JP5087714B2 - ペントラキシン3(ptx3)を使用する薬物安全性試験 - Google Patents
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Description
a)全血サンプルを準備し、該血液サンプルは前記化合物に曝露されており、
b)該サンプル中のペントラキシン3(PTX3)のレベルを測定し、
c)ペントラキシン3の測定されたレベルをコントロールと比較する、
工程を含む。
方法1)1つの可能性は、全血サンプルに化合物を加えることである。化合物は、サンプルが採集された後できるかぎり早く、好ましくは採集後4時間以内に、より好ましくは採集後0.5〜3時間に加えられる。最も好ましくは、化合物は、採集後30〜60分に加えられる。
実施例で言及された市販の試薬は、特記しない限り製造者の使用説明書にしたがって使用された。
A)物質及び方法
試験物質
最も重症なCRSを生じる抗CD28 mAb TGN1412(Suntharalingam G, et al., Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 355(2006): 1018-28)は公に入手可能ではないので、本発明者等は、再製した(remanufactured)抗CD28ヒトIgG、TGN1412様抗体、抗CD3mAb Muromonab-CD3(Orthoclone OKT(登録商標)3)を利用した(Chatenoud L, Ferran C, Legendre C. In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by steroids. Transplantation. 49(1990): 697-702) and , in particular, the anti-CD52 mAb Alemtuzumab(MabCampath(登録商標))as reference standards(Wing MG, et al. Mechanism of first-dose cytokine-release syndrome by CAMPATH(登録商標)1−H: involvement of CD16(FcgammaRIII) and CD11a/CD18(LEA-1)on NK cells. J Clin. Invest. 98(1996): 2819-26), in accordance to the Expert Scientific Group on Phase One Clinical Trials(ESG Final Report: EXPERT SCIENTIFIC GROUP ON PHASE ONE CLINICAL TRIALS, Final Report, Department of Health(UK), 30. November 2006)。
分析されるべき医薬製品を、0.01〜200μg/ml(0.01μg/ml、0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml及び200μg/ml又は0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml及び100μg/ml)の濃度範囲で試験した。この範囲は、最も多くの例において、それぞれ薬物動態学(PK)プロフィルから誘導された、ヒトにおいて始めての(first-in-man)投与について予測されたそれぞれの製品のピーク曝露レベルを包含する。すべての参照薬物を同じ濃度で平行して分析し、それにより処置された患者におけるそれぞれの薬物の典型的な血漿曝露も包含する。PBSコントロールはベースラインレベルを決定するために含まれた。
特記しない限り、健康な血液ドナーからの全血は凝固防止剤としてのヘパリンリチウ
ムを含有するバキュテイナーチューブ内に採集された(Blood Donation Center, Swiss Red Cross, Basel, Switzerland, or Roche Pool)。血液を、採集後に1〜3時間内に処理し、そして関連医薬製品の濃度の増加とともに30分〜4時間及び24時間37℃でコインキュベーションした。予備評価実験は、4時間以内に開始された血液処理で最適の性能条件を示した。もし4時間以内でなければ赤血球の溶解がアッセイを妨害するであろう。参照抗体 MabCampath(登録商標)、Orthoclone OKT(登録商標)3及びSynagis(登録商標)を含む医薬製品を下記の濃度で分析した:0.01μg/ml、0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml、100μg/ml及び200μg/ml。TGN1412様抗体を下記の濃度で分析した:0.1μg/ml、1μg/ml、10μg/ml及び100μg/ml。試験されるべき品目5μlを含有する96ウエルプレートのU底ウエルに血液195μlをトリプリケートで加えた。これらの条件は、少なくとも70μlの血漿を得るため及びそれぞれ血漿におけるPTX3、多重サイトカイン測定及び最後にCD11bフローサイトメトリー細胞分析を行うのに十分な細胞を得るための実行可能性及び効率が最適となる。血液細胞の内因性活性化はPBS(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)を含有するコントロールを含むことにより評価された。
