JP5087448B2 - Suspension eye drops containing fluorometholone - Google Patents
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Description
本発明は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤に０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を含有する点眼剤、及び、懸濁型点眼剤に含有されるフルオロメトロンの容器への固着を抑制する方法に関する。 The present invention is a suspension type eye drop containing fluorometholone, and 0.0001 to 0.01% (W / V) polyoxyethylene hydrogenated castor oil or 0.0001 to 0.01 is added to the eye drop. The present invention relates to eye drops containing% (W / V) polyoxyethylene castor oil, and a method for suppressing fixation of fluorometholone contained in suspension type eye drops to a container.
フルオロメトロンは抗炎症性ステロイドとして医療に供されている薬物であり、特に点眼剤の形態で汎用されている。フルオロメトロンは水に難溶な薬物であるため、懸濁液剤の形態で実用に供されている。 Fluorometholone is a drug used in medicine as an anti-inflammatory steroid, and is widely used particularly in the form of eye drops. Since fluorometholone is a poorly soluble drug in water, it is put to practical use in the form of a suspension.
懸濁液剤は、薬物が溶解していないため、使用時に点眼容器を振盪し、沈降・凝集している薬物を均一に再分散させて用いる必要があり、フルオロメトロンの懸濁型点眼剤においても同様である。そこで、フルオロメトロンの再分散性を向上するために種々の工夫がなされてきた。例えば、特許文献１には、非イオン性界面活性剤とセルロース系高分子を配合することにより、再分散性に優れ、かつ、凝集塊形成がほとんどないフルオロメトロン懸濁型点眼剤が記載されている。また、特許文献２には、液剤の表面張力が低下しはじめる濃度から表面張力の低下が停止する濃度範囲内の水溶性セルロース誘導体を含有する、フルオロメトロン分散粒子の再分散性を改善した水性懸濁液剤が記載されている。 Since the drug does not dissolve the suspension, it is necessary to shake the eye drop container at the time of use, and to uniformly re-disperse the precipitated and agglomerated drug. In suspensions of fluorometholone, It is the same. Accordingly, various attempts have been made to improve the redispersibility of fluorometholone. For example, Patent Document 1 describes a fluorometholone suspension type eye drop which is excellent in redispersibility and hardly forms aggregates by blending a nonionic surfactant and a cellulose polymer. Yes. Patent Document 2 discloses an aqueous suspension having improved redispersibility of fluorometholone-dispersed particles containing a water-soluble cellulose derivative within a concentration range in which the surface tension decreases from a concentration at which the surface tension of the liquid agent starts to decrease. A suspension is described.
一方、フルオロメトロンの懸濁型点眼剤では、保存状態（保存姿勢や保存温度等）の変化により、懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンが容器内面に固着する場合がある。容器へフルオロメトロンが固着する一例として、静置保存で沈降した懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンが、容器の横転といった保存姿勢の変化により、容器の空隙に曝され、乾燥することで容器内面に固着することが考えられる。このようなフルオロメトロンの容器への固着は、容器が正立したままの状態であれば起こり難いが、流通過程及び使用時の状況を考慮すると、フルオロメトロンの容器への固着は起こりうると考えられる。また、容器の保存状態によっては、容器の空隙部だけでなく、容器の液接触部にもフルオロメトロンの固着が生じる場合もある。このようにフルオロメトロンが容器に固着すると、フルオロメトロンを均一に分散させるのに長い時間の振盪が必要となる。 On the other hand, in the suspension type eye drop of fluorometholone, the fluorometholone in the suspension type eye drop may adhere to the inner surface of the container due to changes in the storage state (storage posture, storage temperature, etc.). As an example of fluorometholone adhering to the container, the fluorometholone in suspension type eye drops that have settled down after standing still is exposed to the void of the container due to changes in the storage posture such as the rollover of the container, and dried to dry the inner surface of the container. It is conceivable that it adheres to. Such sticking of fluorometholone to the container is unlikely to occur if the container is in an upright state, but considering the distribution process and the situation at the time of use, it is thought that sticking of fluorometholone to the container may occur. It is done. Further, depending on the storage state of the container, the fluorometholone may be fixed not only in the void part of the container but also in the liquid contact part of the container. Thus, when fluorometholone adheres to the container, shaking for a long time is required to uniformly disperse fluorometholone.
