JP5115884B2 - Method for producing optically active carboxylic acid and supported palladium catalyst - Google Patents

Method for producing optically active carboxylic acid and supported palladium catalyst Download PDF

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Description

本発明は、不斉水素化触媒反応を利用して、α，β−不飽和カルボン酸から光学活性カルボン酸を製造するための方法であって、水中で触媒反応を起こすことを特徴とする製造方法に関する。また、本発明は、そのような製造方法において使用する担持パラジウム触媒に関する。   The present invention relates to a method for producing an optically active carboxylic acid from an α, β-unsaturated carboxylic acid using an asymmetric hydrogenation catalytic reaction, characterized in that the catalytic reaction occurs in water. Regarding the method. The present invention also relates to a supported palladium catalyst used in such a production method.

α，β−不飽和カルボン酸から光学活性カルボン酸を製造する方法として、不斉水素化触媒反応を利用する方法が知られている（非特許文献１）。不斉収率はこれまで40％〜70％であったが、最近では水素化処理パラジウム炭素を触媒として使用することにより、90％以上とすることも可能になっている（非特許文献２）。   As a method for producing an optically active carboxylic acid from an α, β-unsaturated carboxylic acid, a method utilizing an asymmetric hydrogenation catalytic reaction is known (Non-patent Document 1). The asymmetric yield has been 40% to 70% so far, but recently it has become possible to make it 90% or more by using hydrogenated palladium carbon as a catalyst (Non-patent Document 2). .

また、固体不斉水素化触媒としてパラジウム系触媒を使用してオレフィンの水素化を行う方法が特許文献１〜特許文献３に開示されている。
特開２００５−４１７９２号公報 特開平８−５３４１２号公報 特開平７−３０４６９６号公報 J. R. G. Perez, J. Malthete, J. Jacques, C. R. Acad. Sc. Paris, 300, II, 169 (1985). Y. Nitta, J. Watanabe, T. Sugimura, T. Okuyama, J. Catal., 236, 164 (2005). Patent Documents 1 to 3 disclose a method for hydrogenating an olefin using a palladium-based catalyst as a solid asymmetric hydrogenation catalyst.
JP 2005-41792 A JP-A-8-53412 JP-A-7-304696 JRG Perez, J. Malthete, J. Jacques, CR Acad. Sc. Paris, 300, II, 169 (1985). Y. Nitta, J. Watanabe, T. Sugimura, T. Okuyama, J. Catal., 236, 164 (2005).

α，β−不飽和カルボン酸から光学活性カルボン酸を製造する方法に限らず、固体不斉触媒を使用する公知の方法においては、基質の立体構造を固体触媒表面上に存在する不斉源（キラル修飾剤）が認識するために、反応溶媒として非極性有機溶媒（水に不溶性である有機溶媒）を用いる方が反応原理的には望ましい。このため、固体不斉触媒を用いて基質を不斉水素化（還元）し、光学活性物質を製造する既存の製造方法は、すべて触媒反応をトルエン、ジオキサン等の非極性有機溶媒中で行っていた。   In a known method using a solid asymmetric catalyst, not limited to a method for producing an optically active carboxylic acid from an α, β-unsaturated carboxylic acid, an asymmetry source in which the three-dimensional structure of the substrate exists on the surface of the solid catalyst ( In order to be recognized by the chiral modifier, it is preferable in principle to use a nonpolar organic solvent (an organic solvent insoluble in water) as a reaction solvent. For this reason, all the existing production methods for producing an optically active substance by asymmetric hydrogenation (reduction) of a substrate using a solid asymmetric catalyst carry out the catalytic reaction in a nonpolar organic solvent such as toluene or dioxane. It was.

トルエン、ジオキサン等の非極性有機溶媒は、有毒性が低い化合物であるが、ろ過工程又は濃縮工程で環境中に漏出する可能性がある。また、現在では、環境負荷の小さい固体触媒反応においても、環境中への漏出又は廃棄量を減少させる改善が求められている。   Nonpolar organic solvents such as toluene and dioxane are compounds with low toxicity, but may leak into the environment during the filtration step or concentration step. At present, there is a demand for an improvement in reducing the amount of leakage or waste into the environment even in a solid catalytic reaction with a small environmental load.

ここで、トルエン、ジオキサン等の非極性有機溶媒に替えて、水を溶媒として用いることができれば、環境負荷は大幅に軽減しうることになる。しかし、固体不斉触媒を使用する公知の方法において、有機溶媒を水に置換するだけでは、水素加速度が劇的に減少し、不斉収率も30〜40％程度にまで低下し、工業的製造方法としての実用性を失ってしまう。   Here, if water can be used as a solvent instead of nonpolar organic solvents such as toluene and dioxane, the environmental load can be greatly reduced. However, in a known method using a solid asymmetric catalyst, simply replacing the organic solvent with water dramatically reduces the hydrogen acceleration, and the asymmetric yield is reduced to about 30 to 40%. The practicality as a manufacturing method is lost.

本発明は、固体不斉触媒を使用するα，β−不飽和カルボン酸から光学活性カルボン酸を製造する方法であって、不斉水素化反応を水中で行なっても非極性有機溶媒中と同程度の不斉収率が得られる製造方法、及びそのような製造方法において使用する特殊な触媒の提供を目的とする。   The present invention is a method for producing an optically active carboxylic acid from an α, β-unsaturated carboxylic acid using a solid asymmetric catalyst, which is the same as in a nonpolar organic solvent even if the asymmetric hydrogenation reaction is carried out in water. It is an object of the present invention to provide a production method capable of obtaining a degree of asymmetric yield and a special catalyst used in such a production method.

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、反応中の物質量の大半を占める基質及び生成物を水に可溶化しても、少量の非極性有機溶媒（水に不溶性である有機溶媒）を担持パラジウム触媒に含浸させれば、非極性有機溶媒中で行うのと同等の不斉水素化反応を水中で行いうることを見出し、本発明を完成させるに至った。   As a result of diligent research to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that a small amount of a non-polar organic solvent (insoluble in water) can be obtained even if a substrate and a product that occupy most of the amount of substances in the reaction are solubilized in water. It was found that an asymmetric hydrogenation reaction equivalent to that carried out in a nonpolar organic solvent can be carried out in water by impregnating the supported palladium catalyst with an organic solvent), and the present invention has been completed.

具体的に、本発明は、
α，β−不飽和カルボン酸を基質として、光学活性アルカロイドを添加した担持パラジウム触媒を用いて不斉水素化することによる光学活性カルボン酸の製造方法であって、
α，β−不飽和カルボン酸は水溶性アミンを用いて中和し、
前記担持パラジウム触媒には水に不溶性である有機溶媒を含浸させ、
水中でα，β−不飽和カルボン酸を光学活性カルボン酸へと不斉水素化する製造方法に関する（請求項１）。 Specifically, the present invention
A method for producing an optically active carboxylic acid by asymmetric hydrogenation using an α, β-unsaturated carboxylic acid as a substrate and a supported palladium catalyst to which an optically active alkaloid is added,
The α, β-unsaturated carboxylic acid is neutralized with a water-soluble amine,
The supported palladium catalyst is impregnated with an organic solvent that is insoluble in water,
The present invention relates to a production method for asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acid to optically active carboxylic acid in water (claim 1).

また、本発明は、
α，β−不飽和カルボン酸を光学活性カルボン酸へと不斉水素化するための担持パラジウム触媒であって、
光学活性アルカロイドを添加した後、さらに水に不溶性である有機溶媒が含浸されており、水溶性アミンを用いて中和したα，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応を、水中で触媒することを特徴とする担持パラジウム触媒に関する（請求項７）。 The present invention also provides:
A supported palladium catalyst for asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acid to optically active carboxylic acid,
After the addition of the optically active alkaloid, it is impregnated with an organic solvent that is insoluble in water and catalyzes the asymmetric hydrogenation reaction of α, β-unsaturated carboxylic acid neutralized with a water-soluble amine in water The present invention relates to a supported palladium catalyst (claim 7).

光学活性アルカロイドを添加した担持パラジウム触媒に、さらに水に不溶な非極性有機溶媒を含浸されたものを不斉水素化触媒として使用することにより、水溶性アミンを用いて中和したα，β−不飽和カルボン酸を、水中においても非極性溶媒中と同様の不斉収率で光学活性カルボン酸へと変換しうる。この結果、従来の不斉水素化反応と比較して、非常に少量の非極性有機溶媒しか使用しないため、環境負荷を大幅に減少させることが可能となった。また、非極性有機溶媒は、担持パラジウム触媒に含浸されているために、その取扱も容易となり、製造コストも抑制しうる。   Α, β- neutralized with a water-soluble amine by using a supported palladium catalyst to which an optically active alkaloid is added and an impregnated water-insoluble nonpolar organic solvent as an asymmetric hydrogenation catalyst. Unsaturated carboxylic acids can be converted to optically active carboxylic acids in water with the same asymmetric yield as in nonpolar solvents. As a result, compared with the conventional asymmetric hydrogenation reaction, since only a very small amount of nonpolar organic solvent is used, it is possible to greatly reduce the environmental burden. Further, since the non-polar organic solvent is impregnated with the supported palladium catalyst, the handling thereof becomes easy and the production cost can be suppressed.

基質であるα，β−不飽和カルボン酸は、α置換桂皮酸及びその類似化合物であることが好ましい（請求項２，９）。本発明の製造方法において、光学活性カルボン酸の不斉収率が80％以上となるためには、β位に芳香族基が必要である。   The substrate, α, β-unsaturated carboxylic acid, is preferably α-substituted cinnamic acid and its similar compounds (claims 2 and 9). In the production method of the present invention, an aromatic group is required at the β-position so that the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid is 80% or more.

α，β−不飽和カルボン酸の中和に用いる水溶性アミンとしては、2-ヒドロキシアミン、ビス-2-ヒドロキシアミン、トリス-2-ヒドロキシアミン又はベンジルアミンが好ましい（請求項３，１０）。これらアミンは水に対する溶解性が高く、中和後のα，β−不飽和カルボン酸アミン塩の水に対する溶解性も高いためである。   As the water-soluble amine used for neutralization of the α, β-unsaturated carboxylic acid, 2-hydroxyamine, bis-2-hydroxyamine, tris-2-hydroxyamine or benzylamine is preferred (claims 3 and 10). This is because these amines are highly soluble in water, and the α, β-unsaturated carboxylic acid amine salt after neutralization is also highly soluble in water.

