JP5017530B2 - Ophthalmic composition and contact lens composition - Google Patents
Ophthalmic composition and contact lens composition Download PDFInfo
- Publication number
- JP5017530B2 JP5017530B2 JP2005333398A JP2005333398A JP5017530B2 JP 5017530 B2 JP5017530 B2 JP 5017530B2 JP 2005333398 A JP2005333398 A JP 2005333398A JP 2005333398 A JP2005333398 A JP 2005333398A JP 5017530 B2 JP5017530 B2 JP 5017530B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- contact lens
- apolactoferrin
- composition
- lactoferrin
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 57
- 108010038047 apolactoferrin Proteins 0.000 claims description 49
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 claims description 46
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 claims description 46
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 claims description 46
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 claims description 46
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 claims description 46
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 20
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 claims description 15
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 6
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 15
- -1 pH adjusters Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000000607 artificial tear Chemical group 0.000 description 11
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical group O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 8
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 8
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 8
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 5
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000002280 amphoteric surfactant Substances 0.000 description 4
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 4
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 4
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 4
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 4
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 4
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 3
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- AVBJHQDHVYGQLS-AWEZNQCLSA-N (2s)-2-(dodecanoylamino)pentanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AVBJHQDHVYGQLS-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- XPALGXXLALUMLE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(N(C)C)C(O)=O XPALGXXLALUMLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N N-Lauroylsarcosine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC(O)=O BACYUWVYYTXETD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N Retinol Palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C VYGQUTWHTHXGQB-FFHKNEKCSA-N 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000005341 cation exchange Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N chlorhexidine gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(=N)NC(=N)NCCCCCCNC(=N)NC(=N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 YZIYKJHYYHPJIB-UUPCJSQJSA-N 0.000 description 2
- 229960003333 chlorhexidine gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 235000000396 iron Nutrition 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 2
- 108700004121 sarkosyl Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKCWQRKXTQSULZ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;urea Chemical compound NC(N)=O.C1=CNC=N1 DKCWQRKXTQSULZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJALWSVNUBBQRA-UHFFFAOYSA-N 4-Isopropyl-3-methylphenol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(O)C=C1C IJALWSVNUBBQRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VKJGBAJNNALVAV-UHFFFAOYSA-M Berberine chloride (TN) Chemical compound [Cl-].C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 VKJGBAJNNALVAV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186805 Listeria innocua Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 108090000787 Subtilisin Proteins 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001428397 Taito Species 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- AKGZDINYLOSBTE-UHFFFAOYSA-N [(e)-n'-(diaminomethylideneamino)carbamimidoyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=N)NN=C(N)N AKGZDINYLOSBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003011 anion exchange membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- IVHBBMHQKZBJEU-UHFFFAOYSA-N cinchocaine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=C21 IVHBBMHQKZBJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000000882 contact lens solution Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 229940045574 dibucaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSDISUOETYTPRL-UHFFFAOYSA-N dmdm hydantoin Chemical compound CC1(C)N(CO)C(=O)N(CO)C1=O WSDISUOETYTPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- QOSATHPSBFQAML-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;hydrate Chemical compound O.OO QOSATHPSBFQAML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 description 1
- NFIDBGJMFKNGGQ-UHFFFAOYSA-N isopropylmethylphenol Natural products CC(C)CC1=CC=CC=C1O NFIDBGJMFKNGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 229960004760 naphazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M neostigmine methyl sulfate Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 OSZNNLWOYWAHSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002253 neostigmine methylsulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 229940108325 retinyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000019172 retinyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011769 retinyl palmitate Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L sodium;oxido carbonate Chemical compound [Na+].[O-]OC([O-])=O MWNQXXOSWHCCOZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物に関する。 The present invention relates to an ophthalmic composition and a contact lens composition.
点眼液は、眼という人体の鋭敏な器官に直接投与され、また、コンタクトレンズもその構造上直接眼に触れるものである。したがって、点眼液やコンタクトレンズ洗浄・保存液の成分の選択には注意を要し、特に副作用、眼刺激性、製剤の安定性などに配慮する必要がある。このような成分として、ラクトフェリンが注目されている。 The ophthalmic solution is directly administered to a sensitive organ of the human body called the eye, and the contact lens directly touches the eye because of its structure. Therefore, caution must be exercised in selecting components of eye drops and contact lens cleaning / preservation solutions, and in particular, side effects, eye irritation, and formulation stability need to be considered. As such a component, lactoferrin has attracted attention.
ラクトフェリンは、多くの哺乳動物の体液中、例えば、乳汁中に存在する。特に、母乳の初乳には、５〜１０ｇ／Ｌ含まれ、含有されている全蛋白の３０％〜７０％を占めることが知られている。ラクトフェリンは、乳児の健康維持および発育に重要な蛋白であると共に、近年、抗菌作用および抗バクテリア作用を有することが明らかになり、食品工業の他、様々な分野で利用されている。 Lactoferrin is present in body fluids of many mammals, such as milk. In particular, it is known that colostrum of breast milk contains 5 to 10 g / L and occupies 30% to 70% of the total protein contained. Lactoferrin is an important protein for maintaining and developing the health of infants, and has recently been found to have antibacterial and antibacterial effects, and is used in various fields in addition to the food industry.
ラクトフェリンは、血中にはほとんど存在しないにも関わらず（発熱時、運動時などを除く）、ヒト涙液中に多量に存在することが知られている。例えば、特許文献１は、眼感染症を防ぐために、点眼液、コンタクトレンズ用保存液および洗浄液、眼科で使用される治療器具の洗浄液などにおける眼分泌物による汚染を検出する方法を開示している。この方法により検出される眼分泌物として、涙液中に含まれるラクトフェリンを利用することが記載されている。
It is known that lactoferrin is present in a large amount in human tears although it is hardly present in blood (except during fever and exercise). For example,
眼科医療分野での適用、特に、ドライアイ治療用点眼剤において、涙液成分であるラクトフェリンが利用されている（特許文献２および特許文献３）。特許文献２には、涙液中に含まれるタンパク質と特定の有機アミンとを含む、涙液膜の安定性を改善する眼科用組成物が記載されており、このタンパク質としてラクトフェリンが挙げられている。特許文献３には、ドライアイの治療用血清粉末製剤が記載され、これは使用時に溶液として点眼される。この製剤は、添加物として、涙成分であるラクトフェリンを含んでもよいことが記載されている。
Lactoferrin, which is a component of tear fluid, is used in applications in the field of ophthalmology, particularly eye drops for treating dry eye (
また、特許文献４には、ラクトフェリンを防腐剤として含有する眼疾患治療用点眼剤および眼軟膏が開示されている。 Patent Document 4 discloses eye drops and eye ointments for treating eye diseases containing lactoferrin as a preservative.
さらに、ラクトフェリンを治療有効成分として含有する眼科治療剤も報告されている（特許文献５〜７）。特許文献５には、ドライアイの治療および予防のためにラクトフェリンを使用することが記載されている。具体的には、ラクトフェリンを有効成分として含有する腸溶製剤が記載されており、点眼剤は記載されていない。特許文献６には、ラクトフェリンを有効成分として含有する術後乱視予防剤（好ましくは点眼剤）が記載されている。特許文献７には、ラクトフェリンの加水分解産物を有効成分として含有する角膜損傷治療剤（点眼剤および眼軟膏）が記載されている。
Furthermore, ophthalmic therapeutic agents containing lactoferrin as a therapeutic active ingredient have also been reported (
ラクトフェリンを眼用レンズ（例えば、眼内レンズおよびコンタクトレンズ）にコーティングすること、およびラクトフェリンで表面コーティングした場合に生物医学用器具に付着した細菌の増殖を抑えることができることも報告されている（特許文献８）。 It has also been reported that lactoferrin can be coated on ophthalmic lenses (eg, intraocular lenses and contact lenses) and that bacterial surface adherence to biomedical devices can be suppressed when surface coated with lactoferrin (patent) Reference 8).
