JP4986273B2 - Wound dressing containing alginate - Google Patents
Wound dressing containing alginate Download PDFInfo
- Publication number
- JP4986273B2 JP4986273B2 JP2005268586A JP2005268586A JP4986273B2 JP 4986273 B2 JP4986273 B2 JP 4986273B2 JP 2005268586 A JP2005268586 A JP 2005268586A JP 2005268586 A JP2005268586 A JP 2005268586A JP 4986273 B2 JP4986273 B2 JP 4986273B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- wound dressing
- alginic acid
- salt
- wound
- endotoxin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Description
本発明は、低エンドトキシン処理されたアルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩を用いる、創傷治癒効果が高められた創傷被覆材に関する。 The present invention relates to a wound dressing with enhanced wound healing effect using a polysaccharide such as alginic acid treated with low endotoxin or a derivative thereof or a salt thereof.
褥瘡などの深い傷は、治癒までに時間がかかり、長期療養患者のクオリティーオブライフを低下させることが問題となっており、より短期で傷を修復させることが望まれている。また、術後の創傷部位の修復を促進することは、入院期間の短縮にもつながり、医療経済上のニーズが高いだけでなく、また、感染等の確率も低下することから、患者の術後ケアの面でも、ニーズが高い。
創傷部位を保護し、湿潤環境に保つことにより、治癒に導く閉鎖性の創傷被覆材が既に各種開発され、市販されている。主な被覆材には、ポリウレタンフィルム、ハイドロコロイド、キチン／キトサン、コラーゲン、アルギン酸塩を用いたものがあげられる。中でも、アルギン酸塩を用いた創傷被覆材（以下アルギン酸創傷被覆材と呼ぶことがある）は、その止血作用および高吸水率と柔軟性から褥瘡などの比較的深い傷にも有効であるとされている。
Deep wounds such as pressure ulcers take time to heal and are problematic in reducing the quality of life of long-term care patients, and it is desired to repair the wounds in a shorter period of time. In addition, promoting the repair of wound sites after surgery leads to shortened hospital stay, which not only has high medical economic needs, but also reduces the probability of infection, etc. Needs are also high in terms of care.
Various types of occlusive wound dressings have already been developed and are commercially available that protect the wound site and maintain it in a moist environment. Examples of the main coating material include polyurethane films, hydrocolloids, chitin / chitosan, collagen, and alginates. Above all, wound dressing using alginate (hereinafter sometimes referred to as alginate wound dressing) is said to be effective for relatively deep wounds such as pressure ulcers because of its hemostatic action and high water absorption and flexibility. Yes.
アルギン酸はカジメ、アラメ、コンブなどの褐藻類から抽出される多糖類であって、D−マンヌロン酸とL−グルロン酸とで構成される直鎖型高分子である。アルギン酸塩水溶液は、カルシウムなどの2価の金属イオンを加えるとゲル化する性質があり、この性質を利用したカルシウムイオン架橋ゲルは創傷被覆材として広く使用されている（非特許文献１：機能材料,20(2), 18-22 (2000) 谷原正夫）。
しかしながら、カルシウムイオン架橋ゲルは、カルシウムイオン濃度が高い場合、細胞毒性を示す。本発明者等はゲルの架橋をカルシウムに依存しない、共有結合架橋ゲルを作製した（特許文献１：特開平8-24325号公報）。共有結合架橋ゲルは、従来のカルシウム架橋ゲルと比較して、損傷後１５日目までにおける創閉鎖率が格段に向上し、また、治癒組織中の組織学的検討から、治癒組織に被覆材断片の残存が極めて少なく、かつ再生した組織中のコラーゲン線維の方向が一定であり、正常な組織に近いことが確認された（非特許文献１：機能材料,20(2), 18-22 (2000) 谷原正夫、非特許文献２：Improvement of Alginate dressing, 522-527）。
一方で、架橋に用いるカルシウムは止血効果にも寄与しており、患部からの出血量が多い場合には、出血を押さえつつ傷口を保護するというアルギン酸のカルシウムイオン架橋ゲルの特性が重視されており、一概に、カルシウムイオンを除くことがよいともいえない。カルシウムイオンの濃度を調節し、細胞毒性を低めた、共有結合架橋の創傷被覆材についても報告がなされている（特許文献２：特開2005-75815号公報）。
以上のように、アルギン酸創傷被覆材については、カルシウムによる細胞毒性を低減させることに着目した改良が進められているが、さらなる治癒促進効果が求められている。
Alginic acid is a polysaccharide extracted from brown algae such as Kajime, Alame, and Kombu, and is a linear polymer composed of D-mannuronic acid and L-guluronic acid. Alginate aqueous solution has the property of gelation when divalent metal ions such as calcium are added, and calcium ion cross-linked gel using this property is widely used as a wound dressing material (Non-patent document 1: functional material) 20 (2), 18-22 (2000) Masao Tanihara).
However, calcium ion cross-linked gels are cytotoxic when the calcium ion concentration is high. The present inventors prepared a covalently crosslinked gel that does not depend on calcium for crosslinking of the gel (Patent Document 1: JP-A-8-24325). The covalently crosslinked gel has a markedly improved wound closure rate up to 15 days after injury compared to conventional calcium crosslinked gels. Also, from the histological examination of the healing tissue, It was confirmed that the remaining collagen is very little and the direction of collagen fibers in the regenerated tissue is constant and close to normal tissue (Non-patent Document 1: Functional Materials, 20 (2), 18-22 (2000 ) Masao Tanihara, Non-Patent Document 2: Improvement of Alginate dressing, 522-527).
On the other hand, calcium used for crosslinking also contributes to the hemostatic effect, and when the amount of bleeding from the affected area is large, emphasis is placed on the properties of calcium ion crosslinked gel of alginic acid that protects the wound while suppressing bleeding Generally speaking, it is not good to remove calcium ions. There has also been a report on a covalently cross-linked wound dressing in which the concentration of calcium ions is adjusted to reduce cytotoxicity (Patent Document 2: JP 2005-75815 A).
As described above, the alginic acid wound dressing has been improved with a focus on reducing the cytotoxicity due to calcium, but further healing promoting effect is required.
エンドトキシンは、グラム陰性細菌の外膜に存在するリポ多糖であって、発熱、ショック、凝固繊溶系の反応促進、血小板・白血球減少など多彩な生物活性を示すことが知られている。アルギン酸等の天然由来の素材は、エンドトキシンが含まれていると考えられるため、医用材料として血管内や体内組織中に使用する場合には、発熱やショックなどエンドトキシンの全身への影響が懸念される。そのため、天然由来の素材からエンドトキシンを除去する方法についての検討がなされ、低エンドトキシンの精製法等についての文献も存在している（特許文献３：特表2002-530440号公報）。また、エンドトキシン含有量を低減した細胞接着性ポリペプチドを被覆材料に付着させた創傷被覆材についての文献は存在する（特許文献４：特開2004-49921号公報）。 Endotoxin is a lipopolysaccharide present in the outer membrane of Gram-negative bacteria, and is known to exhibit a variety of biological activities such as fever, shock, acceleration of the coagulation and fibrinolysis system, and platelet / leukocyte reduction. Naturally-occurring materials such as alginic acid are thought to contain endotoxin, so when used as a medical material in blood vessels or body tissues, there is concern about the effects of endotoxin on the whole body such as fever and shock. . For this reason, a method for removing endotoxin from a naturally-derived material has been studied, and there is also a document on a method for purifying low endotoxin (Patent Document 3: Japanese Translation of PCT International Publication No. 2002-530440). In addition, there is a document on a wound dressing in which a cell adhesive polypeptide having a reduced endotoxin content is attached to a coating material (Patent Document 4: Japanese Patent Application Laid-Open No. 2004-49921).
しかしながら、創傷被覆材の基材に含まれるエンドトキシンについては、それほど問題視されていないのが現状である。例えば、現在、市販されているアルギン酸創傷被覆材は、低エンドトキシン処理がなされていないアルギン酸塩（通常、エンドトキシン含量は数万〜十数万EU／ｇといわれる）を原料として作製されているが、それは、アルギン酸塩等、エンドトキシンを多量に含有する天然由来の素材が格段の低エンドトキシン処理もされずに創傷被覆材に古くから使用され、何ら問題が生じていなかったことによると推察される。
このように、これまで、低エンドトキシン処理された基材を用いた場合とそうでない場合の、創傷被覆材の機能の違いについての報告はなく、創傷治癒効果への影響も何等知られていなかった。
Thus, until now, there was no report about the difference in the function of the wound dressing between the case where the base material treated with low endotoxin was used and the case where it was not, and the influence on the wound healing effect was not known at all. .
上記のような状況下、創傷治癒速度および創傷治癒効果を格段に向上させた創傷被覆材が望まれていた。 Under the circumstances as described above, a wound dressing material that has greatly improved the wound healing speed and the wound healing effect has been desired.
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、驚くべきことに、創傷被覆材作製に用いるアルギン酸塩を低エンドトキシン処理することによって、創傷治癒が促進することを確認した。すなわち、本発明は、低エンドトキシン処理されたアルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩を用いた創傷被覆材であって、既存の被覆材と比較して創傷治癒効果を高めた創傷被覆材を提供する。 In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors have conducted intensive research. As a result, it was surprisingly confirmed that wound healing was promoted by treating the alginate used for the preparation of the wound dressing with a low endotoxin. That is, the present invention relates to a wound dressing using a polysaccharide such as alginic acid treated with low endotoxin or a derivative thereof or a salt thereof, which has improved wound healing effect compared with an existing dressing. provide.
