JP5015159B2 - 抗うつ剤としての薬剤の新規な組合せ - Google Patents
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Description
A.以下の症状のうち5つ(又はそれ以上)が同じ2週間の間に存在し、病前の機能からの変化を起している。これらの症状のうち少なくとも1つは、(1)抑うつ気分、あるいは(2)興味又は喜びの喪失である。(注:明らかに、一般身体疾患、又は気分に一致しない妄想又は幻覚による症状は含まない。);
(1)その人自身の明言(例えば、悲しみ又は空虚感を感じる)か、他者の観察(例えば、涙を流しているように見える)によって示される、ほとんど1日中、ほとんど毎日の抑うつ気分(小児や青年ではいらいらした気分もありうる);
(2)ほとんど1日中、ほとんど毎日の、すべて、又はほとんどすべての活動における興味、喜びの著しい減退(その人の言明、又は他者の観察によって示される);
(3)食事療法をしていないのに、著しい体重減少、あるいは体重増加(例えば、1ヵ月で体重の5%以上の変化)、又はほとんど毎日の、食欲の減退又は増加(小児の場合、期待される体重増加が見られないことも考慮せよ。;
(4)ほとんど毎日の不眠又は睡眠過多;
(5)ほとんど毎日の精神運動性の焦燥又は制止(他者によって観察可能で、ただ単に落ち着きがないとか、のろくなったという主観的感覚ではないもの);
(6)ほとんど毎日の易疲労性、又は気力の減退;
(7)ほとんど毎日の無価値観、又は過剰であるか不適切な罪責感(妄想的であることもある。単に自分をとがめたり、病気になったことに対する罪の意識ではない);
(8)思考力や集中力の減退、又は、決断困難がほとんど毎日認められる(その人自信の言明による。又は、他者によって観察される);
(9)死についての反復思考(死の恐怖だけではない)、特別な計画はないが反復的な自殺念慮、自殺企図又は自殺するためのはっきりとした計画。
B.症状は、混合性エピソードの基準を満たさない。
C.症状は、臨床的に著しい苦痛、又は社会的、職業的もしくは他の重要な領域における機能の障害を引き起こしている。
D.症状は、物質(例:乱用薬物、投薬)の直接的な生理学的作用、又は一般身体疾患 (例:甲状腺機能低下症)によるものではない。
E.症状は死別反応ではうまく説明されない。すなわち、愛する者を失った後、症状が2ヵ月を超えて続くか、又は、著明な機能不全、無価値観への病的なとらわれ、自殺念慮、精神病性の症状、精神運動抑止があることで特徴づけられる。
A.単一の大うつ病エピソードの存在;
B.大うつ病エピソードは失調感情障害ではうまく説明されず、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、又は特定不能の精神病性障害とは重なっていない;
C.躁病エピソード、混合性エピソード又は軽躁病エピソードが存在したことがない
(注:躁病様、混合性様、軽躁病様のエピソードの全てが、物質や治療に誘発されたもの、又は一般的身体疾患の直接的な生理学的作用によるものである場合は、この除外は適用されない)。
A.2回又はそれ以上の大うつ病エピソードの存在;
(注:別々のエピソードとみなすには、大うつ病エピソードの基準を満たさない期間が少なくとも2ヵ月連続して存在しなければならない);
B.大うつ病エピソードは失調感情障害ではうまく説明されず、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、又は特定不能の精神病性障害とは重なっていない;
C.躁病エピソード、混合性エピソード又は軽躁病エピソードが存在したことがない。
ICD−10によると、本発明が対象とする「うつ病」は、以下のように分類され診断される。
[F32:うつ病エピソード]
3種類の典型的なうつ病エピソード(軽症(F32.0)、中等症(F32.1)又は重症(F32.2とF32.3))では、患者は通常、抑うつ気分、興味と喜びの喪失及び活力の減退による易疲労感の増大や活動性の減少に悩まされる。わずかに努力したあとでも、通常ひどく疲労感を感じる。他の一般的な症状には以下のものがある:
(a)集中力と注意力の減退
(b)自己評価と自信の低下
(c)罪責感と無価値観(軽症エピソードであっても認められる)
(d)将来に対する希望のない悲観的な見方
(e)自傷あるいは自殺の観念や行為
(f)睡眠障害
(g)食欲不振