特に、2-エタノールアミン等のpKaが9.5付近である水溶性アミンが好ましい。一方、トリエチルアミン等のpKaが10以上の水溶性アミンや、ピリジン等の塩基性の低いアミン類は好ましくない。   In particular, a water-soluble amine having a pKa of around 9.5 such as 2-ethanolamine is preferable. On the other hand, water-soluble amines having a pKa of 10 or more such as triethylamine and amines having low basicity such as pyridine are not preferable.

担持パラジウム触媒に含浸させる水に不溶性である有機溶媒としては、芳香族系有機溶媒又はエーテル系有機溶媒が好ましい（請求項４，１１）。特に、芳香族系有機溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等が好ましく、エーテル系有機溶媒としてはジフェニルエーテル又はジエチルエーテルが好ましい。   As the organic solvent insoluble in water impregnated on the supported palladium catalyst, an aromatic organic solvent or an ether organic solvent is preferable (claims 4 and 11). In particular, the aromatic organic solvent is preferably benzene, toluene, xylene or the like, and the ether organic solvent is preferably diphenyl ether or diethyl ether.

担持パラジウム触媒としては、パラジウム炭素が好ましい（請求項５，１２）。   As the supported palladium catalyst, palladium on carbon is preferred (claims 5 and 12).

光学活性アルカロイドとしては、シンコナアルカロイド又はキナアルカロイドが好ましい（請求項６，１３）。シンコナアルカロイドとしてはシンコニジン又はシンコニンが好ましく、キナアルカロイドとしてはキニジンが好ましい。   The optically active alkaloid is preferably a cinchona alkaloid or a quina alkaloid (Claims 6 and 13). The cinchona alkaloid is preferably cinchonidine or cinchonine, and the quina alkaloid is preferably quinidine.

α，β−不飽和カルボン酸の水溶性アミン塩が水に不溶性である場合には、反応溶媒である水に界面活性剤を添加して該水溶性アミン塩を可溶化することが好ましい（請求項７）。   When the water-soluble amine salt of α, β-unsaturated carboxylic acid is insoluble in water, it is preferable to solubilize the water-soluble amine salt by adding a surfactant to water as a reaction solvent (claim). Item 7).

本発明の光学活性カルボン酸の製造方法では、α，β−不飽和カルボン酸の水溶性アミン塩が水に可溶である必要がある。もし、水溶性アミン塩が水に不溶性であり、沈殿や白濁が生じた場合には、水に界面活性剤を添加することにより、水溶性アミン塩を水に可溶化させることが可能である。   In the method for producing an optically active carboxylic acid of the present invention, the water-soluble amine salt of an α, β-unsaturated carboxylic acid needs to be soluble in water. If the water-soluble amine salt is insoluble in water and precipitation or cloudiness occurs, the water-soluble amine salt can be solubilized in water by adding a surfactant to the water.

なお、界面活性剤としては、イオン性界面活性剤及び非イオン性界面活性剤のいずれも使用可能であり、α，β−不飽和カルボン酸の水溶性アミン塩を水に可溶化させうるものであれば足りる。例えば、アルキル硫酸塩、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等を使用することができる。   As the surfactant, both ionic surfactants and nonionic surfactants can be used, which can solubilize water-soluble amine salts of α, β-unsaturated carboxylic acids in water. If there is enough. For example, alkyl sulfates, alkyl polyoxyethylene sulfates, alkyl benzene sulfonates, alkyl trimethyl ammonium salts, polyoxyethylene alkyl ethers, and the like can be used.

光学活性カルボン酸の製造方法及び担持パラジウム触媒によれば、従来の光学活性カルボン酸の製造方法と比較して、有機溶媒による環境負荷を大幅に削減することが可能となる。   According to the method for producing an optically active carboxylic acid and the supported palladium catalyst, it is possible to greatly reduce the environmental load due to the organic solvent, compared to the conventional method for producing an optically active carboxylic acid.

以下、本発明の実施の形態について、適宜図面を参照しながら説明する。なお、本発明は、以下の記載に限定されない。   Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings as appropriate. The present invention is not limited to the following description.

本発明の光学活性カルボン酸の製造方法の概略フローチャートを、図１に示す。本発明では、まず、ステップＳ１として、α，β−不飽和カルボン酸を、水溶性アミンを用いて中和する。中和することにより生成物（光学活性カルボン酸）の触媒表面からの脱離が速くなり触媒活性が向上し、さらに不斉収率も向上するためである。   A schematic flowchart of the method for producing an optically active carboxylic acid of the present invention is shown in FIG. In the present invention, first, as step S1, the α, β-unsaturated carboxylic acid is neutralized with a water-soluble amine. This is because the neutralization neutralizes the product (optically active carboxylic acid) from the catalyst surface, thereby improving the catalytic activity and further improving the asymmetric yield.

次に、ステップＳ２として、光学活性アルカロイドを添加した担持パラジウム触媒に、水に不溶性である有機溶媒を含浸させる。光学活性アルカロイドの添加量は、担持パラジウムに対して重量比で5倍以上10倍以下という割合であることが好ましい。また、有機溶媒の量は、担持パラジウム10mgに対して0.4mL以上であることが好ましい。   Next, as step S2, the supported palladium catalyst to which the optically active alkaloid is added is impregnated with an organic solvent that is insoluble in water. The amount of the optically active alkaloid added is preferably 5 to 10 times by weight with respect to the supported palladium. The amount of the organic solvent is preferably 0.4 mL or more per 10 mg of supported palladium.

