JP5049010B2 - 光増感(photosensitisation)の使用 - Google Patents
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Description
実際上すべての現在利用できる抗菌剤に対して耐性を示す菌株の出現により、MRSAは今や健康に対する重大な脅威である。用語MRSA自体が、今や、メチシリンおよび多くの抗菌剤に耐性を示すS. aureusに対してより正確にあてはまる。
細菌感染、特にMRSAの感染に対抗する代わりの方法が緊急に求められていることは上記から明らかである。
(b)光増感剤により吸収される波長での光を該エリアに照射することを含む
細菌を殺す方法を提供する。
ヘリウムネオン(HeNe)ガスレーザー(633nm)
アルゴン励起色素レーザー(500-700nm、5W出力)
銅蒸気励起色素レーザー(600-800nm)
エキシマー励起色素レーザー(400-700nm)
金蒸気レーザー(628nm、10W出力)
可変固体レーザー(532-1060nm)、Sd:YAGを含む
発光ダイオード(LED)(400-800nm)
ダイオードレーザー(630-850nm、25W出力)、例えば、ガリウム セレニウム ヒ化物
タングステンフィラメントランプ
ハロゲン冷光源
蛍光灯。
以下の培地を調製した。
ニュートリエントブロス2(Oxoid)(10.0g/l Lab-Lemco パウダー、10.0g/lペプトン、5.0g/l NaCl)25gを1リットルの脱イオン化した蒸留水に加えて1リットルの培地を作製した。混合後、培地を121℃で15分間オートクレーブした。
トリプトンソーヤブロス(Oxoid)(17.0g/lカゼインの膵液消化物(pancreatic digest of casein)、3.0g/l大豆ミールのパパイン消化物(papaic digest)、2.5g/lグルコース、2.5g/lリン酸水素二カリウム、5.0g/l NaCl)39gおよび酵母抽出液(9.8g/l全窒素、5.1g/lアミノ窒素、0.3g/l NaCl)0.5%を脱イオン化した蒸留水1リットルに加えて1リットルの培地を作製した。混合後、培地を121℃で15分間オートクレーブした。
0.35 % (w/v)培地用寒天(Agar Bacteriological)(Agar No. 1、Oxoid)をNB2培地に加えた。混合後、培地を121℃で15分間オートクレーブした。
0.7% (w/v) 培地用寒天(Agar Bacteriological)をNB2培地に加えた。オートクレーブ後、10mM CaCl2を加えた(NB2 1リットル中に10ml 1M CaCl2)。
コロンビア寒天基礎(Oxoid)(23.0g/lスペシャルペプトン、1.0g/lスターチ、5.0g/l NaCl、10.0g/l寒天)37.1gを脱イオン化した蒸留水1リットルに加えた。オートクレーブ後、液体寒天は、取り扱うために十分冷めるまで室温で冷却するため放置した。その後5%(v/v)脱繊維素ウマ血液(E&O Laboratories、スコットランド)を加えた。
マンニトール塩寒天(Oxoid)(75.0g/l NaCl,10.0g/lマンニトール、1.0g/l Lab-lemcoパウダー、10.0 g/lペプトン、0.025 g/lフェノールレッド、15.0g/l寒天)111gを脱イオン化した蒸留水1リットルに加えた。
すべての混合物は121℃で15分間オートクレーブした。その後液体寒天をプレートに注ぎカバーをして一晩冷却するため放置した。
実施例で使用された微生物は次のように、名前およびNCTC(National Collection of Type Cultures, UK)またはATCC (American Type Culture Collection, USA)番号として与えた:
流行性メチシリン耐性S. aureus (EMRSA)-1 (NCTC 11939)
EMRSA-3 (NCTC 13130)
EMRSA-15 (NCTC 13142)
EMRSA-16 (NCTC 13143)