診断ガイドライン:抑うつ気分、興味と喜びの喪失及び易疲労性が通常うつ病にとって最も典型的な症状とみなされており、これらのうちの少なくとも2つ、さらに以下のF32に示す他の症状のうち2以上の症状が認められて、診断が確定する。そのように認められたいかなる症状も著しい程度のものであってはならず、エピソード全体の最短継続時間は約2週間である。軽症うつ病エピソードの患者は、通常、症状に悩まされて日常の仕事や社会的活動を継続するのに多少の困難を感じるが、完全に機能できなくなることはない。
診断ガイドライン:軽症うつ病エピソード(F32.0)に挙げた最も典型的な3症状のうち2以上が認められ、さらに他の症状のうち3つ以上(4つが好ましい)が認められる場合に、診断が確定する。幾つかの症状は著しい程度にまでなる傾向をもつが、全体的に広汎な症状が存在するならば、このことは必要事項ではない。エピソード全体の最短継続時間は、約2週間である。中等症うつ病エピソードの患者は、通常、社会的、職場的又は家庭的な活動を継続するのがかなり困難になり得る。
重症うつ病エピソードでは、制止が顕著でなければ、患者は通常かなりの苦悩と激越を示す。自尊心の喪失や無価値感や罪責感を抱きやすく、特に重症な症例では自殺の危険性が非常に高い。重症うつ病エピソードでは、身体性症状はほとんど常に存在すると推定される。
診断ガイドライン:精神病症状を伴わない重症うつ病エピソード(F32.2)の診断基準を満たす重症うつ病エピソードであり、妄想、幻覚あるいはうつ病性昏迷を伴う。妄想には通常、罪業、貧困、切迫した災難、自責の念などに関するものである。幻聴や幻嗅は通常、中傷や非難の声、腐った汚物や肉の腐敗臭などのようなものである。重い精神運動制止は、昏迷にいたることがある。
この障害は、軽症(F32.0)、中等症(F32.1)又は重症(F32.2とF32.3)エピソードのいずれかとして特定される“うつ病”エピソードが反復し、躁病(F30.1とF30.2)の診断基準を満たす気分高揚と過活動性の独立したエピソードの病歴を欠くことによって特徴付けられる。このカテゴリーは、軽躁病(F30.0)の診断基準を満たす程度の短期間の気分高揚と過活動性が、うつ病エピソードの直後に(時には明らかにうつ病の治療によって誘発されて)起こったという証拠がある場合であっても、なお使用すべきである。うつ病のエピソードの発症年齢や重症度、持続期間や頻度は、いずれも様々である。一般に、初回エピソードは双極性障害の場合よりも遅く、平均発症年齢は40歳代である。各エピソードは、3ヵ月から12ヵ月間持続する(持続期間の中央値は約6ヵ月)。各エピソードの間は通常完全に回復するが、一部の患者では、うつ病が長引くこともある。このような場合でも、このカテゴリーを用いるべきである。重症度の如何に関わらず、個々のエピソードはしばしばストレスフルな生活上の出来事によって誘発される。多くの文化圏において個々のエピソードも持続性うつ病も、男性より女性に2倍多くみられる。
診断ガイドライン
確定診断のためには:
(a)反復性うつ病性障害(F33)の診断基準を満たし、現在のエピソードが軽症うつ病エピソード(F32.0)の診断基準を満たさなければならない。
(b)少なくとも2回のエピソードが、短くとも2週間続き、はっきりした気分障害のない数ヵ月間で隔てられていなければならない。
F33.00:身体性症候群をともなわないもの(F32.00を参照)
F33.01:身体性症候群をともなうもの(F32.01を参照)
診断ガイドライン
確定診断のためには:
(a)反復性うつ病性障害(F33)の診断基準を満たし、現在のエピソードが中等症うつ病エピソード(F32.1)の診断基準を満たさなければならない。
(b)少なくとも2回のエピソードが、短くとも2週間続き、はっきりした気分障害のない数ヵ月間で隔てられていなければならない。
F33.10:身体性症候群をともなわないもの(F32.10を参照)
F33.11:身体性症候群をともなうもの(F32.11を参照)
診断ガイドライン
確定診断のためには:
(a)反復性うつ病性障害(F33)の診断基準を満たし、現在のエピソードが精神病症状をともなわない重症うつ病エピソード(F33.2)の診断基準を満たさなければならない。
(b)少なくとも2回のエピソードが、短くとも2週間続き、はっきりした気分障害のない数ヵ月間で隔てられていなければならない。
そうでなければ、診断としては他の反復性気分障害(F38.1)を用いるべきである。もし必要ならば、以前のエピソードで優勢であった型(軽症あるいは中等症、重症、不詳)を特定してもよい。
このカテゴリーについて確定診断するためには、以下の基準を全て満たす必要がある:
(a)反復性うつ病性障害(F33)の診断基準を満たし、現在のエピソードが精神病症状をともなう重症うつ病エピソード(F33.3)の診断基準を満たさなければならない。
(b)少なくとも2回のエピソードが、短くとも2週間続き、はっきりした気分障害のない数ヵ月間で隔てられていなければならない。
このカテゴリーについて確定診断するためには、以下の基準を全て満たす必要がある
(a)過去において反復性うつ病性障害(F33)の診断基準を満たし、現在はいかなる重症度のうつ病エピソードあるいはF30〜F39にある他のどの障害の診断基準も満たしてはならない。
(b)少なくとも2回のエピソードが、短くとも2週間続き、はっきりした気分障害のない数ヵ月間で隔てられていなければならない。
尚、このカテゴリー(F33.4)は、患者が再発を予防するために治療を受けている場合でも用いてよい。
[F33.9:反復性うつ病性障害、特定不能のもの(Recurrent depressive disorder, unspecified)]
(a)疾病又は症状の素因を持ちうるが、まだ持っていると診断されていない患者において、疾病又は症状が起こることを予防すること;
(b)疾病症状を阻害する、即ち、その進行を阻止又は遅延すること;
(c)疾病症状を緩和すること、即ち、疾病又は症状の後退、消失、又は症状の進行の逆転を引き起こすこと。
ドネペジル:1−ベンジル−4−〔(5,6−ジメトキシ−1−インダノン)−2−イル〕メチルピペリジン;
リバスチグミン:N‐エチル‐N‐メチルカルバミン酸3‐[1‐(ジメチルアミノ)エチル]フェニルエステル;
タクリン:1,2,3,4‐テトラヒドロ‐9‐アクリジンアミン;
ガランタミン:4a,5,9,10,11,12−ヘキサヒドロ−3−メトキシ−11−メチル−6H−ベンゾフロ(3a,3,2−ef)−(2)ベンゾアゼピン−6−オール;
メトリフォネート:(2,2,2‐トリクロロ‐1‐ヒドロキシエチル)リン酸ジメチル;
ネオスチグミン:3‐(ジメチルカルバモイルオキシ)フェニルトリメチルアミニウム;
フィゾスチグミン:(3aS−シス)−1,2,3,3a,8,8a−ヘキサヒドロ−1,3a,8−トリメチルピロロ[2,3−b]インドール−5−オールメチルカルバミン酸(エステル)
などが挙げられるが、これらだけに限られない。この中でも特に好ましいのはドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンであり、ドネペジルが最も好ましい。また、本発明で有効成分として使用できるコリンエステラーゼ阻害剤には、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物が含まれ、これらも使用することができる。本発明のコリンエステラーゼ阻害剤には、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明のコリンエステラーゼ阻害剤には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても又は結晶形混合物であってもよい。
ドネペジルは、例えば、特開平1−79151号公報、日本国特許第2578475号公報、日本国特許第2733203号公報、日本国特許3078244号公報又は米国特許第4895841号明細書などに開示されている方法により容易に製造することができる。また、塩酸ドネペジルは、医薬製剤としても入手できる。
ガランタミンは、例えば、米国特許第4663318号明細書、国際公開第88/08708号パンフレット、国際公開第97/03987号パンフレット、米国特許第6316439号明細書、米国特許第6323195号明細書、米国特許第6323196号明細書などに開示されている方法により容易に製造することができる。
タクリンは、例えば、米国特許第4631286号明細書、米国特許第4695573号明細書、米国特許第4754050号明細書、国際公開第88/02256号パンフレット、米国特許第4835275号明細書、米国特許第4839364号明細書、米国特許第4999430号明細書、国際公開第97/21681号パンフレットなどに開示されている方法により容易に製造することができる。
リバスチグミンは、例えば、欧州特許第193926号明細書、国際公開第98/26775号パンフレット、国際公開第98/27055号パンフレットなどに開示されている方法により容易に製造することができる。
メトリフォネート、ネオスチグミン、フィゾスチグミンなどについても、先行技術文献において、公知の方法で製造することができる。
フルボキサミン:5−メトキシ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ペンタノン−O−(2−アミノエチル)オキシム;
フルオキセチン:N−メチル−3−(p−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−フェニルプロピルアミン;
パロキセチン:トランス−(−)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルオキシ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン;
セルトラリン:(1S-シス)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-N-メチ−1−ナフチルアミン;
シタロプラム:1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル;
エスシタロプラム:S−(+)−1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−1−(4−フルオロフェニル)−1,3−ジヒドロ−5−イソベンゾフランカルボニトリル オキサレート;
などを挙げることができるが、これらだけに限られない。この中でも特に好ましいのはフルボキサミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリンである。また、本発明で有効成分として使用できる選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その互変異性体、その薬理学的に許容される塩、その活性代謝物、そのプロドラッグ及びその溶媒和物が含まれ、これらも使用することができる。本発明の選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても又は結晶形混合物であってもよい。
フルボキサミンは、例えば、特公昭60−26776号公報、米国特許第4085225号明細書などに開示されている方法により容易に製造することができる。
フルオキセチンは、例えば、米国特許第4314081号明細書、国際公開第98/33496号公報、特公昭59−39418号公報などに開示されている方法により容易に製造することができる。
パロキセチンは、例えば、米国特許第4007196号明細書、米国特許第3912743号明細書、特公昭59−46216号公報、特公昭59−48826号公報などに開示されている方法により容易に製造することができる。
セルトラリンは、例えば、米国特許第4536518号明細書、特公昭60−5584号公報などに開示されている方法により容易に製造することができる。
デュロキセチンは、例えば、米国特許第5023269号明細書、日本国特許第2549681号公報、米国特許第4956388号明細書、米国特許第5508276号明細書などに開示されている方法により容易に製造することができる。
本発明のミルナシプラン又はデュロキセチンには、化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体などの異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明のミルナシプラン又はデュロキセチンには、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても又は結晶形混合物であってもよい。
タクリン(コグネックス(登録商標))に関しては、その範囲は0.1〜2.3 mg/kg/日である。
リバスチグミン(エキセロン(商標))に関しては、その範囲は0.1〜0.5mg/kg/日である。
ガランタミン(レミニール(登録商標))に関しては、その範囲は0.05〜1.0mg/kg/日である。
メトリフォネート(プロメム(商標))に関しては、その範囲は0.1〜2.0mg/kg/日である。
ネオスチグミンに関しては、その範囲は0.1〜2.0mg/kg/日である。
フィゾスチグミン(シナプトン(商標))に関しては、その範囲は0.01〜0.4 mg/kg/日である。
シタロプラム(セレクサ(登録商標))に関しては、その範囲は0.08〜0.8mg/kg/日、好ましくは、0.15〜0.5mg/kg/日である。
フルボキサミン(ルボックス(登録商標))に関しては、その範囲は0.3〜8.5mg/kg/日、好ましくは、0.8〜5.0mg/kg/日である。
パロキセチン(パキシル(登録商標))に関しては、その範囲は0.3〜0.85mg/kg/日、好ましくは、0.3〜0.5mg/kg/日である。
セルトラリン(ゾロフト(登録商標))に関しては、その範囲は0.3〜8.5mg/kg/日、好ましくは0.8〜3.3mg/kg/日である。
ミルナシプラン(トレドミン(商標))に関しては、その範囲は0.15〜3.0mg/kg/日、好ましくは、0.8〜1.7mg/kg/日である。
デュロキセチン(シンバルタ(登録商標))に関しては、その範囲は0.015〜2.7mg/kg/日、好ましくは、0.08〜0.3mg/kg/日である。
1番目のケースの患者(34歳、女性、主婦、結婚後1年、子供なし)は、不眠と抑うつ、胃疲労感、家事ができなくなった。内科医で眠剤(ハルシオン0.125mg)をもらうも改善せず、抑うつが2ヶ月続いたときに受診して、診断は大うつ病。
1週目 フルボキサミン50mg+マイスリー(登録商標)10mg HAM-D21点
2週目 フルボキサミン100mg+マイスリー(登録商標)10mg
3週目〜6週目 フルボキサミン200mg+マイスリー(登録商標)10mg HAM-D18点
やや改善するも、思考制止が残り、うつは十分に改善しなかった。
7週目からフルボキサミン200mg+アリセプト(登録商標)5mg+マイスリー(登録商標)10mg
10日後から自覚的に改善し、9週目でHAM-D8点に改善した。
9週目からアリセプト(登録商標)10mgにして、11週目でHAM-D4点に改善した。
2番目のケースの患者(44歳、男性、会社員、既婚、子供2人)は、会社が統合再編され、職種が変わってから、3ヵ月後に頭の回転が悪くなり、集中力が低下、不眠、焦燥感、意欲低下が出現した。産業医を受診して休職をすすめられ、当院を紹介になって、抑うつの出現後1ヶ月で受診した。診断は大うつ病。
2週目〜 パキシル20mg+ベンザリン10mg
4週目が終わったところで、焦燥感・不安感は改善して、HAM-D14点になっていた。
6週目から上記にアリセプト5mgを追加した。
アリセプト投与7日目から自覚的な改善がみられ、8週目にはHAM-D4点に改善して、12週が終わったところで復職。1ヶ月間上記投与。
その後アリセプトを中止すると、2週間後に抑うつが悪化し、再開して5日目から改善しはじめ、2週間後には以前の水準まで改善した。
3番目のケースの患者(36歳、男性、肥満、独身、証券アナリスト)は、海外出張中に抑うつを発症したが、診療は受けていなかった。3ヵ月後、本人の希望で日本に戻ったが、帰国後も抑うつ・不眠・不安・焦燥感が続いていたため、帰国1ヵ月後に受診した。HAM-D19点だった。
2週目 同上
不眠は改善され、抑うつ感もやや改善されてHAM-D12点
4週後 2週目の終わりと変化は無かった。
4週後よりアリセプト5mgを追加し、12日目から自覚的にうつが改善し、6週後、HAM-D3点にまで回復した。
8週後 変化なし
10週後にアリセプト5mgから3mgにしたところ自覚的に抑うつが悪化し、5mgに戻したところ改善した。
12週目 アリセプト10mgに増加した。
14週目 変化が無いため5mgに戻した。
4番目のケースの患者(24歳 女性 大学院生 未婚)は、修士論文に行き詰まったことから、不眠・意欲低下・体重減少・集中力低下・思考制止・抑うつ気分が出現した。症状出現後、2ヵ月半で受診した。
1週目〜4週目 ゾロフト100mg+リボトリール1mg
ある程度抑うつは改善した。HAM-D14点。
しかし研究を再開することはできなかった。
5週目から、上記にアリセプト3mgを2週間投与したところ、やや自覚的な抑うつの改善はしたが、なお研究(実験)を再開することはできなかった。
そこで、7週目からアリセプト5mgにしたところ、1週間で自覚的な抑うつの改善がみられ、9週目に研究に復帰できた。HAM−D6点。
更に、13週目にアリセプトを中止したところ、5日目に抑うつの悪化を認め、14週目からアリセプト5mgを再開したところ、1週間で、もとの水準に戻った。
5番目のケースの患者(25歳 男性(未婚・独身)会社員(プログラマー) 既往歴、特記すべきものなし)は、大学卒業後、会社員になり、職種はプログラミングであった。入社1年半後、仕事の能率が悪くなり、判断力低下、集中力低下、意欲低下、不眠、億劫さ、思考制止が存在した。喜びの喪失、希死念慮が起こってきた。身体的な異常所見はなかった。
初診時、ハミルトンうつ病評価尺度が23点であり、大うつ病(Major Depression)と診断した。当初、ミルナシプラン50mg、エチゾラム1.5mgで治療を開始した。1週間後、不眠はやや改善され、ハミルトンうつ病評価尺度は20点であった。8日目以降、ミルナシプラン100mg、エチゾラム1.5mgに増量し、更に2週間経過した時点(治療開始から3週間経過時点)で、ハミルトンうつ病評価尺度は19点であった。
その後、ミルナシプラン150mgに増量したが、副作用(尿閉の傾向)のため、4週間目にはミルナシプラン100mgに減量した。ハミルトンうつ病評価尺度では思考の遅延が全く改善していなかった。治療開始から4週間経過後、ミルナシプラン100mg、エチゾラム1.5mgにアリセプト5mgを投与した。アリセプト投与開始から1週間後(治療開始から5週間後)には主観的な改善がみられ、アリセプト5mg投与開始から2週間後(治療開始から6週間後)にはハミルトンうつ病評価尺度は7点に減少した。アリセプト投与開始後4週間(治療開始から8週間後)でアリセプト3mgに減量したところ、その1週間後には抑うつが悪化したため、アリセプト5mgに戻し、その後は回復し、就労可能となっている。
6番目のケースの患者(34歳、女性(未婚・独身)、会社員(広告会社、企画)既往歴、特記すべきものなし)は、初診時2ヶ月前から意欲低下、不眠、体重減少が続き受診に至った。ハミルトンうつ病評価尺度は、19点であった。
1週目、ミルナシプラン30mg、エチゾラム0.5mg投与
2週目、ミルナシプラン50mg、エチゾラム0.5mg投与
3〜6週目、ミルナシプラン150mg、エチゾラム0.5mg投与
治療開始後6週目以降、ハミルトンうつ病評価尺度は17点であった。7週目から、アリセプト5mgを追加したところアリセプト投与開始後7日目から精神運動制止が著明に改善し、アリセプト投与開始から2週目でハミルトンうつ病評価尺度は7点に減少した。その1ヶ月後(アリセプト投与開始から6週後)アリセプトを中止したところ1週間後抑うつが悪化したが、アリセプトを再投与する事によって以前の水準(アリセプト投与開始後2週目の水準)まで回復した。
7番目のケースの患者(45歳、男性(既婚)公務員、既往歴、特記すべきものなし)は、初診時3ヶ月前に、職場の異動があり人間関係の悪化があり、仕事の能率が低下し、判断力低下、思考力低下、集中力低下、今まで楽しめていた事が楽しめなくなり、意欲の低下、不眠が出現し、希死念慮も存在した。初診時、ハミルトンうつ病評価尺度は22点でうつ病(大うつ病)と診断した。
1週目、ミルナシプラン50mg、トリオゾラム0.125mg投与
2週目、ミルナシプラン150mg、トリオゾラム0.125mg投与、これを5週間続けた後のハミルトンうつ病評価尺度は、18点であった。6週目よりアリセプト5mgを追加したところ、10日目には自覚的な改善がみられ、14日目(治療開始7週間後)で精神運動制止が著明に改善し(正常に回復)、ハミルトンうつ病評価尺度は6点になった。アリセプト5mg投与開始から2ヵ月後、アリセプトを中止した。その後、1週間で自覚的な抑うつが悪化し、2週間後には他覚的にも抑うつが悪化し、アリセプトを再投与したところ12日目でアリセプト中止前の状態までに回復した。
また、開示され、請求された要素、事項、及び/又は項目の組み合わせも上記変更の範囲内である。
Claims (21)
- ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩と、
(i)フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、又はそれらの薬剤的に許容される塩、
(ii)ミルナシプラン、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬剤的に許容される塩、その薬剤的に許容される塩のエナンチオマー、若しくはその薬剤的に許容される塩のジアステレオマー、又は
(iii)デュロキセチン、そのエナンチオマー、若しくはその薬剤的に許容される塩、
と、を含む大うつ病の治療用医薬組成物。 - 前記大うつ病が、(i)、(ii)、又は(iii)による治療に対して抵抗性である請求項1記載の医薬組成物。
- ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩と、前記(i)とを含む請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩と、前記(ii)とを含む請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩と、前記(iii)とを含む請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記ドネペジルの薬剤的に許容される塩が、塩酸ドネペジルである、請求項1〜5の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記フルオキセチンの薬剤的に許容される塩が、塩酸フルオキセチンである請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記フルボキサミンの薬剤的に許容される塩が、マレイン酸フルボキサミンである請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記パロキセチンの薬剤的に許容される塩が、塩酸パロキセチンである請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記セルトラリンの薬剤的に許容される塩が、塩酸セルトラリンである請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 