また、担持パラジウム触媒は、光学活性アルカロイドを添加する前に、減圧処理によって水素置換を行うことが好ましく、水素置換後に水を加えて約80℃で加温することがさらに好ましい。   In addition, the supported palladium catalyst is preferably subjected to hydrogen substitution by decompression before adding the optically active alkaloid, and more preferably heated to about 80 ° C. by adding water after hydrogen substitution.

なお、ステップＳ２は、ステップＳ１の次に行う必要はなく、ステップＳ１よりも前に行ってもよく、同時に行ってもよい。   Note that step S2 need not be performed after step S1, and may be performed before step S1 or may be performed simultaneously.

次に、ステップＳ３として、ステップＳ２で調製した、水に不溶性である有機溶媒を含浸させた担持パラジウムを触媒として、ステップＳ１により生じたα，β−不飽和カルボン酸の水溶性アミン塩を不斉水素化する。この不斉水素化反応は室温で進行するため、反応系を加熱する必要はない。   Next, as Step S3, the water-soluble amine salt of the α, β-unsaturated carboxylic acid generated in Step S1 is inactivated using the supported palladium impregnated with the organic solvent insoluble in water prepared in Step S2. Simultaneous hydrogenation. Since this asymmetric hydrogenation reaction proceeds at room temperature, it is not necessary to heat the reaction system.

なお、はじめにステップＳ２を行い、ステップＳ２を行った容器内にα，β−不飽和カルボン酸と水とを加えた後、水溶性アミンを添加してステップＳ１を行うことも可能である。この場合、ステップＳ１が完了した時点からステップＳ３が開始されることになる。   It is also possible to perform step S1 first, add α, β-unsaturated carboxylic acid and water in the container in which step S2 is performed, and then perform step S1 by adding a water-soluble amine. In this case, step S3 is started from the time point when step S1 is completed.

α，β−不飽和カルボン酸の水溶性アミン塩の溶解性が低いため、反応系に存在する水に溶解しきれない場合には、界面活性剤を反応系に添加することにより、水に溶解させることが可能となる。ステップＳ３を開始させる段階でα，β−不飽和カルボン酸の水溶性アミン塩が反応系において溶解していれば、界面活性剤は不要である。   If the water-soluble amine salt of α, β-unsaturated carboxylic acid is low in solubility, it cannot be dissolved in water present in the reaction system, and it can be dissolved in water by adding a surfactant to the reaction system. It becomes possible to make it. If the water-soluble amine salt of α, β-unsaturated carboxylic acid is dissolved in the reaction system at the stage of starting Step S3, the surfactant is unnecessary.

［実施例１］
（触媒の調製）
50ｍLの平底二ツ口フラスコに、5％パラジウムカーボン43mg（STD type、N.E.Chemcat製、含水率53％）を入れ、減圧処理により水素置換を5回行った後、10分間15Torrに保った。パラジウムカーボンを水素気流下に戻し、精製水2mLを加えて80℃で30分間加温した後、室温まで冷却した。シンコニジンを塩酸塩としたものを調製し、その6mgを秤取し、パラジウムカーボンを含む溶液に加え、30分間1200rpmで撹拌した。さらに、トルエン0.2mLを添加して撹拌し、トルエンを含浸させたシンコニジン添加パラジウムカーボンを調製した。 [Example 1]
(Preparation of catalyst)
A 50 mL flat-bottomed two-necked flask was charged with 43 mg of 5% palladium carbon (STD type, manufactured by NEC Chemcat, water content 53%), subjected to hydrogen replacement by vacuum treatment 5 times, and maintained at 15 Torr for 10 minutes. The palladium carbon was returned to a hydrogen stream, 2 mL of purified water was added, and the mixture was heated at 80 ° C. for 30 minutes, and then cooled to room temperature. A solution of cinchonidine in hydrochloride was prepared, and 6 mg thereof was weighed, added to a solution containing palladium carbon, and stirred at 1200 rpm for 30 minutes. Further, 0.2 mL of toluene was added and stirred to prepare cinchonidine-added palladium carbon impregnated with toluene.

（基質の中和と不斉水素化）
基質であるフェニル桂皮酸（構造式１）1mmolに、当量の2-エタノールアミンを加えて中和した。この溶液と精製水5mLとを、トルエンを含浸させたシンコニジン添加パラジウムカーボンが入っているフラスコ内に添加し、室温で撹拌した。基質であるフェニル桂皮酸1mmolを完全に還元するには約5時間かかった。なお、触媒の使用量は、基質の1/20とした。 (Substrate neutralization and asymmetric hydrogenation)
An equivalent amount of 2-ethanolamine was added to 1 mmol of the substrate phenylcinnamic acid (Structural Formula 1) for neutralization. This solution and 5 mL of purified water were added to a flask containing cinchonidine-added palladium carbon impregnated with toluene, and stirred at room temperature. It took about 5 hours to completely reduce 1 mmol of the substrate phenylcinnamic acid. The amount of catalyst used was 1/20 of the substrate.