よって、流通過程や貯蔵過程において、懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンが容器へ固着しにくい、すなわち、容器への固着が抑制された、フルオロメトロンの懸濁型点眼剤が要望されている。 Therefore, there is a demand for a fluorometholone suspension-type eye drop in which the fluorometholone in the suspension-type eye drop is difficult to stick to the container in the distribution process or storage process, that is, the sticking to the container is suppressed.
特許文献３では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース系高分子を懸濁液剤中へ配合することにより、容器に固着したピレノキシンを液中へ容易に分散できることが記載されている。また、特許文献４では、ロテプレドノールエタネートを含有する水性懸濁液剤に、ソルビン酸又はその塩並びにパラオキシ安息香酸エステルからなる群より選択される少なくとも１種を配合することにより、沈降したロテプレドノールエタボネート粒子の容器への固着及びブロック形成が抑制されることが記載されている。 Patent Document 3 describes that pirenoxine adhering to a container can be easily dispersed in a liquid by blending a cellulose polymer such as hydroxypropylmethylcellulose and methylcellulose into a suspension. In Patent Document 4, an aqueous suspension containing loteprednol etanate is mixed with at least one selected from the group consisting of sorbic acid or a salt thereof and paraoxybenzoic acid ester to settle the lotion. It is described that sticking of predanol etabonate particles to a container and block formation are suppressed.
しかし、特許文献３及び４には、フルオロメトロンの容器への固着を抑制することについては記載されていない。
よって、本発明の目的は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤中のフルオロメトロンの容器への固着を抑制した、点眼剤を提供することにある。 Therefore, an object of the present invention is to provide a suspension type eye drop containing fluorometholone, which suppresses the fixation of fluorometholone in the eye drop to a container.
そこで、本発明者らが鋭意研究した結果、一般に使われている点眼剤の添加剤の中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油を含有することにより、フルオロメトロンの容器への固着を抑制できることを見出した。 Therefore, as a result of intensive studies by the present inventors, among the commonly used eye drop additives, the inclusion of polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene castor oil allows the fluorometholone to adhere to the container. It was found that can be suppressed.
すなわち、本発明は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤が０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を含有する、点眼剤である。 That is, the present invention is a suspension-type eye drop containing fluorometholone, wherein the eye drop is 0.0001-0.01% (W / V) polyoxyethylene hydrogenated castor oil or 0.0001-0. An ophthalmic solution containing 0.01% (W / V) polyoxyethylene castor oil.
また、本発明の他の態様は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤が０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を含有し、かつ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種をさらに含有する、点眼剤である。 Another aspect of the present invention is a suspension-type eye drop containing fluorometholone, wherein the eye drop is 0.0001 to 0.01% (W / V) polyoxyethylene hydrogenated castor oil or 0. An ophthalmic solution containing .0001-0.01% (W / V) polyoxyethylene castor oil and further containing at least one selected from the group consisting of methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol. .
また、本発明の他の態様は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤に、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を配合することにより、該点眼剤に含有されるフルオロメトロンの容器への固着を抑制する方法である。 In another embodiment of the present invention, 0.0001 to 0.01% (W / V) polyoxyethylene hydrogenated castor oil or 0.0001 to 0.01 is added to a suspension type eye drop containing fluorometholone. % (W / V) polyoxyethylene castor oil is a method for suppressing the fixation of fluorometholone contained in the eye drop to the container.
また、本発明の他の態様は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤に、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又は０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）のポリオキシエチレンヒマシ油を配合し、かつ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種をさらに配合することにより、該点眼剤に含有されるフルオロメトロンの容器への固着を抑制する方法である。 In another embodiment of the present invention, 0.0001 to 0.01% (W / V) polyoxyethylene hydrogenated castor oil or 0.0001 to 0.01 is added to a suspension type eye drop containing fluorometholone. % (W / V) polyoxyethylene castor oil and at least one selected from the group consisting of methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and polyvinyl alcohol is further added to the fluoro This is a method for suppressing the adhesion of the metron to the container.
本発明で用いるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の例としてはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００等が挙げられる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．００１〜０．００７５％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．００１〜０．００５％（Ｗ／Ｖ）である。 Examples of polyoxyethylene hydrogenated castor oil used in the present invention include polyoxyethylene hydrogenated castor oil 5, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 10, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 20, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40, polyoxyethylene hydrogenated castor oil. Castor oil 50, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 100, and the like. The concentration of polyoxyethylene hydrogenated castor oil is not particularly limited as long as it has an effect of suppressing the fixation of fluorometholone in the eye drop to the container, but is preferably 0.0001 to 0.01% ( W / V), more preferably 0.001 to 0.01% (W / V), still more preferably 0.001 to 0.0075% (W / V), most preferably 0.001 to 0.005% (W / V).
本発明で用いるポリオキシエチレンヒマシ油の例としてはポリオキシエチレンヒマシ油５、ポリオキシエチレンヒマシ油９、ポリオキシエチレンヒマシ油１５、ポリオキシエチレンヒマシ油３５、ポリオキシエチレンヒマシ油４０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０等が挙げられる。ポリオキシエチレンヒマシ油の濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．００１〜０．００７５％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．００１〜０．００５％（Ｗ／Ｖ）である。 Examples of polyoxyethylene castor oil used in the present invention include polyoxyethylene castor oil 5, polyoxyethylene castor oil 9, polyoxyethylene castor oil 15, polyoxyethylene castor oil 35, polyoxyethylene castor oil 40, polyoxyethylene castor oil Ethylene castor oil 60 etc. are mentioned. The concentration of polyoxyethylene castor oil is not particularly limited as long as it has an effect of inhibiting the fluorometholone in the eye drop from adhering to the container, but is preferably 0.0001 to 0.01% (W / V), more preferably 0.001 to 0.01% (W / V), still more preferably 0.001 to 0.0075% (W / V), most preferably 0.001 to 0.005% (W / V).
本発明で用いるフルオロメトロンの含有量は、治療効果が発揮できる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．０２〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である。現在、治療に用いられている濃度は１００ｍｌ中０．０２ｇ又は０．１ｇである。 The content of fluorometholone used in the present invention is not particularly limited as long as it is a concentration at which a therapeutic effect can be exerted, but is preferably 0.005 to 0.5% (W / V), more preferably 0.8. It is 02 to 0.1% (W / V). Currently, the concentration used for treatment is 0.02 g or 0.1 g in 100 ml.
本発明で用いるメチルセルロースの濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００００５〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．０００１〜０．００１％（Ｗ／Ｖ）である。 The concentration of methylcellulose used in the present invention is not particularly limited as long as it has an effect of suppressing the fluorometholone in the eye drop from adhering to the container, but preferably 0.00001 to 0.1% (W / V), more preferably 0.00005 to 0.05% (W / V), still more preferably 0.0001 to 0.01% (W / V), most preferably 0.0001 to 0.001% (W / V).
本発明で用いるポリビニルアルコールの濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００００５〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．０００１〜０．００１％（Ｗ／Ｖ）である。また、ポリビニルアルコールは完全けん化物又は部分けん化物であってもよい。 The concentration of the polyvinyl alcohol used in the present invention is not particularly limited as long as it has an effect of inhibiting the fluorometholone in the eye drop from adhering to the container, but is preferably 0.00001 to 0.1% ( W / V), more preferably 0.00005 to 0.05% (W / V), still more preferably 0.0001 to 0.01% (W / V), most preferably 0.0001 to 0.001% (W / V). The polyvinyl alcohol may be a completely saponified product or a partially saponified product.
本発明で用いるポリビニルピロリドンの例としてはポリビニルピロリドンＫ２５、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等が挙げられる。ポリビニルピロリドンの濃度は、点眼剤中のフルオロメトロンが容器に固着するのを抑制する効果が認められる濃度であれば特に制限されないが、好ましくは、０．００００１〜０．１％（Ｗ／Ｖ）であり、より好ましくは、０．００００５〜０．０５％（Ｗ／Ｖ）であり、さらに好ましくは、０．０００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）であり、最も好ましくは、０．０００１〜０．００１％（Ｗ／Ｖ）である。 Examples of polyvinylpyrrolidone used in the present invention include polyvinylpyrrolidone K25, polyvinylpyrrolidone K30, polyvinylpyrrolidone K90, and the like. The concentration of polyvinylpyrrolidone is not particularly limited as long as it has an effect of suppressing the adhesion of fluorometholone in the eye drop to the container, but preferably 0.00001 to 0.1% (W / V). More preferably, it is 0.00005-0.05% (W / V), More preferably, it is 0.0001-0.01% (W / V), Most preferably, it is 0.0001. -0.001% (W / V).