Mu3(ATCC 700698)は、異種的にバンコマイシン耐性Staphylococcus aureus(hetero-VRSA)(Hanaki et al (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42: 199-209)と規定されたバンコマイシンに対する異種耐性を伴うメチシリン耐性Staphylococcus aureus(MRSA)菌株である。
Mu50は、原型的なVRSA菌株(Hiramatsu et al (1997). J. Antimicrob. Chemother. 40: 135-136)である。
MW2は市井獲得MRSA菌株である。市井獲得MRSA菌株(CA-MRSA)は、ゲノム上のブドウ球菌カセット染色体mec(SCCmec)タイプIVの存在を共有し、しばしば伝染力が強く、主に皮膚および軟組織の感染を生じさせる。典型的なCA-MRSA菌株であるMW2のゲノム配列は、他のS. aureus菌株においては普通存在しない、さらなる病原性ファクターの存在を明らかにした(Baba et al (2002), Lancet. 25; 359 (9320):1819-27)。
Streptococcus pyogenes (ATCC 12202)
Propionibacterium acnes (ATCC 29399)
Staphyloccus aureus 8324-5 (Novick (1967) Virology 33; 156-166)
すべてはCBA上で毎週継代培養により維持した。
ファージ75 (Public Health Laboratory Service, UK)は、 EMRSA-16、EMRSA-3に感染でき、また弱くEMRSA-15に感染できる血清型Fスタフィロコッカルファージである。
対数増殖中期(Mid-exponential)EMRSA-16(300μl)を15ml Falconチューブに加えた。ファージ75の約105pfuをチューブに加え、ファージを細菌に感染させるために室温で30分間インキュベートした。冷めた溶けたNB2寒天上部(10mM CaCl2を含む)9mlをチューブに加え、 混合物を乾燥していないNB2基礎寒天プレートに注いだ。プレートは37℃一晩インキュベートした。
翌朝、10mM CaCl2 と一緒にNB2 1mlを各プレートに加え、液体培地と一緒に上部寒天を小遠心分離管にこすりとった。その後集めた寒天を4℃で15分間、遠心分離機で15000 rpmで高速回転した。上清を集めていずれの細菌細胞も除去するために0.45μm(Nalgene)フィルターに通した。得られたファージ75の溶液は4℃で保存した。
増殖後NB2培地からファージ75を精製するためにファージの沈殿を行った。NB2中のファージ75の5mlに、5M NaCl (最終濃度1M)1.3 mlおよび1xリン酸緩衝食塩水(PBS) (8.0g/l NaCl、0.2g/l KCl、1.15g/l Na2HPO4、0.2g/l KH2PO4)0.2mlを加え、そして20% PEG(polyethylene glycol 8000、Sigma)を溶液に加え、完全に溶解するまで一晩ゆっくりと撹拌した。その後溶液を氷中に一晩置き、翌朝溶液を4℃で20分間8000rpmで遠心分離した。上清を除去し、残ったペレットは1x PBS 2.5mlに再懸濁して、0.45μmフィルターに通してろ過した。
使用した光増感剤は633 nmで光活性化可能なティン(IV)クロリンe6(SnCe6)(Frontier Scientific, Lancashire, UK)であった。
SnCe6 2mgを活性化バッファー(0.1M MES(2-(N-モルホリン(エタンスルホン酸)(Sigma))、0.5M NaCl、pH 5.5)800μl中に撹拌して溶解した。EDC (1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)(Sigma)溶液(活性化バッファー1ml中4mg)およびS-NHS(N-ヒドロキシスルホスクシンイミド)(Fluka)溶液(活性化バッファー250μl中2.7mg)を作製した。
