及びコポリマー（例えばメタクリル酸ｎ−ブチル）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、レーヨン、三酢酸レーヨン、及びカルボキシメチルセルロースやヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルを含めたセルロースポリマー及びコポリマー；ポリオキシメチレンポリマー及びコポリマー；ポリエーテルブロックイミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミドやポリエーテルイミドなどのポリイミドポリマー及びコポリマー；ポリアリールスルホン及びポリエーテルスルホンを含めたポリスルホンポリマー及びコポリマー；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカプロラクタム及びポリアクリルアミドを含めたポリアミドポリマー及びコポリマー；アルキド樹脂、フェノール樹脂、尿素樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂、エポキシド樹脂を含めた樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋したもの及びその他の形のもの）；ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルなどのポリハロゲン化ビニル、酢酸エチレンビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリスチレンなどのビニル芳香族ポリマー及びコポリマー、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、スチレン−エチレン−ブチレンコポリマー（例えば、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇシリーズのポリマーとして入手可能なポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、スチレン−イソプレンコポリマー（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、及びスチレン−イソブチレンコポリマー（例えば、ＳＩＢＳなどのポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー）を含むビニル芳香族−炭化水素コポリマー、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、並びにポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステルを含めたビニルモノマーのポリマー及びコポリマー；ポリベンズイミダゾール；アイオノマー；ポリ酸化エチレン（ＰＥＯ）を含めた酸化ポリアルキルポリマー及びコポリマー；テレフタル酸ポリエチレン、ラクチド（乳酸並びにｄ−、ｌ−及びメソラクチドを含む）のポリマー及びコポリマーなどの脂肪族ポリエステル、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含む）、ヒドロキシ酪酸エステル、ヒドロキシ吉草酸エステル、パラ−ジオキサノン、炭酸トリメチレン（及びそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オン、及び６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンを含めたポリエステル（ポリ乳酸及びポリカプロラクトンのコポリマーは具体例の１つである）；ポリフェニレンエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンなどのポリアリールエーテルを含めたポリエーテルポリマー及びコポリマー；ポリ硫化フェニレン；ポリイソシアネート；ポリプロピレン、ポリエチレン（低密度及び高密度、低分子量及び高分子量）、ポリブチレン（ポリブト−１−エンやポリイソブチレンなど）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレーン）、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−α−オレフィンコポリマー、エチレン−メタクリル酸メチルコポリマーやエチレン−酢酸ビニルコポリマーなどのポリアルキレンを含めたポリオレフィンポリマー及びコポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、修飾エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）、及びポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含めたフッ化ポリマー及びコポリマー；シリコーンポリマー及びコポリマー；ポリウレタン；ｐ−キシリレンポリマー：ポリイミノカルボネート；ポリ酸化エチレン−ポリ乳酸コポリマーなどのコポリ（エーテル−エステル）；ポリホスファジン；ポリシュウ酸アルキレン；ポリオキサアミド及びポリオキサエステル（アミン及び／又はアミド基を含有するものを含む）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプン、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを含めた、ポリペプチド、タンパク質、ポリサッカリドや脂肪酸（及びそのエステル）などの生体ポリマー；並びに上記の混合物及びさらなるコポリマーがある。

本発明のポリマー層及び他の組成物の形成に多数の技術が利用可能である。例えば、選択したコポリマー（及びもしあれば補助ポリマー）が熱可塑性の特性を有する場合、圧縮成形、射出成形、吹込成形、紡績（spinning）、真空成形及びカレンダー法、並びに様々な長さの薄板、管及び他の断面材への押出を含めた種々の標準的な熱可塑性処理技術を使用してポリマー層及び他の組成物を形成することができる。例えば、これらの技術を使用して、既存のステント基材上に被覆層を押出すことによって、被覆を供給することができる。さらに他の例として、下にあるステント本体とともに被覆を同時に押出すことができる。

治療用作用物質を添加し、それが処理温度で安定である場合、熱可塑性処理の前にそれをコポリマーと結合して、治療用作用物質含有層又は他の治療用作用物質含有組成物を製造することができる。そうでない場合、それにも関わらず、例えば、下記で論じるように、その後に治療用作用物質を導入することによって、治療用作用物質含有層又は他の治療用作用物質含有組成物を形成することができる。

本発明に従ったポリマー層及び他の組成物は又、コポリマー（及びもしあれば補助ポリマー）を最初に溶媒中に溶解し又は分散させ、続いて得られた混合物を使用してポリマー層又は他の組成物を形成する、溶媒に基づく技術を使用して形成することもできる。
溶媒に基づく技術を使用する場合、選択する溶媒系は、１つ又は複数の溶媒種を含む。溶媒系は、好ましくは、コポリマーに、含まれる場合は補助ポリマー及び治療用作用物質にも適した溶媒である。溶媒系を構成する特定の溶媒種は又、乾燥速度及び表面張力を含めた他の特性に基づいて選択することもできる。

溶媒に基づく好ましい技術には、それだけに限らないが、溶液流延技術、スピン被覆技術、ウェブ被覆技術、溶媒噴霧技術、浸漬技術、空気懸濁を含めた機械的懸濁を介する被覆が関与する技術、インクジェット技術、静電技術、及びこれらの方法の組合せがある。

いくつかの実施形態では、溶媒、コポリマー及びもしあれば補助ポリマーを含む混合物を基材に塗布して、放出層を形成する。例えば、基材は、ステントなど、放出層を適用する植え込み可能な又は挿入可能な医療器具の全部でもよく、或いは一部でもよい。ステントの製造に使用する基材材料は通常、鋼鉄、他の金属及び合金、並びにポリマー及び／又はプラスチック材料を含む。これら及び他の材料は、本発明の範囲内にある。

適当な場合、上記に列挙したものなどの技術を反復し、又は組み合わせて、所望の厚さまで放出層又は他の組成物を積み重ねることができる。その層又は組成物の厚さを、他の方法によっても変化させることができる。例えば、有益な一工程である溶液噴霧では、被覆の厚さは、噴霧流速を上昇させ、被覆する基材と噴霧口の間の動きを遅くし、反復して通過させることなどを含めた被覆工程のパラメーターの改変によって増大させることができる。