血漿におけるサイトカインの測定のために、血漿を解凍した。予備試験は、サイトカインのレベルが新しい血漿サンプルと解凍した血漿サンプルとの間で差がないことを示した。サイトカイン濃度は、製造者のプロトコール(MesoScale Discovery, Gaithersburg MA, USA)(Human Cytokine Assay, MS2400 custom plate human TNF-α and IFN-γ2erPlex from MSD)に従う超高感度ヒトサイトカインアッセイにより決定された。プレートを、MSD Discovery workbench software2.0(MesoScale Discovery, Gaithersburg MA,USA)を使用してSector Imager 2400で分析した。
FACS分析のために、全血液細胞50μl(全血液細胞アッセイ参照)を、抗体CD45PerCP,(Cat. No.345809,BD Pharmingen)、CD11bPE(Cat No. 555388, BD Pharmingen)及びCD16FITC(Cat. No.554406, BD Pharmingen)と室温で30分間インキュベーションした。インキュベーション時間後に、FACSLysis Solution(Cat,No. 349202, BD Pharmingen)450μlを細胞懸濁液に加えた。染色されそして固定された細胞を室温で暗所に貯蔵しそしてCD16+/CD45+好中球上のCD11bのアップレギュレーション(Nicholson et al. A novel flow cytometric assay of human whole blood neutrophil and monocyte CD11b levels: upregulation by chemokines is related to receptor expression, comparison with neutrophil shape change, and effects of a chemokine receptor(CXCR2) antagonist. Pulm Pharmacol Ther. 20(2007):52-9.)のために次の日フローサイトメトリー(BD FACS Calibur; CellQuestPro4.0.2.Software, manufacturer ? BD Bioscience San Jose CA, USA)により分析した。
PTX3ヒト検出セット(Cat.No.ALX-850-299,Alexis Biochemicals(ALEXIS Corporation, Lausen, Scweiz)を使用してサンドイッチELISAを開発した。捕捉抗体(700ng/ml)を4℃で一晩コーティングした後、96ウエルプレート(Cat. No. 446612, Nunc Maxisorpy(商標), Nunc A/S)をPBS-0.05%tweenで洗浄しそして37℃で1〜2時間PBS−0.2%ゼラチン緩衝液でブロッキングした。PBS−tween−2%BSA(tween0.05%、PBSpH7.4)で組換えヒトPTX3タンパク質を希釈することにより較正液(calibrators)を調製した。サンプルと較正液を37℃で2時間インキュベーションし、続いて37℃で1時間ビオチン化検出抗体(50ng/ml)とインキュベーションした。サンプルをストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ(Cat. No. 7100-05, Southern Biotech Birmingham,USA)と45分間インキュベーションして比色反応を開始し、次いでTMB(テトラメチルベンジジン,Cat, No. T4444, Sigma Saint Louis,USA)と15分間インキュベーションし、次いで濃硫酸で停止させた。プレートをSoftMax Pro sotware(Molecular Devices, USA)を使用してELISAリーダーで450nmで読み取った。
MSD QuickPlexカスタムプレート(MesoScale Discovery, Gaithersburg MA, USA)及びイムノアッセイを、PTX3ヒト検出セット(Cat. No. ALX-850-299, Alexis)を使用する電気化学発光によるPTX3測定用にデザインした。捕捉抗体(1μg/ml)をQuickPlexリンカー(Cat. No. K15A06-2, MesoScaleDiscovery)に結合させそしてMSDの使用説明書(MesoScale Discovery, Gaithersburg MA, USA)にしたがってイムノアッセイを行った。プレートをSector Imager 2400 Reader(MesoScale Discovery, Gaithersburg MA, USA)で分析した。
サンプルは、以下の2つの基準:
(i)60±10pg/mlのカットポイントより高かったTNF−αレベルを測定した。この閾値は、MabCampath(登録商標)の初回注入後にCRSを発症した多発性硬化症患者の血漿から採集されたin vivoデータに由来する(Moreau T, et al. Transient increase in symtoms associated with cytokine release in patients with multiple screlosis. Brain. 119(1996):225-37)。60±10pg/mlは、それぞれの患者群において重症なCRSに関連していることが報告された最も低いTNF−αレベルであった。同様な範囲にあるTNF−α値が、リツキシマブの初回注入後のCRSを示す癌患者に関して見出された(Winkler U, et al., Cytokine-release syndrome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and high lymphocyte counts after treatment with an anti-CD20 monoclonal antibody(Rituximab, IDEC-C2B8), Blood. 94(1999): 2217-24)。
平均値及び標準偏差をトリプリケートから計算した。動力学的範囲の評価及び分散係数の計算を、Graphpad prism 4により行った(GraphPad Software Inc, La Jolla. USA)。LLOD及びLLOQを、LOD Fit 1.0で計算した(Roche Pharma Informatics)。
WBAプロトコールは、関連医薬製品の濃度を増加させながら、採集後1〜3時間以内に、健康な個体又は患者からのヘパリン処理血液の4時間までの37℃でのOKT(登録商標)コインキュベーションについて予測する。その後これらのサンプルに由来する血漿を、PTX3ならびに前炎症性サイトカインTNF−α及びIFN−γの放出について分析する。
重要な前炎症性サイトカイン、例えばTNF−α及びIFN−γの薬物誘導サイトカイン放出、分泌のリスク及び好中球上の接着分子CD11bのアップレギュレーションのリスクに取り組むために、2つのタイプの終点が確立された。
サイトカインの中でも、サイトカインTNF−α、IL−6及びIFN−γは、初回注入に関連するCRSに関して繰り返し述べられている。主としてTNF−αは、それぞれの薬物により放出されるべき動態学的に最初のかつペースメーキングサイトカインであると思われ、TNF−α放出の振幅はCRSの重症度とある程度相関している(Suntharalingam G, et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med 355(2006): 1018-28; Winkler U, et al., Cytokine-release syndrome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and high lymphocyte counts after treatment with an anti-CD20 monoclonal antibody(Rituximab, IDEC-C2B8). Blood. 94(1999): 2217-24)。
サイトカイン放出は、血圧低下及びときには多重器不全をもたらす血液細胞の末梢組織への毛細管漏洩及び血管外遊出としばしば連動している(Suntharalingam G, et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N Engl J Med. 355(2006): 1018-28)。高レベルで接着分子CD11bを発現する活性化された好中球(Nicoholson GC, et al., A novel flow cytometric assay of human whole blood neutrophil and monocyte CD11b levels: upregulation by chemokines is related to receptor expression, comparison with neutrophil shape change, and effects of a chemokinereceptor(CXCR2) antagonist. Pulm Pharmacol Ther. 20(2007):52-9)は、毛細管漏洩及びその結果に関与している免疫細胞のサブセットに属すると思われる。したがって、CD11b+好中球の画分の測定は、潜在的な下流事象、例えば好中球の活性化、毛細管壁への好中球の接着及び毛細管漏洩症候群をもたらす上皮内膜の付随する開始に前炎症性サイトカインの放出に関連している。
サイトカイン
血漿中の分泌されたTNF−αの量は、初回投与時のCRSに関連した症状の数及び重症度と明らかに相関する。結果として、MSD試験で決定されたTNF−αの量は、リスク評価に最も関連していると考えられる。MabCampath(登録商標)で処置された多発性硬化症患者(Moreau T, et al., Transient increase in symptoms associated with cytokine release in patients with multiple sclerosis. Brain. 119(1966): 225-37)ならびにリツキシマブで処置されたリンパ腫又は白血病患者(Winkler U, et al., Cytokine-release syndrome in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia and high lymphocyte counts after treatment with an anti-CD20 monoclonal antibody(Rituximab, IDEC-C2B8).Blood. 94(1999):2217-24)からex vivoで得られたデータにしたがえば、60±10pg/mlのTNF−αレベルは、陽性を陰性サンプルから識別するのに合理的なカットポイントと考えられた。この閾値は、CRSの軽度な型の誘導のために十分なTNF−αの最小レベルに相当する。
TNF−α又は他のサイトカインの1つの不存在下に、CD11b+好中球のサブセットは、本明細書に述べたWBAの条件下で約30%までのベースライレベルに達することを示した。結果として、30%の百分率がカットポイントとして使用された。したがって、CD11b+好中球の>30%の値のみを陽性シグナルと考えた。
健康な個体からの全血における薬物で誘導されるサイトカイン放出及び付随する好中球活性化は、大きく変動するというよりはむしろ長期的に安定であると思われる。ゆえにサイトカイン放出の長期的安定性の研究はここでは繰り返さなかった。
TNF−αは、多くの場合にCRSに罹っている患者において放出される動態学的に最初のサイトカインであることが分かったので、TNF−αはCRSのリスク評価のための重要なサイトカインであると思われる。結果として下記に詳述した技術的適格性プログラムは、主としてTNF−αで得られたデータを指す。
OKT3(登録商標)
2つの異なる個体からの血液サンプルを、(0.001〜100ng/ml)リポ多糖(LPS)又は、治療タンパク質のヒトにおいて最初の注入期間中in vivoで典型的に達成される薬物曝露レベルに相当する0.01〜200μg/mlの濃度範囲の陽性対照mAb MabCampath(登録商標)、陰性対照Ab Synagis(登録商標)及び比較物mAb Orthoclone OKT3(登録商標)で2時間処理した。CD11b発現をFACSにより測定した。PTX3放出を、比色又は電気化学発光カスタムサンドイッチELISAにより測定した。
2人の異なる個体からの血液を、治療タンパク質のヒトにおいて初めての注入期間中in vivoで典型的に達成される薬物曝露レベルに相当する0.1〜100μg/mlの濃度範囲の陽性対照mAb MabCampath(登録商標)又は陰性対照Ab Erbitux(登録商標)及び比較物TGN1412様mAbで24時間処理した。PTX3放出を電気化学発光カスタムサンドイッチELISAにより測定した。結果を図8に示す。
最も正確なPTX3 ELISA法を決定するために、2人のヒト全血ドナーに由来する血漿を、0〜2500pg/mlの範囲で組換えヒトPTX3濃度を増加させながらスパイキングした。次いでPTXについてのシグナルをECL ELISA対比色ELISAにより測定した。
マトリックスがPTX3検出をどの程度妨害するかを決定するために、ヘパリン又はEDTA凝固防止剤で処理された2人のドナーの血液から得られた血漿でPTX3標準を希釈した。回収されたPTX3濃度を較正液希釈剤で得られた標準曲線濃度と比較した。
ECLアッセイにより、10〜2500ng/mlにおいて、回収されたPTX3の全体の百分率は、ヘパリン処理血漿において85±13%でありそしてEDTA血漿においては4000%以上であった(表2)。
25人の健康な血液ドナーからのサンプルを、PTX3終点について、検出の下限(LLOD)及び定量の下限(LLOQ)を決定するために分析した((IUPAC Technical Report)Harmonized guidelines for single-laboratory validation of methods of analysis, Pure and Applied Chemistry(2002)74:835-855)。
PTX3の分析に関して、ECL PTX3 ELISA試験の較正曲線の線形範囲は、典型的には0.6〜2500ng/mlの範囲にある。この範囲は、敗血症及び内毒素ショック期間の200〜800ng/mlの範囲にある6〜8時間に報告された患者血液におけるPTX3値のピークと共に、臨床試験において又はいくつかの症状においてex vivoで患者からの血液において観察されたPTX3値の全スペクトルを包含する(Bottazzi B, Garlanda C, Salvatori G, Jeannin P, Manfredi A, Mantovani A. Pentraxins as a key component of innate immunity. Curr Opin Immunol(2006) 18: 10-15; Latini R., Maggioni A. P., Peri G., Gonzini L, Lucci D, Mocarelli P, Vago L, Pasqualini F, Signorini S, Soldateschi D, Tarli L, Schweiger C, Fresco C, Cecere R, Tognoni G, Mantovani A; Lipid Assessment Trial Italian Network(LATIN)Investigators. Prognosic significance of the long pentraxin PTX3 in acute myocardial infarction. Circulation(2004)110: 2349-2354; Muller B, Peri G, Doni A, Torri V, Landmann R, Bottazzi B, Mantovani A. Circulating levels of the long pentraxin PTX3 correlate with severity of infection in critically ill patients, Crit Care Med. (2001)29:1404-1407)。
全血アッセイの特異性は、2つのレベル:(i)ドナー特異的応答及び(ii)薬物特異的応答で確立された。
分散係数(CV)がそれぞれの抗体の濃度又はドナーの選択にどの程度依存しているかを評価するために、10人の個体からの血液サンプルを5つの異なる濃度のmAb MabCampath(登録商標)で試験し、そしてmAb MabCampath(登録商標)のそれぞれの濃度で1人のドナーからのサンプルで得られたCV値を他の9人のドナーのCV値と比較した。更に濃度におけるすべてのCV値の平均及びSDを計算しそしてグループあたりの最小値(CVmin)及び最大値CV(CVmax)値を算出した(表4)。
PTX3放出がWBAにおいて有意に陽性であると考えられる閾値を評価するために、本発明者等は、陰性対照mAb Synagis(登録商標)の存在下で2時間後に測定されたPTX3応答について平均+2SDの値を決定した。この研究のすべての濃度及び10人すべてのドナーにおいて、このカットポイント値は25ng/mlに相当する(表6)。
●ヘパリン処理血漿はin vivoで適切な区分である
●希釈工程及びFicollの添加(PBMC調製のために必要な)は回避される
●全血における好中球及び好酸球を含む、細胞フルセットの存在
●二重(ELISA及びFACS)アッセイフォーマットの代わりに単一(ECL)
●サイトカイン放出症候群の典型的な症状がin vivoで観察されるときは、評価は、2時間の適切な時間枠内で行われる。
表1:正確さ。増感化学発光(ECL)ELISA(表1a)及び比色アッセイ(表1b)を、PTX3の検出方法として比較した。測定は、ヘパリン又はEDTA凝固防止剤を含む2人のドナーからの血漿で行った。2人のヒト全血ドナーに由来する血漿を、0〜2500pg/mlの範囲で、組換えヒトPTX3の濃度の増加とともにスパイキングした。#トリプリケートからの平均、n.e.:評価できなかった。
Claims (9)
- 対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するためのin vitro方法であって、
a)全血サンプルを準備し、該血液は該化合物に少なくとも30分間曝露されており、
b)該サンプル中のペントラキシン3のレベルを測定し、そして
c)ペントラキシン3の測定されたレベルをコントロールと比較する、
工程を含む方法。 - ペントラキシン3のレベルの25ng/ml超という閾値に基づいてリスクを決定するための、請求項1に記載の対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するための方法。
- PTX3レベルを全血サンプルから得られた血漿又は血清において測定する、請求項1又は2に記載の対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するための方法。
- 全血が凝固防止剤を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するための方法。
- 血漿が凝固防止剤を含む、請求項3に記載の対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するための方法。
- 凝固防止剤がヘパリンである、請求項4又は5に記載の対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するための方法。
- 対象化合物と全血サンプルとのインキュベーションを血液サンプルの採集後4時間以内に開始する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するための方法。
- 全血サンプルを30分〜24時間対象化合物とインキュベーションする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するための方法。
- ペントラキシン3のレベルを増感化学発光ELISAで測定する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の対象化合物のヒトにおけるサイトカイン放出症候群を誘導するリスクを決定するための方法。
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