ラクトフェリンは、１分子中に２個の鉄を結合している、分子量約８０，０００の鉄結合性の糖蛋白である。ラクトフェリンは、ｐＨ２のような酸性下で鉄を遊離し、アポラクトフェリンとなる。ラクトフェリンの静菌（制菌）作用に関して、以下のように考えられた。アポラクトフェリンのキレート作用によって、微生物の生育に必要とする鉄分が奪われ、その増殖が制限される。このため、生育の際に鉄分を強く要求する微生物が、ラクトフェリンの静菌（制菌）作用を受ける。このようなラクトフェリンの静菌（制菌）作用は、特に腸内環境において考察されている。このように、ラクトフェリンの静菌（制菌）作用に関してアポラクトフェリンのキレート作用が注目された。しかし、アポラクトフェリン自体の性質の解明は、特に眼への適用に関しては、なされていない。
点眼液およびコンタクトレンズ保存液のような眼に触れる薬剤の成分として有用な物質が所望されている。したがって、本発明は、そのような有用物質を含有する眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物を提供することを目的とする。 Substances useful as components of drugs that come into contact with the eye, such as eye drops and contact lens preservation solutions, are desired. Therefore, an object of the present invention is to provide an ophthalmic composition and a contact lens composition containing such a useful substance.
本発明は、アポラクトフェリンを含有する眼科用組成物を提供する。 The present invention provides an ophthalmic composition containing apolactoferrin.
一つの実施形態では、上記眼科用組成物は点眼剤である。 In one embodiment, the ophthalmic composition is an eye drop.
別の実施形態では、上記アポラクトフェリンの濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬである。 In another embodiment, the concentration of apolactoferrin is 0.1 mg / mL to 40 mg / mL.
さらなる実施形態では、上記アポラクトフェリンの濃度は０．５ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである。 In a further embodiment, the concentration of apolactoferrin is between 0.5 mg / mL and 20 mg / mL.
本発明はまた、アポラクトフェリンを含有するコンタクトレンズ用組成物を提供する。 The present invention also provides a contact lens composition containing apolactoferrin.
一つの実施形態では、上記アポラクトフェリンの濃度は０．１ｍｇ／ｍＬ〜４０ｍｇ／ｍＬである。 In one embodiment, the concentration of apolactoferrin is 0.1 mg / mL to 40 mg / mL.
さらなる実施形態では、上記アポラクトフェリンの濃度は１ｍｇ／ｍＬ〜２０ｍｇ／ｍＬである。 In a further embodiment, the concentration of apolactoferrin is 1 mg / mL to 20 mg / mL.
本発明の眼科用組成物およびコンタクトレンズ用組成物は有効量のアポラクトフェリンを含有する。そのため、抗菌活性を有し、眼球またはコンタクトレンズ表面の濡れ性を高める。また、アスコルビン酸類のような還元作用を有する薬剤との反応による活性酸素の産生を抑制する。 The ophthalmic compositions and contact lens compositions of the present invention contain an effective amount of apolactoferrin. Therefore, it has antibacterial activity and enhances the wettability of the eyeball or contact lens surface. In addition, it suppresses the production of active oxygen due to the reaction with a reducing agent such as ascorbic acid.
本発明において、「眼科用組成物」とは、眼科医療分野にて適用または投与される任意の薬剤組成物をいう。特に、投与時に直接眼に投与される薬剤組成物をいう。本発明の眼科用組成物は、その剤型、形態が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤（水溶性点眼剤、懸濁性点眼剤、およびゲル基剤点眼剤を含む）、洗眼剤、眼軟膏剤、ゲル剤、用時溶解により液状となる固形製剤などが挙げられる。これらの中でもより好ましくは、点眼剤および洗眼剤の形態である。特に、点眼剤が好ましい。コンタクトレンズ装用時の点眼剤も含まれる。 In the present invention, the “ophthalmic composition” refers to any pharmaceutical composition that is applied or administered in the ophthalmic medical field. In particular, it refers to a pharmaceutical composition that is administered directly to the eye at the time of administration. The dosage form and form of the ophthalmic composition of the present invention are not particularly limited. For example, eye drops (including water-soluble eye drops, suspension eye drops, and gel-based eye drops), eye washes Ophthalmic ointments, gels, and solid preparations that become liquid upon dissolution when used. Among these, the form of eye drops and eye wash is more preferable. In particular, eye drops are preferable. Eye drops when using contact lenses are also included.
本発明の眼科用組成物は、有効量のアポラクトフェリンを含有する。アポラクトフェリンは、１分子中に２個の鉄を結合している、分子量約８０，０００の鉄結合性の糖蛋白であるラクトフェリンから、ラクトフェリン分子中に結合された鉄が遊離された分子である。 The ophthalmic composition of the present invention contains an effective amount of apolactoferrin. Apolactoferrin is a molecule in which iron bound in a lactoferrin molecule is released from lactoferrin, which is an iron-binding glycoprotein having a molecular weight of about 80,000, in which two irons are bound in one molecule. .
本発明で使用するアポラクトフェリンの由来は特に限定されない。アポラクトフェリンは、通常、ラクトフェリンを含有する水溶液のｐＨを０．５〜３．０に調節することにより製造され得る。ラクトフェリンは、乳汁（例えば、牛乳）などの哺乳動物の分泌液または脱脂乳、ホエイなどの乳汁加工物からの分離精製（例えば、カチオン交換樹脂に吸着させた後高濃度塩類溶液で脱離させる方法、電気泳動による分離法、アフィニティークロマトグラフィーによる分離法など）を利用するによって得られたものであっても、または遺伝子組換えにより得られる種々の細胞（微生物、植物細胞、動物細胞、昆虫細胞などを含む）、植物、動物などにより産生されたものであってもよい。ラクトフェリンは、医薬品や試薬として市販されているものを用いてもよい。医療用に通常使用される純度にまで精製されたものが好適である。アポラクトフェリンの製造のための出発物質であるラクトフェリンの鉄結合度は問わない。ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、リン酸、フタル酸、グリシンなどが用いられる。アポラクトフェリンは、例えば、ラクトフェリンを限外濾過する際に酸を添加し、ラクトフェリンに結合している鉄を解離させることによって、好適に製造され得る。あるいは、アポラクトフェリンは、例えば、カチオン交換膜とアニオン交換膜とが張り合わさった構造を有する複合イオン交換膜であるバイポーラ膜とカチオン交換膜とが交互に配列されて、これらの膜により仕切られた酸室と塩基室とを有する電気透析装置を使用することによっても、好適に製造され得る。 The origin of the apolactoferrin used in the present invention is not particularly limited. Apolactoferrin can be usually produced by adjusting the pH of an aqueous solution containing lactoferrin to 0.5 to 3.0. Separation and purification of lactoferrin from mammalian secretions such as milk (for example, milk) or processed milk products such as skim milk and whey (for example, a method in which it is adsorbed on a cation exchange resin and then desorbed with a high-concentration salt solution) , Various cells (microorganisms, plant cells, animal cells, insect cells, etc.) obtained by using electrophoresis, separation methods using affinity chromatography, etc., or obtained by genetic recombination May be produced by plants, animals and the like. The lactoferrin may be one that is commercially available as a pharmaceutical or a reagent. What was refine | purified to the purity normally used for a medical use is suitable. The iron binding degree of lactoferrin, which is a starting material for the production of apolactoferrin, does not matter. Examples of the pH adjuster include hydrochloric acid, phosphoric acid, phthalic acid, glycine and the like. Apolactoferrin can be suitably produced, for example, by adding an acid when ultrafiltrating lactoferrin to dissociate iron bound to lactoferrin. Alternatively, for example, apolactoferrin is partitioned by these membranes in which bipolar membranes and cation exchange membranes, which are composite ion exchange membranes having a structure in which a cation exchange membrane and an anion exchange membrane are laminated, are alternately arranged. It can be suitably manufactured also by using an electrodialyzer having an acid chamber and a base chamber.
また、アポラクトフェリンは、医薬品や試薬として市販されているいずれを用いてもよい。医療用に通常使用される純度にまで精製されたものほど好適であり、医薬品として市販されているものが特に好適に用いられる。 Moreover, as apolactoferrin, any commercially available drug or reagent may be used. Those purified to the purity usually used for medical use are more suitable, and those commercially available as pharmaceuticals are particularly preferably used.
アポラクトフェリンは、本発明の眼科用組成物を眼に適用した場合に、眼球に対する優れた濡れ性・膜安定性が得られ、かつ眼に有害な影響を及ぼすことのない量で含有される。本発明の眼科用組成物中のアポラクトフェリンの含有量は、例えば、下限は０．１ｍｇ／ｍＬ以上が好ましく、より好ましくは、０．２ｍｇ／ｍＬ以上であり、さらに好ましくは、０．３ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ以上である。また、上限は４０ｍｇ／ｍＬ以下が好ましく、より好ましくは、２０ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに好ましくは、１５ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは、１０ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは８ｍｇ／ｍＬ以下である。 When the ophthalmic composition of the present invention is applied to the eye, apolactoferrin is contained in an amount that provides excellent wettability and film stability to the eyeball and does not adversely affect the eye. For the content of apolactoferrin in the ophthalmic composition of the present invention, for example, the lower limit is preferably 0.1 mg / mL or more, more preferably 0.2 mg / mL or more, and still more preferably 0.3 mg / mL. mL or more, particularly preferably 0.5 mg / mL or more. The upper limit is preferably 40 mg / mL or less, more preferably 20 mg / mL or less, further preferably 15 mg / mL or less, still more preferably 10 mg / mL or less, and particularly preferably 8 mg / mL or less. .
本発明の眼科用組成物には、アポラクトフェリンの他、眼科用組成物に通常含有され得る各種成分を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。それらの成分としては、各種薬物、緩衝剤、安定化剤、清涼化剤、滞留性向上剤、溶解補助剤、防腐剤、色素、等張化剤、懸濁化剤、界面活性剤、キレート剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、還元剤などが挙げられる。 In addition to apolactoferrin, the ophthalmic composition of the present invention can contain various components that can be usually contained in the ophthalmic composition, as necessary, within a range that does not impair the effects of the present invention. These components include various drugs, buffers, stabilizers, cooling agents, retention agents, solubilizers, preservatives, dyes, isotonic agents, suspending agents, surfactants, chelating agents. , Thickeners, pH adjusters, reducing agents and the like.
薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリンなど）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、ε−アミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸亜鉛）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、マレイン酸クロルフェニラミンなど）、水溶性ビタミン類（活性型ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２）、脂溶性ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば酢酸ｄ−α−トコフェロール）、アミノ酸（Ｌ−アスパラギン酸類）、多糖類（コンドロイチン硫酸塩類、ヒアルロン酸塩類）、サルファ剤、殺菌剤（イオウ、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオールなど）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカインなど）が挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。 Examples of drugs include decongestants (such as naphazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, phenylephrine hydrochloride), anti-inflammatory / astringent agents (neostigmine methyl sulfate, ε-aminocaproic acid, allantoin, berberine chloride, zinc sulfate), antihistamines (diphenhydramine hydrochloride, hydrochloric acid) Isotipendil, chlorpheniramine maleate, etc.), water-soluble vitamins (active vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12), fat-soluble vitamins (vitamin A (eg, retinol acetate, retinol palmitate), vitamin E (acetic acid) Tocopherol (for example, d-α-tocopherol acetate), amino acid (L-aspartic acid), polysaccharide (chondroitin sulfate, hyaluronate), sulfa, fungicide (sulfur, isopropylmethylphenol, hyaluronan) Nochithiol, etc.) and local anesthetics (lidocaine, lidocaine hydrochloride, procaine hydrochloride, dibucaine hydrochloride, etc.) These may be used alone or in appropriate combination of two or more.
上記薬物を含有する場合、その含有量は、特に制限されないが、アポラクトフェリンと安定に共存できる場合に限られる。例えば、薬物の含有量の下限は、組成物全量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００３ｗ／ｖ％以上であり、特に好ましくは０．００５ｗ／ｖ％以上である。上限は、１０ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは５ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは４ｗ／ｖ％以下である。 When the drug is contained, the content is not particularly limited, but is limited to the case where it can coexist stably with apolactoferrin. For example, the lower limit of the content of the drug is preferably 0.001 w / v% or more, more preferably 0.003 w / v% or more, particularly preferably 0.005 w / v% or more based on the total amount of the composition. is there. The upper limit is preferably 10 w / v% or less, more preferably 5 w / v% or less, and particularly preferably 4 w / v% or less.
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸またはその塩（ホウ砂など）、クエン酸またはその塩（クエン酸ナトリウムなど）、リン酸またはその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど）、酒石酸またはその塩（酒石酸ナトリウムなど）、炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）、グルタミン酸またはその塩（グルタミン酸ナトリウムなど）、酢酸またはその塩（酢酸ナトリウムなど）、各種アミノ酸などまたはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。緩衝剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the buffer include boric acid or a salt thereof (such as borax), citric acid or a salt thereof (such as sodium citrate), phosphoric acid or a salt thereof (disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, etc.) Tartaric acid or a salt thereof (such as sodium tartrate), carbonate (such as sodium carbonate or sodium bicarbonate), glutamic acid or a salt thereof (such as sodium glutamate), acetic acid or a salt thereof (such as sodium acetate), various amino acids, or combinations thereof For example, but not limited to. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the buffering agent is appropriately determined by those skilled in the art.
安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、縮合リン酸またはその塩、亜硫酸塩、クエン酸またはその塩などが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。安定化剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the stabilizer include, but are not limited to, ascorbic acid, sodium edetate, cyclodextrin, condensed phosphoric acid or a salt thereof, sulfite, citric acid or a salt thereof, and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the stabilizer is appropriately determined by those skilled in the art.
清涼化剤としては、例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、クロロブタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。清涼化剤の配合量の下限は、組成物全量に対して０．０００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上であり、特に好ましくは０．００１ｗ／ｖ％以上である。上限は、１ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．１ｗ／ｖ％以下、特に好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以下である。 Examples of the refreshing agent include, but are not limited to, menthol, camphor, borneol, geraniol, chlorobutanol and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The lower limit of the blending amount of the refreshing agent is preferably 0.0001 w / v% or more, more preferably 0.001 w / v% or more, particularly preferably 0.001 w / v% or more based on the total amount of the composition. is there. The upper limit is preferably 1 w / v% or less, more preferably 0.1 w / v% or less, and particularly preferably 0.01 w / v% or less.
薬物の眼粘膜への滞留性向上剤としては、水溶性高分子化合物を用いることが好ましい。水溶性高分子化合物は１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。水溶性高分子化合物しては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されない。この中でも、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸ナトリウムが好ましい。水溶性高分子化合物の配合量の下限は、組成物全量に対して０．００１ｗ／ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０１ｗ／ｖ％以上である。上限は、２０ｗ／ｖ％以下が好ましく、より好ましくは１０ｗ／ｖ％以下である。 It is preferable to use a water-soluble polymer compound as an agent for improving the retention of the drug in the eye mucosa. A water-soluble high molecular compound can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types as appropriate. Examples of the water-soluble polymer compound include, but are not limited to, polyvinyl pyrrolidone, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl alcohol, and carboxyvinyl polymer. Among these, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, and sodium hyaluronate are preferable. The lower limit of the amount of the water-soluble polymer compound is preferably 0.001 w / v% or more, more preferably 0.01 w / v% or more based on the total amount of the composition. The upper limit is preferably 20 w / v% or less, more preferably 10 w / v% or less.
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセリンなどの多価アルコール、エタノール、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油などのポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエートなどのポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステルなどのノニオン性界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。ノニオン性界面活性剤は、刺激性が懸念されることから、好ましくは多価アルコールを用いる。溶解補助剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of solubilizers include polyhydric alcohols such as propylene glycol and glycerin, ethanol, polyoxyethylene higher fatty acid esters such as polyoxyethylene (p = 60) hydrogenated castor oil, and polyoxyethylene (p = 20) sorbitan mono Nonionic surfactants such as polyoxyethylene sorbitan higher fatty acid esters such as oleate and the like are exemplified, but not limited thereto. As the nonionic surfactant, polyhydric alcohol is preferably used because of concern about irritation. The content of the solubilizer is appropriately determined by those skilled in the art.
防腐剤としては、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベンなどのパラオキシ安息香酸エステル類；フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコールなどのアルコール誘導体；ソルビン酸またはその塩（ソルビン酸カリウムなど）；塩化ベンザルコニウム；塩化ベンゼトニウム；グルコン酸クロルヘキシジン；塩化セチルピリジニウム；アルキルポリアミノエチルグリシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。防腐剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the preservative include paraoxybenzoates such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben, and butylparaben; alcohol derivatives such as phenylethyl alcohol and benzyl alcohol; sorbic acid or a salt thereof (such as potassium sorbate); Examples include, but are not limited to, ruthenium; benzethonium chloride; chlorhexidine gluconate; cetylpyridinium chloride; alkylpolyaminoethylglycine. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the preservative is appropriately determined by those skilled in the art.
等張化剤としては、水溶性で眼刺激性などの悪影響を示さないものであれば特に制限されない。例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。等張化剤の含有量は、当業者が任意に決定できる。 The isotonic agent is not particularly limited as long as it is water-soluble and does not show adverse effects such as eye irritation. Examples include, but are not limited to, sorbitol, glucose, mannitol, glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride and the like. The content of the tonicity agent can be arbitrarily determined by those skilled in the art.
懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。懸濁化剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the suspending agent include, but are not limited to, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 40 stearate, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, and polyvinyl alcohol. . These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the suspending agent is appropriately determined by those skilled in the art.
界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤のいずれをも使用することができる。陰イオン界面活性剤としては、例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシンナトリウムなどが挙げられる。陽イオン界面活性剤としては、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなどが挙げられる。非イオン界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが挙げられる。両性界面活性剤としては、例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノグリシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。界面活性剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 As the surfactant, any of an anionic surfactant, a cationic surfactant, a nonionic surfactant, and an amphoteric surfactant can be used. Examples of the anionic surfactant include lauroyl sarcosine sodium, lauroyl-L-glutamic acid triethanolamine, and myristyl sarcosine sodium. Examples of the cationic surfactant include benzethonium chloride, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, and the like. Examples of the nonionic surfactant include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene lauryl ether, and the like. Examples of amphoteric surfactants include, but are not limited to, lauryldimethylaminoacetic acid betaine, 2-alkyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolinium betaine, alkyldiaminoglycine hydrochloride, and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the surfactant is appropriately determined by those skilled in the art.
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸またはそのナトリウム塩などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。キレート剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the chelating agent include sodium edetate, sodium citrate, condensed phosphoric acid or a sodium salt thereof. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the chelating agent is appropriately determined by those skilled in the art.
粘稠剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。粘稠剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the thickener include, but are not limited to, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium chondroitin sulfate, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the thickener is appropriately determined by those skilled in the art.
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、リン酸、クエン酸、酢酸などが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。ｐＨ調整剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the pH adjusting agent include, but are not limited to, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, hydrochloric acid, phosphoric acid, citric acid, acetic acid and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the pH adjusting agent is appropriately determined by those skilled in the art.
本発明の眼科用組成物では、ｐＨは、眼科的に許容されるｐＨ範囲であれば、特に制限されない。通常、ｐＨ４〜９の範囲が好適であり、より好ましくはｐＨ５〜８、さらに好ましくはｐＨ５〜７．５である。 In the ophthalmic composition of the present invention, the pH is not particularly limited as long as it is an ophthalmically acceptable pH range. Usually, the range of pH 4-9 is suitable, More preferably, it is pH 5-8, More preferably, it is pH 5-7.5.
還元剤としては、例えば、アスコルビン酸またはその塩もしくは誘導体、クエン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。上記還元剤は、眼科用組成物が適用された眼での活性酸素の産生を防止するために添加され得る任意の薬剤をいう。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。還元剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the reducing agent include, but are not limited to, ascorbic acid or a salt or derivative thereof, sodium citrate and the like. The reducing agent refers to any agent that can be added to prevent the production of active oxygen in the eye to which the ophthalmic composition is applied. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the reducing agent is appropriately determined by those skilled in the art.
本発明の眼科用組成物の好ましい粘度は、２０℃における円錐・平板回転粘度計による測定で、１〜２００ｍＰａ・ｓが好ましく、より好ましくは１〜５０ｍＰａ・ｓである。 The preferable viscosity of the ophthalmic composition of the present invention is preferably 1 to 200 mPa · s, more preferably 1 to 50 mPa · s, as measured with a cone / plate rotational viscometer at 20 ° C.
また、本発明の眼科用組成物では、その浸透圧は、特に制限されないが、通常、生理食塩水に対する浸透圧比を０．１〜５圧比に調整すると好適であり、０．２〜２圧比に調整すると、より好適である。なお、浸透圧は、例えば点眼剤において通常行われる方法によって調整することができる。 In the ophthalmic composition of the present invention, the osmotic pressure is not particularly limited, but it is usually preferable to adjust the osmotic pressure ratio with respect to physiological saline to 0.1 to 5 pressure ratio, and to 0.2 to 2 pressure ratio. Adjustment is more preferable. In addition, an osmotic pressure can be adjusted with the method normally performed, for example in an eye drop.
本発明の眼科用組成物は、眼科的に許容される範囲であれば投与量が特に制限されるものではなく、例えば点眼剤として用いる場合、通常、１回量１〜３滴を１日４〜６回投与することが好ましい。 The dosage amount of the ophthalmic composition of the present invention is not particularly limited as long as it is ophthalmically acceptable. For example, when used as an eye drop, 1 to 3 drops are usually administered 4 times a day. It is preferable to administer ~ 6 times.
本発明の眼科用組成物をコンタクトレンズ装用時の点眼剤として用いる場合、本発明の眼科用組成物を適用するコンタクトレンズに特に制限はなく、非酸素透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズなどのいずれのコンタクトレンズにも適用することができる。これらの中で、含水ヒドロゲルにより構成され、装用中に涙液成分などが沈着しやすいソフトコンタクトレンズであっても好適に適用することができる。 When the ophthalmic composition of the present invention is used as an eye drop when wearing a contact lens, the contact lens to which the ophthalmic composition of the present invention is applied is not particularly limited, and is a non-oxygen permeable hard contact lens or oxygen permeable hard contact. It can be applied to any contact lens such as a lens or a soft contact lens. Among these, even a soft contact lens that is composed of a hydrous hydrogel and easily deposits tear fluid components during wearing can be suitably applied.
本発明の眼科用組成物は、抗菌および防腐作用があり、かつ眼球の濡れ性・膜安定性に優れる。活性酸素の産生は、眼科領域において重篤な副作用につながるが、本発明の眼科用組成物は、アスコルビン酸類のような還元作用を有する薬剤が含有されていても、活性酸素の産生を危惧する必要がない。したがって、本発明の眼科用組成物は、眼病予防あるいは眼疾患治療を目的とした薬剤として好適に用いられ得る。 The ophthalmic composition of the present invention has antibacterial and antiseptic effects and is excellent in eyeball wettability and film stability. Although the production of active oxygen leads to serious side effects in the ophthalmic field, the ophthalmic composition of the present invention is concerned about the production of active oxygen even when a drug having a reducing action such as ascorbic acids is contained. There is no need. Therefore, the ophthalmic composition of the present invention can be suitably used as a drug for preventing eye diseases or treating eye diseases.
本発明において、「コンタクトレンズ用組成物」とは、眼に装用していないコンタクトレンズの取扱い時に液状とされて使用される任意の組成物をいう。本発明のコンタクトレンズ用組成物は、コンタクトレンズの保存、洗浄、殺菌消毒などに有用である。 In the present invention, the “contact lens composition” refers to any composition that is used in a liquid state when a contact lens that is not worn on the eye is handled. The composition for contact lenses of the present invention is useful for storage, cleaning, sterilization and disinfection of contact lenses.
本発明のコンタクトレンズ用組成物は、有効量のアポラクトフェリンを含有する。アポラクトフェリンは、本発明のコンタクトレンズ用組成物に浸漬したコンタクトレンズ表面に良好な濡れ性を与え、そして該コンタクトレンズが眼に装用された場合に眼に有害な影響を及ぼすことのない量で含有される。本発明のコンタクトレンズ用組成物中のアポラクトフェリンの含有量は、例えば、下限は０．１ｍｇ／ｍＬ以上が好ましく、より好ましくは、０．３ｍｇ／ｍＬ以上であり、さらに好ましくは、０．５ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以上である。また、上限は４０ｍｇ／ｍＬ以下が好ましく、より好ましくは、２０ｍｇ／ｍＬ以下であり、さらに好ましくは、１５ｍｇ／ｍＬ以下、さらにより好ましくは、１０ｍｇ／ｍＬ以下、特に好ましくは８ｍｇ／ｍＬ以下である。 The composition for contact lenses of the present invention contains an effective amount of apolactoferrin. Apolactoferrin is in an amount that gives good wettability to the contact lens surface immersed in the contact lens composition of the present invention, and does not have a harmful effect on the eye when the contact lens is worn on the eye. Contained. For example, the lower limit of the content of apolactoferrin in the contact lens composition of the present invention is preferably 0.1 mg / mL or more, more preferably 0.3 mg / mL or more, and still more preferably 0.5 mg. / ML or more, particularly preferably 1 mg / mL or more. The upper limit is preferably 40 mg / mL or less, more preferably 20 mg / mL or less, further preferably 15 mg / mL or less, still more preferably 10 mg / mL or less, and particularly preferably 8 mg / mL or less. .
本発明のコンタクトレンズ用組成物には、アポラクトフェリンの他に、コンタクトレンズ用組成物に通常含有され得る各種成分を必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で含有することができる。それらの成分としては、防腐剤、緩衝剤、等張化剤、界面活性剤、キレート剤、粘稠剤、湿潤剤、蛋白分解酵素、消毒剤、洗浄力向上剤、ｐＨ調整剤などが挙げられる。 In addition to apolactoferrin, the composition for contact lenses of the present invention can contain various components that can be usually contained in the composition for contact lenses, if necessary, within a range that does not impair the effects of the present invention. These components include preservatives, buffers, isotonic agents, surfactants, chelating agents, thickeners, wetting agents, proteolytic enzymes, disinfectants, detergency improvers, pH adjusters, and the like. .
上記防腐剤は、コンタクトレンズ用組成物が細菌に汚染されるのを防ぎ、かつ保存時にコンタクトレンズが雑菌で汚染されるのを防止するという性質を有するものであり、本発明においては、アポラクトフェリンの防腐作用および抗菌作用をさらに向上させることができる。防腐剤は、眼科生理学的に許容し得るものであればよく、特に制限はない。その例としては、例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、チメロサールなどの水銀系防腐剤；塩化ベンザルコニウム、臭化ピリジニウムなどの界面活性剤系防腐剤；クロロヘキシジン、ポリヘキサメチレンビグアニド、クロロブタノールなどのアルコール系防腐剤；メチルパラベン、プロピルパラベン、ジメチロールジメチルヒダントイン、イミダゾリウムウレアなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。防腐剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 The preservative has a property of preventing the contact lens composition from being contaminated with bacteria and preventing the contact lens from being contaminated with various bacteria during storage. The antiseptic action and antibacterial action of can be further improved. The preservative is not particularly limited as long as it is ophthalmologically physiologically acceptable. Examples include mercury preservatives such as phenylmercuric nitrate, phenylmercuric acetate and thimerosal; surfactant preservatives such as benzalkonium chloride and pyridinium bromide; chlorohexidine, polyhexamethylene biguanide, chlorobutanol and the like. Examples of the alcohol-based preservatives include, but are not limited to, methylparaben, propylparaben, dimethyloldimethylhydantoin, and imidazolium urea. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the preservative is appropriately determined by those skilled in the art.
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸またはその塩（例えば、ホウ砂）、クエン酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、酒石酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、グルコン酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、酢酸またはその塩（例えば、ナトリウム塩）、リン酸またはその塩（例えば、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム）、各種アミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。これらの緩衝剤は、１種を単独で用いることができ、あるいは、２種以上を組み合わせて用いることもできる。緩衝剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the buffer include boric acid or a salt thereof (for example, borax), citric acid or a salt thereof (for example, a sodium salt), tartaric acid or a salt thereof (for example, a sodium salt), gluconic acid or a salt thereof (for example, Sodium salt), acetic acid or a salt thereof (for example, sodium salt), phosphoric acid or a salt thereof (for example, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate), various amino acids, and the like, but are not limited thereto. These buffering agents can be used individually by 1 type, or can also be used in combination of 2 or more type. The content of the buffering agent is appropriately determined by those skilled in the art.
等張化剤としては、水溶性で眼刺激性などの悪影響を示さないものであれば特に制限はなく、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。等張化剤の含有量は、当業者が任意に決定できる。 The isotonic agent is not particularly limited as long as it is water-soluble and does not show adverse effects such as eye irritation, and examples thereof include, but are not limited to, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, glycerin and the like. . The content of the tonicity agent can be arbitrarily determined by those skilled in the art.
界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤のいずれもを使用することができる。界面活性剤を含有させることにより、殺菌性を付与し、あるいは、洗浄力を向上することができる。陰イオン界面活性剤としては、例えば、ラウロイルサルコシンナトリウム、ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸トリエタノールアミン、ミリスチルサルコシンナトリウムなどが挙げられる。陽イオン界面活性剤としては、例えば、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。非イオン界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレンラウリルエーテルなどが挙げられる。両性界面活性剤としては、例えば、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、２−アルキル−Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、塩酸アルキルジアミノグリシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。界面活性剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 As the surfactant, any of an anionic surfactant, a cationic surfactant, a nonionic surfactant, and an amphoteric surfactant can be used. By containing a surfactant, bactericidal properties can be imparted or the detergency can be improved. Examples of the anionic surfactant include lauroyl sarcosine sodium, lauroyl-L-glutamic acid triethanolamine, and myristyl sarcosine sodium. Examples of the cationic surfactant include, but are not limited to, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, and the like. Examples of the nonionic surfactant include polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene lauryl ether, and the like. Examples of amphoteric surfactants include, but are not limited to, lauryldimethylaminoacetic acid betaine, 2-alkyl-N-carboxymethyl-N-hydroxyethylimidazolinium betaine, alkyldiaminoglycine hydrochloride, and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the surfactant is appropriately determined by those skilled in the art.
キレート剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。キレート剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of chelating agents include, but are not limited to, sodium edetate, sodium citrate, and condensed sodium phosphate. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the chelating agent is appropriately determined by those skilled in the art.
粘稠剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。粘稠剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the thickener include, but are not limited to, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium chondroitin sulfate, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the thickener is appropriately determined by those skilled in the art.
湿潤剤としては、例えば、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。湿潤剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the wetting agent include, but are not limited to, glycerin, polyethylene glycol, and propylene glycol. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the wetting agent is appropriately determined by those skilled in the art.
本発明のコンタクトレンズ用組成物には、コンタクトレンズに対する洗浄効果を高めるために、蛋白分解酵素を含有させることができる。含有させる蛋白分解酵素としては、例えば、植物由来のパパイン、動物由来のトリプシン、キモトリプシン、微生物由来のサブチリシン、プロテアーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。含有量は、当業者によって適宜決定される。 The contact lens composition of the present invention may contain a proteolytic enzyme in order to enhance the cleaning effect on the contact lens. Examples of the proteolytic enzyme to be contained include, but are not limited to, plant-derived papain, animal-derived trypsin, chymotrypsin, microorganism-derived subtilisin, and protease. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content is appropriately determined by those skilled in the art.
コンタクトレンズに対する洗浄効果を高めるために、消毒剤を含有させてもよい。消毒剤としては、例えば、安息香酸、ソルビン酸、ホウ酸などの酸またはその塩、ｐ−オキシ安息香酸メチル、ｐ−オキシ安息香酸エチル、ｐ−オキシ安息香酸プロピルなどのエステル類、グルコン酸クロルヘキシジンまたはその塩、ポリヘキサメチレンビグアニジン塩酸塩などのビグアニド化合物類またはその重合物、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セチルピリジニウムクロライドなどの第四級アンモニウム塩またはその重合物、過酸化水素水などが挙げられる。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。含有量は、当業者によって適宜決定される。 In order to enhance the cleaning effect on the contact lens, a disinfectant may be included. Examples of the disinfectant include acids such as benzoic acid, sorbic acid and boric acid or salts thereof, esters such as methyl p-oxybenzoate, ethyl p-oxybenzoate, propyl p-oxybenzoate, and chlorhexidine gluconate. Or salts thereof, biguanide compounds such as polyhexamethylene biguanidine hydrochloride or polymers thereof, quaternary ammonium salts such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetylpyridinium chloride or polymers thereof, and hydrogen peroxide water Can be mentioned. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content is appropriately determined by those skilled in the art.
コンタクトレンズに対する洗浄効果を高めるために、洗浄力向上剤を含有させることもできる。洗浄力向上剤としては、脂質分解酵素、多糖類分解酵素、過酸化塩などが挙げられるが、これらに限定されない。脂質分解酵素としては、例えば、ホスホリパーゼ、膵リパーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。多糖類分解酵素としては、例えば、キトサン分解酵素、ムチン分解酵素、リゾチーム、ヘパリナーゼ、ヒアルロニダーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。過酸化塩としては、例えば、過炭酸塩、過ホウ酸塩、過酸化水素などが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。洗浄力向上剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 In order to enhance the cleaning effect on the contact lens, a detergency improving agent may be included. Examples of the detergency improver include, but are not limited to, a lipolytic enzyme, a polysaccharide degrading enzyme, and a peroxide salt. Examples of the lipolytic enzyme include, but are not limited to, phospholipase and pancreatic lipase. Examples of the polysaccharide degrading enzyme include, but are not limited to, chitosan degrading enzyme, mucin degrading enzyme, lysozyme, heparinase, and hyaluronidase. Examples of the peroxide salt include, but are not limited to, percarbonate, perborate, and hydrogen peroxide. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the detergency improver is appropriately determined by those skilled in the art.
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。これらは１種単独でまたは２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。ｐＨ調整剤の含有量は、当業者によって適宜決定される。 Examples of the pH adjuster include, but are not limited to, hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and the like. These can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. The content of the pH adjusting agent is appropriately determined by those skilled in the art.
コンタクトレンズ用組成物のｐＨは、眼に対する刺激や、コンタクトレンズに対して悪影響を与えないために、好ましくはｐＨ６〜９程度に、より好ましくはｐＨ７〜８程度の範囲に調製される。 The pH of the contact lens composition is preferably adjusted to about pH 6-9, more preferably about pH 7-8, so as not to cause irritation to the eyes or adverse effects on the contact lens.
本発明のコンタクトレンズ用組成物の粘度には特に限定はないが、コンタクトレンズを保存する際の取扱い性などを考慮すると、２５℃で２００ｃＰ程度以下であることが好ましい。 The viscosity of the contact lens composition of the present invention is not particularly limited, but it is preferably about 200 cP or less at 25 ° C. in consideration of handling properties when storing the contact lens.
本発明のコンタクトレンズ用組成物の形態は、用時液状になり得るものであれば特に制限はなく、当業者が通常用いる方法によって製造することができる。 The form of the composition for contact lenses of the present invention is not particularly limited as long as it can become liquid at the time of use, and can be produced by a method commonly used by those skilled in the art.
また、本発明のコンタクトレンズ用組成物に対して用いられるコンタクトレンズには特に制限がなく、非酸素透過性ハードコンタクトレンズ、酸素透過性ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズなどのいずれのコンタクトレンズにも適用することができる。これらの中で、含水ヒドロゲルにより構成され、装用中に涙液成分などが沈着しやすいソフトコンタクトレンズであっても好適に適用することができる。 The contact lens used for the contact lens composition of the present invention is not particularly limited, and any contact lens such as a non-oxygen permeable hard contact lens, an oxygen permeable hard contact lens, or a soft contact lens can be used. Can be applied. Among these, even a soft contact lens that is composed of a hydrous hydrogel and easily deposits tear fluid components during wearing can be suitably applied.
本発明のコンタクトレンズ用組成物は、使用に際し、液状の形態で、例えば、所定の容器に、コンタクトレンズとともに該コンタクトレンズが浸漬され得る量で入れられる。そして密封するなどして保存、洗浄、殺菌消毒などすればよい。 In use, the composition for contact lenses of the present invention is put in a liquid form, for example, in a predetermined container in an amount that allows the contact lenses to be immersed together with the contact lenses. Then, it may be stored, washed, sterilized and disinfected by sealing.
本発明のコンタクトレンズ用組成物は、抗菌および防腐作用があり、かつコンタクトレンズの表面の濡れ性・膜安定性に優れる。本発明のコンタクトレンズ用組成物は、コンタクトレンズと液中で接触させることにより、種々のコンタクトレンズを高い表面濡れ性を有するように保存することができ、さらに、コンタクトレンズ用組成物自体が雑菌に汚染されるのを防ぎ、種々のコンタクトレンズの洗浄または殺菌消毒を行うこともできる。 The composition for contact lenses of the present invention has antibacterial and antiseptic effects, and is excellent in contact lens surface wettability and film stability. The contact lens composition of the present invention can be stored so that various contact lenses have high surface wettability by contacting with the contact lens in a liquid, and the contact lens composition itself is a germ. It is also possible to prevent various contact lenses from being contaminated, and to clean or sterilize various contact lenses.
（実施例１）
アポラクトフェリンは、以下に記載のように、ラクトフェリンを限外濾過する際に酸を添加し、ラクトフェリンに結合している鉄を添加した酸と共に分離することにより調製した。限外濾過装置としては、旭化成ケミカルズ株式会社製のペンシル型モジュール用小型実験装置（ＰＳ−２４００１型）に、同社製のＵＦモジュールであるＡＣＰ−００１３（中空糸モジュール：膜内径０．８ｍｍ、有効膜面積１７０ｃｍ２、膜素材：ポリアクリロニトリル、公称分画分子量：１３，０００）を組み込み、実験に供した。
Example 1
As described below, apolactoferrin was prepared by adding an acid when ultrafiltrating lactoferrin and separating it with an acid added with iron bound to lactoferrin. As ultrafiltration equipment, ACP-0013 (hollow fiber module: membrane inner diameter 0.8mm, effective as a UF module manufactured by Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd.) A membrane area of 170 cm 2 , membrane material: polyacrylonitrile, nominal molecular weight cut-off: 13,000) was incorporated and used for the experiment.
１００ｍｇ／ｍＬのラクトフェリン（和光純薬工業株式会社、特級；鉄を約３０％含有）水溶液１０００ｍＬを室温中、操作開始圧力をモジュール出口圧で５０ＫＰａに設定して限外濾過し、容積が５００ｍＬになるまで濃縮・減容した。次いで、この限外濾過した溶液に０．０５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を容積が１０００ｍＬになるまで添加し、限外濾過し、容積が５００ｍＬになるまで濃縮・減容した。再度、同じ操作を繰り返した。次いで、この限外濾過した溶液に０．０５ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液を容積が１０００ｍＬになるまで添加し、限外濾過し、容積が２５０ｍＬになるまで濃縮・減容した。得られた濃縮液を採取し、ラクトフェリンに結合している鉄量をＩＣＰ分光分析装置（ＳＰＳ１２００ＡＲ；セイコーインスツル株式会社製）により４７０ｎｍの吸光度で測定した。ラクトフェリンに結合している鉄量が５％以下であることを確認し、この濃縮液を、アポラクトフェリン水溶液として用いた。さらにエバポレータにより溶媒を除去し、アポラクトフェリン粉末を得た。 100 mL / mL lactoferrin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., special grade; containing about 30% iron) 1000 mL of an aqueous solution at room temperature, the operation starting pressure is set to 50 KPa at the module outlet pressure, and ultrafiltration is performed, and the volume becomes 500 mL. Concentrated and reduced to volume. Subsequently, 0.05 mol / L hydrochloric acid aqueous solution was added to this ultrafiltered solution until the volume reached 1000 mL, ultrafiltered, and concentrated and reduced until the volume reached 500 mL. The same operation was repeated again. Subsequently, 0.05 mol / L hydrochloric acid aqueous solution was added to this ultrafiltered solution until the volume reached 1000 mL, ultrafiltered, and concentrated and reduced until the volume reached 250 mL. The obtained concentrated solution was collected, and the amount of iron bound to lactoferrin was measured at an absorbance of 470 nm with an ICP spectrometer (SPS1200AR; manufactured by Seiko Instruments Inc.). It was confirmed that the amount of iron bound to lactoferrin was 5% or less, and this concentrated solution was used as an apolactoferrin aqueous solution. Further, the solvent was removed by an evaporator to obtain an apolactoferrin powder.
（実施例２：空気中での接触角測定（ウェットコンタクトレンズ））
＜実験方法＞
保存液中に保存されていたソフトコンタクトレンズ（商品名：シード１４ＵＶ ＊ＢＣ：８．７ ＊ＰＯＷＥＲ：−４．００）を二次蒸留水（一度蒸留した後、過マンガン酸カリウム＋濃硫酸を加えてさらに蒸留した水）に２時間以上浸すことにより保存液を除去し、風乾した。図１に示す接触角測定装置を用いて、恒温槽２において２５℃に温度調節した水をガラス製セルの周りに循環させ、ガラス製セル内を恒温とした。図１に示すように、ガラス製セル中のテフロン（登録商標）台５上に設置された試験管４の上に上記コンタクトレンズ３を載せた。その直後に、溶液を充填した注射器１を用いて、上記コンタクトレンズ３の表面に液滴を生じさせた。注射器１に充填した溶液としては、二次蒸留水、人工涙液、または上記実施例１で調製したアポラクトフェリンを含有する人工涙液を用いた。人工涙液は、５００ｍＬの二次蒸留水中にグルコース（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９８％以上）１５ｍｇ、尿素（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９９％以上）５０ｍｇ、炭酸水素ナトリウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９９．５〜１００．３％）０．９２４１ｇ、塩化ナトリウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９９．５％以上）２．８６１６ｇ、塩化カリウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９９．５％以上）０．７４５５ｇ、および塩化カルシウム（シグマアルドリッチジャパン株式会社、特級９５％以上）０．０５５４９ｇを溶解させることにより調製した。アポラクトフェリン含有人工涙液は、上記人工涙液中に１．５ｍｇ／ｍＬのアポラクトフェリンを溶解させることにより調製した。コンタクトレンズ３の表面上に生じた液滴について、ＣＣＤカメラで画像を取り入れ、画像解析ソフトを用い、該液滴の接触角を測定した。用いたＣＣＤカメラは、東京電子工業株式会社製のＣＳ８３２０Ｂ ＣＣＤ白黒ビデオカメラ（３８万画素）であり、画像解析ソフトは、ＭａｃＳＣＯＰＥ／ＰＰＣＶｅｒ２．２１であった。
(Example 2: Contact angle measurement in air (wet contact lens))
<Experiment method>
Soft contact lenses (trade name: Seed 14UV * BC: 8.7 * POWER: -4.00) stored in the stock solution are subjected to secondary distilled water (after once distilled, potassium permanganate + concentrated sulfuric acid). In addition, the preservative was removed by soaking in distilled water for 2 hours or longer and air-dried. Using the contact angle measuring device shown in FIG. 1, water whose temperature was adjusted to 25 ° C. in the
＜実験結果＞
前処理なしのそのままの状態のコンタクトレンズを用いた場合、人工涙液およびアポラクトフェリン含有人工涙液でコンタクトレンズ表面に液滴ができず、レンズが完全に濡れてしまった。そのため、この方法ではラクトフェリンの濡れ性への影響を判定することができなかった。そこで、上記実験方法に記載のように、乾燥させたコンタクトレンズ表面に溶液で液滴を生じさせ、生じた液滴の接触角測定を行った。この結果を図２に示す。図２は、コンタクトレンズ上に生成した液滴およびその接触角を示し、水の場合は接触角が５４°であり、人工涙液の場合は接触角が４８°であり、そしてアポラクトフェリン含有人工涙液の場合は接触角が２８°であった。このように、アポラクトフェリン含有人工涙液を用いると明らかに濡れ性が上がった。
<Experimental result>
When using the contact lens as it was without pretreatment, droplets were not formed on the surface of the contact lens with the artificial tears and the artificial tears containing apolactoferrin, and the lenses were completely wetted. For this reason, this method cannot determine the influence of lactoferrin on the wettability. Therefore, as described in the above experimental method, droplets were generated with the solution on the dried contact lens surface, and the contact angle of the generated droplets was measured. The result is shown in FIG. FIG. 2 shows the droplet produced on the contact lens and its contact angle, with a contact angle of 54 ° for water, 48 ° for artificial tears, and an apolactoferrin-containing artificial In the case of tears, the contact angle was 28 °. Thus, the wettability was clearly improved when an apolactoferrin-containing artificial tear was used.
（実施例３：アポラクトフェリンの抗菌活性作用）
＜実験方法＞
アポラクトフェリンの抗菌活性を調べるために、マイクロプレート法を使用した。比較のために、ラクトフェリン（和光純薬工業株式会社、特級；鉄を約３０％含有）および防腐剤として使用頻度の大きなメチルパラベン（シグマ社より購入）の抗菌活性も調べた。まず、マイクロプレートの各ウェル中に任意濃度のサンプル（１ｍＬ）を入れた。このサンプルは次の通りである：アポラクトフェリンまたはラクトフェリン（それぞれ２０ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ）；あるいはメチルパラベン（１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ：メチルパラベンは１ｍｇ／ｍＬ以上では水に溶けなかったため、アポラクトフェリンおよびラクトフェリンと同濃度での比較ができなかった）。上記ウェルに２倍濃度のＳＣＤブイヨン（１ｍＬ）を添加した。さらに、ウェルに１０４〜１０５ＣＦＵ／ｍＬの細菌（５０μＬ）を入れ、３５℃で培養した。用いた細菌は、Escherichia coli、Staphylococcus epidermidis、Listeria innocua、およびBacillus cereusであった。培養２４時間後、ウェル中の菌の生育を目視により確認した。目視にて透明なウェルを抗菌作用無効とし、黒化しているウェルを有効であると判断した。
(Example 3: Antibacterial activity of apolactoferrin)
<Experiment method>
The microplate method was used to examine the antibacterial activity of apolactoferrin. For comparison, antibacterial activity of lactoferrin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., special grade; containing about 30% iron) and methylparaben (purchased from Sigma), which is frequently used as a preservative, was also examined. First, a sample (1 mL) having an arbitrary concentration was placed in each well of the microplate. The samples are as follows: apolactoferrin or lactoferrin (20 mg / mL, 10 mg / mL, 5 mg / mL, respectively); or methylparaben (1 mg / mL, 0.5 mg / mL, 0.25 mg / mL: 1 mg of methylparaben) Since it was not soluble in water at / mL or more, it could not be compared at the same concentration as apolactoferrin and lactoferrin). A double concentration SCD broth (1 mL) was added to the wells. Furthermore, 10 4 to 10 5 CFU / mL of bacteria (50 μL) was added to the wells and cultured at 35 ° C. The bacteria used were Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, Listeria innocua, and Bacillus cereus. After 24 hours of culture, the growth of the bacteria in the wells was confirmed visually. Visually transparent wells were considered to be antibacterial and the blackened wells were judged to be effective.
＜実験結果＞
上記実験の結果を図３に示す。図３中、上方は、上述したサンプルの各細菌に対する抗菌作用を示すウェルの状態の写真であり、下方は、上記写真と比較した抗菌作用の判定の結果を示す模式図である。図３からわかるように、アポラクトフェリンは、ラクトフェリンおよびメチルパラベンに比して、高い抗菌活性作用を有した。メチルパラベンの場合、１ｍｇ／ｍＬ以上では水に溶けなかったこともあり、抗菌性が見られなかった。
<Experimental result>
The result of the experiment is shown in FIG. In FIG. 3, the upper part is a photograph of the state of the well showing the antibacterial action of each of the above-described samples against each bacterium, and the lower part is a schematic diagram showing the determination result of the antibacterial action compared to the above photograph. As can be seen from FIG. 3, apolactoferrin had a higher antibacterial activity than lactoferrin and methylparaben. In the case of methylparaben, antibacterial properties were not observed because it was not soluble in water at 1 mg / mL or more.
（実施例４：アポラクトフェリンの活性酸素産生抑制作用）
＜実験方法＞
１００μｇ／ｍＬのラクトフェリン（和光純薬工業株式会社、特級；鉄を約３０％含有）水溶液および１ｍｇ／ｍＬのアポラクトフェリン水溶液のそれぞれ１０μＬに、１００μｇ／ｍＬのアスコルビン酸（シグマ社より購入）１０μＬを添加した。この溶液について、活性酸素・フリーラジカル分析装置（株式会社泰斗工研：FRAS4）を用いてｄ−ＲＯＭ試験（ヒドロペルオキシド濃度測定）を実施した。このｄ−ＲＯＭ試験（ヒドロペルオキシド濃度測定）は、上記分析装置の製造者の指示書に従って行った。
(Example 4: Apolactoferrin inhibits active oxygen production)
<Experiment method>
10 μL each of 100 μg / mL lactoferrin (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., special grade; containing about 30% iron) aqueous solution and 1 mg / mL apolactoferrin aqueous solution, 10 μL of 100 μg / mL ascorbic acid (purchased from Sigma) Added. About this solution, d-ROM test (hydroperoxide density | concentration measurement) was implemented using the active oxygen and free radical analyzer (Taito Corporation, FRAS4). This d-ROM test (hydroperoxide concentration measurement) was performed according to the manufacturer's instructions for the analyzer.
＜実験結果＞
図４は、ラクトフェリン水溶液またはアポラクトフェリン水溶液とアスコルビン酸との反応により産生した活性酸素の量を示すグラフである。図４から明らかなように、アポラクトフェリンは、ラクトフェリンに比較して産生した活性酸素の量が低く、この差は有意であった。
<Experimental result>
FIG. 4 is a graph showing the amount of active oxygen produced by the reaction of an aqueous solution of lactoferrin or an aqueous solution of apolactoferrin and ascorbic acid. As is apparent from FIG. 4, apolactoferrin produced a lower amount of active oxygen than lactoferrin, and this difference was significant.
本発明の眼科用組成物は、抗菌および防腐作用があり、かつ眼球の濡れ性・膜安定性に優れる。本発明の眼科用組成物は、アスコルビン酸類のような還元作用を有する薬剤が含有されていても、活性酸素の産生を危惧する必要がない。したがって、本発明の眼科用組成物は、眼病予防あるいは眼疾患治療を目的とした薬剤として好適に用いられ得る。また、本発明のコンタクトレンズ用組成物は、抗菌および防腐作用があり、かつコンタクトレンズの表面の濡れ性・膜安定性に優れる。本発明のコンタクトレンズ用組成物は、コンタクトレンズの保存、洗浄、殺菌消毒などに有用である。 The ophthalmic composition of the present invention has antibacterial and antiseptic effects and is excellent in eyeball wettability and film stability. Even if the ophthalmic composition of the present invention contains a reducing agent such as ascorbic acids, there is no need to worry about the production of active oxygen. Therefore, the ophthalmic composition of the present invention can be suitably used as a drug for preventing eye diseases or treating eye diseases. The composition for contact lenses of the present invention has antibacterial and antiseptic effects, and is excellent in the wettability and film stability of the contact lens surface. The composition for contact lenses of the present invention is useful for storage, cleaning, sterilization and disinfection of contact lenses.
１ 注射器
２ 恒温槽
３ コンタクトレンズ
４ 試験管
５ テフロン（登録商標）台
DESCRIPTION OF
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005333398A JP5017530B2 (en) | 2005-11-17 | 2005-11-17 | Ophthalmic composition and contact lens composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005333398A JP5017530B2 (en) | 2005-11-17 | 2005-11-17 | Ophthalmic composition and contact lens composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007137817A JP2007137817A (en) | 2007-06-07 |
| JP5017530B2 true JP5017530B2 (en) | 2012-09-05 |
Family
ID=38201131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005333398A Active JP5017530B2 (en) | 2005-11-17 | 2005-11-17 | Ophthalmic composition and contact lens composition |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5017530B2 (en) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5712429B2 (en) * | 2008-07-09 | 2015-05-07 | 株式会社アップウェル | Apolactoferrin-containing composition |
| JP5679276B2 (en) * | 2009-09-30 | 2015-03-04 | 株式会社アップウェル | Antiallergic agent |
| JP5812465B2 (en) * | 2010-04-28 | 2015-11-11 | 学校法人玉川学園 | Anti-acanthamoeba composition, prophylactic and therapeutic agent for acanthamoeba keratitis, and contact lens care solution |
| CA2835816A1 (en) | 2011-05-20 | 2012-11-29 | Keio University | Novel metalloprotein and process for producing same, and prophylactic or therapeutic agent for corneal and conjunctival diseases comprising said metalloprotein |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62249931A (en) * | 1986-04-21 | 1987-10-30 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | Antibacterial composition |
| JPH0575500A (en) * | 1991-09-10 | 1993-03-26 | Fujitsu Ltd | Howling prevention device |
| JPH06316529A (en) * | 1991-12-03 | 1994-11-15 | Imuno Japan:Kk | Pharmaceutical composition for treatment and prevention of opportunistic infection accompanying lentivirus infection |
| JP3173859B2 (en) * | 1992-05-01 | 2001-06-04 | 森永乳業株式会社 | Liquid or liquid food |
| JP3207535B2 (en) * | 1992-08-07 | 2001-09-10 | 森永乳業株式会社 | Antioxidant |
| JP3812957B2 (en) * | 1994-08-02 | 2006-08-23 | 森永乳業株式会社 | Corneal injury treatment agent |
| JPH10236975A (en) * | 1997-02-21 | 1998-09-08 | Morinaga Milk Ind Co Ltd | Antioxidative composition |
| US6592814B2 (en) * | 1998-10-02 | 2003-07-15 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Biomedical devices with antimicrobial coatings |
| JP5627161B2 (en) * | 2003-07-24 | 2014-11-19 | ロート製薬株式会社 | Contact lens wetting enhancement method and contact lens composition |
| JP4771675B2 (en) * | 2003-09-10 | 2011-09-14 | ロート製薬株式会社 | Contact lens composition |
| GB0404693D0 (en) * | 2004-03-02 | 2004-04-07 | Univ London | Pharmaceutical preparations for the treatment of ocular surface and other disorders |
-
2005
- 2005-11-17 JP JP2005333398A patent/JP5017530B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007137817A (en) | 2007-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5620264B2 (en) | Phospholipid compositions for contact lens care and preserving pharmaceutical compositions | |
| JP5901087B2 (en) | Aqueous composition for eye drops | |
| AU725930C (en) | Opthalmic non-irritating iodine medicament and method | |
| JPH02184631A (en) | Use of stablized chlorine dioxide in ophthalmic pharmaceuticals | |
| JP2010527933A5 (en) | ||
| JPH11249087A (en) | Light agent for contact lens | |
| JP2014028857A (en) | Chlorous acid compound-containing aqueous composition containing menthol | |
| ES2393675T3 (en) | Preservative composition for ophthalmic use | |
| JP5017530B2 (en) | Ophthalmic composition and contact lens composition | |
| JPH09278610A (en) | Composition for controlling harmful microorganism | |
| JP5812465B2 (en) | Anti-acanthamoeba composition, prophylactic and therapeutic agent for acanthamoeba keratitis, and contact lens care solution | |
| KR20100017168A (en) | N-halogenated amino acid formulations and methods for cleaning and disinfection | |
| JPH0368503A (en) | Liquid medicine for contact lens | |
| CN108697820B (en) | Solvent for anti-acanthamoeba contact lens | |
| JP5587359B2 (en) | Contact lens composition | |
| WO2013154209A1 (en) | Antiprotozoan composition containing caspofungin or its salt and biguanide compound or its salt | |
| JP4981181B1 (en) | Contact lens composition | |
| JP2009199074A (en) | Aqueous composition containing chlorous acid compound containing polyoxyethylene castor oil derivative and phosphoric acid compound | |
| JP2009175731A (en) | Chlorous acids compound-containing water-based composition containing glycerol and phosphoric acid compound | |
| EP0883408B1 (en) | Ophthalmologically useful composition, products containing the composition and process for disinfecting and/or cleaning contact lenses | |
| JP5019923B2 (en) | Pranoprofen-containing pharmaceutical composition | |
| JP2006000170A (en) | Contact lens composition | |
| WO2001097852A1 (en) | Aseptics | |
| JP7195838B2 (en) | Ophthalmic composition for contact lenses | |
| JPH04352728A (en) | Ophthalmic preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20080811 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20080811 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20081114 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081217 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20101015 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110628 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110826 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110920 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111118 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20111220 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120208 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120302 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120327 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120410 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5017530 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150622 Year of fee payment: 3 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |