JP5009974B2 - 心臓電極を備えた心臓リード及び心臓電極の被覆方法 - Google Patents

Description

本発明は、医療リードの分野、更に具体的には導電コーティングを有するリードに関する。

心臓内又は付近に埋め込まれた電極を有するリードは、生命にかかわる不整脈を改善するために、又は心臓収縮を刺激するために使用される。例えば、心臓を正常律動に戻すために、電気エネルギーが電極を介して心臓に加えられる。リードは、通常心室若しくは心房に、又は内部に位置決めされ、かつリード端子は、皮下に埋め込まれたペースメーカ又は除細動器に取り付けられる。

例えば、ペースメーカのリードに関する問題は、埋め込み点での電極と、体組織との間の相互作用によって引き起こされる急性及び慢性両方の刺激しきい値の増加である。しきい値を減少させるためのアプローチには、デキサメタゾンを含むシリコンゴムベースの薬剤カラー又はプラグを含む。しかしながら、いずれの場合にも、リードの設計は、プラグ又はカラーマトリックスの物理的寸法に適応することを必要とする。また、デキサメタゾンは、あまり強力でない。それ故に、高い投与量が、一般に必要である。更に、これらの装置は、リード埋め込みの際の治癒反応に関与する生理的過程の多くに対処できないでいる。従って、最適な急性及び慢性のしきい値を維持するように、より完全に治癒過程に対処するように構成されたリード及び／又は電極が必要である。特に、改善された電極性能が必要である。

一実施態様は、近位端部から遠位端部に伸長するリード本体と、前記リード本体に沿って配置された心臓電極と、前記電極の少なくとも一部と結合されたコーティングとを含み、前記コーティングが、マトリックスポリマー層とそのマトリックスポリマー層上のトップコート層とからなり、前記マトリックスポリマー層は、スルホン化ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）ポリ（スチレンスルホネート）、ポリピロールポリスチレンスルホネートの少なくとも１種を含み、前記トップコート層は、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブ（ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ）又はその組み合わせを含む心臓リードを提供する。

もう１つの実施態様は、近位端部から遠位端部に伸長するリード本体と、前記リード本体に沿って配置された心臓電極と、前記電極の少なくとも一部と結合されたコーティングとを含み、前記コーティングが、スルホン化ポリテトラフルオロエチレンを含む心臓リードを提供する。

もう１つの実施態様は、近位端部から遠位端部に伸長するリード本体と、前記リード本体に沿って配置された心臓電極と、前記電極の少なくとも一部と結合されたコーティングとを含み、前記コーティングが、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）ポリ（スチレンスルホネート）を含む心臓リードを提供する。

もう１つの実施態様は、近位端部から遠位端部に伸長するリード本体と、前記リード本体に沿って配置された心臓電極と、前記電極の少なくとも一部と結合されたコーティングとを含み、前記コーティングが、ポリピロールポリスチレンスルホネートを含む心臓リードを提供する。

もう１つの実施態様は、コーティングによって心臓電極の一部を被覆し、前記コーティングが、マトリックスポリマー層とそのマトリックスポリマー層上のトップコート層とからなり、前記マトリックスポリマー層は、スルホン化ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）ポリ（スチレンスルホネート）、ポリピロールポリスチレンスルホネートの少なくとも１種を含み、前記トップコート層は、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブ（ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ）又はその組み合わせを含む方法を提供する。

他の実施態様は、本明細書に記載されたようなコーティングを有するリードを埋め込むことによって、（コーティングのないリードと比較して）線維被膜形成を予防する、又は慢性又は急性のしきい値刺激を減少させる方法を提供する。

以下の詳細な記載において、本明細書の一部をなし、かつ本発明が実施できる具体的な実施形態が例証として示される添付図面が参照される。これらの実施形態は、当業者が本発明を実施できるように十分に詳細に記載され、かつ他の実施形態が利用できること、及び本発明の範囲から逸脱することなく構造的な変更が加えられることが理解されるべきである。それ故に、以下の詳細な記載は、限定的な意味で解釈されるべきでなく、かつ本発明の範囲は、添付の請求項及びそれらの同等物によって定義される。

本装置は、リード及び／又は電極の少なくとも一部に塗布されるポリマー及び／又は治療剤のような作用剤の薄いコーティングを利用する。薄いコーティングは、プラグやカラーと比較して、強力な治療剤を含む作用剤及び／又はポリマーのリード及び／又は電極上での均等な分配を可能にするだけでなく、ポリマーの負担を減少させる。その上、薄いコーティングは、小さい直径のリードの製作を可能にする（プラグ又はカラーに適応させることはもはや必要でない）。それ故に、一実施形態は、サイズを小さくした埋め込み型装置と作用剤の組み合わせを提供する。コーティングは、急性及び／又は慢性のペーシングしきい値の減少させ、及び／又はリード感度を増加させる。例えば、導電ポリマー層は、インピーダンス及び生体適合性の両方を改善する。

用語「リード」は、本明細書においてその最も広い意味で使用され、かつ刺激リード、感知リード又はその組み合わせを含むが、それらに限定されず、当該技術分野において利用可能ないかなるリード形状も含む。一実施形態において、リードは、能動的な固定に適する。もう１つの実施形態において、リードは、受動的な固定に適する。更にもう１つの実施形態において、リードは、二極刺激に適する。他の実施形態において、リードは、除細動及び／又はペーシング／感知に適する。一実施形態において、リードは、三極又は四極である。一実施形態において、リードは、複数の電極を含む。

例えば、図１は、パルス発生器１５０に結合されたリード１００の図を示す。一実施形態において、リード１００は、心臓にペーシングのエネルギーを送り込むように構成される。幾つかの実施例は、心臓に除細動ショックを与える。パルス発生器１５０は、患者の胸部又は他の所望の位置に外科的に形成されたポケット内に埋め込むことができる。パルス発生器１５０は、一般的に信号分析や、処理、制御を実行するために電子部品を含む。パルス発生器１５０は、ケース又は缶１５１に収容された、電池のような電源、コンデンサ、他の部品を含む。装置は、細動、頻脈、徐脈を含む心臓不整脈に応答した心臓への心室除細動、電気除細動、ペーシングのための異なるエネルギーレベルとタイミングの電気ショックやパルスを決定して送り込むために処理し、評価するマイクロプロセッサを含むことができる。

一実施形態において、リード１００は、近位端部１０７から遠位端部１０９に伸長するリード本体１０５を含み、かつ中間部１１１を有する。リード１００は、パルス発生器１５０から電極１２０にエネルギーを伝導し、かつ同様に心臓から信号を受信するためのコイル状導体又は他の導体のような１つ以上の導体を含む。リードは、導体を絶縁するための外部絶縁材１１２を更に含む。導体は、電極１２０のような、１つ以上の電極に結合される。リード端子ピン１１３は、ヘッダ１５２でパルス発生器１５０に取り付けられる。システムは、電極の役目を果たすケースを有する単極システム、又は２つの遠位に位置する電極間にパルスを有する二極システムを含む。幾つかの実施例において、パルス発生缶１５１は電極としても使用できる。幾つかの実施例において、ヘッダ電極は、缶１５１のヘッダ１５２内又は近くに設置される。

リード／電極コーティング
一実施形態によれば、図２Ａは、リード本体１０５上のコーティング２０を表し、他方でもう１つの実施形態によれば、図２Ｂは、電極１２０上のコーティング２０を表す。一般的に、コーティング２０は、プライマー層、内部に混和された１種以上の作用剤を含むマトリックスポリマー層、内部に混和された１種以上の作用剤を含むトップコート層（例えば生物学的に有益なトップコート）、及び／又はリード１００及び／又は電極１２０上の１種以上の作用剤の少なくとも１つを含む。１種以上の作用剤は、層を通って又は層から溶出でき、又は（混和されたか、又は頂部に重ねられた）層なしで設けられる。一実施形態において、ポリマー層は、導電ポリマーである。一実施形態において、ポリマー層は、多孔質である。もう１つの実施形態において、ポリマー層は、多孔質でない。

１つ以上の層を含むコーティング２０は、いかなる医療リード上でも有用である。例えば、右側及び左側心臓リードを含む心臓リード、治療剤が固定機構に位置決めされる正の固定リード、治療剤が電極らせんを含む固定機構に位置決めされる正の固定リード、カテーテル送給システムによって埋め込むための寸法とされる心外膜リード、コーティング２０が、制御された治療剤投与放出技術を位置決めするための選択肢であるサイズを小さくしたリード、電極／治療剤放出部品の正確な設置を必要とする神経刺激リード、コーティング２０が高インピーダンスを生成し、かつ作用剤を放出するためにマスキングできる小型化電極、複数の電極が、コーティング／マスキングによって特定の位置に生成される小型化リードを含むが、それらに限定されない、いずれかの医療埋め込み型リード。

コーティングは、イオンセンサ、カリウム、Ｃａ⁺、グルコースを含むが、それらに限定されない埋め込み型感知装置へも使用される。

Ａ．プライマー層
一実施形態は、プライマー層を提供する。任意のプライマー層が、リード又は電極への層／コーティング２０の接着を改善するために、リード（例えば外部絶縁材１１２及び他の層の間）又は電極及び他の層の間に加えられる。プライマーは、任意に１種以上の作用剤と混和されたマトリックスポリマー層、任意に１種以上の作用剤と混和されたトップコート層、及び／又は作用剤のような他の層への塗布の前に、例えばリード及び／又は電極の表面に塗布される。一実施形態において、電極表面は粗くされるか、又は導電ポリマーのようなポリマーの塗布の前にプライマーが塗布される。

プライマーは、医療接着剤、アクリル、（コーティング２０又は接着剤内の他の層のような他の材料とより有効に接着できるように、例えばポリマー（例えばシリコン）の表面を改質する）酸素プラズマのようなプラズマによるリード表面（例えばシリコン）の表面改質を含むが、それらに限定されない。

Ｂ．マトリックスポリマー層
もう１つの実施形態は、マトリックスポリマー層を提供する。マトリックスポリマー層に使用するポリマーは、Ｓｏｌｅｆ（登録商標）（Ｓｏｌｅｆ（登録商標）２１５０８ポリマー；ベルギー国ブリュッセル、ＳｏｌｖａｙのＰＶＤＦコポリマー（ＶＦ₂−ＨＦＰ））、室温加硫（ＲＴＶ）シリコンエラストマー、シリコン（構造単位Ｒ₂ＳｉＯ（式中、Ｒは有機基である）をベースとする半無機ポリマーの群のいずれか）、エチレンビニルアルコール（Ｅ／ＶＡＬ；熱可塑性ポリマー）、ポリエチレン（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ））、ポリカプロラクトン、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）及び／又はポリウレタンを含むが、それらに限定されない。

一実施形態において、ポリマー層は、導電ポリマーのような導電材料を含む。電気活性ポリマーとも記載される導電ポリマーは、主に本質的導電ポリマーと導電プラスチックとを含む。後者は、粉末金属又は炭素（例えばカーボンブラック又は繊維）のような導電充填剤を添加する熱可塑性物質のような、従来のプラスチックである。

一実施形態において、本質的導電ポリマー（ＩＣＰ）は、電子的性質を示す共役電子バックボーンを含む。このことは、従来のポリマーよりも容易にかつ可逆的に酸化又は還元できる一群のポリマーをもたらす。電荷移動剤（ドーパント）は、この酸化還元シナリオに影響を及ぼし、かつ多くの場合において金属導電率に近い導電変型に絶縁ポリマーを変換する。

一実施形態において、導電ポリマーの電子は、自由に移動できる。例えば、一実施形態において、、ポリマーは、バックボーンに沿って交互一重及び二重結合から構成される（例えば共役）。もう１つの実施形態において、ドーパント種（例えば電子がポリマー鎖に沿って一方の位置から他方へ「飛ぶ」ことを可能にする担体）が存在する。

一実施形態において、導電ポリマーは、シリコンと類似したバンド構造を作る（芳香族単位を含む）伸長した非局所化結合を有する。（電子の追加又は除去からの）電荷担体が、伝導又は価電子帯に導入される時、導電率は増加する。

ドーピング物質は、ポリマーの導電率を強化し、かつ導電率の低いエネルギーしきい値とする。両方とも酸化還元（レドックス）過程による、導電ポリマーをドーピングする２つの主要な方法がある。第１の方法、化学ドーピングは、酸化剤（例えばヨウ素又は臭素）又は還元剤（例えばアルカリ金属）にポリマーを露出させることを含む。第２は、ポリマーが不溶性である電解液中に、ポリマーコーティングされた作用電極が別個のカウンター電極及び参照電極とともに吊り下げられる電気化学ドーピングである。電位差は、電子を加える（ｎドーピング）又は除去（ｐドーピング）する形で、電荷（及び電解質からの適切な対イオン）をポリマーに入る電極間に作成される。化学ｎドーピングは、不活性ガス（例えばアルゴン）の環境において、好ましくは行われる。ドーピング材料は、ヨウ素、臭素、リチウム、ナトリウム、ポリスチレンスルホネート（ＰＳＳ）、四フッ化ホウ素の塩を含むが、それらに限定されない。一実施形態において、導電コーティングが、ポリマー表面に堆積するか、又は導電粒子がポリマーとブレンドされる。一実施形態において、コーティング又は粒子は、白金、インジウム、コバルト、銀、ニッケル、炭素（例えばグラッシーカーボン）ステンレス鋼、チタン又はその組み合わせを含む。

導電ポリマーの分類には、適切なドーピング物質（例えば、ドーピング物質は、ポリマー導電率を促進する添加剤である）と組み合わされる時に、ポリ（アセチレン）、ポリ（ピロール）（ＰＰｙ）（例えば導電ポリピロールポリスチレンスルホネート）、ポリ（チオフェン）（ＰＴ）、ポリ（アニリン）、ポリ（パラフェニレンビニレン）を含む。導電ポリマーには、適切なドーピング物質と組み合わされたシリコンゴム、ポリウレタン、並びにポリオレフィン、フルオロポリマー、ポリアミド及びポリエステルのホモポリマー又はコポリマーも含む。導電ポリマーには、ＥＨＰＴ（ポリ（３−（２−エチルヘキシル）チオフェン）、イオノマー（例えばＮａｆｉｏｎ（登録商標））及びＰＥＤＯＴ（例えばＰＳＳ／ＰＥＤＯＴ）も含む。

１．Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）
Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）は、イオノマーと呼ばれるイオン特性を有する合成ポリマーの分類の一員である。（Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）は、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）ＮＲ５０、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）ペルフルオロ化樹脂溶液、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）ペルフルオロ化樹脂、水性分散液、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）ペルフルオロ化樹脂、粉末、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）ＳＡＣ−１３及びＮａｆｉｏｎ（登録商標）、トリメチルシリル化を含むが、それらに限定されない、幾つかの形状で例えばＡｌｄｒｉｃｈから市販されている）。Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）は、スルホン酸（スルホン化ポリテトラフルオロエチレンポリマー又はペルフルオロカーボンスルホン酸）又はカルボン酸イオン官能基（例えばスルホン化テトラフルオロエチレンコポリマー又はカルボキシル化テトラフルオロエチレンコポリマー（ポリテトラフルオロエチレン））を含むペルフルオロ化ポリマーである。一実施形態において、ペルフルオロ化ポリマーは、スルホン酸官能基を含む。もう１つの実施形態において、ペルフルオロ化ポリマーは、カルボン酸イオン官能基を含む。一実施形態において、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）（Ｃ₇ＨＦ₁₃Ｏ₅Ｓ．Ｃ₂Ｆ₄）の構造は、以下の通りである：

もう１つの実施形態において、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）の構造は以下の通りである：

式中、ｘ、ｙ、ｚは、各々が独立して（例えば、約１から約２０以上の）整数である。

２．ＰＥＤＯＴ
（ＰＥＤＴ／ＰＳＳ又はＰＥＤＯＴ／ＰＳＳとしても知られる）ＰＥＤＯＴは、２種の成分の混合物の取引名である。この混合物中の１種の成分は、スルホニル基の一部が脱プロトン化されたスルホン化ポリスチレンであるナトリウムポリスチレンスルホネートから構成される。他の成分、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）は、ポリチオフェンをベースとする共役ポリマ−である。ＰＥＤＯＴ：ＰＳＳの化学名は、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）ポリ（スチレンスルホネート）である。

一実施形態において、導電ポリマーは、生体適合性である（例えば、ポリマーは、生体組織に毒性又は有害でない）。導電ポリマーの使用により、ペーシングしきい値を減少でき、かつ電極の改善された生体適合性とともに電極の感知性能を改善できる。例えば、電極上での導電ポリマーの使用は、埋込への有利な生物応答のために、金属インタフェース（例えば金属的電極）の代わりに、生物組織に有機インタフェースの提示を可能にする。組織の炎症や治癒応答は、リードに隣接した領域でミオサイト壊死を減少させ、かつ線維被膜の厚さを減少させるために制御し、変更できる（任意のトップコート層が、存在しても良い）。

Ｃ．トップコート層
もう１つの実施形態は、トップコート層を提供する。生物学的に有益なポリマートップコートのような、トップコート層は、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒａｎｉｃ ａｃｉｄ）（ＨＡ）及び／又はポリアクティブ（ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ）（ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）及びポリブチレンテレフタレート（ｐｏｌｙｂｕｔｙｌｅｎｅ ｔｅｒｐｔｈａｌａｔｅ）（ＰＢＴ）から成るブロックコポリマー又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリブチレンテレフタレート（ｐｏｌｙｂｕｔｙｌｅｎｅ ｔｅｒｐｈａｌａｔｅ）のコポリマー）を含むが、それらに限定されない成分から形成できる。一実施形態において、トップコートは、以上に論じたポリマーマトリックス成分のような他の成分と混合される。もう１つの実施形態において、トップコート層は、ポリマー又は作用剤層の頂部に加えられる。

トップコート層は、電極１２０上に使用される時に特に有益である。トップコート層で電極１２０をコーティングすることによって、患者の免疫系は、不活性ポリマーに露出され、かつ金属電極１２０に露出されない。ホスホリコリン層が、抗マクロファージ接着表面として機能し、他方でヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）層が、抗血小板接着表面として機能すると考えられる。

一実施形態において、トップコート層は、増殖性であり、ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）を含むが、それに限定されない。ヒドロキシアパタイト（ＨＡｐ）は、電気刺激の部位（例えば電極１２０）で、興奮性心筋細胞の成長を促進できる。電圧及びパルス幅減少は、興奮性心筋細胞を刺激するために必要である（刺激は、非興奮性線維障壁を乗り越える必要がない）。刺激電圧及びパルス幅減少は、リードチップでの分極も減少させ、そのことは、刺激インピーダンス低下や心臓活動として後電位を不当に感知する可能性の減少をもたらす。リード電極１２０での分極減少は、電気化学的腐食も改善し、かつペースメーカ電池の消費も減少させる。一実施形態において、トップコート層は増殖性でない。

一実施形態において、電極１２０の少なくとも一部上のトップコート層は、生分解性（例えば生物溶解性）である。生分解性トップコート層は、ＨＡ、ＰＶＡ、及び／又はＰＶＰを含むが、それらに限定されないかかるポリマーから形成できる。一実施形態において、リード１００の少なくとも一部は、生分解性トップコート層でコーティングされる。もう１つの実施形態において、リード１００の少なくとも一部は、生分解性でないポリマーでコーティングされる。

Ｄ．作用剤
一実施形態は、少なくとも１種の治療剤を含む薬剤溶出リード１００又は電極１２０を提供する。治療剤には、抗炎症剤、抗増殖剤、抗不整脈剤、抗遊走剤、抗悪性腫瘍剤、抗生剤、抗再狭窄剤、抗凝固剤、抗凝血塊剤（例えばヘパリン、クマジン、アスピリン）、抗血栓形成剤若しくは免疫抑制剤、又はステロイド（例えば糖質ステロイド）のような治癒、及び／若しくは再内皮化（ｒｅ−ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ）又はその組み合わせを促進する作用剤を含むが、それらに限定されない。

本質的には、患者に放出された時に有用な治療機能、予防機能、又は診断機能さえも果たすことができる、いかなる薬剤又は生理活性剤も使用できる。作用剤は、単独で、作用剤と組み合わせて使用でき、層と混和するか、コーティング２０の頂部、下方又は層間に加えることもできる。

より具体的には、治療剤には、パクリタキセル、クロベタゾール、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシン−Ｄ、デキサメタゾン（例えばデキサメタゾンリン酸ナトリウム又はデキサメタゾン酢酸ナトリウム）、フランカルボン酸モメタゾン、ビタミンＥ、ミコフェノール酸、サイクロスポリン、ベクロメタゾン（例えばベクロメタゾンジプロピオネート無水物）それらの誘導体、類似体、塩又はその組み合わせを含むことができるが、それらに限定されない。

一実施形態において、抗増殖剤（例えばエベロリムス又はパクリタキセル）と抗炎症剤（例えばデキサメタゾン、クロベタゾール又はフランカルボン酸モメタゾン）の組み合せを用いることができる。一実施形態において、デキサメタゾンとエベロリムスの組み合せを用いることができる。もう１つの実施形態において、クロベタゾールとエベロリムスの組み合せを用いることができる。更にもう１つの実施形態において、デキサメタゾンとパクリタキセルの組み合せを用いることができる。もう１つの実施形態において、クロベタゾールとパクリタキセルの組み合せを用いることができる。もう１つの実施形態において、デキサメタゾンとシロリムスの組み合せを用いることができる。一実施形態において、クロベタゾールとシロリムスの組み合せを用いることができる。

追加の適切な作用剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に見出すことができる（例えばＴｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５９ｔｈ ｅｄ．２００５）参照）。

治療剤は、いかなる有効量でも存在できる。「有効量」は、一般的に所望の局所又は全身的効果を与える量を意味する。例えば、有効用量は、有益な又は所望の臨床結果に影響を及ぼすために十分な量である。有効用量と考えられるであろうものの正確な決定は、寸法や年齢を含む、各患者に個別の因子に基づく。一実施形態において、治療剤は、約１００μｇ／ｃｍ²未満の濃度で存在する。例えば、作用剤は、約２〜約１０μｇ／ｃｍ²、約１０〜約２０μｇ／ｃｍ²、約２０〜約３０μｇ／ｃｍ²、約３０〜約４０μｇ／ｃｍ²、約４０〜約５０μｇ／ｃｍ²、約５０〜約６０μｇ／ｃｍ²、約６０〜約７０μｇ／ｃｍ²、約７０〜約８０μｇ／ｃｍ²、約８０〜約９０μｇ／ｃｍ²、及び／又は約９０〜約１００μｇ／ｃｍ²の範囲で存在できる。作用剤は、約１００μｇ／ｃｍ²より高い濃度でも存在できる。

一実施形態において、作用剤溶出リード及び／又は電極は、患者の体内の所望の部位に送り込むことができる。一旦埋め込まれると、治療剤は、埋込表面から溶出し、かつ近接組織に拡散する。かくして、埋め込みや異物の存在と関連した炎症過程及び／又は他の望まれない生物過程が抑制される（例えば炎症反応の炎症及び／又は毒性減少）。その上、電極（例えばカプセル）の周囲の非興奮性結合組織の成長が減少し（例えば、線維被膜の厚さ減少が、観察できる）、かつそれ故に刺激しきい値の手術後の上昇が少なくなり、急性及び慢性の両方の、（本明細書に記載されたようなコーティング２０のないリードの使用と比較して）安定したしきい値減少がそれにより提供される。その上、装置及び方法は、ミオサイト細胞機能障害及び／又は壊死を電極１２０の周辺、付近又は上で予防でき、電極１２０は、しきい値減少を更に安定させることができる。

一実施形態において、治療剤は、埋め込み直後及び／又は中（損傷時）に利用できる。もう１つの実施形態において、埋め込み後、約１〜約５日間のような数日以内に、作用剤は、ほぼ完全に溶出される。もう１つの実施形態において、治療剤は、２、３時間から数日間から数週間（例えば約１〜約５週間）で溶出する。治療剤は、数カ月間のような長い溶出時間を有するようにも設計できる。その上、リードは、１種の治療剤が埋め込み時（損傷時）に放出され、他方で他の治療剤がよりゆっくりと、例えば埋め込み時から約数週間から約１ヶ月又は２ヶ月の間に放出されるように設計できる。一実施形態において、治療剤は、同じであるか、又は異なる治療剤であっても良い。

製造方法
一実施形態において、少なくとも１種の作用剤、ポリマー及び／又はトップコートが、溶液又は混合物を提供するために例えば溶剤と混和される。一実施形態において、溶剤は、作用剤の活性を妨げない。かかる溶剤の例には、水、アルコール、シクロヘキサノン、アセトン、アセトニトリル、その組み合わせを含む。溶剤は、例えばスプレーコーティングによってリード１００及び／又は電極１２０の少なくとも一部又は全部に塗布される。溶液中の溶剤が蒸発した後、少なくとも一つの作用剤、ポリマー及び／又はトップコートを含む薄層が、リード１００及び／又は電極１２０の表面に残る。過程は、所望により何度でも繰り返すことができる。あるいは、コーティング２０は、浸漬塗装、刷毛塗り、滴下コーティングによってリード１００及び／又は電極１２０に塗布されるか、又はコーティングは電着される。例えば、適切な溶剤を使用する溶液からのＮａｆｉｏｎ（登録商標）及び／又はＰＥＤＯＴ（例えばＰＥＤＯＴ／ＰＳＳ）のコーティングは、スプレーコーティング及び／又は滴下コーティング方法を使用して電極表面に塗布でき、その後にスプレーコーティング及び／又は滴下コーティング方法を使用して上述の生物学的に有益なポリマーの１種の任意のトップコートが続く。ＲＦマグネトロン物理蒸着スパッタリング法も、用いることができる。コーティング２０は、スプレー、浸漬、電着、電気化学析出、エレクトロスピニング、スパッタリング及び／又は刷毛塗りの１つ以上を使用しても塗布される。

一実施形態において、ＰＥＤＯＴ化合物は、水中のゲル化粒子の分散としてリード１００又はリードの電極１２０のような、関心を有する物体に塗布される。例えば、それは、リード本体及び／又は電極１２０の少なくとも一部を含む、導電及び非導電基質にスピンコーティングされ、かつ水は、熱を加えることによって除去される。ポリスチレンスルホネートをドープしたＰＥＤＯＴの水溶液は、ＢＡＹＴＲＯＮ（登録商標）Ｐの商品名でドイツ国、ＢＡＹＥＲ ＡＧから得ることができる。モノマーは、ＢＡＹＴＲＯＮ（登録商標）Ｍとして入手できる。

一実施形態において、ＰＰｙ及びＰＥＤＯＴのような導電ポリマーは、モノマー水溶液中に電極が浸漬されている間に、電極に電流を通すことによって形成される。このことは、静電気力によって電極上に保たれる粗い、泡状のコーティングの形成に繋がる。泡は、形成する間に溶液中に存在する他の分子を捕捉する（例えば、組織（例えば心臓組織）への付着を促進する治療剤又は生体分子（例えば細胞表面タンパク質に対する抗体又はリガンド））。

一実施形態において、１つ以上の層を含むコーティング２０は、厚さ約サブミクロンから約１０ミクロン、厚さ約１から約５０ミクロン、又は厚さ約５０から約１００ミクロンに及ぶ。もう１つの実施形態において、コーティング２０の厚さは、約１から約５、約５から約１０ミクロン、約１０から約１５、約１５から約２０、約２０から約３０、約３０から約４０、約４０から約５０、約５０から約６０、約６０から約７０、約７０から約８０、約８０から約９０、又は約９０から約１００に及ぶ。一実施形態において、１つ以上の層が、リード１００及び／又は電極１２０の遠位部分にわたって均等に分配される。もう１つの実施形態において、１つ以上の層は、（例えば電極の部分を例えば被覆させないように（例えば金属電極の部分がなおも露出される））リード１００及び／又は電極１２０表面の少なくとも一部にわたってパターンで分配される。一実施形態において、１つ以上の層が、電極１２０に隣接するリード本体１００に塗布される。もう１つの実施形態において、１つ以上の層が、電極１２０に塗布される。

図３は、プライマー、内部に混和された１種以上の作用剤を有する又は有さないポリマーマトリックス層、内部に混和された１種以上の作用剤を有する又は有さないトップコート層、及び／又は作用剤をリード及び／又は電極の少なくとも一部に塗布するために使用できる装置を表す。注射器、概してシリンジポンプ（例えば、前進がステップモータのようなモータによって制御される、流体を正確に測定できる容積式ポンプ）に取り付けられた、（溶液中に、又は溶剤中の混合物として１種以上の作用剤、ポリマー若しくはトップコート、又はその混合物で満たされた）電動注射器３００が、皮下注射針をベースとするノズルアセンブリに接続される。針から分配された流体は、リード及び／又は電極の少なくとも一部をコーティングするために、ノズル上で加圧空気を使用して、又は加圧空気を使用せずに小滴のみを使用して噴射するために霧状にされる。装置は、装置の全ての側面がコーティングされるように、この過程中に回転される。

スプレーコーティングのこの過程は、スプレー溶液／混合物によってリード及び／又は電極の他方の領域を汚染せずに、リード及び／又は電極の一方の領域を選択的にコーティングするような、正確な設置を可能にするコーティング設置の高度な制御を可能にする。スプレーコーティング方法の他の利点は、コーティング溶液／混合物の廃棄物減少及び（例えばリード本体に沿った又は電極上の）装置上の均一のコーティングである。均一の厚さと正確な量は、コーティングされた装置表面からの作用剤の均一かつ一貫した作用剤溶出に繋がる。

その上、リード１００及び／又は電極１２０の少なくとも一部のコーティングは、治療剤を、大きな面領域から損傷組織に提供することを可能にする。更に、薄いコーティングと強力な（化学的に又は薬剤として効果的な）治療剤は、リード１００及び／又は電極１２０上のポリマーと治療剤の負担を減少させ、リード１００の直径を減少させることを可能にする。例えば、クロベタゾールやエベロリムスのような治療剤は、（リードカラー及びプラグにおけるデキサメタゾンのために使用されるそれよりも遙かに低い）約１００μｇ／ｃｍ²のような低用量で使用でき、かつ高度に効果的である。

層（プライマー、マトリックスポリマー層、トップコート層）及び／又は作用剤のいかなる組み合わせも想定され、その上種々の成分（プライマー、マトリックスポリマー層、トップコート層、及び／又は作用剤）をリード内に埋設できる。一実施形態において、１つ以上の層及び／又は作用剤は、電極１２０に隣接してリード１００の少なくとも一部に配置される。例えば、一実施形態において、層及び／又は作用剤は、リード１００及び／又は電極１２０の少なくとも一部に直接適用できる。一実施形態において、リード１００及び／又は電極１２０の少なくとも一部は、プライマーによってコーティングされる。もう１つの実施形態において、リード１００の少なくとも一部は、プライマー層及び／又はマトリックスポリマー層によってコーティングされる。もう１つの実施形態において、リード１００の少なくとも一部は、プライマー、マトリックスポリマー層、及び／又はトップコート層によってコーティングされる。もう１つの実施形態において、リード１００の少なくとも一部は、マトリックスポリマー層によってコーティングされる。もう１つの実施形態において、リード１００の少なくとも一部は、マトリックスポリマー層、及び／又はトップコート層によってコーティングされる。もう１つの実施形態において、リード１００及び／又は電極１２０の少なくとも一部は、トップコート層及び／又は作用剤によってコーティングされる。もう１つの実施形態において、リード１００及び／又は電極１２０の少なくとも一部は、作用剤（例えば治療剤又は薬剤）によってコーティングされる。

一実施形態において、１種以上の作用剤は、リード１００及び／又は電極１２０の少なくとも一部に直接塗布される。もう１つの実施形態において、１種以上の作用剤は、プライマー、マトリックスポリマー層、及び／又はトップコート層の頂部に塗布される。もう１つの実施形態において、１種以上の作用剤は、（例えば層の適用前に）マトリックスポリマー層、及び／又はトップコート層と混和される。もう１つの実施形態において、１種以上の作用剤は、２つ以上のマトリックスポリマー層、及び／又は２つ以上のトップコート層の間に設けられる。層内に混和され、かつ／又は層の頂部又は間に設けられた作用剤は、同じであるか、異なっていても良い。例えば、一実施形態において、マトリックスポリマー層と混和された作用剤は、トップコート層内に混和された作用剤と異なる。

一実施形態は、リード１００の少なくとも一部に単独で塗布され、プライマーの後に塗布され、作用剤の後に塗布され、かつ／又は１種以上の作用剤と混和され、かつ／又はもう１つのマトリックスポリマー層及び／又はトップコート層又は作用剤が続く、マトリックスポリマー層を設ける。もう１つの実施形態は、マトリックスポリマー中に酢酸デキサメタゾンのようなデキサメタゾン、クロエバゾール（ｃｌｏｅｂａｓｏｌ）、エベロリムスを含む、抗炎症剤及び抗増殖剤の１種又は混合物上の生物学的に有益なトップコートを提供する。もう１つの実施形態は、Ｓｏｌｅｆ（登録商標）中にクロベタゾール及び／又はエベロリムスを含む薬剤溶出ポリマーマトリックス層上に生物学的に有益なポリマートップコートを含むリード１００を提供する。かかる組み合わせは、抗血栓形成表面を与え、かつ適度かつ制御された急性炎症反応をもたらす。

一実施形態において、トップコートは、１種以上の作用剤と混和されるか、又は作用剤は、トップコートの前若しくは後に、又は２つのトップコート層間に塗布される。トップコートは、リード１００及び／又は電極１２０の少なくとも一部に直接塗布できる。また、トップコートはマトリックスポリマー層に塗布できるか、マトリックスポリマー層と、又はもう１つのトップコート層上に混合できる。

電極１２０の少なくとも一部の表面に堆積された作用剤及び／又は層（コーティング２０）に加えて、作用剤、ポリマー及び／又はトップコートは、多孔質電極（例えば多孔質白金電極）の間隙及び／又は電極の他のタイプの凹部（例えばチャネル、溝、ボアホール）内に堆積される。電極への構造追加の結果、増加した量の作用剤、プライマー、マトリックスポリマー及び／又はトップコートが堆積される。プライマー、マトリックスポリマー、トップコート及び／又は作用剤は、図３に表したインクジェット装置若しくは注射器／針装置、又は利用可能な他の何らかの方法を介してチャネル内に塗布される。

一実施形態において、作用剤、プライマー、マトリックスポリマー及び／又はトップコートは、埋め込まれた時、組織と接触する電極１２０の少なくとも一部に塗布される。一実施形態において、コーティング２０及び／又は作用剤は、リード１００及び／又は電極１２０の機能を妨げない（例えば、電極１２０は、コーティング２０及び／又は作用剤を通してペーシングできる）。一実施形態において、コーティング２０は、導電ポリマーを含む。一実施形態において、作用剤、プライマー、マトリックスポリマー及び／又はトップコートは、リード１００の少なくとも一部及び電極１２０の少なくとも一部に塗布される。

一実施形態は、任意のトップコート層を有する電極の少なくとも一部上に導電ポリマー層を設ける。

一実施形態は、電極１２０（例えばペーシング電極）の少なくとも一部上にポリピロール（ＰＰｙ、例えばＰＳＳによってドープされたＰＰｙ）、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）又はＰＥＤＯＴ（例えばＰＥＤＯＴ／ＰＳＳ）層を設ける。もう１つの実施形態は、ポリピロール（ＰＰｙ、例えばＰＳＳによってドープされたＰＰｙ）、Ｎａｆｉｏｎ（登録商標）又はＰＥＤＯＴ（例えばＰＥＤＯＴ／ＰＳＳ）層の頂部に、ＨＡのような生物学的に有益なトップコート層を更に設ける。

もう１つの実施形態は、（治療剤と任意に混和された）ＰＰｙ：ＰＳＳ／ＨＡ及び／又はＮａｆｉｏｎ（登録商標）／ＨＡの第２層が続く、治療剤層が任意に続く、（治療剤と任意に混和された）電極の少なくとも一部上にＰＰｙ：ＰＳＳ／ＨＡ及び／又はＮａｆｉｏｎ（登録商標）／ＨＡ層を設ける。

もう１つの実施形態は、ＨＡトップコートが続く、電極の少なくとも一部上にＰＰｙ：ＰＳＳ又はＮａｆｉｏｎ（登録商標）層を設け、トップコートは、治療剤と任意に混和されるか、又は重ねられる。

一実施形態は、電極の少なくとも一部上にＰＰｙ：ＰＳＳ又はＮａｆｉｏｎ（登録商標）及び治療剤と混和されたＨＡ層を設ける。

その上、プライマー、マトリックスポリマー、トップコート及び／又は作用剤は、組み合わされ、薄膜に成型され、かつ薬剤カラーとしてリード１００に取り付けられるか、又はポリマープラグに形成される。例えば、電極チップ（例えば研磨された白金、白金黒、白金／イリジウム、酸化イリジウム、窒化チタン又は他の適切な電極材料の表面を有する、細かいひだを有するドームからなる陰極）のような電極は、例えば１種以上の作用剤のポリマープラグや少なくとも１種のポリマー又はトップコートを含むように調製できる。一実施形態において、作用剤は、ステロイドとエベロリムスを含む。もう１つの実施形態において、治療剤はエベロリムスを含む。一実施形態において、作用剤とポリマーが混和される、もう１つの実施形態において、それらは重ねられる。プラグは、予め製造され、かつ電極に挿入できるか、又は注射器技術を使用して空間内に堆積される。

一実施形態において、デキサメタゾン（例えばＤＳＰ又はＤＡ）やエベロリムスのような抗増殖剤が、シリコンカラー及び／又はプラグを通して投与される。もう１つの実施形態において、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）は、プラグ及び／又はカラー内の抗炎症及び／又は抗増殖剤の薬剤投与ビヒクルとして使用される。一実施形態において、リードらせん、リード及び／又は電極の少なくとも一部は、ＨＡとＰＣの混合物、又はＨＡ層が続くＰＣ層によってコーティングされる。もう１つの実施形態は、ＨＡ／ＰＣ／エベロリムス／ＤＡ混合物を含むプラグを提供する。もう１つの実施形態は、ＨＡ及びＰＣ層によってコーティングされるＨＡ／ＰＣ／エベロリムス／ＤＡ混合物を含むカラーを提供する。

全ての公報、特許、特許出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。上記記載は、例証的であり、かつ限定的でないことが意図されることが、理解される。他の多くの実施形態が、上記記載を検討すれば当業者にとって明瞭である。従って、本発明の範囲は、添付の請求項を、かかる請求項が権利を与えられる同等物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。

少なくとも１つの実施形態によるリードと、パルス発生器とを表す。 少なくとも１つの実施形態によるコーティングを有するリードの一部を表す。 少なくとも１つの実施形態によるコーティングを有する電極の一部を表す。 一実施形態によるリード又は電極にコーティング又は作用剤を塗布する装置を表す。

Claims (14)

1. 近位端部から遠位端部に伸長するリード本体と、前記リード本体に沿って配置された心臓電極と、前記電極の少なくとも一部と結合されたコーティングとを含み、前記コーティングが、マトリックスポリマー層とそのマトリックスポリマー層上のトップコート層とからなり、前記マトリックスポリマー層は、スルホン化ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）ポリ（スチレンスルホネート）、ポリピロールポリスチレンスルホネートの少なくとも１種を含み、前記トップコート層は、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブ（ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ）又はその組み合わせを含む心臓リード。
2. 前記コーティングは、スルホン化ポリテトラフルオロエチレンを含む請求項１に記載の心臓リード。
3. 前記コーティングは、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）ポリ（スチレンスルホネート）を含む請求項１に記載の心臓リード。
4. 前記コーティングは、ポリピロールポリスチレンスルホネートを含む請求項１に記載の心臓リード。
5. 少なくとも１種の治療剤を更に含む請求項１に記載の心臓リード。
6. 前記治療剤が、前記コーティング内で混合される請求項５に記載の心臓リード。
7. 前記治療剤が、前記コーティングの頂部又は下にある請求項５に記載の心臓リード。
8. 前記治療剤が、抗炎症剤、抗増殖剤、抗不整脈剤、抗遊走剤、抗悪性腫瘍剤、抗生剤、抗再狭窄剤、抗凝固剤、抗凝血塊剤、抗血栓形成剤、免疫抑制剤、ステロイド又はその組み合わせを含む請求項５に記載の心臓リード。
9. 前記治療剤が、パクリタキセル、クロベタゾール、ラパマイシン、エベロリムス、タクロリムス、アクチノマイシン−Ｄ、デキサメタゾン、ビタミンＥ、ミコフェノール酸、サイクロスポリン、ベクロメタゾン又はその組み合わせを含む請求項５に記載の心臓リード。
10. コーティングによって心臓電極の一部を被覆する方法であって、前記コーティングが、マトリックスポリマー層とそのマトリックスポリマー層上のトップコート層とからなり、
    前記マトリックスポリマー層は、スルホン化ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（３，４−エチレンジオキシチオフェン）ポリ（スチレンスルホネート）、ポリピロールポリスチレンスルホネートの少なくとも１種を含み、前記トップコート層は、ホスホリルコリン（ＰＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ヒアルロン酸（ＨＡ）、ポリアクティブ（ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ）又はその組み合わせを含み、
    前記マトリックスポリマー層が前記心臓電極の一部に形成され、その後に前記トップコート層がマトリックスポリマー層上に形成されることを含む方法。
11. 前記マトリックスポリマー層を治療剤と接触させることを更に含む請求項１０に記載の方法。
12. 前記トップコート層を治療剤と接触させることを更に含む請求項１０に記載の方法。
13. 前記コーティングが、２５から１００ミクロンの厚さに塗布される請求項１０に記載の方法。
14. 前記コーティングが、スプレー、浸漬、滴下コーティング、スパッタリング、刷毛塗り又はその組み合わせによって形成される請求項１０に記載の方法。

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