運搬層又は他の治療用作用物質含有組成物を形成する場合、必要なら、ポリマー／溶媒混合物中に治療用作用物質を溶解し又は分散させ、それによって運搬層又は他の治療用作用物質含有組成物と同時に定着させることができる。他の実施形態では、溶媒中に治療用作用物質を溶解し又は分散させ、例えば、上記に記載の１つ又は複数の塗布技術（例えば、浸漬、噴霧など）を使用して、得られた溶液を予め形成したポリマー層又は他の組成物と接触させることによって、運搬層又は他の治療用作用物質含有組成物を形成することができる。

その一方で、障壁層は、例えば、上記で論じたものなどの溶媒に基づく技術を使用して、治療用作用物質含有領域を覆うように形成され、コポリマー及びもしあれば補助ポリマーを最初に溶媒中に溶解し又は分散させ、続いて得られた混合物を使用して障壁層を形成する。下にある治療用作用物質含有領域の放出特性が（例えば、直線的な放出プロファイルの代わりに）突発／平坦のようになる場合、障壁層は、例えば、治療用作用物質の拡散を遅らせる境界層として働き、突発的な現象の防止を援助することができ、それによって、器具又は器具の一部を植え込み又は挿入部位にさらした後に多量の治療用作用物質が直ちに放出される。

いくつかの実施形態では、本明細書の他の箇所に記載したものなどの１つ又は複数のポリマーを含む治療用作用物質含有領域が、障壁層の下に提供される。障壁層のポリマー組成物は、下にある治療用作用物質含有領域のポリマー組成物と同じでもよく、或いは同じでなくてもよい。治療用作用物質含有領域は、上記で論じたものなど、熱可塑性の技術及び溶媒に基づく技術（例えば、浸漬、噴霧など）を使用して定着させることができる。

他の実施形態では、治療用作用物質含有領域は、結合したポリマーを有さずに障壁層の下に定着させる。この場合、治療用作用物質を単に溶媒又は液体中に溶解し又は分散させることができ、例えば、１つ又は複数の上記に記載した塗布技術を使用して、得られた溶液／分散液を基材と再度接触させることができる。
溶媒に基づく技術を使用して放出層又は他の組成物を形成する場合、好ましくは塗布後にそれを乾燥させて溶媒を除去する。形成する場合、放出層は通常、乾燥工程中は下にあるどんな表面にもさらに適合する。

「治療用作用物質」、「薬剤として活性のある作用物質」、「薬剤として活性のある物質」、「薬物」、及び他の関連用語は、本明細書において同義的に使用することができ、遺伝的治療用作用物質、非遺伝的治療用作用物質及び細胞を含む。治療用作用物質は、単独で又は組合せで使用することができる。治療用作用物質は、単独で又は組合せで使用することができる。治療用作用物質は、例えば、非イオン性でもよく、或いは、事実上アニオン性及び／又はカチオン性でもよい。

本発明に関連して使用する例示的な非遺伝的治療用作用物質には、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼやＰＰａｃｋ（右旋性フェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓剤；（ｂ）デキサメサゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジンやメサラミンなどの抗炎症剤；（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を遮断することができるモノクローナル抗体や、チミジンキナーゼ阻害剤などの抗新生物剤／抗増殖剤／抗有糸分裂剤；（ｄ）リドカイン、ブピバカインやロピバカインなどの麻酔剤；（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤やダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝固剤；（ｆ）成長因子、転写活性化因子や翻訳促進因子などの血管細胞成長促進物質；（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体アンタゴニスト、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒素からなる二官能分子、抗体及び細胞毒素からなる二官能分子などの血管細胞成長阻害剤；（ｈ）タンパク質キナーゼ及びチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール低下作用物質；（ｋ）アンジオポエチン；（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド系やニトロフラントインなどの抗菌剤；（ｍ）細胞毒性薬、細胞増殖抑制剤及び細胞増殖影響因子；（ｎ）血管拡張剤；（ｏ）内因性の血管作用機構に干渉する作用物質；（ｐ）モノクローナル抗体などの白血球動員の阻害剤；（ｑ）サイトカイン；（ｒ）ホルモン；（ｓ）ゲルダナマイシンを含めた、ＨＳＰ９０タンパク質（すなわち、分子シャペロン又はハウスキーピングタンパク質であり、細胞の増殖及び生存に役割を担う他のクライアントタンパク質／シグナル伝達タンパク質の安定性及び機能に必要である熱ショックタンパク質）の阻害剤がある。

好ましい非遺伝的治療用作用物質には、とりわけ、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ Ｄ、デキサメサゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、トラピジル、リプロスチン（liprostin）、アクチノマイシンＤ、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキシマブ、クロピドグレル及びリドグレルがある。

本発明に関連して使用する例示的な遺伝的治療用作用物質には、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡ、並びに様々なタンパク質をコードするＤＮＡ（並びにタンパク質それ自体）がある：（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥のある又は欠損した内因性分子を置換するｔＲＮＡ又はｒＲＮＡ、（ｃ）酸性及び塩基性の線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、内皮分裂促進成長因子、上皮成長因子、トランスフォーミング成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子並びにインスリン様成長因子などの成長因子を含めた血管新生及び他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含めた細胞周期阻害剤、（ｅ）細胞増殖の干渉に有用なチミジンキナーゼ（「ＴＫ」）及び他の作用物質。ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、及びＢＭＰ−１６を含めた、骨形成タンパク質（「ＢＭＰ」）のファミリーをコードするＤＮＡも対象となる。現在のところ好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、又はその組合せとして、単独で又は他の分子と一緒に提供することができる。或いは、又はさらに、ＢＭＰの上流又は下流の効果を誘導することができる分子を提供することもできる。そのような分子には、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質、又はそれらをコードするＤＮＡがある。

遺伝的治療用作用物質の送達用ベクターには、アデノウイルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｓｉｎｄｂｉｓなど）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、自己複製能を有するウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）やハイブリッドベクターなどのウイルスベクター；並びに人工染色体及びミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩ及びポリ酸化エチレン−ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの中性ポリマー、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、カチオン性脂質などの脂質、リポソーム、リポプレックス（lipoplex）、ナノ粒子や微小粒子などの非ウイルスベクターがあり、タンパク質導入ドメイン（ＰＴＤ）などの標的配列を有するもの及び有さないものがある。

本発明に関連して使用する細胞には、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、神経）、多能性幹細胞、繊維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞又はマクロファージを含めたヒト由来の細胞（自己又は同種異系）、或いは動物、細菌又は菌類源由来の細胞（異種）があり、必要なら、対象とするタンパク質を送達するようにそれを遺伝子工学で製造することができる。

必ずしも上記に列挙したものを除くわけではないが、多数の治療用作用物質が、血管の治療法の候補として、例えば、再狭窄を標的とする作用物質として同定されてきた。そのような作用物質は、本発明の実施に有用であり、それには１つ又は複数の下記のものが含まれる：（ａ）ジルチアゼムやクレンチアゼムなどのベンゾチアザピン系、ニフェジピン、アムロジピンやニカルダピンなどのジヒドロピリジン系、及びベラパミルなどのフェニルアルキルアミン系を含めたＣａチャネル遮断薬、（ｂ）ケタンセリンやナフチドロフリルなどの５−ＨＴアンタゴニスト、並びにフルオキセチンなどの５−ＨＴ取り込み阻害剤を含めたセロトニン経路調節因子、（ｃ）シロスタゾールやジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンなどのアデニル酸／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、並びにアデノシン類似体を含めた環状ヌクレオチド経路作用物質、（ｄ）プラゾシンやブナゾシンなどのα−アンタゴニスト、プロプラノロールなどのβ−アンタゴニスト、及びラベタロールやカルベジロールなどのα／β−アンタゴニストを含めたカテコールアミン調節因子、（ｅ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、（ｆ）ニトログリセリン、二硝酸イソソルビドや亜硝酸アミルなどの有機硝酸エステル／亜硝酸エステル、ニトロプルシドナトリウムなどの無機ニトロソ化合物、モルシドミンやリンシドミンなどのシドノンイミン、ジアゼニウムジオレート（diazenium diolate）及びアルカンジアミンのＮＯ付加物などのノノエート（nonoate）、低分子量のＳ−ニトロソ化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン、及びＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）、高分子量化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマー、及び天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含むＳ−ニトロソ化合物、並びにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物及びＬ−アルギニンを含めた一酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリルやエナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシンやロサラチンなどのＡＴＩＩ受容体アンタゴニスト、（ｉ）アルブミンやポリ酸化エチレンなどの血小板粘着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン及びチエノピリジン系（チクロピジン、クロピドグレル）、並びにアブシキシマブ、エピチフィバチド（epitifibatide）やチロフィバンなどのＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤を含めた血小板凝集阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストランやβ−シクロデキストリンテトラデカ硫酸エステル（β-cyclodextrin tetradecasulfate）などのヘパリン類似物質、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）やアルガトロバンなどのトロンビン阻害剤、アンチスタチン（antistatin）やＴＡＰ（ダニ抗凝固ペプチド）などのＦＸａ阻害剤、ワーファリンなどのビタミンＫ阻害剤、並びに活性化プロテインＣを含めた凝固経路調節因子、（ｌ）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシンやスルフィンピラゾンなどのシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメサゾン、プレドニゾロン、メスプレドニゾロン（methprednisolone）やヒドロコルチゾンなどの天然及び合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアヤレチック酸やコーヒー酸などのリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、（ｐ）Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンのアンタゴニスト、（ｑ）ＶＣＡＭ−１及びＩＣＡＭ−１の相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１やＰＧＩ２などのプロスタグランジン、及びシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロストやベラプロストなどのプロスタサイクリン類似体を含めたプロスタグランジン及びその類似体、（ｓ）ビスホスホネートを含めたマクロファージ活性化防止剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンやセリバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｕ）魚油及びω−３−脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣ及びＥ、エブセレン、トランスレチノイン酸やＳＯＤ模倣物などのフリーラジカル捕捉剤／抗酸化剤、（ｗ）ｂＦＧＦの抗体やキメラ融合タンパク質などのＦＧＦ経路作用物質、トラピジルなどのＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、アンギオペプチンやオクレオチドなどのソマトスタチン類似体を含むＩＧＦ経路作用物質、ポリアニオン性作用物質（ヘパリン、フコイジン）、デコリンやＴＧＦ−β抗体などのＴＧＦ−β経路作用物質、ＥＧＦの抗体、受容体アンタゴニストやキメラ融合タンパク質などのＥＧＦ経路作用物質、サリドマイドやその類似体などのＴＮＦ−α経路作用物質、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベンやリドグレルなどのトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路調節因子、並びにチロホスチン、ゲニステインやキノキサリン誘導体などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含めた種々の成長因子に影響を及ぼす作用物質、（ｘ）マリマスタット、イロマスタットやメタスタットなどのＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢなどの細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である、６−メルカプトプリン若しくはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビン及び５−フルオロウラシル）やメトトレキサートなどの代謝拮抗物質、窒素マスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管の動態に影響を及ぼす作用物質（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、Ｅｐｏ Ｄ、パクリタキセル及びエポチロン）、カスパーゼ活性化因子、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン及びスクワラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドール及びスラミンを含めた抗増殖剤／抗新生物剤、（ａａ）ハロフジノン又は他のキナゾリノン誘導体やトラニラストなどのマトリックス沈着／組織化経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦ及びＲＧＤペプチドなどの内皮形成促進因子、（ｃｃ）ペントキシフィリンなどの血流調節物質。

本発明の実施に有用な多数のさらなる治療用作用物質は又、NeoRx Corporationに譲渡された米国特許第５，７３３，９２５号中でも開示され、その開示全体は参照により組み込まれている。