本発明の点眼剤を保存する容器の材質は、一般に点眼剤の容器として使用されている材質であればよく、例えば、ポリプロピレン、プロピレン−エチレンコポリマー、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニル、アクリル樹脂、ポリスチレン等が挙げられる。 The material of the container for storing the eye drop of the present invention may be any material generally used as a container for eye drops, such as polypropylene, propylene-ethylene copolymer, polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, acrylic resin, Examples include polystyrene.
本発明の点眼剤は、市販のフルオロメトロン懸濁型点眼剤の製造方法に準じて製造することができ、必要に応じて等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤等を添加することができる。本発明点眼剤の製造方法の代表例として、次の方法が挙げられる。まず、滅菌精製水に点眼剤に通常用いられる添加剤である等張化剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤等を必要に応じて加え溶解する。この溶液にフルオロメトロンを加えた後、各種のホモジナイザー、ミキサー、ミルもしくは超音波等を用いて懸濁化させる。必要ならばｐＨ調整剤を加えｐＨを調整する。なお、本発明の点眼剤のｐＨは、点眼剤に汎用されている範囲のｐＨであれば特に制限されないが、４〜８の範囲が好ましい。 The eye drop of the present invention can be produced according to a method for producing commercially available fluorometholone suspension type eye drops, and isotonic agents, preservatives, pH adjusters, buffers, stabilizers as necessary. Etc. can be added. The following method is mentioned as a representative example of the method for producing the eye drop of the present invention. First, isotonic agents, preservatives, pH adjusters, buffers, stabilizers and the like, which are additives usually used for eye drops, are added to sterilized purified water as necessary and dissolved. After adding fluorometholone to this solution, it is suspended using various homogenizers, mixers, mills or ultrasonic waves. If necessary, a pH adjuster is added to adjust the pH. In addition, the pH of the eye drop of the present invention is not particularly limited as long as it is in a range generally used for eye drops, but a range of 4 to 8 is preferable.
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、トレハロース、シュクロース、ソルビトール、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等を挙げることができる。 Examples of the isotonic agent include glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, trehalose, sucrose, sorbitol, mannitol, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, magnesium chloride and the like.
防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、クロロブタノール等を挙げることができる。 Examples of the preservative include benzalkonium chloride, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, butyl paraben, chlorobutanol and the like.
ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等を挙げることができる。 Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate and the like.
緩衝剤としては、例えばリン酸、リン酸塩、ホウ酸、ホウ砂、クエン酸、酢酸、ε‐アミノカプロン酸、トロメタモール等を挙げることができる。 Examples of the buffer include phosphoric acid, phosphate, boric acid, borax, citric acid, acetic acid, ε-aminocaproic acid, trometamol, and the like.
安定化剤としては、例えばエデト酸、エデト酸ナトリウム等を挙げることができる。 Examples of the stabilizer include edetic acid and sodium edetate.
後述する実施例の項で詳細に説明するが、実施例の試験において、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有させることにより、フルオロメトロンの容器への固着を抑制できることが示された。すなわち、本発明は、フルオロメトロンを含有する懸濁型点眼剤であって、該点眼剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油を含有する、点眼剤を提供するものである。また、本発明は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレンヒマシ油を含有し、かつ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールからなる群より選択される少なくとも１種を含有する、点眼剤を提供するものである。 As will be described in detail in the Examples section to be described later, in the test of the Examples, the suspension type ophthalmic solution containing fluorometholone was allowed to contain the polyoxyethylene hydrogenated castor oil to fix the fluorometholone to the container. It was shown that can be suppressed. That is, the present invention provides a suspension-type eye drop containing fluorometholone, wherein the eye drop contains polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene castor oil. The present invention also provides an eye drop containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil or polyoxyethylene castor oil and containing at least one selected from the group consisting of methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and polyvinyl alcohol. Is.
実施例１
各種の界面活性剤の配合による、懸濁型点眼剤中のフルオロメトロンの容器への固着に及ぼす影響を調べた。
Example 1
The effect of various surfactants on the fixation of fluorometholone in suspension-type eye drops to the container was investigated.