すなわち、本発明は、
〔１〕低エンドトキシン処理されたアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩を用いることを特徴とする創傷被覆材；
〔２〕アルギン酸の塩を用いる、上記〔１〕に記載の創傷被覆材；
〔３〕アルギン酸ナトリウムを用いる、上記〔２〕に記載の創傷被覆材；
〔４〕アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩のＭ／Ｇ比が２以下である、上記〔１〕ないし〔３〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔５〕アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩が、レッソニア属、マクロシスティス属、ラミナリア属、アスコフィラム属又はダービリア属の褐藻由来である、上記〔１〕ないし〔４〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔６〕アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩が、レッソニア・ニグレッセンズ由来である上記〔５〕に記載の創傷被覆材；
〔７〕厚さが、０．１〜２０ｍｍである上記〔１〕ないし〔６〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔８〕密度が、０．００５〜０．０５ｇ／ｃｍ３である上記〔１〕ないし〔７〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔９〕アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩と、分子内に２〜４個のアミノ基を有する架橋性試薬とを共有結合して得られる架橋体からなる上記〔１〕ないし〔８〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔１０〕低エンドトキシン処理が、洗浄、フィルターろ過、限外ろ過、カラムを用いた精製、吸着、有機溶媒処理、界面活性剤処理、またはこれらの組合せによって行われる、上記〔１〕ないし〔９〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔１１〕アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩のエンドトキシン含有量が100エンドトキシン単位（EU）／g以下である上記〔１〕ないし〔１０〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔１２〕エンドトキシン含有量が500エンドトキシン単位（EU）／g以下である上記〔１〕ないし〔１１〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔１３〕カルシウム含有量が、乾燥重量換算で創傷被覆材総重量の1〜6重量％である、上記〔１〕ないし〔１２〕のいずれかに記載の創傷被覆材；
〔１４〕創傷治癒効果が高められた上記〔１〕ないし〔１３〕のいずれかに記載の創傷被覆材などに関する。
That is, the present invention
[1] A wound dressing characterized by using alginic acid treated with low endotoxin, a derivative thereof, or a salt thereof;
[2] The wound dressing according to [1] above, wherein a salt of alginic acid is used;
[3] The wound dressing according to [2], wherein sodium alginate is used;
[4] The wound dressing according to any one of [1] to [3] above, wherein the M / G ratio of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof is 2 or less;
[5] The wound covering according to any one of the above [1] to [4], wherein the alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof is derived from a brown alga of the genus Lessonia, Macrocystis, Laminaria, Ascofilum, or Davilia. Material;
[6] The wound dressing according to [5] above, wherein the alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof is derived from Lessonia nigrescens;
[7] The wound dressing according to any one of [1] to [6], wherein the thickness is 0.1 to 20 mm;
[8] The wound dressing according to any one of [1] to [7], wherein the density is 0.005 to 0.05 g / cm 3 ;
[9] Any one of [1] to [8] above, comprising a cross-linked product obtained by covalently bonding alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof and a cross-linking reagent having 2 to 4 amino groups in the molecule. Wound dressing according to
[10] The above [1] to [9], wherein the low endotoxin treatment is carried out by washing, filter filtration, ultrafiltration, column purification, adsorption, organic solvent treatment, surfactant treatment, or a combination thereof. Wound dressing according to any one of
[11] The wound dressing according to any one of [1] to [10] above, wherein the endotoxin content of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof is 100 endotoxin units (EU) / g or less;
[12] The wound dressing according to any one of [1] to [11], wherein the endotoxin content is 500 endotoxin units (EU) / g or less;
[13] The wound dressing according to any one of the above [1] to [12], wherein the calcium content is 1 to 6% by weight of the total weight of the wound dressing in terms of dry weight;
[14] The wound dressing or the like according to any one of [1] to [13], wherein the wound healing effect is enhanced.
本発明により、創傷治癒効果に優れた創傷被覆材が提供される。すなわち、創傷治癒過程においては、創の上皮化スピードを速める等により創傷治癒速度を向上させ、および／または、創傷部位を悪化させることなく、損傷前の正常な組織へ治癒する率を高める。また、創の上皮化スピードが速まれば、身体的、精神的負担を軽減するだけでなく、連鎖的な創傷部位症状の悪化を防止し、身体の他の臓器、組織への影響も軽減し、全身的に治癒効果の向上が予想される。治癒効果の向上は、治癒後、損傷部位の傷跡が残りにくく、外観的にも損傷前の皮膚の状態に回復しやすいというメリットも期待できる。本発明の材は、アルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩からなるので免疫原性が低く、生体親和性、安全性にも優れ、体表面の欠損部や損傷部、手術創等に適用し、優れた創傷治癒効果を発揮することができる。 According to the present invention, a wound dressing excellent in wound healing effect is provided. That is, in the wound healing process, the wound healing rate is improved by increasing the speed of epithelialization of the wound and / or the rate of healing to normal tissue before injury is increased without deteriorating the wound site. In addition, if the speed of epithelialization of the wound increases, not only the physical and mental burdens are reduced, but also the deterioration of the symptoms of chain wound sites is prevented and the effects on other organs and tissues of the body are also reduced. Improvement of the healing effect is expected systemically. The improvement of the healing effect can be expected to have a merit that after the healing, scars at the damaged site are less likely to remain and the appearance of the skin before the damage is easy to recover. The material of the present invention is composed of a polysaccharide such as alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof, so it has low immunogenicity, excellent biocompatibility and safety, and is applied to a defect or damaged part of a body surface, a surgical wound, etc. And can exhibit an excellent wound healing effect.
まず、本発明は、低エンドトキシン処理されたアルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩を用いることを特徴とする創傷被覆材に関する。以下、本発明で用いられる多糖類、アルギン酸、低エンドトキシン処理、創傷被覆材などについて説明する。 First, the present invention relates to a wound dressing characterized by using a low endotoxin-treated polysaccharide such as alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof. Hereinafter, the polysaccharide, alginic acid, low endotoxin treatment, wound dressing and the like used in the present invention will be described.
１．多糖類もしくはその誘導体またはその塩
本発明に用いる多糖類もしくはその誘導体またはその塩は、低エンドトキシン処理を経たものであれば、特に限定されない。多糖類とは、単糖類（単糖の置換誘導体も含む）がポリグリコシル化した高分子化合物（重合度１０以上）をいう。具体的には、アルギン酸、ヒアルロン酸、キチン、キトサン、寒天、ペクチン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、セルロース、アラビアゴム、ヘパリン、コンドロイチン硫酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩が挙げられ、これらは市販品から入手可能であるが、好ましくはアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩、またはヒアルロン酸もしくはその誘導体またはその塩であり、より好ましくはアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩であり、特に好ましくはアルギン酸の塩である。
1. Polysaccharide or derivative thereof or salt thereof The polysaccharide or derivative or salt thereof used in the present invention is not particularly limited as long as it has undergone a low endotoxin treatment. The polysaccharide refers to a polymer compound (degree of polymerization of 10 or more) in which monosaccharides (including substituted derivatives of monosaccharides) are polyglycosylated. Specific examples include alginic acid, hyaluronic acid, chitin, chitosan, agar, pectin, starch, amylose, amylopectin, cellulose, gum arabic, heparin, chondroitin sulfate, etc. Preferably, it is alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof, or hyaluronic acid or a derivative thereof or a salt thereof, more preferably an alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof, and particularly preferably a salt of alginic acid. is there.
本発明で用いられるアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩は天然由来でも合成物であってもよく、天然由来であるのが好ましい。本発明で好ましく用いられるアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩は、レッソニア、カジメ、アラメ、コンブなどの褐藻類から抽出される高分子多糖類であって、D−マンヌロン酸(M)とL−グルロン酸(G)という2種類のウロン酸が直鎖状に重合したポリマーである。より具体的には、D−マンヌロン酸のホモポリマー画分（MM画分）、L−グルロン酸のホモポリマー画分（GG画分）、及びD−マンヌロン酸とL−グルロン酸がランダムに配列した画分（MG画分）が任意に結合したブロック共重合体である。アルギン酸のゲル化能力や生成したゲルの性質はD−マンヌロン酸とＬ−グルロン酸の構成比（M／G比）によって影響を受け、一般的に、G比率が高い場合にはゲル強度が高くなることが知られている。 Alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof used in the present invention may be naturally derived or synthetic, and is preferably naturally derived. Alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof preferably used in the present invention is a high molecular weight polysaccharide extracted from brown algae such as lessonia, kajime, arame, and kombu, and includes D-mannuronic acid (M) and L-guluronic acid (G) is a polymer in which two types of uronic acids are linearly polymerized. More specifically, homopolymer fraction of D-mannuronic acid (MM fraction), homopolymer fraction of L-guluronic acid (GG fraction), and D-mannuronic acid and L-guluronic acid are randomly arranged This is a block copolymer in which the fractions obtained (MG fraction) are bound arbitrarily. The gelation ability of alginic acid and the properties of the generated gel are affected by the composition ratio (M / G ratio) of D-mannuronic acid and L-guluronic acid. Generally, when the G ratio is high, the gel strength is high. It is known to be.
アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩のM／G比は、主に海藻の種類によって異なり、また、生育場所や季節による影響を受け、M／G比が約０．４の高G型からM／G比が約５の高M型まで高範囲にわたる。M／G比によって、ゲルの性質も影響を受けるため、例えば、ゲル化能、ゲルの硬さ、もろさ、吸水性、柔軟性、体表面との接触のしやすさ、あるいは、共に用いる薬剤や添加剤との相性等により好ましいＭ／Ｇ比を有するアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩を適宜選択することができる。本発明に用いるアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩のM／G比は特に限定されないが、通常約０．４以上であり、好ましくは約３以下であり、より好ましくは約２以下であり、特に好ましくは約０．８〜２．０、とりわけ好ましくは約１．０〜１．６である。
アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の粘度は、特に限定されないが、創傷被覆材の性質に影響するため、被覆材を適用する創傷の種類に合わせて適宜選択できる。その１重量％水溶液の２０℃における粘度は、好ましくは３００ｃｐ（センチポアズ）〜１２００ｃｐ程度であり、さらに好ましくは４００ｃｐ〜１０００ｃｐ程度、とりわけ好ましくは５００ｃｐ〜９００ｃｐ程度である。
アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩は高分子多糖類であり、分子量を正確に定めることは困難であるが、一般的に１万〜1000万、好ましくは５万〜300万の範囲である。
The M / G ratio of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof mainly varies depending on the type of seaweed, and is affected by the growing place and the season. The range extends to high M type with a ratio of about 5. Since the properties of the gel are also affected by the M / G ratio, for example, gelation ability, gel hardness, brittleness, water absorption, flexibility, ease of contact with the body surface, Alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof having a preferable M / G ratio can be appropriately selected depending on compatibility with the additive and the like. The M / G ratio of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof used in the present invention is not particularly limited, but is usually about 0.4 or more, preferably about 3 or less, more preferably about 2 or less, particularly preferably Is about 0.8 to 2.0, particularly preferably about 1.0 to 1.6.
The viscosity of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof is not particularly limited, but affects the properties of the wound dressing, and can be appropriately selected according to the type of wound to which the dressing is applied. The viscosity at 20 ° C. of the 1% by weight aqueous solution is preferably about 300 cp (centipoise) to 1200 cp, more preferably about 400 cp to 1000 cp, and particularly preferably about 500 cp to 900 cp.
Alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof is a high molecular polysaccharide, and it is difficult to accurately determine the molecular weight, but it is generally in the range of 10,000 to 10,000,000, preferably 50,000 to 3,000,000.
アルギン酸を含有する褐藻類は世界中の沿岸域に繁茂しているが、実際にアルギン酸原料として使用できる海藻は限られており、南米のレッソニア、北米のマクロシスティス、欧州のラミナリアやアスコフィラム、豪のダービリアなどが代表的なものである。本発明のアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の原料となる褐藻類は特に限定されず、例えば、レッソニア(Lessonia)属、マクロシスティス(Macrocystis)属、ラミナリア(Laminaria)属（コンブ属）、アスコフィラム(Ascophyllum)属、ダービリア(Durvillea)属、アラメ(Eisenia)属、カジメ(Ecklonia)属などがあげられる。前述のように、M/G比が主に海藻の種類によって決まることなどから、原料として用いられる褐藻類の種類はアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の性質に影響を及ぼす。本発明で用いられるアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩としては、好ましくは、レッソニア属、マクロシスティス属、ラミナリア属、アスコフィラム属、ダービリア属の褐藻由来であり、より好ましくはレッソニア属の褐藻由来であり、特に好ましくはレッソニア・ニグレッセンズ（Lessonia nigrescens）由来である。
本発明で用いられるアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩は、これらの褐藻類を用いて、酸法、カルシウム法など公知の方法により製造することができる。具体的には、例えば、これらの褐藻類から、炭酸ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液を用いて抽出した後、酸（例えば、塩酸、硫酸など）を添加することによってアルギン酸を得ることができ、アルギン酸のイオン交換によりアルギン酸の塩を得ることができ、アルギン酸のエステル化によりアルギン酸エステルを得ることができる。
Although brown alga containing alginic acid is prosperous in coastal areas around the world, seaweed that can actually be used as a raw material for alginic acid is limited, such as Lessonia in South America, Macrocystis in North America, Laminaria and Ascofilum in Europe, Australia Typical examples are Daviglia. The brown algae used as the raw material for the alginic acid or derivative thereof or salt thereof of the present invention is not particularly limited. For example, the genus Lessonia, the genus Macrocystis, the genus Laminaria (genus Kombu), the ascofilum ( Examples include the genus Ascophyllum, the genus Durvillea, the genus Eisenia, and the genus Ecklonia. As described above, since the M / G ratio is mainly determined by the type of seaweed, the type of brown algae used as a raw material affects the properties of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof. The alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof used in the present invention is preferably derived from a brown algae of the genus Lessonia, Macrocystis, Laminaria, Ascofilum, Davilia, more preferably from a brown algae of the genus Lessonia. Particularly preferred is from Lessonia nigrescens.
Alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof used in the present invention can be produced by a known method such as an acid method or a calcium method using these brown algae. Specifically, for example, alginic acid can be obtained from these brown algae by extraction with an aqueous alkali solution such as an aqueous sodium carbonate solution and then adding an acid (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.). A salt of alginic acid can be obtained by ion exchange, and an alginic acid ester can be obtained by esterification of alginic acid.
本発明において用いられるアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩としては特に限定されないが、架橋体として用いる場合には、架橋反応を阻害する官能基を有していないことが必要である。アルギン酸誘導体としては、例えば、アルギン酸プロピレングリコールなどのアルギン酸エステル；アルギン酸エーテルなどがあげられる。アルギン酸の塩としては、例えば、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸アンモニウムなどがあげられる。本発明で用いられるアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩としては、好ましくはアルギン酸の塩であり、より好ましくはアルギン酸ナトリウムである。アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩は、市販品により入手可能であるか、アルギン酸から公知の方法またはそれに準じる方法によって製造することができる。アルギン酸ナトリウムは市販品により入手可能である。
アルギン酸は、６位のカルボン酸の水素原子がナトリウムやカリウムなどの１価金属とイオン交換することで水溶性の塩をつくり、また、アルギン酸塩水溶液にCaなどの多価金属イオンを加えると、不溶性の塩をつくり、ゲルとなる。
Although it does not specifically limit as alginic acid or its derivative (s) used in this invention, or its salt, When using as a crosslinked body, it is necessary to have no functional group which inhibits a crosslinking reaction. Examples of alginic acid derivatives include alginic acid esters such as propylene glycol alginate; alginate ethers and the like. Examples of the salt of alginic acid include sodium alginate, potassium alginate, calcium alginate, magnesium alginate, ammonium alginate and the like. The alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof used in the present invention is preferably a salt of alginic acid, more preferably sodium alginate. Alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof can be obtained as a commercial product, or can be produced from alginic acid by a known method or a method analogous thereto. Sodium alginate is commercially available.
Alginic acid forms a water-soluble salt by ion exchange of the hydrogen atom of the 6-position carboxylic acid with a monovalent metal such as sodium or potassium, and when a polyvalent metal ion such as Ca is added to an alginate aqueous solution, An insoluble salt is made and becomes a gel.
２．低エンドトキシン処理
本発明で用いられるアルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩は、低エンドトキシン処理に供される。低エンドトキシン処理は、公知の方法またはそれに準じる方法によって行うことができる。例えば、ヒアルロン酸ナトリウムを精製する、菅らの方法（例えば、特開平9-324001号公報など参照）、β１,３-グルカンを精製する、吉田らの方法（例えば、特開平8-269102号公報など参照）、アルギネート、ゲランガム等の生体高分子塩を精製する、ウィリアムらの方法（例えば、特表2002-530440号公報など参照）、ポリサッカライドを精製する、ジェームスらの方法（例えば、国際公開第93/13136号パンフレットなど参照）、ルイスらの方法（例えば、米国特許第5589591号明細書など参照）、アルギネートを精製する、ハーマンフランクらの方法（例えば、Appl Microbiol Biotechnol (1994)40:638-643など参照）等またはこれらに準じる方法によって実施することができる。本発明の低エンドトキシン処理は、それらに限らず、洗浄、フィルター（エンドトキシン除去フィルターや帯電したフィルターなど）によるろ過、限外ろ過、カラム（エンドトキシン吸着アフィニティーカラム、ゲルろ過カラム、イオン交換樹脂によるカラムなど）を用いた精製、疎水性物質、樹脂または活性炭などへの吸着、有機溶媒処理（有機溶媒による抽出、有機溶剤添加による析出・沈降など）、界面活性剤処理（例えば、特開2005-036036号公報など参照）など公知の方法によって、あるいはこれらを適宜組合せて実施することができる。これらの処理の工程に、遠心分離など公知の方法を適宜組み合わせてもよい。多糖類の種類に合わせて適宜選択するのが望ましい。
エンドトキシンレベルは、公知の方法で確認することができ、例えば、リムルス試薬(LAL)による方法、エントスペシー（登録商標）ES-24Sセット（生化学工業株式会社）を用いる方法などによって測定することができる。エンドトキシンの処理方法は特に限定されないが、その結果として、アルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩のエンドトキシン含有量が、リムルス試薬（LAL）によるエンドトキシン測定を行った場合に、100エンドトキシン単位（EU）／g以下であること好ましく、さらに好ましくは、50EU／g以下、とりわけ好ましくは30EU／g以下である。
2. Low Endotoxin Treatment A polysaccharide such as alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof used in the present invention is subjected to a low endotoxin treatment. The low endotoxin treatment can be performed by a known method or a method analogous thereto. For example, the method of Toda et al. (For example, see JP-A-9-324001) for purifying sodium hyaluronate, the method of Yoshida et al. (For example, JP-A-8-269102) for purifying β1,3-glucan Etc.), a method of William et al. (For example, see JP-T-2002-530440), a method of purifying polysaccharides, a method of purifying polysaccharides such as alginate, gellan gum, etc. (for example, international publication) 93/13136, etc.), Lewis et al. (Eg, see US Pat. No. 5,558,9591), Herman Frank et al. (Eg, Appl Microbiol Biotechnol (1994) 40: 638) for purifying alginate. -643 etc.) etc. or a method according to these. The low endotoxin treatment of the present invention is not limited thereto, but is washed, filtered with a filter (such as an endotoxin removal filter or a charged filter), ultrafiltration, a column (an endotoxin adsorption affinity column, a gel filtration column, a column with an ion exchange resin, etc.) ), Adsorption to hydrophobic substances, resins or activated carbon, organic solvent treatment (extraction with organic solvent, precipitation / precipitation by addition of organic solvent, etc.), surfactant treatment (for example, JP 2005-036036 A) It can be carried out by a known method such as a gazette) or a combination thereof. These processing steps may be appropriately combined with known methods such as centrifugation. It is desirable to select appropriately according to the type of polysaccharide.
The endotoxin level can be confirmed by a known method, and can be measured, for example, by a method using a Limulus reagent (LAL), a method using Enspercy (registered trademark) ES-24S set (Seikagaku Corporation), or the like. . The endotoxin treatment method is not particularly limited. As a result, when the endotoxin content of a polysaccharide such as alginic acid or a derivative thereof, or a salt thereof is measured by endotoxin using Limulus reagent (LAL), 100 endotoxin units (EU ) / G or less, more preferably 50 EU / g or less, and particularly preferably 30 EU / g or less.
３．創傷被覆材
本発明の創傷被覆材は、創傷修復材、組織修復材、創傷保護材、ドレッシング材などとも呼ばれ、創傷部を保護し、創傷の治癒を促進するために用いられる。
創傷被覆材は、一定時間、体表面の創傷部を被覆し、損傷した組織の治癒を促進するものであれば、その形態は特に限定されない。本発明の創傷被覆材は、通常の方法により、平板状、織布状、不織布状、微粒子状、スポンジ状、シート状、綿状、ゲル状、糸状などの形態に成形してもよい。創傷部を効果的に被覆する観点からは、スポンジ状、不織布状、ゲル状であるのが好ましい。また、皮下組織に達する損傷を含む創傷、組織の欠損を伴う創傷などの深い創傷において、組織の欠損部に充填するなどの方法により創傷部を効果的に被覆する観点からは、スポンジ状、不織布状、綿状、ゲル状であるのが好ましい。本発明の創傷被覆材の厚さは、特に限定されないが、柔軟性、耐久性、滲出液の吸収性、前記のような深い創傷において創傷部を効果的に被覆するなどの観点から、好ましくは０．１〜２０ｍｍ程度、より好ましくは０．５〜１５ｍｍ程度、特に好ましくは１〜１０ｍｍ程度、とりわけ好ましくは２〜６ｍｍ程度である。本発明の創傷被覆材の密度（創傷被覆材１ｃｍ３あたりの重量）は、特に限定されないが、滲出液の保持力などの観点から、好ましくは０．００１〜０．１ｇ／ｃｍ３程度、より好ましくは０．００５〜０．０５ｇ／ｃｍ３程度、とりわけ好ましくは０．００５〜０．０２ｇ／ｃｍ３程度である。本発明の創傷被覆材の吸水率（創傷被覆材の重量に対する、水に浸漬して吸水する水重量の割合）は、特に限定されないが、室温の水に約１５分間浸漬した場合の吸水率が、好ましくは、１００％以上、さらに好ましくは５００％以上、とりわけ好ましくは１０００〜５０００％程度であるのが好ましい。吸水率が高いと、滲出液の多い創傷などに使用する場合に有利である。
さらに、本発明の創傷被覆材は、他の基剤に塗布、コーティング、付着または埋没して使用することもできる。他の基剤としては、ガーゼ、織布、不織布、綿状体、発泡体（スポンジ）、フィルム、メッシュ、シート、粘着材（テープ状やシート状等）などがあげられる。また本発明の創傷被覆材は、必要に応じて、成形後にポリウレタン樹脂やシリコン樹脂製のフィルムと貼り合わせてもよい。
3. Wound Dressing Material The wound dressing material of the present invention is also called a wound repair material, a tissue repair material, a wound protection material, a dressing material or the like, and is used to protect a wound part and promote wound healing.
The form of the wound dressing is not particularly limited as long as it covers the wound on the body surface for a certain time and promotes healing of damaged tissue. The wound dressing of the present invention may be formed into a flat shape, woven fabric shape, non-woven fabric shape, fine particle shape, sponge shape, sheet shape, cotton shape, gel shape, thread shape and the like by a usual method. From the viewpoint of effectively covering the wound part, it is preferably in the form of sponge, nonwoven fabric or gel. In addition, in a deep wound such as a wound including damage reaching the subcutaneous tissue, a wound with a tissue defect, etc., from the viewpoint of effectively covering the wound part by a method such as filling the defect part of the tissue, a sponge-like, non-woven fabric The shape is preferably in the form of a gel, cotton or gel. Although the thickness of the wound dressing of the present invention is not particularly limited, it is preferably from the viewpoints of flexibility, durability, exudate absorbability, and effective coverage of wounds in deep wounds as described above. The thickness is about 0.1 to 20 mm, more preferably about 0.5 to 15 mm, particularly preferably about 1 to 10 mm, and particularly preferably about 2 to 6 mm. The density of the wound dressing of the present invention (weight per 1 cm 3 of the wound dressing) is not particularly limited, but is preferably about 0.001 to 0.1 g / cm 3 from the viewpoint of exudate retention and the like. Preferably it is about 0.005-0.05 g / cm < 3 >, Most preferably, it is about 0.005-0.02 g / cm < 3 >. The water absorption rate of the wound dressing of the present invention (the ratio of the weight of water absorbed in water by absorbing water relative to the weight of the wound dressing material) is not particularly limited, but the water absorption rate when immersed in water at room temperature for about 15 minutes is Preferably, it is 100% or more, more preferably 500% or more, and particularly preferably about 1000 to 5000%. A high water absorption rate is advantageous when used for wounds with a large amount of exudate.
Furthermore, the wound dressing of the present invention can be used by applying, coating, adhering or burying to other bases. Examples of other bases include gauze, woven fabric, non-woven fabric, cotton-like body, foam (sponge), film, mesh, sheet, adhesive material (tape-like or sheet-like) and the like. The wound dressing of the present invention may be bonded to a polyurethane resin or silicon resin film after molding, if necessary.
本発明の創傷被覆材は、公知の方法またはそれに準じる方法により作製することができる。すなわち、アルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩は、公知の方法またはそれに準じる方法によって、目的の形態とすることができ、創傷被覆材とすることができる。例えば、多糖類もしくはその誘導体またはその塩は、それに適した架橋剤と反応させて、あるいは、架橋剤を用いることなく、光や温度など多糖類の種類に適する方法によって、共有結合架橋、疎水結合架橋、水素結合架橋、イオン結合架橋などを有する架橋体（ゲル状など）等とすることができる。あるいは、シート状の支持層に多糖類もしくはその誘導体またはその塩の集合体を積層させる形態（例えば、特開平07-136240号公報など参照）としてもよい。
架橋体作製方法としては、具体的には、例えば、ヒアルロン酸を水溶性エポキシ化合物で架橋した架橋ヒアルロン酸スポンジ（例えば、特開平11-319066号公報など参照）、また、ゼラチンとコラーゲンとを紫外線照射により架橋体としたもの（例えば、特開平11-047258号公報など参照）、あるいは、ヒアルロン酸とカルボキシメチルセルロースを含有する酸性水溶液を凍結し、次いで解凍して製造される架橋ゲル（例えば、特開2003-019194号公報など参照）等、様々な方法が開示されている。
アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の架橋体（ゲル）を得る方法としては、アルギン酸ナトリウムなどの水溶性アルギン酸塩の水溶液にカルシウムなどの２価の金属イオンを加えて架橋体とする方法、アルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩を２価ないし４価のアミン化合物などの多官能性試薬で架橋して架橋体とする方法（例えば、特開平８−２４３２５号公報など参照）などがあげられる。
アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の架橋体（ゲル）をスポンジ状にする方法としては、例えば凍結乾燥による方法があげられる。凍結乾燥方法としては、一般的には、アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の架橋体（含水ゲル）を−２０℃〜−１００℃、好ましくは−３０℃〜−８０℃で凍結した後、真空乾燥する方法などがあげられる。
アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩を不織布状にする場合には、公知の方法またはそれに準じる方法によって行うことができる（例えば、特開平２−２６５５９号公報、特開平５−２０９３１８号公報、特開平９−２７９４６２号公報など参照）。
The wound dressing of the present invention can be produced by a known method or a method analogous thereto. That is, a polysaccharide such as alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof can be made into a target form by a known method or a method analogous thereto, and can be used as a wound dressing. For example, a polysaccharide or a derivative thereof or a salt thereof is reacted with a crosslinking agent suitable for the polysaccharide, or by a method suitable for the type of polysaccharide such as light or temperature, without using a crosslinking agent, by covalent bonding or hydrophobic bonding. It can be set as the crosslinked body (gel form etc.) etc. which have bridge | crosslinking, hydrogen bond bridge | crosslinking, ionic bond bridge | crosslinking, etc. Alternatively, a form in which an aggregate of polysaccharides, derivatives thereof, or salts thereof is laminated on a sheet-like support layer (see, for example, JP-A No. 07-136240) may be used.
As a method for preparing a crosslinked product, specifically, for example, a crosslinked hyaluronic acid sponge obtained by crosslinking hyaluronic acid with a water-soluble epoxy compound (see, for example, JP-A-11-319066), gelatin or collagen is irradiated with ultraviolet rays. A cross-linked gel produced by freezing an acidic aqueous solution containing hyaluronic acid and carboxymethyl cellulose and then thawing it (for example, special gel) Various methods are disclosed, such as Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-019194.
As a method of obtaining a cross-linked product (gel) of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof, a method in which a divalent metal ion such as calcium is added to an aqueous solution of a water-soluble alginate such as sodium alginate to form a cross-linked product, sodium alginate, etc. And a method of crosslinking the alginate with a polyfunctional reagent such as a divalent to tetravalent amine compound to obtain a crosslinked product (see, for example, JP-A-8-24325).
Examples of a method for forming a crosslinked product (gel) of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof in a sponge form include a method by freeze-drying. As a freeze-drying method, generally, a crosslinked product (hydrous gel) of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof is frozen at −20 ° C. to −100 ° C., preferably −30 ° C. to −80 ° C., and then vacuum dried. And how to do it.
When alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof is formed into a non-woven fabric, it can be carried out by a known method or a method analogous thereto (for example, JP-A-2-26559, JP-A-5-209318 and JP-A-9). -Ref. No. -279462.
なお、低エンドトキシン処理したアルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩を用いた創傷被覆材の効果を最大限発揮するため、操作は全てエンドトキシンレベル、および、細菌レベルの低い環境下で行うことが望ましい。例えば、操作はクリーンベンチで、滅菌器具を使用して行うことが好ましく、使用する器具を市販のエンドトキシン除去剤で処理してもよい。
好ましいエンドトキシンレベルを示すまで精製したアルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩を用いて、上記のように創傷被覆材を作製した場合には、創傷被覆材のエンドトキシン含有量は、通常、５００EU／ｇ以下であり、さらに好ましくは３００EU／ｇ以下、とりわけ好ましくは１５０EU／ｇ以下である。
In order to maximize the effect of wound dressing using polysaccharides such as alginic acid treated with low endotoxin or its derivatives or salts thereof, all operations should be performed in an environment with low levels of endotoxin and bacteria. desirable. For example, the operation is preferably performed on a clean bench using a sterilizing instrument, and the instrument used may be treated with a commercially available endotoxin remover.
When a wound dressing is made as described above using a polysaccharide such as alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof purified to a preferred endotoxin level, the endotoxin content of the wound dressing is usually 500 EU / g or less, more preferably 300 EU / g or less, particularly preferably 150 EU / g or less.
創傷被覆材は、γ線やエチレンオキシドガス等により滅菌を施すことが好ましいが、γ線滅菌が最も好ましい。含水ゲルの状態で用いる場合には、滅菌が一般に困難であるので、架橋反応の段階から無菌的に行うことが望ましい。 The wound dressing is preferably sterilized with gamma rays, ethylene oxide gas, or the like, but gamma ray sterilization is most preferred. When used in the state of a hydrous gel, since sterilization is generally difficult, it is desirable to perform aseptically from the stage of the crosslinking reaction.
創傷被覆材のカルシウム含有量が高い場合には止血効果が高まるが、高すぎると細胞毒性があることが報告されている。したがって、創傷被覆材の好ましいカルシウム含有量は、乾燥重量換算で、創傷被覆材総重量の約１〜６重量％の範囲であり、さらに好ましくは、１〜５重量％、とりわけ好ましくは１〜４重量％である。 It has been reported that when the calcium content of the wound dressing is high, the hemostatic effect is enhanced, but if it is too high, it is cytotoxic. Accordingly, the preferred calcium content of the wound dressing is in the range of about 1-6% by weight of the total weight of the wound dressing in terms of dry weight, more preferably 1-5% by weight, particularly preferably 1-4. % By weight.
創傷被覆材は、用途により、複数の天然由来の素材を組み合わせて作製してもよく、共有結合架橋、イオン結合架橋、疎水結合架橋など複数のゲル化方法を併用してもよい。柔軟性のコントロールや粘着性の付与などの目的で、Ｎａ+ 、Ｃａ++、Ｍｇ++等の無機イオン類、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、ＰＥＧ等の多価アルコール類、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸等の高分子化合物等、薬理学的に許容される添加剤、安定化剤等を添加することもできる。また、消毒剤、抗生剤、抗菌剤、血行改善薬、TGFβ、PDGF、FGF 等の増殖因子、酵素阻害剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤等の抗炎症剤、フィブリン、コラーゲンなどの構造蛋白質、などの薬剤や生理活性物質等を添加することもできる。 The wound dressing may be produced by combining a plurality of naturally-derived materials depending on the application, or may be used in combination with a plurality of gelation methods such as covalent bond crosslinking, ionic bond crosslinking, and hydrophobic bond crosslinking. For the purpose of controlling flexibility and imparting tackiness, inorganic ions such as Na +, Ca ++, Mg ++, polyhydric alcohols such as ethylene glycol, propylene glycol, glycerin, PEG, polyvinyl alcohol, poly Pharmacologically acceptable additives, stabilizers, etc., such as polymer compounds such as acrylic acid, can also be added. In addition, disinfectants, antibiotics, antibacterial agents, blood circulation improvers, growth factors such as TGFβ, PDGF, and FGF, enzyme inhibitors, anti-inflammatory agents such as steroids and nonsteroidal anti-inflammatory agents, structural proteins such as fibrin and collagen , Etc., bioactive substances and the like can also be added.
本発明の創傷被覆材は、体表面の欠損部や損傷部、手術創などに直接適用することによって使用される。例えば、擦過創、切創、挫創等の一般創傷、採皮創、削皮創等の人為的な皮膚欠損創、切開創等の手術創、熱傷、潰瘍、褥瘡等に適用され、創傷部の治癒を促進する。創傷被覆材が乾燥状態である場合には、使用の際には、あらかじめ５％ブドウ糖液や生理食塩水等の生理学的に許容し得る溶液で適宜膨潤させて患部に適用してもよく、滲出液の多い場合には、乾燥状態で適用してもよい。
本発明の創傷被覆材を創傷面に適用する場合には、ガーゼ、非固着ガーゼ、ポリウレタンフィルムなどの二次被覆材や、粘着材などで固定してもよい。フィルム（例えば、ポリウレタンフィルムなど）、ハイドロコロイドなど、創傷面の湿潤環境を維持する作用を有する被覆材と併用してもよい。
The wound dressing of the present invention is used by directly applying it to a defect or damaged part of a body surface, a surgical wound or the like. For example, it is applied to general wounds such as scratched wounds, cut wounds, and wounds, artificial skin defect wounds such as skin wounds, skin wounds, surgical wounds such as incision wounds, burns, ulcers, pressure sores, etc. Promotes healing. When the wound dressing is in a dry state, it may be swollen in advance with a physiologically acceptable solution such as 5% glucose solution or physiological saline before use, and applied to the affected area. When there is much liquid, you may apply in a dry state.
When the wound dressing of the present invention is applied to a wound surface, it may be fixed with a secondary dressing such as gauze, non-fixed gauze, polyurethane film, or an adhesive. You may use together with the coating | covering material which has the effect | action which maintains the moist environment of a wound surface, such as a film (for example, polyurethane film etc.) and a hydrocolloid.
本発明の創傷被覆材は、体表面に現れた部位を覆うようにして使用する。本発明の創傷被覆材が適用される創傷には、皮膚（表皮、真皮を含む）、皮下組織（結合組織、皮下脂肪組織を含む）、筋肉、軟骨、血管、神経などの損傷部分が含まれる。本発明の創傷被覆材は、上皮の損傷を含む創傷において優れた創傷治癒促進作用（具体的には上皮化促進作用など）を示すので、上皮の損傷を含む創傷に好ましく用いることができる。また、皮膚（表皮、真皮を含む）の損傷を含む創傷において、優れた創傷治癒促進作用（具体的には上皮化促進作用など）を示すので、皮膚の損傷を含む創傷に好ましく用いることができる。さらに、皮下組織（結合組織、皮下脂肪組織）に達する損傷部などの深い創傷においても、優れた創傷治癒促進作用（具体的には、上皮化促進作用など）を示すので、皮下組織に達する損傷を含む創傷などの深い創傷に好ましく用いることができる。 The wound dressing of the present invention is used so as to cover a site appearing on the body surface. The wound to which the wound dressing of the present invention is applied includes damaged parts such as skin (including epidermis and dermis), subcutaneous tissue (including connective tissue and subcutaneous fat tissue), muscle, cartilage, blood vessel, and nerve. . Since the wound dressing of the present invention exhibits an excellent wound healing promoting action (specifically, epithelialization promoting action, etc.) in wounds containing epithelial damage, it can be preferably used for wounds containing epithelial damage. In addition, it exhibits excellent wound healing promoting action (specifically, epithelialization promoting action, etc.) in wounds containing skin damage (including epidermis and dermis), and therefore can be preferably used for wounds containing skin damage. . In addition, deep wounds such as damaged parts reaching the subcutaneous tissue (connective tissue, subcutaneous adipose tissue) also show excellent wound healing promoting action (specifically, epithelialization promoting action, etc.), so damage reaching the subcutaneous tissue It can be preferably used for deep wounds such as wounds containing
以下に、本発明の創傷被覆材の好ましい例である、アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の共有結合架橋体（ゲル)を用いた創傷被覆材について詳述する。
アルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の共有結合架橋体（ゲル)は、公知の方法またはそれに準じる方法（例えば、特開平８−２４３２５号公報など参照）によって得ることができる。
具体的には、例えば、アルギン酸ナトリウム塩と後述の分子内に２〜４個のアミノ基を有する架橋性試薬とを、通常、水溶性カルボジイミドのような脱水縮合剤の存在下、共有結合を形成させることにより、共有結合架橋ゲルが得られる。この共有結合架橋ゲルは、強度が高く、安定性、耐熱水性に優れているため滅菌処理が容易であり、また、柔軟性も高く、細胞毒性が少なく、創傷治癒効果にも優れており、本発明の目的を達成するために最も望ましい。
Below, the wound dressing which uses the covalent bond crosslinked body (gel) of alginic acid or its derivative (s), or its salt which is a preferable example of the wound dressing of this invention is explained in full detail.
A covalently crosslinked product (gel) of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof can be obtained by a known method or a method analogous thereto (for example, see JP-A-8-24325).
Specifically, for example, a sodium alginate salt and a crosslinkable reagent having 2 to 4 amino groups in the molecule described below are usually formed in the presence of a dehydration condensing agent such as a water-soluble carbodiimide. By doing so, a covalently crosslinked gel is obtained. This covalently crosslinked gel has high strength, stability and hot water resistance, so it can be easily sterilized, has high flexibility, low cytotoxicity, and excellent wound healing effect. Most desirable to achieve the object of the invention.
「分子内に２〜４個のアミノ基を有する架橋性試薬」としては、窒素原子上にリジル（lysyl）基(-COCH(NH2)-(CH2)4-NH2)を有することもあるジアミノアルカン、すなわちジアミノアルカンおよびそのアミノ基がリジル基で置換されてリジルアミノ基を形成している誘導体が包含される。
従って、当該架橋性試薬には、一般式(I)：
Ｒ１ＨＮ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＲ２
(式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子またはリジル基であり、ｎは２〜１８、好ましくは２〜１２の整数を表わす。）で表わされる化合物が含まれ、具体的にはジアミノエタン、ジアミノプロパン、ジアミノブタン、ジアミノペンタン、ジアミノヘキサン、ジアミノヘプタン、ジアミノオクタン、ジアミノノナン、ジアミノデカン、ジアミノドデカン、ジアミノオクタデカン、N-（リジル）-ジアミノエタン、N,N’-（ジリジル）-ジアミノエタン、N-（リジル）-ジアミノヘキサン, N,N’-（ジリジル）-ジアミノヘキサンなどが例示される。メチレン鎖の数が少ないと分子間の架橋反応が有効に行われず、一方、多すぎると架橋性試薬自身または架橋性試薬間で疎水性相互作用による凝集が生じ、架橋反応が阻害されるため、nは２から１８であることが好ましく、２から１２であることがさらに好ましい。とりわけ好ましくは、ジアミノエタン（エチレンジアミン）である。これらの化合物は、遊離形でもよいが、通常は塩（たとえばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド塩）であるのが好ましい。架橋性試薬のうち、ジアミノアルカン類は、市販品として容易に入手できる。モノまたはジリジルジアミノアルカン類は、公知の有機合成法により合成できる。
The “crosslinking reagent having 2 to 4 amino groups in the molecule” may have a lysyl group (—COCH (NH 2 ) — (CH 2 ) 4 —NH 2 ) on the nitrogen atom. Certain diaminoalkanes, ie, diaminoalkanes and derivatives in which the amino group is substituted with a lysyl group to form a lysylamino group are included.
Therefore, the crosslinking reagent includes the general formula (I):
R 1 HN— (CH 2 ) n —NHR 2
Wherein R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a lysyl group, and n represents an integer of 2 to 18, preferably 2 to 12, and specifically diaminoethane. , Diaminopropane, diaminobutane, diaminopentane, diaminohexane, diaminoheptane, diaminooctane, diaminononane, diaminodecane, diaminododecane, diaminooctadecane, N- (lysyl) -diaminoethane, N, N '-(dilysyl) -diaminoethane And N- (lysyl) -diaminohexane, N, N ′-(dilysyl) -diaminohexane, and the like. When the number of methylene chains is small, the cross-linking reaction between molecules is not effectively performed, while when the number is too large, aggregation occurs due to hydrophobic interaction between the cross-linking reagent itself or the cross-linking reagent, and the cross-linking reaction is inhibited. n is preferably 2 to 18, and more preferably 2 to 12. Particularly preferred is diaminoethane (ethylenediamine). These compounds may be in a free form, but are usually preferably salts (for example, N-hydroxysuccinimide salts). Among the crosslinking reagents, diaminoalkanes can be easily obtained as commercial products. Mono or dilysyl diaminoalkanes can be synthesized by known organic synthesis methods.
上記の共有結合架橋ゲルの架橋率は、その架橋反応の条件により制御することができる。架橋率を低くすると、柔軟な架橋体が得られ、架橋率を高くすると、強固な架橋体が得られるが、目的や用途に応じて適宜調節できる。架橋反応は、時間と共に進行するので、高い架橋率が必要な場合には、反応時間を長くする。好ましい反応時間は、６〜７２時間の範囲であり、さらに好ましくは１５〜４８時間である。反応温度は、一般に４〜３７℃の範囲内で実施することができるが、反応効率の点から２０〜３０℃の範囲が好ましい。 The crosslinking rate of the above covalently crosslinked gel can be controlled by the conditions of the crosslinking reaction. When the crosslinking rate is lowered, a flexible crosslinked body is obtained. When the crosslinking rate is increased, a strong crosslinked body is obtained, but can be appropriately adjusted according to the purpose and application. Since the crosslinking reaction proceeds with time, the reaction time is lengthened when a high crosslinking rate is required. The preferred reaction time is in the range of 6 to 72 hours, more preferably 15 to 48 hours. The reaction temperature can be generally carried out within a range of 4 to 37 ° C, but a range of 20 to 30 ° C is preferable from the viewpoint of reaction efficiency.
上記の架橋反応の際、アルギン酸塩水溶液の濃度が低すぎると、十分な強度を有する架橋体が得られず、濃度が高すぎると溶解に時間がかかり、かつ得られる架橋体が硬いものとなるので、好ましくない。従って、アルギン酸塩水溶液の濃度は、０．１〜５重量％の範囲にあることが好ましく、さらに好ましくは０．５〜３重量％、とりわけ好ましくは１重量％である。 In the above crosslinking reaction, if the concentration of the alginate aqueous solution is too low, a crosslinked product having sufficient strength cannot be obtained. If the concentration is too high, it takes time to dissolve, and the resulting crosslinked product is hard. Therefore, it is not preferable. Therefore, the concentration of the alginate aqueous solution is preferably in the range of 0.1 to 5% by weight, more preferably 0.5 to 3% by weight, and particularly preferably 1% by weight.
上記の共有結合架橋ゲルは、通常、水洗により、残存した試薬や脱水縮合剤を除去し、精製することができる。共有結合架橋ゲルは、強度が高く、十分な洗浄に有利である。塩化カルシウムと塩化ナトリウムを含む水溶液で洗浄してもよく、この場合には、その後に水で洗浄することが望ましい。凍結乾燥してスポンジ状のキセロゲルとしてもよい。 The above covalently crosslinked gel is usually purified by washing with water to remove the remaining reagent and dehydrating condensation agent. Covalently crosslinked gel has high strength and is advantageous for sufficient cleaning. You may wash | clean with the aqueous solution containing a calcium chloride and sodium chloride, In this case, it is desirable to wash | clean with water after that. It may be freeze-dried to form a sponge-like xerogel.
上記の共有結合架橋ゲルを凍結乾燥によりスポンジ状のキセロゲルとした場合は、γ線やエチレンオキシドガス等により滅菌を施すことが好ましいが、γ線滅菌が最も好ましい。含水ゲルの状態での滅菌は一般に困難であるので、この場合には、架橋反応の段階から無菌的に行うことが望ましい。 When the above-mentioned covalently crosslinked gel is made into a sponge-like xerogel by lyophilization, it is preferable to sterilize with γ-ray or ethylene oxide gas, but γ-ray sterilization is most preferable. Since sterilization in a hydrogel state is generally difficult, in this case, it is desirable to perform aseptically from the stage of the crosslinking reaction.
上記の共有結合架橋ゲルの厚さは、０．１〜２０ｍｍ程度、より好ましくは０．５〜１５ｍｍ程度、特に好ましくは１〜１０ｍｍ程度、とりわけ好ましくは２〜６ｍｍ程度である。また、スポンジ状のキセロゲルとした場合の密度は、好ましくは０．００１〜０．１ｇ／ｃｍ３程度、より好ましくは０．００５〜０．０５ｇ／ｃｍ３程度、とりわけ好ましくは０．００５〜０．０２ｇ／ｃｍ３程度である。この共有結合架橋ゲルの吸水率は、室温の水に約１５分間浸漬した場合、好ましくは３００％以上、さらに好ましくは６００％以上、さらに好ましくは１０００〜５０００％程度であって、吸水性に優れるため、滲出液の多い創傷には特に有効である。 The thickness of the above covalently bonded gel is about 0.1 to 20 mm, more preferably about 0.5 to 15 mm, particularly preferably about 1 to 10 mm, and particularly preferably about 2 to 6 mm. The density in the case of sponge-like xerogel is preferably about 0.001 to 0.1 g / cm 3 , more preferably about 0.005 to 0.05 g / cm 3 , and particularly preferably 0.005 to 0. About 0.02 g / cm 3 . The water absorption rate of this covalently crosslinked gel is preferably 300% or more, more preferably 600% or more, more preferably about 1000 to 5000% when immersed in water at room temperature for about 15 minutes, and is excellent in water absorption. Therefore, it is particularly effective for wounds with a large amount of exudate.
このようにして得られたアルギン酸もしくはその誘導体またはその塩の共有結合架橋ゲル（好ましくは、スポンジ状のキセロゲル）を用いて、上述のように、公知の方法またはそれに準じる方法によって創傷被覆材を製造することができる。 Using the thus obtained covalently crosslinked gel of alginic acid or a derivative thereof or a salt thereof (preferably a sponge-like xerogel), a wound dressing is produced by a known method or a method analogous thereto as described above. can do.
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not limited by these Examples.
実施例１（低エンドトキシンアルギン酸創傷被覆材の作製）
低エンドトキシン処理されたアルギン酸ナトリウム塩を用いて共有結合架橋ゲルによる創傷被覆材を作製した。実験は全て滅菌器具を使用し、クリーンベンチで行った。
２. ３ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ、（株）ペプチド研究所）を酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、１０ｍｌの酢酸エチルに溶解した０. ６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のエチレンジアミン（ＥＤＡ、和光純薬工業株式会社）を室温で撹拌しながら滴下した。滴下終了後さらに１時間撹拌を続けた。析出した結晶を濾取し、減圧下に乾燥して２. ９ｇ（収率約１００％）のエチレンジアミン２Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド塩（ＥＤＡ・２ＨＯＳｕ）を得た。
エンドトキシンレベル約３０EU／ｇ（本実施例中のエンドトキシンレベルは、エンドスペシー(R) ES-24Sセット（販売元：生化学工業株式会社）により測定）のアルギン酸ナトリウム（Lessonia nigrescens由来、株式会社キミカ LotNo.5A06202）の１重量％水溶液３０ｍｌに、０. ０５ｇのＥＤＡ・２ＨＯＳｕと０. ９６ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）を溶解して、１２ｃｍ×８ｃｍのテフロン（登録商標）被覆アルミトレイに流延して室温で静置し、およそ４８時間後に架橋体が得られた。
得られた架橋体を、2.5mMの塩化カルシウムと143mMの塩化ナトリウムを含む水溶液で十分に洗浄した後、純水で４回洗浄し、凍結乾燥してからγ線滅菌を施し、白色のスポンジ状創傷被覆材とした。厚さは約４ｍｍであった。
Example 1 (Production of low endotoxin alginate wound dressing)
A wound dressing with a covalently crosslinked gel was prepared using sodium alginate treated with low endotoxin. All experiments were performed on a clean bench using sterile instruments.
2.3 g (20 mmol) of N-hydroxysuccinimide (HOSu, Peptide Institute, Inc.) was dissolved in 150 ml of ethyl acetate, and 0.6 g (10 mmol) of ethylenediamine (EDA, sum) dissolved in 10 ml of ethyl acetate. Kojunyaku Kogyo Co., Ltd.) was added dropwise with stirring at room temperature. Stirring was continued for another hour after the completion of the dropping. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 2.9 g (yield: about 100%) of ethylenediamine 2N-hydroxysuccinimide salt (EDA · 2HOSu).
Endotoxin level of about 30 EU / g (the endotoxin level in this example is measured by Endspecy (R) ES-24S set (distributor: Seikagaku Corporation)) sodium alginate (from Lessonia nigrescens, Kimika Co., Ltd. LotNo. 5A06202) is dissolved in 30 ml of a 1% by weight aqueous solution of 0.05 g EDA · 2HOSu and 0.96 g 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) -carbodiimide hydrochloride (EDC · HCl). It was cast on a Teflon (registered trademark) -coated aluminum tray of 8 cm and allowed to stand at room temperature, and a crosslinked product was obtained after about 48 hours.
The obtained cross-linked product is thoroughly washed with an aqueous solution containing 2.5 mM calcium chloride and 143 mM sodium chloride, then washed four times with pure water, freeze-dried, and then subjected to γ-ray sterilization to give a white sponge-like form A wound dressing was obtained. The thickness was about 4 mm.
実施例２（創傷被覆材を用いる創傷治癒促進作用の検討）
ウサギの耳介全層欠損創を用いて創傷被覆材の創傷治癒促進効果の検討を行った。
白色家兎耳介内側面中央部を軟骨層が露出するまで、皮膚を剥離して、直径１０ｍｍφ全層（表皮層+真皮層）欠損創を作製した。
実施例１の創傷被覆材（NETX）（NETXのエンドトキシンレベル約１５０EU／ｇ）と、低エンドトキシン処理を施していないアルギン酸ナトリウムを用いて同様の方法で作製した創傷被覆材（ETX）（ETXのエンドトキシンレベル約４０００EU／ｇ）を各群４例ずつそれぞれ貼付し、その上をポリウレタンフィルム被覆材で密閉した。試験被覆材のはがれ具合などを観察し、２〜３日ごとに試験被覆材を貼りかえ、7日後に摘出した。全体観察の写真を、図１および図２に示した。また、欠損部中心を含む断片組織をホルマリン固定し、HE染色して、光学顕微鏡で真皮層および上皮層を観察し、創閉鎖率、修復速度を評価した。実験開始後７日後における各被検体観察記録を表１に示し、NETX群とETX群との創閉鎖率、修復速度、炎症・浮腫発生率の比較を表２に示した。
観察記録
創閉鎖率：完全に創が閉鎖（上皮層が完全に創を覆う）した場合に治癒完了として、例数に対する治癒完了した例の割合
修復速度：10mm欠損に対する上皮化されていない残存創の直径
Example 2 (Examination of wound healing promoting effect using wound dressing)
We investigated the wound healing promoting effect of wound dressing using rabbit full-thickness wounds.
The skin was exfoliated until the cartilage layer was exposed at the center of the inner side surface of the white rabbit auricle, and a 10 mm diameter full-thickness layer (epidermis layer + dermis layer) was created.
Wound dressing (ETX) (ETX endotoxin) prepared in a similar manner using the wound dressing (NETX) of Example 1 (NETX endotoxin level of about 150 EU / g) and sodium alginate not subjected to low endotoxin treatment A level of about 4000 EU / g) was applied to each group of 4 cases, and the top was sealed with a polyurethane film covering material. The test coating material was observed for peeling, etc., and the test coating material was replaced every 2 to 3 days and extracted 7 days later. The photographs of the whole observation are shown in FIG. 1 and FIG. In addition, the fragment tissue including the defect center was fixed in formalin, HE-stained, the dermis layer and the epithelial layer were observed with an optical microscope, and the wound closure rate and repair rate were evaluated. Each subject observation record 7 days after the start of the experiment is shown in Table 1, and Table 2 shows a comparison of wound closure rate, repair rate, and incidence of inflammation / edema between the NETX group and the ETX group.
Observation record
Wound closure rate: percentage of completed cases with respect to the number of cases as a complete healing when the wound is completely closed (epithelial layer completely covers the wound) Repair rate: diameter of the remaining non-epithelialized wound for a 10 mm defect
以上より、低エンドトキシン処理したアルギン酸塩を用いた創傷被覆材（NETX）では、低エンドトキシン処理されていないアルギン酸塩の創傷被覆材（ETX）と比較して、損傷後７日目における創閉鎖率および修復速度の点で優れていることから、NTEXは創の上皮化スピードを速める等によって、創傷治癒速度を向上させていることが分かる。また、NTEXは、炎症・浮腫発生率の点でもETXと比べて優れているため、創傷部位の悪化を抑制し、損傷前の正常な組織へ治癒する率を高めており、ゆえに治癒後の傷痕も残りにくいと考えられる。 Based on the above, wound closure (NETX) using low endotoxin-treated alginate compared to wound dressing (ETX) not treated with low endotoxin and wound closure rate at 7 days after injury. The superior repair speed indicates that NTEX improves the wound healing speed by increasing the epithelialization speed of the wound. NTEX is also superior to ETX in terms of the incidence of inflammation and edema, thus suppressing the deterioration of the wound site and increasing the rate of healing to normal tissue before injury. It is thought that it is hard to remain.
実施例３（細胞毒性試験）
低エンドトキシン処理されたアルギン酸ナトリウム（エンドトキシンレベル約３０EU／ｇ）（株式会社キミカ LotNo.5A06202）と低エンドトキシン処理されていないアルギン酸ナトリウム（株式会社キミカ LotNo.9J08201）について細胞毒性試験を行った。
Ｌ929細胞を６穴プレートに５０cells／wellになるように播種し、一夜静置した。細胞が接着したことを確認した後、低エンドトキシン処理されたアルギン酸ナトリウムと低エンドトキシン処理されていないアルギン酸ナトリウムをそれぞれ終濃度が0.1mg／mLになるように添加し、何も添加しないものをコントロールとし、各群４例ずつ作製した。その後、5%CO2条件下、37℃で7日間培養した。７日後に培地を除去して１回ＰＢＳで洗浄した後、MeOHで５分間固定し、ギムザ染色液でコロニーを染色後、コロニー数をカウントし、平均値を求めた。
その結果、コントロールのコロニー数が２７．２５個であったのに対し、低エンドトキシン処理されたアルギン酸ナトリウムで２８．７５個、低エンドトキシン処理されていないアルギン酸ナトリウムでは２７．５個であって、いずれの群もコントロールと比較しても細胞毒性は認められず、生体の創に適用しても毒性がなく、安全であることが示唆された。
Example 3 (Cytotoxicity test)
Cytotoxicity tests were conducted on sodium alginate treated with low endotoxin (endotoxin level of about 30 EU / g) (Kimika Lot No. 5A06202) and sodium alginate not treated with low endotoxin (Kimika Lot No. 9J08201).