反応溶液をろ過し、触媒とトルエンを取り除いた。塩酸を用いて水溶液を酸性とした後、酢酸エチルを用いて生成物を抽出した。抽出液を濃縮し、酢酸エチルを揮発させて生成物を得た。   The reaction solution was filtered to remove the catalyst and toluene. After acidifying the aqueous solution with hydrochloric acid, the product was extracted with ethyl acetate. The extract was concentrated and ethyl acetate was evaporated to give the product.

この生成物について、HPLCを用いて分析したところ、構造式２の光学活性カルボン酸（Ｓ体）が、不斉収率83％で得られたことが確認された。なお、水に不溶性である有機溶媒として、トルエンの替わりにベンゼン又はキシレンを使用した場合にも、同様の不斉収率であった。   When this product was analyzed using HPLC, it was confirmed that the optically active carboxylic acid (S form) of the structural formula 2 was obtained with an asymmetric yield of 83%. The same asymmetric yield was obtained when benzene or xylene was used in place of toluene as the organic solvent insoluble in water.

［比較例１］
シンコニジン添加パラジウムカーボンにトルエンを含浸させないこと以外、全て実施例１と同様の操作を行った。その結果、構造式２の光学活性カルボン酸の不斉収率は31％であった。 [Comparative Example 1]
The same operations as in Example 1 were performed except that toluene was not impregnated with cinchonidine-added palladium carbon. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of the structural formula 2 was 31%.

［比較例２］
反応系で使用する溶液として、精製水5mLの替わりに精製水50％を含むジオキサンを使用すること以外、全て比較例１と同様の操作を行った。その結果、構造式２の光学活性カルボン酸の不斉収率は69％であった。 [Comparative Example 2]
The same operation as in Comparative Example 1 was performed except that dioxane containing 50% purified water was used instead of 5 mL of purified water as the solution used in the reaction system. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 2 was 69%.

［比較例３］
反応系で使用する溶液として、精製水5mLの替わりに精製水2.5％を含むジオキサンを使用すること以外、全て比較例１と同様の操作を行った。その結果、構造式２の光学活性カルボン酸の不斉収率は75％であった。 [Comparative Example 3]
The same operation as in Comparative Example 1 was performed except that dioxane containing 2.5% purified water was used instead of 5 mL purified water as the solution used in the reaction system. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 2 was 75%.

［実施例２］
メトキシフェニル桂皮酸（構造式３）1mmolを基質とした以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。その結果、構造式４の光学活性カルボン酸（Ｓ体）が、不斉収率89％で得られたことが確認された。なお、水に不溶性である有機溶媒として、トルエンの替わりにベンゼン又はキシレンを使用した場合にも、同様の不斉収率であった。 [Example 2]
The same operations as in Example 1 were performed except that 1 mmol of methoxyphenylcinnamic acid (Structural Formula 3) was used as a substrate. As a result, it was confirmed that the optically active carboxylic acid (S form) of Structural Formula 4 was obtained with an asymmetric yield of 89%. The same asymmetric yield was obtained when benzene or xylene was used in place of toluene as the organic solvent insoluble in water.

［比較例４］
シンコニジン添加パラジウムカーボンにトルエンを含浸させないこと以外、全て実施例２と同様の操作を行った。その結果、構造式４の光学活性カルボン酸の不斉収率は49％であった。 [Comparative Example 4]
The same operations as in Example 2 were performed except that the cinchonidine-added palladium carbon was not impregnated with toluene. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 4 was 49%.

［比較例５］
反応系で使用する溶液として、精製水5mLの替わりに精製水50％を含むジオキサンを使用すること以外、全て実施例２と同様の操作を行った。その結果、構造式４の光学活性カルボン酸の不斉収率は72％であった。 [Comparative Example 5]
The same operation as in Example 2 was performed except that dioxane containing 50% purified water was used in place of 5 mL of purified water as the solution used in the reaction system. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 4 was 72%.

［比較例６］
反応系で使用する溶液として、精製水5mLの替わりに精製水2.5％を含むジオキサンを使用すること以外、全て比較例４と同様の操作を行った。その結果、構造式４の光学活性カルボン酸の不斉収率は80％であった。 [Comparative Example 6]
All the same operations as in Comparative Example 4 were performed except that dioxane containing 2.5% of purified water was used instead of 5 mL of purified water as a solution used in the reaction system. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 4 was 80%.

［実施例３］
構造式５のフェニル桂皮酸類似物1mmolを基質とした以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。その結果、構造式６の光学活性カルボン酸（Ｓ体）が、不斉収率76％で得られたことが確認された。なお、水に不溶性である有機溶媒として、トルエンの替わりにベンゼン又はキシレンを使用した場合にも、同様の不斉収率であった。 [Example 3]
The same operations as in Example 1 were performed except that 1 mmol of the phenylcinnamic acid analog of the structural formula 5 was used as a substrate. As a result, it was confirmed that the optically active carboxylic acid (S form) of Structural Formula 6 was obtained with an asymmetric yield of 76%. The same asymmetric yield was obtained when benzene or xylene was used in place of toluene as the organic solvent insoluble in water.

［比較例７］
反応系で使用する溶液として、精製水5mLの替わりに精製水2.5％を含むジオキサンを使用し、2-エタノールアミンの替わりにベンジルアミンを使用し、シンコニジン添加パラジウムカーボンにトルエンを含浸させないこと以外、全て実施例３と同様の操作を行った。その結果、構造式６の光学活性カルボン酸の不斉収率は79％であった。 [Comparative Example 7]
As a solution to be used in the reaction system, dioxane containing 2.5% purified water is used instead of 5 mL purified water, benzylamine is used instead of 2-ethanolamine, and cinchonidine-added palladium carbon is not impregnated with toluene, All the same operations as in Example 3 were performed. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of the structural formula 6 was 79%.