前記(ii)が、ミルナシプラン又はその薬剤的に許容される塩である請求項1、2又は4に記載の医薬組成物。
- 前記ミルナシプラン又はその薬剤的に許容される塩が、塩酸ミルナシプランである請求項11記載の医薬組成物。
- 前記(iii)が、デュロキセチン又はその薬剤的に許容される塩である請求項1、2又は5に記載の医薬組成物。
- 前記デュロキセチン又はその薬剤的に許容される塩が、塩酸デュロキセチンである請求項13記載の医薬組成物。
- 前記ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩及び前記(i)、(ii)、又は(iii)が、(1)別々の医薬組成物か、又は(2)ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩、及び前記(i)、(ii)、又は(iii)の両方を含む単一の医薬組成物、として患者に投与されることを特徴とする請求項1〜14何れか一項に記載の医薬組成物。
- ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩を含む第一の組成物と、(i)フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、又はそれらの薬剤的に許容される塩、(ii)ミルナシプラン、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬剤的に許容される塩、その薬剤的に許容される塩のエナンチオマー、若しくはその薬剤的に許容される塩のジアステレオマー、又は(iii)デュロキセチン、そのエナンチオマー、若しくはその薬剤的に許容される塩を含む第二の組成物と、を含むことを特徴とする大うつ病の治療用キット。
- ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩と大うつ病治療用の第二の組成物の使用に関する指示事項が記載されたラベル、説明書、添付文書又はそれらの2以上を含む請求項16記載のキット。
- 前記(i)、(ii)、又は(iii)が、大うつ病の初診後におけるそれらの最初の投与から(A)1〜4週間、(B)4〜6週間、又は(C)6〜90週間の範囲の時期に投与され、続いてドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩が大うつ病初診後の前記(i)、(ii)、又は(iii)の最初の投与から(a)1〜4週間、(b)4〜6週間、又は(c)6〜90週間に投与されることを特徴とする、請求項1〜15何れか一項に記載の医薬組成物、又は請求項16若しくは17に記載のキット。
- (I)ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩の投与を数日〜4週間一時的に中止、又は投与量を減量すること、及び(II)引き続いてドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩を再投与及び/又は投与量を増量させることを含む請求項18記載の医薬組成物又はキット。
- (i)フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、シタロプラム、又はそれらの薬剤的に許容される塩、(ii)ミルナシプラン、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、その薬剤的に許容される塩、その薬剤的に許容される塩のエナンチオマー、若しくはその薬剤的に許容される塩のジアステレオマー、又は(iii)デュロキセチン、そのエナンチオマー、若しくはその薬剤的に許容される塩との併用療法のための、ドネペジル、又はその薬剤的に許容される塩を含有する大うつ病の治療用医薬組成物。
- 前記ドネペジルの薬剤的に許容される塩が、塩酸ドネペジルである、請求項20記載の医薬組成物。
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