反応性SnCe6混合物のpHを、1M NaOH 0.7mlを加えて7.0に中和した。その後ファージ上のアミノ基がSnCe6のカルボキシル基と反応するように、ファージ75 1.5mlをアミン-反応性溶液に加え、その後4〜16時間混合した。反応をエタノールアミン(Sigma)2.5μlで止めた。
使用したレーザーは、35mWの出力を有するモデル 127 スタビライト(Stabilite)ヘリウム-ネオン(He/Ne)レーザー(Spectra Physics, USA)であった。レーザーは、633nmの波長を有する、直径1.25mmの平行ビームで照射線を発した。
対数増殖中期段階でのEMRSA-16の培養物は、1x1O7cfu/mlに希釈した。それから、希釈した細菌のサンプル20μlをマグネットスターラーバーと一緒に96穴プレート(Nunc)のウェルに入れた。
上記調製したファージ75-SnCe6複合体100μlと最終濃度が10mMになるように塩化カルシウム(CaCl2)を細菌に加えた。ウェルの内容物を撹拌しながら室温で5分間インキュベートした。コントロールは細菌に1xPBS 100μlを加えて行い、実験サンプルのための参考として使用した。実験は2回行った。
いずれの漏れたレーザー光がターゲットのウェルに反射して戻るように周囲のウェルにアルミニウムホイルを置いた。コントロールはレーザー照射なしで行った。
次に、各希釈物の50μlの分取量をCBAプレートの半分に置いて広げた。プレートを37℃インキュベーターに一晩放置した。翌朝生存数を数え、4組の間の平均をとり、適切な希釈ファクターを乗じ、そしてグラフで分析した。
1.5μg/mlのSnCe6/ファージ
99.9%をこえるEMRSA-16が死んだことが認められた。
EMRSA-16の代わりにEMRSA-1を用いて実施例1を繰り返した。99.98%の細菌が死んだことが認められた。
EMRSA-16の代わりにEMRSA-3を用いて実施例1を繰り返した。99.99%をこえる細菌が死んだことが認められた。
EMRSA-16の代わりにEMRSA-15を用いて実施例1を繰り返した。99.99%をこえる細菌が死んだことが認められた。
EMRSA-16の代わりにS. epidermidisを用いて実施例1を繰り返した。99.99%をこえる細菌が死んだことが認められた。
EMRSA-16の20μlサンプルの代わりに、EMRSA-16およびS. epidermidisを各10μlを用いて実施例1を繰り返した。サンプルは計数のためにMBAプレートにおいた。
1.5μg/mlのSnCe6/ファージ
21J/cm2 レーザー光
混合培養において99.99%をこえる両方の細菌株が死んだことが認められた。
最初は複合体なし、レーザー光の露光なしで、2番目にSnCe6光増感剤およびレーザー光の露光を伴って、3番目にファージ75を用いレーザー光への露光なしで、実施例6を繰り返した。
実施例6および比較例の結果は図2に示す。
Staphvlococcus aureusに対してのφ11-SnCe6複合体およびレーザー光源を用いる標的化光線力学療法
バクテリオファージφ11を、S aureus菌株8325-4を増殖菌株として使用した以外は、ファージ75のために上記で記載されているように増殖および沈殿させた。ティンクロリンe6(SnCe6)を上記に記載した方法を用いてStaphylococcusファージφ11に結合させ、4.7 x107pfu.ml-1のファージφ11を伴って2.3および3.5μg ml-1SnCe6の結合濃度を達成した。これらのφ11-SnCe6 複合体はその後Staphylococcus aureusのさまざまな菌株と一緒にインキュベートして、35mW HeNeレーザー(21J/cm2)からの633nmのレーザー光に5分間露光した。結合されたSnCe6の最終濃度は1.15μg ml-1であった。
SnCe6=ティンクロリンe6
φ11-SnCe6=バクテリオファージφ11に共役したティンクロリンe6
PBS=リン酸緩衝食塩水
L+S+=複合体の存在下において照射された細菌
L+S-=複合体の不存在下において照射された細菌
L-S+=光の不存在下において複合体にさらされた細菌
