JP5078397B2

JP5078397B2 - 男性型脱毛症に対するフィナステリドの長期間の投与による有効性を短期間の投与によって予測する方法

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Publication number: JP5078397B2
Application number: JP2007064376A
Authority: JP
Inventors: 正也川上
Original assignee: 株式会社ライカ
Priority date: 2007-03-14
Filing date: 2007-03-14
Publication date: 2012-11-21
Anticipated expiration: 2027-03-14
Also published as: JP2008220287A

Description

本発明は、男性型脱毛症に対するフィナステリドの長期間の投与による有効性を短期間の投与によって予測する方法に関する。

男性型脱毛症（ＭａｌｅＰａｔｔｅｒｎＢｏｌｄｎｅｓｓ：ＭＰＢ）は、毛根に対する男性ホルモンの影響によって起こる、額部や頭頂部の頭髪が薄くなる疾患で、現代社会において悩みを抱えている男性が多いことは周知の通りである。男性型脱毛症に対する薬物治療方法はいくつか存在するが、中でも下記の構造式で示されるフィナステリド（Ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）が有効であるとされている。

男性型脱毛症に対する薬物治療は１週間や１ヶ月間といった短期間で効果が現れるものではない。従って、患者へのフィナステリドの投与も、通常、継続して６ヶ月間以上行われる。しかしながら、このような長期間の投与によっても効果が現れない患者が存在することが知られており、フィナステリドの有効性の程度は患者によって異なる場合が多い。そこで、本発明者は、これまでの研究成果として、アンドロゲン受容体遺伝子の第１エクソンに存在するＣＡＧ繰り返し領域とＧＧＣ繰り返し領域におけるそれぞれの繰り返し数の合計が少ない患者ほどフィナステリドが有効であるという関係を見出し、男性型脱毛症に対するフィナステリドの有効性を予測する方法として、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計をもとにして予測する方法を提案している（非特許文献１）。
Wakisaka et al., J. Investig. Dermatol. Symp. Proc., 10: 293-294, 2005

本発明者が提案した上記の方法は、長期間の投与を行わなくてもフィナステリドの有効性を予測することができることから、個々の患者に対して効果的な治療を施すための指標として評価されている。しかしながら、時としてフィナステリドが有効であると予測された患者であるのに実際に治療を行うと有効でなかったといった場合も見受けられ、より精度よく予測する方法の開発が望まれていた。
そこで本発明は、男性型脱毛症に対するフィナステリドの長期間の投与による有効性をより正確に予測する方法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計をもとにして予測する方法に加え、対象者へのフィナステリドの短期間の投与による血液中の特定の成分の濃度の変動を調べることで、その長期間の投与による有効性をより正確に予測することができることを見出した。

上記の知見に基づいてなされた本発明は、請求項１記載の通り、男性型脱毛症に対するフィナステリドの６ヶ月間以上の長期間の投与による有効性を短期間の投与によって予測する方法であって、対象者のアンドロゲン受容体遺伝子の第１エクソンに存在するＣＡＧ繰り返し領域とＧＧＣ繰り返し領域におけるそれぞれの繰り返し数の合計が３８〜４２から選択される基準数以下かそれよりも多いかを調べるとともに、投与開始から２５〜３５日間経過後の対象者から採取した血液中の遊離テストステロン、ＩＧＦ−１から選択される少なくとも１種の成分の濃度を測定し、投与開始時の濃度と比較することで、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が基準数以下であって、ＩＧＦ−１の濃度が治療開始時の濃度よりも減少している場合、長期間の投与による効果があるまたはその蓋然性が高いと予測し、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が基準数よりも多く、遊離テストステロンの濃度が治療開始時の濃度よりも増加している場合、長期間の投与による効果がないまたはその蓋然性が高いと予測することを特徴とする。
また、請求項２記載の方法は、請求項１記載の方法において、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計の基準数を４０とすることを特徴とする。

本発明によれば、男性型脱毛症に対するフィナステリドの長期間の投与による有効性をより正確に予測する方法を提供することができる。

本発明は、男性型脱毛症に対するフィナステリドの６ヶ月間以上の長期間の投与による有効性を短期間の投与によって予測する方法であって、対象者のアンドロゲン受容体遺伝子の第１エクソンに存在するＣＡＧ繰り返し領域とＧＧＣ繰り返し領域におけるそれぞれの繰り返し数の合計が３８〜４２から選択される基準数以下かそれよりも多いかを調べるとともに、投与開始から所定期間経過後の対象者から採取した血液中の遊離テストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ−β１から選択される少なくとも１種の成分の濃度を測定し、投与開始時の濃度と比較することで、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が基準数以下であって、５α−ジヒドロテストステロンおよび／またはＩＧＦ−１の濃度が治療開始時の濃度よりも減少している場合、長期間の投与による効果があるまたはその蓋然性が高いと予測し、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が基準数よりも多く、遊離テストステロンおよび／またはＴＧＦ−β１の濃度が治療開始時の濃度よりも増加している場合、長期間の投与による効果がないまたはその蓋然性が高いと予測することを特徴とするものである。

本発明において、対象者のアンドロゲン受容体遺伝子の第１エクソンに存在するＣＡＧ繰り返し領域とＧＧＣ繰り返し領域におけるそれぞれの繰り返し数の合計が３８〜４２から選択される基準数以下かそれよりも多いかを調べる検査は、例えば前出の非特許文献１記載の方法に従い（必要であればさらにEllis et al. J. Invest. Dermatol. 116: 452-456, 2001を参照のこと）、検体として対象者から採取した血液細胞から抽出したＤＮＡを用いてアンドロゲン受容体遺伝子の第１エクソンのＰＣＲ反応を行った後、サンガー法などの一般的な塩基配列決定法により行うことができる。ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計の基準数は、例えば４０とすればよく、この検査は、例えばフィナステリドの投与開始時に行えばよい。

投与開始から所定期間経過後の対象者から採取した血液中の遊離テストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ−β１から選択される少なくとも１種の成分の濃度を測定し、投与開始時の濃度と比較する操作は、例えば、フィナステリドの投与開始から２５〜３５日後に行えばよい。なお、投与開始時と投与開始から所定期間経過後における血液中の各成分の濃度の測定は、免疫血清を用いたＥＬＩＳＡ法などの自体公知の測定法により行えばよい。

以上の２種類の検査によって、フィナステリドの投与開始からわずか例えば２５〜３５日後に、以下の２種類の予測をすることができる。
（ア）ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が基準数以下であって、５α−ジヒドロテストステロンおよび／またはＩＧＦ−１の濃度が治療開始時の濃度よりも減少している場合、長期間の投与による効果があるまたはその蓋然性が高い。
（イ）ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が基準数よりも多く、遊離テストステロンおよび／またはＴＧＦ−β１の濃度が治療開始時の濃度よりも増加している場合、長期間の投与による効果がないまたはその蓋然性が高い。

（実験方法）
４８人の男性型脱毛症患者を対象に各患者に対して以下の実験を行った。

（１）フィナステリドの毎日１ｍｇでの継続服用を開始するに際し、頭部の写真を撮影し、Ｈａｍｉｌｔｏｎ−Ｎｏｒｗｏｏｄの基準（必要であればNorwood, O.T., Male pattern baldness: classification and incidence. South Med. J. 68: 1359-1365, 1975を参照のこと）に独自の基準を追加して症状の判定を行い、その症状型を統計的処理を行うために下記の表１に従って１〜９点の点数値に変換した。また、前出の非特許文献１記載の方法に従い、アンドロゲン受容体遺伝子の第１エクソンに存在するＣＡＧ繰り返し領域とＧＧＣ繰り返し領域におけるそれぞれの繰り返し数の合計を調べた。また、血液中の遊離テストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ−β１の各濃度を、免疫血清を用いたＥＬＩＳＡ法によって測定した。

（２）フィナステリドの投与開始から１ヵ月後、血液中の遊離テストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、ＩＧＦ−１、ＴＧＦ−β１の各濃度を、免疫血清を用いたＥＬＩＳＡ法によって測定した。

（３）フィナステリドの投与開始から６ヵ月後、再び頭部の写真を撮影し、上記の表１に従って症状型を点数値に変換し、６ヶ月間投与後の点数と投与開始時の点数との差をもって症状の改善度を表現した。例えば、投与開始時の症状型がVIIであった患者がフィナステリドの投与によって症状型がＶになった場合、点数値が９点から７点になったとみなし、改善度はその差である２点とした。

（実験結果）
ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図１に示す。図１から明らかなように、繰り返し数の合計が少ない患者ほどフィナステリドが有効（症状の改善度が高い）であった（点線は平均値の回帰線である）。

ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が４０以下の群と４１以上の群に分けた患者のそれぞれの群のフィナステリドの投与開始時の血液中の遊離テストステロンの濃度の測定結果とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図２（ａ）に示す（測定結果は１０ｐｇ／ｍｌ未満の群、１０〜１５ｐｇ／ｍｌの群、１５ｐｇ／ｍｌを超える群の３群に分けて表示）。また、フィナステリドの投与開始時に対する１ヶ月間投与した後の血液中の遊離テストステロンの増減とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図２（ｂ）に示す（測定結果は増減が０ｐｇ／ｍｌ未満の群、０〜３ｐｇ／ｍｌの群、３ｐｇ／ｍｌを超える群の３群に分けて表示）。図２（ｂ）から明らかなように、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が４１以上であって、血液中の遊離テストステロンの濃度がフィナステリドの投与開始時の濃度よりも３ｐｇ／ｍｌを超えて増加している場合、フィナステリドを６ヵ月間投与しても効果が低いことがわかった。

また、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が４０以下の群と４１以上の群に分けた患者のそれぞれの群のフィナステリドの投与開始時の血液中の５α−ジヒドロテストステロンの濃度の測定結果とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図３（ａ）に示す（測定結果は０．５ｎｇ／ｍｌ未満の群、０．５〜１ｎｇ／ｍｌの群、１ｎｇ／ｍｌを超える群の３群に分けて表示）。また、フィナステリドの投与開始時に対する１ヶ月間投与した後の血液中の５α−ジヒドロテストステロンの増減とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図３（ｂ）に示す（測定結果は増減が−０．３ｎｇ／ｍｌ未満の群、−０．３〜０ｎｇ／ｍｌの群、０ｎｇ／ｍｌを超える群の３群に分けて表示）。図３（ｂ）から明らかなように、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が４０以下であって、血液中の５α−ジヒドロテストステロンの濃度がフィナステリドの投与開始時の濃度よりも減少している場合、フィナステリドの６ヶ月間投与による効果が高いことがわかった。

また、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が４０以下の群と４１以上の群に分けた患者のそれぞれの群のフィナステリドの投与開始時の血液中のＩＧＦ−１の濃度の測定結果とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図４（ａ）に示す（測定結果は１９０ｎｇ／ｍｌ未満の群、１９０〜２１０ｎｇ／ｍｌの群、２１０ｎｇ／ｍｌを超える群の３群に分けて表示）。また、フィナステリドの投与開始時に対する１ヶ月間投与した後の血液中のＩＧＦ−１の増減とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図４（ｂ）に示す（測定結果は増減が−２０ｎｇ／ｍｌ未満の群、−２０〜０ｎｇ／ｍｌの群、０ｎｇ／ｍｌを超える群の３群に分けて表示）。図４（ｂ）から明らかなように、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が４０以下であって、血液中のＩＧＦ−１の濃度がフィナステリドの投与開始時の濃度よりも減少している場合、フィナステリドの６ヶ月間投与による効果が高いことがわかった。

また、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が４０以下の群と４１以上の群に分けた患者のそれぞれの群のフィナステリドの投与開始時の血液中のＴＧＦ−β１の濃度の測定結果とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図５（ａ）に示す（測定結果は５ｎｇ／ｍｌ未満の群、５〜８ｎｇ／ｍｌの群、８ｎｇ／ｍｌを超える群の３群に分けて表示）。また、フィナステリドの投与開始時に対する１ヶ月間投与した後の血液中のＴＧＦ−β１の増減とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を図５（ｂ）に示す（測定結果は増減が０ｎｇ／ｍｌ未満の群、０〜１ｎｇ／ｍｌの群、１ｎｇ／ｍｌを超える群の３群に分けて表示）。図５（ｂ）から明らかなように、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が４１以上であって、血液中のＴＧＦ−β１の濃度がフィナステリドの投与開始時の濃度よりも増加している場合、フィナステリドを６ヶ月間投与しても効果が低いことがわかった。

本発明は、男性型脱毛症に対するフィナステリドの長期間の投与による有効性をより正確に予測する方法を提供することができる点において産業上の利用可能性を有する。

実施例における、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を示す図である。（ａ）はフィナステリドの投与開始時の血液中の遊離テストステロンの濃度の測定結果とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を示す図であり、（ｂ）はフィナステリドの投与開始時に対する１ヶ月間投与した後の血液中の遊離テストステロンの増減とフィナステリドの６ヵ月間投与による症状の改善度との関係を示す図である。同、（ａ）はフィナステリドの投与開始時の血液中の５α−ジヒドロテストステロンの濃度の測定結果との関係を示す図であり、（ｂ）はフィナステリドの投与開始時に対する１ヶ月間投与した後の血液中の５α−ジヒドロテストステロンの増減との関係を示す図である。同、（ａ）はフィナステリドの投与開始時の血液中のＩＧＦ−１の濃度の測定結果との関係を示す図であり、（ｂ）はフィナステリドの投与開始時に対する１ヶ月間投与した後の血液中のＩＧＦ−１の増減との関係を示す図である。同、（ａ）はフィナステリドの投与開始時の血液中のＴＧＦ−β１の濃度の測定結果との関係を示す図であり、（ｂ）はフィナステリドの投与開始時に対する１ヶ月間投与した後の血液中のＴＧＦ−β１の増減との関係を示す図である。

Claims

男性型脱毛症に対するフィナステリドの６ヶ月間以上の長期間の投与による有効性を短期間の投与によって予測する方法であって、対象者のアンドロゲン受容体遺伝子の第１エクソンに存在するＣＡＧ繰り返し領域とＧＧＣ繰り返し領域におけるそれぞれの繰り返し数の合計が３８〜４２から選択される基準数以下かそれよりも多いかを調べるとともに、投与開始から２５〜３５日間経過後の対象者から採取した血液中の遊離テストステロン、ＩＧＦ−１から選択される少なくとも１種の成分の濃度を測定し、投与開始時の濃度と比較することで、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が基準数以下であって、ＩＧＦ−１の濃度が治療開始時の濃度よりも減少している場合、長期間の投与による効果があるまたはその蓋然性が高いと予測し、ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計が基準数よりも多く、遊離テストステロンの濃度が治療開始時の濃度よりも増加している場合、長期間の投与による効果がないまたはその蓋然性が高いと予測することを特徴とする方法。
ＣＡＧ繰り返し数とＧＧＣ繰り返し数の合計の基準数を４０とすることを特徴とする請求項１記載の方法。