［比較例８］
ベンジルアミンを用いて構造式５のフェニル桂皮酸類似物の中和を行わないこと以外、全て比較例７と同様の操作を行った。その結果、構造式６の光学活性カルボン酸の不斉収率は49％に低下した。 [Comparative Example 8]
All the same operations as in Comparative Example 7 were performed except that the phenylcinnamic acid analog of structural formula 5 was not neutralized using benzylamine. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 6 was reduced to 49%.

［比較例９］
反応系で使用する溶液として、精製水2.5％を含むジオキサンの替わりにトルエンを使用すること以外、全て比較例７同様の操作を行った。その結果、構造式６の光学活性カルボン酸の不斉収率は89％であった。 [Comparative Example 9]
The same operation as in Comparative Example 7 was performed except that toluene was used in place of dioxane containing 2.5% of purified water as a solution used in the reaction system. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of the structural formula 6 was 89%.

［比較例１０］
ベンジルアミンを用いて構造式５のフェニル桂皮酸類似物の中和を行わないこと以外、全て比較例９と同様の操作を行った。その結果、構造式６の光学活性カルボン酸の不斉収率は72％に低下した。 [Comparative Example 10]
All operations were performed in the same manner as in Comparative Example 9, except that benzylamine was not used to neutralize the phenylcinnamic acid analog of structural formula 5. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 6 was reduced to 72%.

［実施例４］
構造式７のフェニル桂皮酸類似物1mmolを基質とした以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。その結果、構造式８の光学活性カルボン酸（Ｓ体）が、不斉収率86％で得られたことが確認された。なお、水に不溶性である有機溶媒として、トルエンの替わりにベンゼン又はキシレンを使用した場合にも、同様の不斉収率であった。 [Example 4]
The same operations as in Example 1 were performed except that 1 mmol of the phenylcinnamic acid analog of the structural formula 7 was used as a substrate. As a result, it was confirmed that the optically active carboxylic acid (S form) of the structural formula 8 was obtained with an asymmetric yield of 86%. The same asymmetric yield was obtained when benzene or xylene was used in place of toluene as the organic solvent insoluble in water.

［比較例１１］
反応系で使用する溶液として、精製水5mLの替わりに精製水2.5％を含むジオキサンを使用し、2-エタノールアミンの替わりにベンジルアミンを使用し、シンコニジン添加パラジウムカーボンにトルエンを含浸させないこと以外、全て実施例４と同様の操作を行った。その結果、構造式８の光学活性カルボン酸の不斉収率は91％であった。 [Comparative Example 11]
As a solution to be used in the reaction system, dioxane containing 2.5% purified water is used instead of 5 mL purified water, benzylamine is used instead of 2-ethanolamine, and cinchonidine-added palladium carbon is not impregnated with toluene, All the same operations as in Example 4 were performed. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 8 was 91%.

［比較例１２］
ベンジルアミンを用いて構造式５のフェニル桂皮酸類似物の中和を行わないこと以外、全て比較例１１と同様の操作を行った。その結果、構造式８の光学活性カルボン酸の不斉収率は72％に低下した。 [Comparative Example 12]
All operations were performed in the same manner as in Comparative Example 11, except that benzylamine was not used to neutralize the phenylcinnamic acid analog of structural formula 5. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 8 was reduced to 72%.

［比較例１３］
反応系で使用する溶液として、精製水2.5％を含むジオキサンの替わりにトルエンを使用すること以外、全て比較例１１と同様の操作を行った。その結果、構造式８の光学活性カルボン酸の不斉収率は85％であった。 [Comparative Example 13]
The same operation as in Comparative Example 11 was performed except that toluene was used instead of dioxane containing 2.5% of purified water as a solution used in the reaction system. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 8 was 85%.

［比較例１４］
ベンジルアミンを用いて構造式７のフェニル桂皮酸類似物の中和を行わないこと以外、全て比較例１３と同様の操作を行った。その結果、構造式８の光学活性カルボン酸の不斉収率は86％であった。 [Comparative Example 14]
All operations were performed in the same manner as in Comparative Example 13 except that benzylamine was not used to neutralize the phenylcinnamic acid analog of structural formula 7. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 8 was 86%.

［実施例５］
構造式９のフェニル桂皮酸類似物1mmolを基質とした以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。その結果、構造式１０の光学活性カルボン酸（Ｓ体）が、不斉収率93％で得られたことが確認された。なお、水に不溶性である有機溶媒として、トルエンの替わりにベンゼン又はキシレンを使用した場合にも、同様の不斉収率であった。 [Example 5]
The same operation as in Example 1 was performed except that 1 mmol of the phenylcinnamic acid analog of structural formula 9 was used as a substrate. As a result, it was confirmed that the optically active carboxylic acid (S form) of the structural formula 10 was obtained with an asymmetric yield of 93%. The same asymmetric yield was obtained when benzene or xylene was used in place of toluene as the organic solvent insoluble in water.