治療用作用物質には又、アブレーション剤も含まれ、その十分な量によって、悪性腫瘍組織や前立腺組織などの望ましくない組織の壊死（死滅）が生じる。その例には、浸透圧ストレス発生作用物質、例えば、塩化ナトリウムや塩化カリウムなどの塩；有機溶媒、特に、高濃度では毒性であるが、低濃度では十分に耐用性があるエタノールなどの溶媒；フリーラジカル発生作用物質、例えば、過酸化水素、過酸化カリウム、又は組織中でフリーラジカルを形成することができる他の作用物質；水酸化ナトリウムなどの塩基性作用物質；酢酸やギ酸などの酸性作用物質；コラゲナーゼ、ヒアルロニダーゼ、プロナーゼやパパインなどの酵素；次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素や過酸化カリウムなどの酸化剤；ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドやグルタルアルデヒドなどの組織固定剤；並びにゲングピン（gengpin）などの天然に存在する凝固剤がある。
本発明の投薬形態に関連して広範囲の治療用作用物質の充填量を使用することができ、薬剤として有効な量は当業者によって容易に決定され、最終的には、例えば、治療する条件、治療用作用物質自体の性質、剤形を導入する組織などに依存する。

放出層又は他の組成物に使用される放出プロファイルを、例えば、（ａ）コポリマーの分子量を変化させること、（ｂ）コポリマーの構造（例えば直鎖状コポリマー対分枝状コポリマー）を変化させること、（ｃ）コポリマー中の高Ｔ_ｇモノマーに対するイソブチレンモノマーの比を変化させること、（ｄ）（例えば、親水性を増大または低下させた高Ｔ_ｇモノマーを置換又は付加することにより）高Ｔ_ｇモノマーを変化させること、（ｅ）１つ又は複数の補助ポリマーをコポリマーと調合すること、（ｆ）放出層又は他の組成物の厚さを変化させることなどを含めたいくつかの方法で改変することができる。
例えば、治療用作用物質の放出プロファイルは、コポリマーの全体的な親水性を増大又は低下させる（或いは、反対からみると、全体的な疎水性を低下又は増大させる）ことによって改変することができる。

本発明に従った放出層に使用される放出プロファイルは又、運搬及び障壁層の数、順序、厚さ、又は位置を互いに変化させることによって改変することもできる。例えば、放出層の厚さを変化させることによって放出プロファイルを改変することができる。さらに、複数の放出層を使用して、放出プロファイルを改変することができ、例えば、（ａ）本発明のコポリマーを含む障壁層を、本発明のコポリマー及び治療用作用物質を含む運搬層を覆うように位置付け、（ｂ）同じ又は異なる内容（例えば、異なるポリマー及び／又は治療用作用物質の含量）の本発明の複数の運搬層を、障壁層を介在させて又は介在させずに互いの上に積み重ね、（ｃ）組成の異なる本発明の複数の運搬層を互いの横方向に位置付けることなどを行うことができる。さらに、運搬層を使用する場合、治療用作用物質濃度勾配を運搬層内で構築して、治療用作用物質の放出を制御することができる。

上記に示した通り、本発明に従った放出層と関係する放出プロファイルは、例えば、放出層の化学組成を変化させることによって（例えば、コポリマーの化学組成を変化させ、或いは１つ又は複数の補助ポリマーをコポリマーと調合することによって）改変することができる。
したがって、本発明の特定の実施形態では、治療用放出作用物質の薬物放出速度は、コポリマーの全体的な親水性が増大又は低下する（或いは、反対からみると、全体的な疎水性が増大又は低下する）ように１つ又は複数の親水性又は疎水性のモノマーを組み込むことにより本発明のコポリマーの親水性／疎水性比率を変化させることによって制御する。当業者には理解されるであろうが、その比率は、いくつかの方法で変化させることができる。

いくつかの態様では、コポリマーの親水性は、高Ｔ_ｇモノマーとして上記で具体的に列挙した親水性モノマーの多数の例（例えば、メタクリル酸ヒドロキシエチルモノマー）を含めた、１つ又は複数の親水性モノマーでコポリマーを形成することによって増大させることができる。代替の実施形態では、得られたコポリマーの疎水性は、１つ又は複数の疎水性モノマーでコポリマーを形成することによって増大させる。高Ｔ_ｇモノマーとして上記で具体的に列挙した疎水性モノマーの多数の例（例えば、メタクリル酸アルキルモノマー）を含めて、任意の疎水性モノマーを１つ又は複数使用することができる。

当業者ならモノマーが主に親水性であるか又は疎水性であるかを容易に識別するが、親水性又は疎水性の特性を有し、本発明での使用に適し、本発明の材料の親水性及び／又は疎水性の特性を調節するのに使用することができる様々なモノマーは、下記のものによって例示されるが、それに限定するものではない：（１）非置換ビニル芳香族化合物、ビニル置換芳香族化合物や環置換ビニル芳香族化合物などのビニル芳香族モノマー；ビニルエステル；ハロゲン化ビニル；アルキルビニルエーテル；及びビニルフェロセンなどの他のビニル化合物；アセナフタレン及びインデンを含むビニル芳香族化合物以外の芳香族モノマー；アクリル酸アルキル、アクリル酸アリールアルキル、アクリル酸アルコキシアルキル、アクリル酸ハロアルキル、アクリル酸シアノアルキルなどのアクリル酸エステル、及びアクリロニトリルを含めた他のアクリル酸誘導体を含むアクリルモノマー；メタクリル酸アルキルやメタクリル酸アミノアルキルなどのメタクリル酸エステル（メタクリル酸塩）、及びメタクリロニトリルを含めた他のメタクリル酸誘導体を含むメタクリルモノマー；エチレン、アイソタクチックプロピレン、４−メチルペンテン、１−オクタデセン、及びテトラフルオロエチレン、並びに他の不飽和炭化水素モノマーを含む、アルケンを基礎とするモノマー；環状エーテルモノマー；アクリル酸アルコキシアルキル及びメタクリル酸塩以外のエーテルモノマー；ε−カプロラクトンを含む他のモノマーを含めた疎水性モノマー；（２）ビニルアミン、メチルビニルエーテルなどのアルキルビニルエーテル、１−ビニル−２−ピロリドン及び他のビニル化合物；メタクリル酸及びメタクリル酸塩を含めたメタクリルモノマー；アクリル酸、その無水物及び塩の形態やアクリル酸アミドなどのアクリルモノマー；酸化エチレンなどの環状エーテルモノマーを含めた親水性モノマー。