（被験液剤の調製）
被験液剤として、表１〜３に示す処方の懸濁型点眼剤を調製した。処方には、説明を簡単にするため、本発明の効果を比較判定する上で必要な成分のみを示したが、その他の添加物として、塩化ベンザルコニウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムを配合した。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業社製、メチルセルロースは信越化学工業社製、ポリビニルアルコールはクラレ社製、ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ社製のものを用いた。
(Preparation of test solution)
As the test solution, suspension type eye drops having the formulations shown in Tables 1 to 3 were prepared. In order to simplify the explanation, only the components necessary for comparatively judging the effect of the present invention are shown in the formula, but other additives include benzalkonium chloride, sodium hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate. Sodium, sodium chloride, and sodium edetate were blended. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 was manufactured by Nippon Surfactant Co., Ltd., methylcellulose was manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., polyvinyl alcohol was manufactured by Kuraray, and polyvinylpyrrolidone was manufactured by BASF.
また、表中の略記は以下のとおりである。 Abbreviations in the table are as follows.
ＦＭＬ：フルオロメトロン
ＨＣＯ６０：ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０
ＭＣ：メチルセルロース
ＰＶＰ：ポリビニルピロリドン
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
Ｔｗ８０：ポリソルベート８０
ＭＹＳ：ステアリン酸ポリオキシル４０
MC: methylcellulose PVP: polyvinylpyrrolidone PVA: polyvinyl alcohol Tw80: polysorbate 80
MYS: Polyoxyl 40 stearate
表１〜３中の被験液剤の調製は以下の方法に従って行った。 Preparation of the test solution in Tables 1 to 3 was performed according to the following method.
フルオロメトロンを含む濃厚懸濁液（１％）を約１時間スターラー攪拌により調製し、さらに高速回転式攪拌機により約３０分間攪拌した。この濃厚懸濁液をフルオロメトロンの濃度が所定の濃度となるように基剤（上記処方からフルオロメトロンを除いたもの）で希釈した。 A concentrated suspension (1%) containing fluorometholone was prepared by stirring with a stirrer for about 1 hour, and further stirred for about 30 minutes with a high-speed rotary stirrer. This concentrated suspension was diluted with a base (excluding fluorometholone from the above formulation) so that the concentration of fluorometholone was a predetermined concentration.
（効果判定方法）
上記に従って調製した処方１〜７及び比較処方１〜１３の被験液剤を５ｍｌ点眼容器（ポリエチレン樹脂製）各１０本に充填した。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと倒立させて、さらに同条件で２週間保存した。保存終了後、各処方におけるフルオロメトロンの容器底部への固着に対する抑制効果について検査した。
(Effect determination method)
Ten 5 ml eye drop containers (made of polyethylene resin) were filled with the test solutions of Formulations 1-7 and Comparative Formulations 1-13 prepared according to the above. The container was kept upright and stored for 1 week under conditions of 25 ° C./40% RH, and then the container was gently inverted and stored for 2 weeks under the same conditions. After completion of storage, the inhibitory effect on the adhesion of fluorometholone to the container bottom in each formulation was examined.
効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、処方１〜７の結果を表４に示す。 Table 4 shows the results of prescriptions 1 to 7 according to the effect determination method (upright; 1 week → invert; 2 weeks).
効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、比較処方１〜７の結果を表５に示す。 Table 5 shows the results of comparative formulations 1 to 7 according to the effect determination method (upright; 1 week → invert; 2 weeks).
効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、比較処方８〜１３の結果を表６に示す。
表４〜６中の数字は、試験本数１０本に対して、２０回容器を回転させた後に、さらに手で１００回容器を振盪させた後で容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数を示す。フルオロメトロンが固着しているサンプルとは、フルオロメトロンが粒子として肉眼的に観察できる状態であるサンプルを示す。 The numbers in Tables 4 to 6 indicate the number of samples in which fluorometholon is fixed to the bottom of the container after the container is rotated 100 times by hand after the container has been rotated 20 times for 10 tests. Indicates a number. A sample to which fluorometholone is adhered refers to a sample in which fluorometholone is in a state where it can be visually observed as particles.
表４〜６から明らかなように、界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有する処方１〜７は、他の界面活性剤を含有する比較処方１〜１３と比べて、容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数がいずれも少なかった。すなわち、一般に使用されている点眼剤の界面活性剤の中でも、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有することにより、フルオロメトロンの容器への固着が抑制されることが示された。 As is clear from Tables 4-6, the formulations 1-7 containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil, which is a surfactant, are at the bottom of the container as compared with comparative formulations 1-13 containing other surfactants. The number of samples to which fluorometholone was adhered was small. That is, it has been shown that, among the commonly used ophthalmic surfactants, inclusion of polyoxyethylene hydrogenated castor oil suppresses the fixation of fluorometholone to the container.