［比較例１５］
反応系で使用する溶液として、精製水5mLの替わりに精製水2.5％を含むジオキサンを使用し、2-エタノールアミンの替わりにベンジルアミンを使用し、シンコニジン添加パラジウムカーボンにトルエンを含浸させないこと以外、全て実施例５と同様の操作を行った。その結果、構造式１０の光学活性カルボン酸の不斉収率は92％であった。 [Comparative Example 15]
As a solution to be used in the reaction system, dioxane containing 2.5% purified water is used instead of 5 mL purified water, benzylamine is used instead of 2-ethanolamine, and cinchonidine-added palladium carbon is not impregnated with toluene, All the same operations as in Example 5 were performed. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 10 was 92%.

［比較例１６］
ベンジルアミンを用いて構造式５のフェニル桂皮酸類似物の中和を行わないこと以外、全て比較例１５と同様の操作を行った。その結果、構造式１０の光学活性カルボン酸の不斉収率は60％に低下した。 [Comparative Example 16]
All operations were performed in the same manner as in Comparative Example 15 except that benzylamine was not used to neutralize the phenylcinnamic acid analog of Structural Formula 5. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 10 was reduced to 60%.

［比較例１７］
反応系で使用する溶液として、精製水2.5％を含むジオキサンの替わりにトルエンを使用すること以外、全て比較例１５と同様の操作を行った。その結果、構造式１０の光学活性カルボン酸の不斉収率は89％であった。 [Comparative Example 17]
The same operation as in Comparative Example 15 was performed except that toluene was used in place of dioxane containing 2.5% of purified water as a solution used in the reaction system. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid of structural formula 10 was 89%.

［比較例１８］
ベンジルアミンを用いて構造式７のフェニル桂皮酸類似物の中和を行わないこと以外、全て比較例１７と同様の操作を行った。その結果、構造式１０の光学活性カルボン酸の不斉収率は91％であった。 [Comparative Example 18]
All operations were performed in the same manner as in Comparative Example 17, except that benzylamine was not used to neutralize the phenylcinnamic acid analog of structural formula 7. As a result, the asymmetric yield of the optically active carboxylic acid having the structural formula 10 was 91%.

［実施例６］
チグリン酸1mmolを基質とした以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。その結果、構造式１２の光学活性カルボン酸（(2S)-2-メチルブタン酸）が、不斉収率26％で得られたことが確認された。不斉水素化反応を50atmで行った場合にも同じ不斉収率であった。なお、水に不溶性である有機溶媒として、トルエンの替わりにベンゼン又はキシレンを使用した場合にも、同様の不斉収率であった。 [Example 6]
The same operation as in Example 1 was performed except that 1 mmol of tiglic acid was used as a substrate. As a result, it was confirmed that the optically active carboxylic acid of structural formula 12 ((2S) -2-methylbutanoic acid) was obtained with an asymmetric yield of 26%. The same asymmetric yield was obtained when the asymmetric hydrogenation reaction was carried out at 50 atm. The same asymmetric yield was obtained when benzene or xylene was used in place of toluene as the organic solvent insoluble in water.

［比較例１９］
反応系で使用する溶液として、精製水5mLの替わりに精製水2.5％を含むジオキサンを使用し、2-エタノールアミンの替わりにベンジルアミンを使用し、シンコニジン添加パラジウムカーボンにトルエンを含浸させないこと以外、全て実施例６と同様の操作を行った。その結果、(2S)-2-メチルブタン酸の不斉収率は22％であった。不斉水素化反応を50atmで行った場合には不斉収率38％であった。 [Comparative Example 19]
As a solution to be used in the reaction system, dioxane containing 2.5% purified water is used instead of 5 mL purified water, benzylamine is used instead of 2-ethanolamine, and cinchonidine-added palladium carbon is not impregnated with toluene, All the same operations as in Example 6 were performed. As a result, the asymmetric yield of (2S) -2-methylbutanoic acid was 22%. When the asymmetric hydrogenation reaction was carried out at 50 atm, the asymmetric yield was 38%.

［比較例１７］
反応系で使用する溶液として、精製水2.5％を含むジオキサンの替わりにトルエンを使用すること以外、全て比較例１５と同様の操作を行った。その結果、(2S)-2-メチルブタン酸の不斉収率は21％であった。不斉水素化反応を50atmで行った場合には不斉収率37％であった。 [Comparative Example 17]
The same operation as in Comparative Example 15 was performed except that toluene was used in place of dioxane containing 2.5% of purified water as a solution used in the reaction system. As a result, the asymmetric yield of (2S) -2-methylbutanoic acid was 21%. When the asymmetric hydrogenation reaction was carried out at 50 atm, the asymmetric yield was 37%.

本発明の光学活性カルボン酸の製造方法及び担持パラジウム触媒は、従来の光学活性カルボン酸の製造方法と比較して、大幅に環境負荷の小さい製造方法及び担持パラジウム触媒として、有機工業化学、医薬品等の分野において有用である。   The method for producing an optically active carboxylic acid and a supported palladium catalyst of the present invention include organic industrial chemistry, pharmaceuticals, etc. as a production method and a supported palladium catalyst that are significantly less environmentally friendly than conventional optically active carboxylic acids. It is useful in the field of

本発明の光学活性カルボン酸の製造方法の概略フローチャートである。It is a schematic flowchart of the manufacturing method of the optically active carboxylic acid of this invention.

Claims (13)

α，β−不飽和カルボン酸を基質として、光学活性アルカロイドを添加した担持パラジウム触媒を用いて不斉水素化することによる光学活性カルボン酸の製造方法であって、
α，β−不飽和カルボン酸は水溶性アミンを用いて中和し、
前記担持パラジウム触媒には水に不溶性である有機溶媒を含浸させ、
水中でα，β−不飽和カルボン酸を光学活性カルボン酸へと不斉水素化する製造方法。 A method for producing an optically active carboxylic acid by asymmetric hydrogenation using an α, β-unsaturated carboxylic acid as a substrate and a supported palladium catalyst to which an optically active alkaloid is added,
The α, β-unsaturated carboxylic acid is neutralized with a water-soluble amine,
The supported palladium catalyst is impregnated with an organic solvent that is insoluble in water,
A process for the asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acid to optically active carboxylic acid in water. 前記α，β−不飽和カルボン酸がα置換桂皮酸及びその類似化合物である請求項１に記載の光学活性カルボン酸の製造方法。   The method for producing an optically active carboxylic acid according to claim 1, wherein the α, β-unsaturated carboxylic acid is α-substituted cinnamic acid and its similar compounds. 前記水溶性アミンが2-ヒドロキシアミン、ビス-2-ヒドロキシアミン、トリス-2-ヒドロキシアミン又はベンジルアミンである請求項１又は２に記載の光学活性カルボン酸の製造方法。   The method for producing an optically active carboxylic acid according to claim 1 or 2, wherein the water-soluble amine is 2-hydroxyamine, bis-2-hydroxyamine, tris-2-hydroxyamine, or benzylamine. 前記水に不溶性である有機溶媒が芳香族系有機溶媒又はエーテル系有機溶媒である請求項１乃至３のいずれか１項に記載の光学活性カルボン酸の製造方法。   The method for producing an optically active carboxylic acid according to any one of claims 1 to 3, wherein the organic solvent insoluble in water is an aromatic organic solvent or an ether organic solvent. 前記担持パラジウム触媒がパラジウム炭素である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の光学活性カルボン酸の製造方法。   The method for producing an optically active carboxylic acid according to any one of claims 1 to 4, wherein the supported palladium catalyst is palladium carbon. 前記光学活性アルカロイドがシンコナアルカロイド又はキナアルカロイドである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の光学活性カルボン酸の製造方法。   The method for producing an optically active carboxylic acid according to any one of claims 1 to 5, wherein the optically active alkaloid is a cinchona alkaloid or a quina alkaloid. α，β−不飽和カルボン酸の水溶性アミン塩が水に不溶性である場合に、水に界面活性剤を添加して該水溶性アミン塩を可溶化する請求項１乃至６のいずれか１項に記載の光学活性カルボン酸の製造方法。   The water-soluble amine salt of α, β-unsaturated carboxylic acid is solubilized by adding a surfactant to water when the water-soluble amine salt is insoluble in water. The manufacturing method of optically active carboxylic acid as described in 2. α，β−不飽和カルボン酸を光学活性カルボン酸へと不斉水素化するための担持パラジウム触媒であって、
光学活性アルカロイドを添加した後、さらに水に不溶性である有機溶媒が含浸されており、水溶性アミンを用いて中和したα，β−不飽和カルボン酸の不斉水素化反応を、水中で触媒することを特徴とする担持パラジウム触媒。 A supported palladium catalyst for asymmetric hydrogenation of α, β-unsaturated carboxylic acid to optically active carboxylic acid,
After the addition of the optically active alkaloid, it is impregnated with an organic solvent that is insoluble in water and catalyzes the asymmetric hydrogenation reaction of α, β-unsaturated carboxylic acid neutralized with a water-soluble amine in water And a supported palladium catalyst. 前記α，β−不飽和カルボン酸がα置換桂皮酸及びその類似化合物である請求項８に記載の担持パラジウム触媒。   The supported palladium catalyst according to claim 8, wherein the α, β-unsaturated carboxylic acid is α-substituted cinnamic acid and its similar compounds. 前記水溶性アミンが2-ヒドロキシアミン、ビス-2-ヒドロキシアミン、トリス-2-ヒドロキシアミン又はベンジルアミンである請求項８又は９に記載の担持パラジウム触媒。   The supported palladium catalyst according to claim 8 or 9, wherein the water-soluble amine is 2-hydroxyamine, bis-2-hydroxyamine, tris-2-hydroxyamine, or benzylamine. 前記水に不溶性である有機溶媒が芳香族系有機溶媒又はエーテル系有機溶媒である請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の担持パラジウム触媒。   The supported palladium catalyst according to any one of claims 8 to 10, wherein the organic solvent insoluble in water is an aromatic organic solvent or an ether organic solvent. 前記担持パラジウム触媒がパラジウム炭素である請求項８乃至１１のいずれか１項に記載の担持パラジウム触媒。   The supported palladium catalyst according to any one of claims 8 to 11, wherein the supported palladium catalyst is palladium carbon. 前記光学活性アルカロイドがシンコナアルカロイド又はキナアルカロイドである請求項８乃至１２のいずれか１項に記載の担持パラジウム触媒。   The supported palladium catalyst according to any one of claims 8 to 12, wherein the optically active alkaloid is a cinchona alkaloid or a quina alkaloid.
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