これに関連して、いくつかの好ましい実施形態では、コポリマーは、ホモポリマー鎖として単独で、或いは、コポリマー鎖としての組合せで、例えば、反復する（例えば互い違いの）、ランダムな、統計的な又は勾配のある分布で配置される、１つ又は複数の親水性モノマーを含む１つ又は複数の親水性鎖（酸化エチレン又はビニルピロリドンを含むポリマー鎖など）を含んでもよい。他の好ましい実施形態では、コポリマーは、単独で又は組合せで、１つ又は複数の疎水性モノマーを含む１つ又は複数の疎水性鎖（メタクリル酸メチル又はポリスチレンを含むポリマー鎖など）を含んでもよい。コポリマーは又、例えば、反復する（例えば互い違いの）、ランダムな、統計的な又は勾配のある分布で配置される、親水性と疎水性の両方のモノマーの組合せを含む１つ又は複数の鎖を含んでもよい。親水性及び／又は疎水性のモノマーは、それだけに限らないが、上記で具体的に列挙した多数のモノマーを含めて、様々なモノマー種から選択することができる。

特定の実施形態では、薬物放出速度は、本発明の放出層及び他の組成物中で疎水性又は親水性ポリマーを本明細書に記載のコポリマーと調合し、それによって、放出層及び組成物の疎水性及び親水性がそれぞれ増大することによって制御する。例示的な一実施形態では、本発明は、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（２−ビニルピリジン）などの親水性ポリマー、又は親水性ポリマーの組合せと調合した、本発明に従ったコポリマーを含む混合物を提供する。

当業者には理解されるであろうが、本発明のコポリマーは、非リビング、準リビング又はリビング、カチオン、アニオン又は非イオン重合、特にアゾビス（イソブチロニトリル）開始法又は過酸化物開始法などのラジカル重合法、及び金属触媒原子移動ラジカル重合（ＡＴＲＰ）、安定フリーラジカル重合（ＳＦＲＰ）、窒素酸化物媒介法（ＮＭＰ）や、変性移動（例えば、可逆的付加−開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ））法などの制御／「リビング」ラジカル重合を含めた既知の方法に従って合成することができる。これらの方法は、文献中に十分詳細に記載され、例えば、その内容全体が参照により組み込まれるPyun及びMatyjaszewskiによる論文「制御／「リビング」ラジカル重合を使用するナノ合成有機／無機ハイブリッド材料の合成」（Chem. Mater., 13:3436-3448 (2001)）中に記載されている。
そのような標準的な合成技術を使用して、本発明のコポリマーを製造し、好ましい実施形態では、そのコポリマーは、ランダムな、周期的な、統計的な又は勾配のある分布でポリイソブチレンとポリスチレンなどの疎水性ポリマーとを含む。

（実施例１）
ポリスチレン−ランダム−ポリイソブチレンコポリマーの合成
既知のカチオン重合技術を使用して、ポリスチレン−ランダム−ポリイソブチレンコポリマーを合成する。実験はすべて、７５ｍＬ培養管において、−８０℃のメチルシクロヘキサン（ＭｅＣｈｘ）及びモノマー／ＣＨ_３Ｃｌ（６０／４０ ｖ／ｖ）を含む溶媒混合物中で実施する。２つの異なる共開始剤を重合工程に使用する：（１）ＴｉＣｌ_４及び（２）ＭｅＡｌＣｌ_２。

カチオン化学分野の技術者にはよく知られているように、溶媒及び反応物はすべて、水分、酸及び阻害剤を含まないようにすべきである、したがって、購入した材料の等級に応じて、これらを反応手順に導入する前に、これらの化学物質を蒸留し、又はこれらを乾燥剤、阻害剤除去剤などを含むカラムに流すことが必要となる可能性がある。

例えば、塩化メチル（ＣＨ_３Ｃｌ）及びイソブチレン（Matheson）は、重合の前に、ＢａＯ／Ｄｒｉｅｒｉｔｅを詰めた直列型のガス浄化カラムに通し、−８０℃で濃縮する。メチルシクロヘキサン（MeChx）（Aldrich、無水グレード）、四塩化チタン（Aldrich、９９．９％）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（DTBP）（Aldrich、９７％）、及び二塩化メチルアルミニウム（Aldrich、ヘキサン中１．０Ｍ）は、受け取ったままの状態で使用する。スチレン（Aldrich、９９％）は、１０％水酸化ナトリウム水溶液で、その後蒸留水で中性になるまで洗浄することによって精製し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。それは、真空下で水素化カルシウムから蒸留する。５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ビス（１−クロロ−１−メチルエチル）ベンゼン（ｔＢｕＤｉＣｕｍＣｌ）は、対応するアルコールの５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３−ビス（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゼンから、塩化水素処理によって調製する。

１．ＴｉＣｌ_４共開始剤での重合
下記の濃度を重合で使用する：［ｔ−ＢｕＤｉＣｕｍＣｌ］＝０．００１Ｍ、［ＤＴＢＰ］＝０．００４Ｍ、［ＩＢ］＝１．２９１Ｍ、［Ｓｔ］＝０．２６４Ｍ、ＭｅＣｈｘ＋ＩＢ＋Ｓｔ／ＭｅＣｌ＝６０／４０、［ＴｉＣｌ_４］＝０．１０８Ｍ。試薬をこの順序で添加する：ＭｅＣｈｘ（室温、１０．２ｍＬ）、ＭｅＣｌ（９．２ｍＬ）、ｔ−ＢｕｄｉＣｕｍＣｌ（１．０ｍＬ、ＭｅＣｈｘ中０．０２５Ｍ）、ＤＴＢＰ（１．０ｍＬ、ＭｅＣｈｘ中０．１０Ｍ）、イソブチレン（２．５２ｍＬ）、スチレン（０．７６ｍＬ）及びＴｉＣｌ_４（１．０ｍＬ，ＭｅＣｈｘ／ＭｅＣｌ＝６０／４０中２．７Ｍ）。

具体的には、ヘキサン（例えば、ＭｅＣｈｘ）を、冷却コイル及び冷却ジャケットを含む乾燥した気密反応器に注ぐ。ヘキサン入りの反応器を液体窒素又は他の伝熱媒体で冷却する。冷却ヘキサンによりガスを泡化し、その後ｔ−ＢｕｄｉＣｕｍＣｌを加え、ヘキサンで流すことによって塩化メチルを反応器中に濃縮する。次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリジンをＭｅＣｈｘと混合し、それを液槽に加え、その後さらなるヘキサンで流す。イソブチレンを入れ、冷却溶媒系によりガスを泡化することによって反応器中にそれを濃縮する。スチレンを加え、その後十分なヘキサンを加えて、混合液槽中のヘキサンの合計重量を所望の量にする。次いで温度を約−８０℃にし、その温度で維持する。ＴｉＣｌ_４の添加によって重合を開始し、それを反応器に入れ、添加する。

構成成分を十分に撹拌し、約１５〜４５分間重合させる。予め冷却していたメタノールを反応器に添加することによって重合を終了し、ポリマーを過剰なメタノール（約６０ｍＬ）中に沈殿させる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）からメタノール中へと沈殿反応を反復する。

次いで、圧の上昇に注意しながら反応器を室温に温まるまで放置し、沸騰させることによって塩化メチルを反応器から除去し、冷却した収集液槽中にそれを濃縮する。さらなる量のヘキサン、又はテトラヒドロフランやトルエンなどの他の溶媒を反応器に加えて除去した塩化メチルを置換する。そうしないとポリマーが濃すぎて容易に流れない可能性があるので、これらのさらなる溶媒を使用して、反応器からそれを排出することができるようにポリマーを可溶化する。次いで、反応器からのコポリマー溶液をメタノール中で沈殿させる（凝固させた最初のコポリマー／ヘキサンと同重量）。次いで、沈殿したポリマーを篩に注ぎ、ポリマーを取り出し、約１２５℃で完全な真空下の真空オーブン中で少なくとも２４時間乾燥させる。

２．ＭｅＡｌＣｌ_２共開始剤での重合
別個の組の重合では、ＴｉＣｌ_４の代わりにＭｅＡｌＣｌ_２を共開始剤として使用する。下記の濃度を重合で使用する：［ｔ−ＢｕＤｉＣｕｍＣｌ］＝０．００１Ｍ、［ＤＴＢＰ］＝０．００６Ｍ、［ＩＢ］＝１．２４２Ｍ、［Ｓｔ］＝０．２８８Ｍ、ＭｅＣｈｘ＋ＩＢ＋Ｓｔ／ＭｅＣｌ＝６０／４０、［ＭｅＡｌＣｌ_２］＝０．０１Ｍ。試薬を以下の順序で添加する：ＭｅＣｈｘ（室温、１０．６ｍＬ）、ＭｅＣｌ（１０．０ｍＬ）、ｔ−ＢｕｄｉＣｕｍＣｌ（１．０ｍＬ、ＭｅＣｈｘ中０．０２５Ｍ）、ＤＴＢＰ（１．０ｍＬ、ＭｅＣｈｘ中０．１５Ｍ）、イソブチレン（２．４２ｍＬ）、スチレン（０．８３ｍＬ）及びＭｅＡｌＣｌ_２（０．２５ｍＬ，ヘキサン中１．０Ｍ）。ＴｉＣｌ_４を共開始剤として使用する実験について上記に記載した通り、構成成分を十分に撹拌し、重合させる。予め冷却していたメタノールによって重合を終了し、ポリマーを過剰なメタノール（約６０ｍＬ）中に沈殿させる。ＴＨＦからメタノール中へと沈殿反応を反復する。

３．特徴付け
分子量は、モデル５１０ＨＰＬＣポンプ、モデル４１０示差屈折計、モデル４４１吸光度検出器、オンライン多角度レーザー光散乱（MALLS）検出器（MiniDawn、Wyatt Technology Inc.）、モデル７１２試料処理装置、並びに５００、１０^３、１０^４、１０^５、及び１００Åの系列で連結したUltrastyragel GPCカラム５本を装備したWatersのHPLCシステムで測定する。ＴＨＦを運搬溶媒として使用し、流速は１ｍＬ／分である。
ＴｉＣｌ_４を共開始剤として利用する重合では、収率は８５．６％、Ｍ_ｎ＝６６，６００、多分散指数（ＰＤＩ）＝１．１８である。ＭｅＡｌＣｌ_２を共開始剤として利用する重合では、収率は８６．２％、Ｍ_ｎ＝５０，２００、ＰＤＩ＝１．５７である。

（実施例２）
ステント被覆
１．被覆の製造
そのような手順での使用に選択する溶媒系は、選択するコポリマー及び治療用作用物質の性質に依存する。治療用作用物質としてパクリタキセルを有するポリスチレン−ランダム−ポリイソブチレンコポリマーの場合では、好ましい溶液は、（１）約０〜９４重量％の、好ましくは９４重量％のトルエン、（２）約５重量％〜９９重量％の、好ましくは５重量％のテトラヒドロフラン及び（３）１重量％の結合したコポリマー及びパクリタキセルを含む溶液である。

下記のポリマー溶液を製造する：（１）９９重量％の溶媒（５重量％のＴＨＦ、９４重量％のトルエン）、０．７５重量％のポリスチレン−ランダム−ポリイソブチレンコポリマー及び０．２５重量％のパクリタキセルを含む溶液；（２）９９重量％の溶媒（５重量％のＴＨＦ、９４重量％のトルエン）、０．９１２重量％のポリスチレン−ランダム−ポリイソブチレンコポリマー及び０．０８８重量％のパクリタキセルを含む溶液；（３）９９重量％の溶媒（５重量％のＴＨＦ、９４重量％のトルエン）、０．７５重量％のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）（「ブロックコポリマーを含む薬物送達用組成物及び医療器具」という名称の米国特許第６，５４５，０９７号に記載されている）及び０．２５重量％のパクリタキセルを含む溶液；（４）９９重量％の溶媒（５重量％のＴＨＦ、９４重量％のトルエン）、０．９１２重量％のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）及び０．０８８重量％のパクリタキセルを含む溶液。

溶液はすべて、ポリマーをトルエンと混合し、７０℃に約１時間加熱し、室温まで冷却し、ＴＨＦを添加し、パクリタキセルを添加し、十分に（例えば１晩）混合し、濾過することによって製造する。
上記の溶液（１）及び（２）では、スチレンをイソブチレンと共重合して、スチレンがコポリマーの１６．７モル％又は１７．６モル％を占めるランダムコポリマーを製造し、その数平均分子量（Ｍｎ）はそれぞれ４９，３００ｇ／モル（ＰＤＩ＝０．４５）及び４１，９００ｇ／モル（ＰＤＩ＝１．７４）である。溶液（３）及び（４）では、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレントリブロックコポリマーは、Ｍｎが１０３，５００ｇ／モル、スチレン含量が１６．９モル％である。

次いで各溶液をシリンジポンプに入れ、噴霧口に送り込む。ステントを、噴霧口と平行な保持装置上に載せ、回転させて被覆範囲を確実に均一にする。使用する噴霧装置に応じて、１回又は複数回の通過で噴霧する間に噴霧口がステントに沿って動くように、噴霧する間にステント又は噴霧口を動かすことができる。運搬用被覆がこの形式で形成された後、例えば、予め加熱したオーブン中に６５℃で３０分間、その後７０℃で３時間入れておくことによってステントを乾燥させる。各溶液についてこの方法でステントを８本形成する。

他の好ましい方法では、９９％の溶媒、並びに１％の混合したコポリマー及びパクリタキセルを含む上記のもののような溶液を、エアブラシで、ステントなどの回転している医療器具の構成成分に噴霧する。噴霧器と構成成分の間で溶媒が蒸発し、治療用作用物質を充填した多孔性マットが回転している構成成分上に形成されるように、噴霧する間周囲状況を制御する。所望の被覆の厚さとなったときに噴霧を停止する。
溶媒に基づく上記の技術の１つを使用して構成成分又は層を形成した後、構成成分又は層は、例えば、予め加熱したオーブン中に（例えば、６５℃で３０分間、その後７０℃で３時間）入れておくことによって乾燥させることができる。

２．ステント被覆からのパクリタキセルの放出
放出速度は、薬物及びコポリマーの相対量を変化させることによって制御される。さらに、所与の量の薬物及びコポリマーで、同じ成分（例えば、ポリスチレン及びポリイソブチレン）を含むが、形態的構造が２つで異なる（例えば、ブロック及びランダム分布）ポリマー組成物において動態的放出速度の違いが観察される。

具体的には、図１は、上記で引用した米国特許第６，５４５，０９７号から取ったものであり、コポリマー組成物の０．１７５重量％〜０．３５重量％の範囲で異なる７つのパクリタキセル充填量のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）トリブロックコポリマーを使用して被覆したステントの時間関数として、治療用作用物質パクリタキセルのμｇ／日として測定された動態的放出速度をグラフで示すものである。被覆配合物は、９４重量％がトルエンで、５重量％がテトラヒドロフランで製造され、配合物の残りの１重量％は、合計の被覆重量が同じで相対量がそれぞれ３５％と６５％、３２．５％と６７．５％、３０％と７０％、２５％と７５％、２２．５％と８７．５％、２０％と８０％及び１７．５％と８３．５％であるパクリタキセルとスチレン−イソブチレン−スチレンコポリマーから構成される。被覆の厚さは約１６ミクロンである。米国特許第６，５４５，０９７号中で以前に報告されているように、図１での放出速度は、最も高いパクリタキセル値（３５％）に関する比較的速い放出から、最も低い値（１７．５％）での比較的遅い放出までの範囲である。

相対的に、図１の従来技術の被覆と同じポリマー成分（スチレン及びイソブチレン）からなる、本発明に従って製造されたステント被覆からのパクリタキセルの放出は、時間関数として測定される薬剤放出特性の違い及び向上を示した。図２は、Sigma−Aldrichから入手可能なＴｗｅｅｎ（登録商標）２０（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン）を０．５重量％含むＰＢＳ中における、上記に記載した溶液（１）、（２）、（３）及び（４）を使用して形成された被覆についての時間関数であるパクリタキセルの累積放出として示される動態的放出速度を示すものである。図２は、２つの異なる数平均分子量（Ｍｎ＝４１，９００ｇ／モル及びＭｎ＝４９，３００ｇ／モル）のポリスチレン−ランダム−ポリイソブチレンコポリマー（ランダム−ＳＩＢ）を使用して、本発明に従って製造された７５％コポリマー／２５％パクリタキセル及び９１．２％コポリマー／８．８％パクリタキセルのステント被覆についての放出データを示す。さらに、図２は又、米国特許第６，５４５，０９７号で教示される、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）トリブロックコポリマーを使用して製造された７５％コポリマー／２５％パクリタキセルステント被覆及び９１．２％コポリマー／８．８％パクリタキセルステント被覆についての放出データも示す。ＳＩＢＳトリブロックコポリマー材料は、２５％パクリタキセル／コポリマーの充填量でパクリタキセル総充填量の４％未満、８．８％パクリタキセル／コポリマーの充填量で２％未満の、１０日間にわたる累積放出を示したが、ランダム−ＳＩＢコポリマー材料は、２５％パクリタキセルの充填量で約１４％及び１５％（それぞれＭｎ＝４１，９００ｇ／モル及びＭｎ＝４９，３００ｇ／モル）、８．８％パクリタキセルの充填量で約２％及び３％（それぞれポリスチレンのＭｎ＝４１，９００ｇ／モル及びＭｎ＝４９，３００ｇ／モル）の放出率を示した。

図２に示すように、本発明のランダムコポリマーからのパクリタキセルの放出は、事実上直線的であり、１０日の測定期間にわたって持続する。この制御放出は、２５％と８．８％のどちらのパクリタキセル充填量レベルでも観察される。ほぼ同じスチレン含量（１６．９モル％）を有する従来技術のＳＩＢＳトリブロックコポリマーは、８．８％と２５％のどちらのパクリタキセル充填量でも実質的に低いパクリタキセルの放出及びいっそうの突発−平坦プロファイルを示した。
本明細書において様々な実施形態を具体的に示し説明してきたが、本発明の改変及び変更が、上記の教示によって包含され、本発明の趣旨及び意図された範囲から逸脱することなく添付した特許請求の範囲内にあることが理解されるであろう。

コポリマー組成物の０．１７５重量％〜０．３５重量％の範囲で異なる７つのパクリタキセル充填量のポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレン（ＳＩＢＳ）トリブロックコポリマーを含む従来技術のブロックコポリマーで被覆したステントの時間関数として、治療用作用物質パクリタキセルのμｇ／日として測定された動態的放出速度をグラフで示す図である。 従来技術のＳＩＢＳトリブロックコポリマーと比較した、２つの別個の分子量組成でポリスチレン−ランダム−ポリイソブチレンを含むコポリマーで被覆したステントの時間関数として、治療用作用物質パクリタキセルの治療用総充填量の重量％として測定された動態的放出速度をグラフで示す図である。

Claims (24)

1. （ａ）基材と、（ｂ）前記基材を覆うように配置されるランダムポリイソブチレンコポリマーを含む少なくとも１つのポリマー層とを含む医療器具であって、前記コポリマーが、（ｉ）イソブチレンモノマー及び（ｉｉ）少なくとも１つの高Ｔｇモノマーを含み、
   前記高Ｔｇモノマーが、モノマーがホモポリマー型である場合に３５℃より高いＴｇを有する、
   前記器具。
2. 前記コポリマーが、２つ以上の前記ポリマー鎖を含む、請求項１記載の器具。
3. 前記コポリマーが、直鎖状の構造を含む、請求項１記載の器具。
4. 前記コポリマーが、分枝状の構造を含む、請求項１記載の器具。
5. 前記高Ｔｇモノマーが、ビニルモノマー、アクリルモノマー、及びメタクリルモノマーから選択される、請求項１記載の器具。
6. 前記高Ｔｇモノマーが、ビニル芳香族モノマーである、請求項１記載の器具。
7. 前記高Ｔｇモノマーが、スチレン及びα−メチルスチレンから選択される、請求項１記載の器具。
8. 前記ポリマー層が、前記基材の全部を覆うように配置される、請求項１記載の器具。
9. 前記ポリマー層が、前記基材の一部を覆うように配置される、請求項１記載の器具。
10. ポリマー層がさらに治療用作用物質を含む、請求項１記載の器具。
11. 前記ポリマー層が放出層である、請求項１記載の器具。
12. 前記放出層が、前記治療用作用物質を含む運搬層である、請求項１記載の器具。
13. 前記放出層が、前記治療用作用物質を含む領域を覆うように配置される障壁層である、請求項１記載の器具。
14. 前記治療用作用物質が、抗血栓剤、抗増殖剤、抗炎症剤、抗遊走剤、細胞外マトリックス産生及び組織化に影響を及ぼす作用物質、抗新生物剤、抗有糸分裂剤、麻酔剤、抗凝固剤、血管細胞増殖促進物質、血管細胞増殖阻害剤、コレステロール低下作用物質、血管拡張剤、及び内因性の血管作用機構に干渉する作用物質からなる１つ以上の群から選択される、請求項１記載の器具。
15. 前記医療器具が、植え込み可能な又は挿入可能な医療器具である、請求項１記載の器具。
16. 前記植え込み可能な又は挿入可能な医療器具が、カテーテル、ガイドワイヤー、バルーン、フィルター、ステント、ステントグラフト、代用血管、血管用貼布及びシャントから選択される、請求項１５記載の器具。
17. 前記植え込み可能な又は挿入可能な医療器具が、冠状血管系、末梢血管系、食道、気管、結腸、胆管、尿路、前立腺又は脳への植え込み又は挿入に適合する、請求項１５記載の器具。
18. 請求項１記載の医療器具を形成する方法であって、（ａ）（ｉ）溶媒系及び（ｉｉ）前記コポリマーを含む溶液を供給するステップと、（ｂ）前記溶液から前記溶媒系を除去することによって前記溶液から前記ポリマー層を形成するステップとを含む、前記方法。
19. 前記溶液がさらに、溶解型又は分散型の治療用作用物質を含む、請求項１８記載の方法。
20. 治療用作用物質を含む領域を覆うように前記溶液を塗布する、請求項１８記載の方法。
21. 治療用作用物質の送達用組成物であって、（ａ）（ｉ）イソブチレンモノマー及び（ｉｉ）高Ｔｇモノマーを含むランダムポリイソブチレンコポリマーと、（ｂ）前記コポリマーに充填される治療用作用物質とを含み、
    前記高Ｔｇモノマーが、モノマーがホモポリマー型である場合に３５℃より高いＴｇを有する、
    前記組成物。
22. 前記高Ｔｇモノマーが、ビニルモノマー、アクリルモノマー、及びメタクリルモノマーから選択される、請求項２１記載の組成物。
23. 前記高Ｔｇモノマーが、スチレン又はα−メチルスチレンを含むビニル芳香族モノマーを含む、請求項２１記載の組成物。
24. 前記高Ｔｇモノマーがスチレンを含む、請求項２１記載の組成物

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