L-S-=光にも複合体にもさらされていない細菌
ファージ75-ティン(IV)クロリンe6複合体および白色光源を使用するStaphylcoccus aureusの致死光増感
細菌菌株: S. aureus 8325-4
EMRSA-16
光源: KL200(Schott) これは20ワットハロゲン冷光源である。それに取り付けられている光ガイドは、5cmの距離で96穴プレートに方向づけられたフレキシブルな光ファイバーバンドルである。4ウェルの正方形は光源の中央に置かれる。
ファージ75を、上記に述べたようにSnCe6に共役させた。ファージは、1x107pfu/mlの濃度で使用した。
細菌の培養物の50μlを96穴プレートに分取し、そしてそのウェルに、以下の溶液の1つの50μlを加えた:
1)PBS中3.5μg/ml SnCe6-ファージ75(最終濃度1.75μg/ml、1x106pfu/ウェル)
2)PBS中1.75μg/ml SnCe6-ファージ75(最終濃度0.875μg/ml、5x105pfu/ウェル)
3)PBS中3.5μg/ml SnCe6 (最終濃度1.75μg/ml)
4)PBS中1.75μg/ml SnCe6 (最終濃度0.875μg/ml)
5)PBS
6)PBS中5x105または1x106pfu/ウェルの濃度のファージ75
さまざまの露光時間の後、各ウェルから少量をとり、段階的に希釈し、コロンビア血液寒天上に広げた。寒天プレートは、一晩37℃でインキュベートし翌日カウントした。
すべての結果は反復実験の平均である。
すべてのコントロールは、光増感剤を加えないで照射しないコントロールの懸濁液に対して有意に異なっていない細菌カウントを有した。
さらなる試験は、S. aureus菌株Mu3、Mu50およびMW2において実施された。Staphylococcus aureusのバンコマイシン耐性菌株(Mu3およびMu50)またはMRSAの市井獲得菌株(MW2)の懸濁液に、生理食塩水、ファージ75、SnCe6またはファージ75-SnCe6を加え、そしてサンプルを35mWヘリウム/ネオンレーザーからの光に露光した。
使用したSnCe6の濃度は1.5μg/mlであり、ファージ濃度は5.1x107プラーク−形成ユニット(plaque-forming unit)/mlであり、光エネルギー量は21J/cm2であった。バーの上の数は生理食塩水のみ加えたサンプルに対する微生物の%死を示している。結果は図7に示す。
ティンクロリンe6(SnCe6)を使用するStreptococcus pyogenesの致死光増感
Streptococcus pyogenes ATCC 12202を、空気中5%CO2からなる雰囲気下で37℃でブレインハートインフュージョンブロス(Brain Heart Infusion broth)中で増殖させた。細胞は遠心分離により採り、リン酸緩衝食塩水(PBS)中で再懸濁し、PBSで1x107cfu/mlまで希釈した。次に、希釈した細菌の懸濁液のサンプル20μlをマグネットスターラーバーと一緒に96穴プレートのウェルに入れた。PBS中の異なる濃度(1-50μg/ml)のSnCe6 100μlを細菌懸濁液に加えた。コントロールは 100μl PBSを細菌に加え、照射 (L+S-)または暗所で保存(L-S-)のいずれかで実施した。実験は2回行った。
レーザー光に露光後、サンプル100μlをただちに各ウェルから取り出して、1.5mlのエッペンドルフチューブ中のTSY 1mlに順次10-1〜10-5に希釈した。
その後、各希釈物の2つの50μlの分取量をCBAプレート上の半分に広げた。プレートを37℃インキュベーターに48時間まで置き、得られたコロニーを生存している微生物の数を計算するためにカウントした。
図8において
L+(オープンバー)=さまざまな濃度の光増感剤の存在下同様、SnCe6の不存在下においてレーザー光で照射した培養物;
L- (影付きバー)=さまざまな濃度の光増感剤の存在下同様、SnCe6の不存在下暗所でインキュベートした培養物
ティンクロリンe6 (SnCe6)を使用するPropionibacterium acnesの致死光増感.
Propionibacterium acnes ATCC 29399を、37℃嫌気性雰囲気下で予め還元したブレインハートインフュージョンブロス(Brain Heart Infusion broth)中で増殖させた。細胞は遠心分離により採り、リン酸緩衝食塩水(PBS)中で再懸濁し、PBSで1x108cfu/mlまで希釈した。その後、希釈した細菌の懸濁液のサンプル20μlをマグネットスターラーバーと一緒に96穴プレートのウェルに入れた。PBS中異なる濃度(1-50μg/ml)のSnCe6 100μlを細菌懸濁液に加えた。コントロールはPBS 100μlを細菌に加え、照射(L+S-)または暗所で保存(L-S-)のいずれかで実施した。実験は2回行った。
その後各希釈物の2つの50μlの分取量をCBAプレート上の半分に広げた。プレートを37℃で嫌気的にインキュベートし、得られたコロニーを生存している微生物の数を計算するためにカウントした。
L+(オープンバー)=さまざまな濃度の光増感剤の存在下同様、SnCe6の不存在下においてレーザー光で投射した培養物;
L-(影付きバー)=さまざまな濃度の光増感剤の存在下同様、SnCe6の不存在下暗所でインキュベートした培養物
TBOおよびバクテリオファージの複合体の調製
トルイジンブルーO(toluidine blue O)(TBO)lmgをEDC 0.4mgおよびS-NHS 0.6mgおよびファージ(5x107pfu/ml)200μlと一緒に活性化バッファー(0.1M MES、0.5M NaCl pH5.5)800μlに溶解した。15〜30分間撹拌して反応を進行させ、その後2-メルカプトエタノール1.4μlを加えてEDCを中和した。さらに2〜4時間反応を進行させ、その後ヒドロキシルアミンを最終濃度10mMまで加え反応を止めた。
TBO-ファージ複合体は、2回のファージ沈殿に続くPBSに対する透析により遊離TBOから分離した。
Claims (28)
- 光増感剤およびバクテリオファージの複合体を含む組成物であって、光増感剤がバクテリオファージに共有結合され、かつ光増感剤がクロリン(chlorin)およびフェノチアジニウム(phenothiazinium)から選ばれ、バクテリオファージがスタフィロコッカル バクテリオファージである組成物。
- 光増感剤がティン(IV)クロリンe6(SnCe6)である、請求項1に記載の組成物。
- バクテリオファージが、ファージ53、75、79、80、83、φ11、φ12、φ13、φ147、φMR11、48、71、φ812、SK311、φ131、SB-IおよびU16から選ばれる、請求項1または2に記載の組成物。
- バクテリオファージがファージ75またはファージφ11である、請求項3に記載の組成物。
- 複合体中の光増感剤の濃度が0.01〜200μg/mlである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 複合体中のバクテリオファージの濃度が1×105〜1×1010pfu/mlである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- さらにCa2+イオンを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- Ca2+イオンの源が塩化カルシウムである請求項7に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な担体中の溶液の形態である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 組成物がさらに1以上のバッファー、塩、酸化防止剤、保存料、ゲル化剤またはミネラル質再付加剤(remineralisation agent)を含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- (a)存在するいずれの細菌も光増感剤-バクテリオファージ複合体に結合するように、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物と処理されるエリアとを接触させ、そして
(b)光増感剤により吸収される波長での光を該エリアに照射することを含む細菌を殺す方法、ただし上記(a)および(b)が人体以外で行われる。 - 細菌がスタフィロコッカスである、請求項11に記載の方法。
- 細菌がMRSA、EMRSA VRSA、hetero-VRSAまたはCA-MRSAである、請求項12に記載の方法。
- 光がレーザー光または白色光、あるいは光源が発光ダイオードである、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- レーザー光がヘリウムネオンガスレーザー由来である、請求項14に記載の方法。
- レーザー光が200〜1060nmの波長を有する、請求項14または15に記載の方法。
- レーザーが1〜100mWの出力および1〜10mmのビーム直径を有する、請求項14〜16のいずれか1項に記載の方法。
- レーザー照射の光線量が5〜333Jcm-2である、請求項17に記載の方法。
- 白色光の光線量が0.01〜100Jcm-2である、請求項14に記載の方法。
- 照射時間が1秒〜15分である、請求項14〜19のいずれか1項に記載の方法。
- 組成物が0.00001〜1%w/vの濃度で処理されるエリア内またはエリア上に存在する、請求項11〜20のいずれか1項に記載の方法。
- 動物の生体の治療のための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物の使用、ただし動物はヒトを含まない。
- 細菌感染の治療のための薬剤の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 細菌感染がS.アウレウス(S. aureus)による細菌感染である請求項23に記載の使用。
- 細菌感染がMRSA、EMRSA、VRSA、hetero-VRSAまたはCAMRSAによる細菌感染である請求項24に記載の使用。
- 殺菌剤である請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 光増感剤により吸収される波長で光を照射される請求項26の組成物。
- 細菌感染の治療のための請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
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