また、表４〜６から明らかなように、メチルセルロースを含有する処方１〜３、及び、ポリビニルアルコールを含有する処方７は、ポリビニルピロリドンを含有する処方４〜６に比べて、容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数が少なかった。すなわち、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有する点眼剤において、メチルセルロース又はポリビニルアルコールを含有する方が、フルオロメトロンの容器への固着をより効果的に抑制することが示された。 Moreover, as is clear from Tables 4 to 6, the formulations 1 to 3 containing methylcellulose and the formulation 7 containing polyvinyl alcohol were more fluorometholone at the bottom of the container than the formulations 4 to 6 containing polyvinylpyrrolidone. A small number of samples had adhered. That is, in the ophthalmic solution containing polyoxyethylene hydrogenated castor oil, it was shown that containing methyl cellulose or polyvinyl alcohol more effectively suppresses the fixation of fluorometholone to the container.
実施例２
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の配合濃度による、フルオロメトロンの容器への固着に及ぼす影響を調べた。
Example 2
The effect of the concentration of polyoxyethylene hydrogenated castor oil on the adhesion of fluorometholone to the container was investigated.
（被験液剤の調製）
被験液剤として、表７〜８に示す処方の懸濁型点眼剤を調製した。処方には、説明を簡単にするため、本発明の効果を比較判定する上で必要な成分のみを示したが、その他の添加物として、塩化ベンザルコニウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウムを配合した。また、表中の略記は表１〜３と同様である。なお、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０は日本サーファクタント工業社製、メチルセルロースは信越化学工業社製、ポリビニルアルコールはクラレ社製、ポリビニルピロリドンはＢＡＳＦ社製のものを用いた。
As test solutions, suspension type eye drops having the formulations shown in Tables 7 to 8 were prepared. In order to simplify the explanation, only the components necessary for comparatively judging the effect of the present invention are shown in the formula, but other additives include benzalkonium chloride, sodium hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate. Sodium, sodium chloride, and sodium edetate were blended. Abbreviations in the table are the same as those in Tables 1-3. Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 was manufactured by Nippon Surfactant Co., Ltd., methylcellulose was manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., polyvinyl alcohol was manufactured by Kuraray, and polyvinylpyrrolidone was manufactured by BASF.
表７〜８中の被験液剤の調製は以下の方法に従って行った。 Preparation of the test solution in Tables 7 to 8 was performed according to the following method.
フルオロメトロンを含む濃厚懸濁液（１％）を約１時間スターラー攪拌により調製し、さらに高速回転式攪拌機により約３０分間攪拌した。この濃厚懸濁液をフルオロメトロンの濃度が所定の濃度となるように基剤（上記処方からフルオロメトロンを除いたもの）で希釈してフルオロメトロン懸濁液を調製した。なお、フルオロメトロンの分散性に応じて、上記濃厚懸濁液にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０を適宜添加した。 A concentrated suspension (1%) containing fluorometholone was prepared by stirring with a stirrer for about 1 hour, and further stirred for about 30 minutes with a high-speed rotary stirrer. This concentrated suspension was diluted with a base (excluding fluorometholone from the above formulation) so that the concentration of fluorometholone was a predetermined concentration to prepare a fluorometholone suspension. In addition, according to the dispersibility of fluorometholone, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 was appropriately added to the concentrated suspension.
（効果判定方法）
上記に従って調製した処方８〜１７の被験液剤を５ｍｌ点眼容器（ポリエチレン樹脂製）各１０本に充填した。該容器を正立させ、２５℃／４０％ＲＨの条件で１週間保存した後、容器をゆっくりと倒立させて、さらに同条件で２週間保存した。保存終了後、各処方におけるフルオロメトロンの容器底部への固着に対する抑制効果について検査した。
(Effect determination method)
Ten 5 ml eye drop containers (made of polyethylene resin) were filled with each of the test solutions having the formulations 8 to 17 prepared according to the above. The container was kept upright and stored for 1 week under conditions of 25 ° C./40% RH, and then the container was gently inverted and stored for 2 weeks under the same conditions. After completion of storage, the inhibitory effect on the adhesion of fluorometholone to the container bottom in each formulation was examined.
効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、処方８〜１２の結果を表９に示す。 Table 9 shows the results of prescriptions 8 to 12 according to the effect determination method (upright; 1 week → invert; 2 weeks).
効果判定方法（正立；１週間→倒立；２週間）による、処方１３〜１７の結果を表１０に示す。
表９〜１０中の数字は、試験本数１０本に対して、２０回容器を回転させた後に、さらに手で１００回容器を振盪させた後で容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数を示す。フルオロメトロンが固着しているサンプルとは、フルオロメトロンが粒子として肉眼的に観察できる状態であるサンプルを示す。 The numbers in Tables 9 to 10 indicate the number of samples with fluorometholone fixed to the bottom of the container after rotating the container 20 times and shaking the container 100 times by hand for 10 tests. Indicates a number. A sample to which fluorometholone is adhered refers to a sample in which fluorometholone is in a state where it can be visually observed as particles.
表９〜１０から明らかなように、処方８〜１７は、比較処方１〜１３と比べて、容器底部にフルオロメトロンが固着しているサンプルの数がいずれも減少し、今回試験したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のいずれの濃度においてもフルオロメトロンの容器固着抑制効果が認められた。抑制効果は、配合濃度が０．００２５％（Ｗ／Ｖ）である処方がもっとも高かった。 As is clear from Tables 9 to 10, in the formulations 8 to 17, the number of samples in which fluorometholone is fixed to the bottom of the container is reduced as compared with the comparative formulations 1 to 13, and the polyoxyethylene tested this time At any concentration of hardened castor oil, the effect of fluorometholone on the container sticking was observed. The inhibitory effect was highest in the prescription with a blending concentration of 0.0025% (W / V).
実施例３
（製剤例）
実施例１に記載した調製法に準じて下記の製剤を得た。尚、下記製剤例において、各成分の配合量は１００ｍｌ中の含量で記載する。
Example 3
(Formulation example)
The following preparation was obtained according to the preparation method described in Example 1. In addition, in the following formulation example, the compounding quantity of each component is described by the content in 100 ml.
製剤例１
成分 含量
フルオロメトロン ０．１ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．００２５ｇ
メチルセルロース ０．０００１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム 適量
リン酸水素ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
塩化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
上記処方において、フルオロメトロンの配合量を０．０２ｇに変えたり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の配合量を０．００１、０．００５、０．００７５又は０．０１ｇに、また、メチルセルロースの配合量を０．００００１、０．００００５、０．０００５、０．００１、０．００５又は０．０１ｇに変えても製剤例１と同様な製剤を得ることができる。
Formulation Example 1
Ingredient Content Fluorometron 0.1g
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 0.0025 g
0.0001 g of methyl cellulose
Benzalkonium chloride 0.005g
Sodium edetate Appropriate amount Sodium hydrogen phosphate Appropriate amount Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sodium chloride Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount
In the above formulation, the blending amount of fluorometholone is changed to 0.02 g, the blending amount of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is 0.001, 0.005, 0.0075 or 0.01 g, and the blending of methylcellulose Even if the amount is changed to 0.00001, 0.00005, 0.0005, 0.001, 0.005 or 0.01 g, a preparation similar to Preparation Example 1 can be obtained.
製剤例２
成分 含量
フルオロメトロン ０．１ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０ ０．００２５ｇ
ポリビニルアルコール ０．０００１ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
エデト酸ナトリウム 適量
リン酸水素ナトリウム 適量
リン酸二水素ナトリウム 適量
塩化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
上記処方において、フルオロメトロンの配合量を０．０２ｇに変えたり、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０の配合量を０．００１、０．００５、０．００７５又は０．０１ｇに、また、ポリビニルアルコールの配合量を０．００００１、０．００００５、０．０００５、０．００１、０．００５又は０．０１ｇに変えても製剤例２と同様な製剤を得ることができる。
Formulation Example 2
Ingredient Content Fluorometron 0.1g
Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 0.0025 g
Polyvinyl alcohol 0.0001g
Benzalkonium chloride 0.005g
Sodium edetate Appropriate amount Sodium hydrogen phosphate Appropriate amount Sodium dihydrogen phosphate Appropriate amount Sodium chloride Appropriate amount Sterilized purified water Appropriate amount
In the above formulation, the amount of fluorometholone is changed to 0.02 g, the amount of polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60 is changed to 0.001, 0.005, 0.0075 or 0.01 g, and the polyvinyl alcohol Even if the amount is changed to 0.00001, 0.00005, 0.0005, 0.001, 0.005 or 0.01 g, a preparation similar to Preparation Example 2 can be obtained.
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