L929 cells were seeded in a 6-well plate at 50 cells / well and allowed to stand overnight. After confirming that the cells have adhered, add sodium alginate treated with low endotoxin and sodium alginate not treated with low endotoxin to a final concentration of 0.1 mg / mL. Each group was prepared in 4 cases. Thereafter, the cells were cultured at 37 ° C. for 7 days under 5% CO 2 conditions. Seven days later, the medium was removed, washed once with PBS, fixed with MeOH for 5 minutes, stained with Giemsa staining solution, the number of colonies was counted, and the average value was determined.
As a result, the number of control colonies was 27.25, compared with 28.75 for low endotoxin-treated sodium alginate and 27.5 for sodium alginate not treated with low endotoxin. In this group, no cytotoxicity was observed even when compared with the control, suggesting that it was safe even when applied to the wound of a living body.
実施例４（発熱性試験）
低エンドトキシン処理されたアルギン酸ナトリウムと低エンドトキシン処理されていないアルギン酸ナトリウム（実施例３と同検体）についてＩＳＯに準拠するウサギを用いた発熱性試験を行った。
低エンドトキシン処理されたアルギン酸ナトリウムと低エンドトキシン処理されていないアルギン酸ナトリウムの各1mg／mL生理食塩液溶液を10mg／kg体重になるようにウサギに静脈内投与し、その後の直腸体温の変化を記録した。
低エンドトキシン処理されていないアルギン酸ナトリウムでは、体温が1.29℃上昇し、発熱性が陽性であったが、低エンドトキシン処理されたアルギン酸ナトリウムでは、体温上昇が0.06℃であり、発熱性は認められなかった。
Example 4 (Exothermic test)
A pyrogenicity test using a rabbit compliant with ISO was conducted on sodium alginate treated with low endotoxin and sodium alginate not treated with low endotoxin (same sample as in Example 3).
1 mg / mL saline solution of sodium alginate treated with low endotoxin and sodium alginate not treated with low endotoxin was intravenously administered to rabbits at 10 mg / kg body weight, and changes in rectal body temperature were recorded thereafter. .
Sodium alginate without low endotoxin treatment increased body temperature by 1.29 ° C and was positive for pyrogenicity, but sodium alginate treated with low endotoxin had a body temperature increase of 0.06 ° C and no pyrogenicity was observed. .
以上の結果から、本発明の創傷被覆材は、低エンドトキシン処理されたアルギン酸などの多糖類もしくはその誘導体またはその塩を用いることから、重篤な創傷に適用した場合にも、創傷治癒促進効果に優れ、安全に使用できることが示唆された。 From the above results, since the wound dressing of the present invention uses a polysaccharide such as alginic acid treated with low endotoxin or a derivative thereof or a salt thereof, even when applied to a serious wound, it is effective in promoting wound healing. It was suggested that it is excellent and can be used safely.
本発明の創傷被覆材は、優れた創傷治癒促進作用（具体的には上皮化促進作用など）を有するので、創傷治療のための優れた医療材料として有用である。特に、本発明の好ましい態様によれば、深い創傷においても優れた創傷治癒促進作用を有するので、深い創傷治療のための優れた医療材料として有用である。 Since the wound dressing of the present invention has an excellent wound healing promoting action (specifically, epithelialization promoting action, etc.), it is useful as an excellent medical material for wound treatment. In particular, according to a preferred embodiment of the present invention, since it has an excellent action for promoting wound healing even in deep wounds, it is useful as an excellent medical material for deep wound treatment.
Claims (12)
The wound dressing according to any one of claims 1 to 11 , wherein the calcium content is 1 to 6% by weight of the total weight of the wound dressing in terms of dry weight.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005268586A JP4986273B2 (en) | 2005-09-15 | 2005-09-15 | Wound dressing containing alginate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2005268586A JP4986273B2 (en) | 2005-09-15 | 2005-09-15 | Wound dressing containing alginate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2007075425A JP2007075425A (en) | 2007-03-29 |
| JP4986273B2 true JP4986273B2 (en) | 2012-07-25 |
Family
ID=37936297
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2005268586A Active JP4986273B2 (en) | 2005-09-15 | 2005-09-15 | Wound dressing containing alginate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4986273B2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109641084A (en) * | 2016-07-13 | 2019-04-16 | 持田制药株式会社 | It is anti-sticking that composition is used in conjunction |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008102855A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition for treatment of cartilage disease |
| JP5491866B2 (en) * | 2007-10-24 | 2014-05-14 | 持田製薬株式会社 | Composition for treating joint diseases |
| FR2993182B1 (en) * | 2012-07-13 | 2014-10-17 | Urgo Lab | DRESSING WITH PROLONGED RELEASE OF ASSETS |
| JP2015054074A (en) * | 2013-09-11 | 2015-03-23 | 恵和株式会社 | Adhesive bandage |
| JPWO2016114355A1 (en) * | 2015-01-15 | 2017-04-27 | 国立大学法人 東京大学 | Anti-adhesion composition |
| CA3017310C (en) * | 2016-03-14 | 2023-09-26 | Tazuke Kofukai | Nerve regeneration-inducing material |
| CN111936175A (en) * | 2018-01-15 | 2020-11-13 | 持田制药株式会社 | Anti-adhesion composition |
| WO2019182015A1 (en) | 2018-03-22 | 2019-09-26 | 持田製薬株式会社 | Alginic acid derivative bonded to nonsteroidal anti-inflammatory compound |
| CN114929754A (en) | 2019-12-18 | 2022-08-19 | 持田制药株式会社 | Novel cross-linked alginic acid |
| CN116710110A (en) | 2020-12-28 | 2023-09-05 | 持田制药株式会社 | Novel multi-layer polymer coating crosslinked alginic acid gel fiber |
| EP4268856A1 (en) | 2020-12-28 | 2023-11-01 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Multilayer structure using chemically crosslinked alginic acid |
| KR20230127997A (en) | 2020-12-28 | 2023-09-01 | 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 | Novel multi-layer polymer-coated cross-linked alginate gel fibers |
| CN117836020A (en) | 2021-08-25 | 2024-04-05 | 持田制药株式会社 | Cell processing material for repairing organism tissue |
| CN114425098A (en) * | 2022-02-08 | 2022-05-03 | 褚二喜 | Antibacterial and anti-inflammatory medical gel and preparation method thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3107726B2 (en) * | 1994-05-13 | 2000-11-13 | 株式会社クラレ | Water-swellable polymer gel |
| JP2002530440A (en) * | 1998-11-13 | 2002-09-17 | シーピー ケルコ ユー．エス．インク． | Biopolymer salt having low endotoxin level, biopolymer composition thereof, and method for producing the same |
| JP4705319B2 (en) * | 2002-07-19 | 2011-06-22 | 三洋化成工業株式会社 | Wound dressing |
| JP2005075815A (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-24 | Masao Tanihara | Hemostatic tissue-repairing material |
| JP4084275B2 (en) * | 2003-10-06 | 2008-04-30 | 富士フイルム株式会社 | Cell culture carrier |
-
2005
- 2005-09-15 JP JP2005268586A patent/JP4986273B2/en active Active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109641084A (en) * | 2016-07-13 | 2019-04-16 | 持田制药株式会社 | It is anti-sticking that composition is used in conjunction |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007075425A (en) | 2007-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4986273B2 (en) | Wound dressing containing alginate | |
| Chen et al. | An injectable self-healing hydrogel with adhesive and antibacterial properties effectively promotes wound healing | |
| Singh et al. | Chitin and chitosan: biopolymers for wound management | |
| US11058802B2 (en) | Anti-adhesive barrier membrane using alginate and hyaluronic acid for biomedical applications | |
| Xiang et al. | Highly efficient bacteria-infected diabetic wound healing employing a melanin-reinforced biopolymer hydrogel | |
| JP2021007754A (en) | In situ crosslinkable polymer composition and method for producing the same | |
| JP4606586B2 (en) | Functional chitosan derivatives | |
| Tang et al. | Application of chitosan and its derivatives in medical materials | |
| JPWO2002060971A1 (en) | Crosslinked polysaccharide sponge | |
| Wang et al. | Shape-recoverable hyaluronic acid–waterborne polyurethane hybrid cryogel accelerates hemostasis and wound healing | |
| CN1502374A (en) | Hemostatic wound dressing containing aldehyde-modified polysaccharide | |
| Jing et al. | Marine polysaccharides: Green and recyclable resources as wound dressings | |
| KR20200068236A (en) | Hemostatic tissue adhesive and composition based on pyrogallol functionalized polysaccharides | |
| Pasaribu et al. | Bioactive bacterial cellulose wound dressings for burns with collagen in-situ and chitosan ex-situ impregnation | |
| Song et al. | Kaolin-loaded carboxymethyl chitosan/sodium alginate composite sponges for rapid hemostasis | |
| JP4690892B2 (en) | Antiadhesive material for spine and spinal cord surgery | |
| JP2005517043A (en) | Skin repair composition containing chitosan hydrogel | |
| CN111494709A (en) | Preparation and application of tissue repair promoting hydrogel with anti-tumor and antibacterial functions | |
| Zhang et al. | Tunicate-mimetic antibacterial hydrogel based on metal ion crosslinking and chitosan functionalization for wound healing | |
| Erden et al. | Preparation and in vitro characterization of laminarin based hydrogels | |
| WO1998044950A1 (en) | Therapeutic material for periodontosis | |
| Liu et al. | A tough and mechanically stable adhesive hydrogel for non-invasive wound repair | |
| JPH09278803A (en) | Medical treatment material | |
| CN114681656B (en) | Antibacterial repair absorbable composite polysaccharide biological material and preparation method and application thereof | |
| KR102302405B1 (en) | Micro-beads and Method for producing thereof, Hemostatic dressings including the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080826 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111101 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120403 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120423 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4986273 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150511 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150511 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |