JP4963776B2

JP4963776B2 - Antifungal activity enhancing composition and antifungal activity enhancing method

Info

Publication number: JP4963776B2
Application number: JP2003056459A
Authority: JP
Inventors: 達仁近藤; 郁夫高木; 正人中山; 保博鳥住
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2003-03-04
Publication date: 2012-06-27
Anticipated expiration: 2023-03-04
Also published as: JP2004149508A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アリルアミン系抗真菌剤とメントールを含有する抗真菌活性増強型組成物、及び、メントールを含有することを特徴とする、アリルアミン系抗真菌剤の抗真菌活性増強方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在の抗真菌剤の種類は、１）チオカルバメート系、２）イミダゾール系、３）アリルアミン系、４）モルフィリン系、の４系統におおよそ分類される。
【０００３】
アリルアミン系の抗真菌薬としては、例えばテルビナフィン又はナフチフィンが挙げられる。
【０００４】
アリルアミン系抗真菌剤について、その配合剤又は併用剤についての公知の事実としては、例えば以下のものが挙げられる。
１）アゾール耐性真菌に対し、テルビナフィンと、フルコナゾール及び／又はイトラコナゾールの組合せ剤が抗菌活性を有すること（例えば特許文献１参照）、
２）アリルアミン系抗真菌剤とトリアゾール系抗真菌剤との併用により、低濃度で顕著な抗菌活性が発現すること（例えば特許文献２参照）、
３）アリルアミン系抗真菌剤とイミダゾール系抗真菌剤との併用により、低濃度で顕著な抗菌活性が発現すること（例えば特許文献３参照）、
といった、２種の抗真菌剤の併用により有用性を高めたものがあり、また、
４）角質親和性の高い抗真菌剤に、クロタミトン等を配合すると抗真菌剤の角質浸透性・貯留性が高まること（例えば特許文献４及び特許文献５参照）が知られている。
【０００５】
【特許文献１】
特表平１１−５０４９３１号公報（表１乃至表３）
【特許文献２】
特開平３−３８５２１号公報（表３及び表４）
【特許文献３】
特開平３−３８５２２号公報（表５乃至表１４）
【特許文献４】
特許第３０８１７６６号公報（表１）
【特許文献５】
米国特許第６０１７９２０号明細書（Table １）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等は、アリルアミン系抗真菌剤に併用可能な種々の医薬及び添加剤につき鋭意検討した。その結果、アリルアミン系抗真菌剤に、メントールを併用すれば、抗真菌活性が増強することを見出して、本発明を完成させた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（１）アリルアミン系抗真菌剤とメントールを含有する抗真菌活性増強型組成物、
（２）アリルアミン系抗真菌剤が、テルビナフィン又はナフチフィンである、（１）記載の抗真菌活性増強型組成物、
（３）アリルアミン系抗真菌剤が、テルビナフィンである、（１）記載の抗真菌活性増強型組成物、
（４）皮膚真菌症に用いることを特徴とする、（１）乃至（３）から選ばれるひとつに記載された抗真菌活性増強型組成物、
（５）皮膚に適用することを特徴とする、（１）乃至（３）から選ばれるひとつに記載された抗真菌活性増強型組成物、
（６）液剤、軟膏、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、スプレー剤であることを特徴とする、（１）乃至（３）から選ばれるひとつに記載された抗真菌活性増強型組成物、
（７）メントールを含有することを特徴とする、アリルアミン系抗真菌剤の抗真菌活性増強方法、
（８）アリルアミン系抗真菌剤が、テルビナフィン又はナフチフィンである、（７）記載の抗真菌活性増強方法、又は、
（９）アリルアミン系抗真菌剤が、テルビナフィンである、（７）記載の抗真菌活性増強方法である。
【０００８】
本発明において、テルビナフィンとは、テルビナフィンまたは塩酸テルビナフィン等のテルビナフィンの塩をしめす。
【０００９】
本発明において、ナフチフィンとは、ナフチフィンまたは塩酸ナフチフィン等のナフチフィンの塩をしめす。
【００１０】
本発明において、メントールとは、Ｌ−メントール又はＤＬ−メントールをしめす。
【００１１】
【発明の実施の形態】
塩酸テルビナフィンは、Derivados Quimicos S.A.（スペイン）等から入手でき、塩酸ナフチフィンは、Merz Pharmaceutical（ドイツ）等から入手できる。また、Ｌ−メントールは日本薬局方に収載されており容易に入手できる。
【００１２】
本発明の組成物中に含有される、アリルアミン系抗真菌剤の重量％は通常、０．１乃至１０％であり、好適には、０．５乃至３％であり、メントールの重量％は通常、０．００１乃至５０％であり、好適には、０．０１乃至２０％である。
【００１３】
本発明において、上記成分の他、必要に応じて他系統の抗真菌剤、角質軟化剤、殺菌剤、防腐剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症薬、局所麻酔剤、生薬などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００１４】
本発明の組成物の具体的な剤形としては、例えば、液剤、軟膏、クリーム、ローション、ゲル剤、貼付剤、粉剤、スプレー剤等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００１５】
【実施例】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例１軟膏剤
（１）成分
【００１６】
【表１】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「軟膏剤」の項に準じて軟膏剤を製した後、気密容器に充てんして軟膏剤を製する。
実施例２液剤
（１）成分
【００１７】
【表２】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「液剤」の項に準じて液剤を製する。
実施例３クリーム剤
（１）成分
【００１８】
【表３】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「軟膏剤」の項に準じてクリーム剤を製した後、気密容器に充てんしてクリーム剤を製する。
実施例４ゲル剤
（１）成分
【００１９】
【表４】

（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「軟膏剤」の項に準じてゲル剤を製した後、気密容器に充てんしてゲル剤を製する。
試験例抗真菌活性
（１）被験物質
塩酸テルビナフィンはジメチルスルホキシド、Ｌ−メントールはエタノールで溶解し、各溶媒を用い２倍希釈系列を調製した。
（２）測定方法
薬剤感受性測定方法は、日本医真菌学会標準化委員会提案微量液体希釈法（日本医真菌学会雑誌 Vol.40, 1999 p.239-257）にて行った。
【００２０】
上記２倍希釈系列の各被験物質を、RPMI1640（GIBCO BRL製）にmorpholinepropanesulfonic acid（MOPS）（ナカライテスク製）を0.165（mol/L）となるように添加したMOPS-RPMI1640培地に添加し、目的濃度となるように希釈した。なお、溶媒の最終濃度は１％未満とした。
【００２１】
対象菌株として白癬菌標準株（Trichophyton rubrum IFM45626及びTrichophyton rubrum IFO5807）及び臨床分離株（Trichophyton mentagrophytes臨床分離株５及びTrichophyton mentagrophytes臨床分離株６）を用い、菌量が約10⁵/mLとなるように測定用培地に接種後、酸化還元試薬Alamar Blue^TM液（和光純薬）を１０％となるように添加した。なお、培養は２７℃、高湿度条件下で実施した。
【００２２】
Alamar Blueによる色調変化を目視により判定した。すなわち、発育コントロールが明らかに赤変した時点で判定し、陰性コントロールと同様の青色または青色を帯びた色調を示すウエルのうちの最小濃度をMIC（最大発育阻止濃度）とした。
（４）試験結果
白癬菌標準株Trichophyton rubrum IFM45626及びIFO5807に対する、塩酸テルビナフィンとＬ−メントールの各単剤および組合せにおけるMIC（μg/mL）値の結果を表５〜６に示す。
【００２３】
【表５】
白癬菌標準株Trichophyton rubrum IFM45626の結果

【００２４】
【表６】
白癬菌標準株Trichophyton rubrum IFO5807の結果

白癬菌Trichophyton mentagrophytes臨床分離株５及び６に対する、塩酸テルビナフィンとＬ−メントールの各単剤および組合せにおけるMIC（μg/mL）値の結果を表７〜８に示す。
【００２５】
【表７】
白癬菌Trichophyton mentagrophytes臨床分離株５の結果

【００２６】
【表８】
白癬菌Trichophyton mentagrophytes臨床分離株６の結果

以上、塩酸テルビナフィンとＬ−メントールを組み合わせることにより、抗真菌活性が増強した。
【００２７】
【発明の効果】
本発明のアリルアミン系抗真菌剤とメントールを併用することにより、アリルアミン系抗真菌剤の抗真菌活性を増強することが出来る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an antifungal activity-enhancing composition containing an allylamine antifungal agent and menthol, and a method for enhancing the antifungal activity of an allylamine antifungal agent, comprising menthol.
[0002]
[Prior art]
The types of current antifungal agents are roughly classified into four systems: 1) thiocarbamate, 2) imidazole, 3) allylamine, and 4) morphylin.
[0003]
Examples of allylamine antifungal agents include terbinafine and naphthifine.
[0004]
Regarding the allylamine antifungal agent, examples of known facts regarding the combination agent or combination agent include the following.
1) A combination of terbinafine and fluconazole and / or itraconazole has antibacterial activity against azole-resistant fungi (for example, see Patent Document 1).
2) The combined use of an allylamine antifungal agent and a triazole antifungal agent reveals a remarkable antibacterial activity at a low concentration (see, for example, Patent Document 2).
3) By combining the allylamine antifungal agent and the imidazole antifungal agent, a remarkable antibacterial activity is expressed at a low concentration (see, for example, Patent Document 3).
There are those whose usefulness has been enhanced by the combined use of two antifungal agents,
4) It is known that when crotamiton or the like is added to an antifungal agent having a high affinity for keratin, the keratin permeability / retention property of the antifungal agent is enhanced (for example, see Patent Document 4 and Patent Document 5).
[0005]
[Patent Document 1]
Japanese National Patent Publication No. 11-504931 (Table 1 to Table 3)
[Patent Document 2]
JP-A-3-38521 (Tables 3 and 4)
[Patent Document 3]
JP-A-3-38522 (Tables 5 to 14)
[Patent Document 4]
Japanese Patent No. 3081766 (Table 1)
[Patent Document 5]
US Pat. No. 6,017,920 (Table 1)
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors diligently studied various drugs and additives that can be used in combination with allylamine antifungal agents. As a result, it was found that antifungal activity is enhanced when menthol is used in combination with an allylamine antifungal agent, and the present invention has been completed.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
(1) An antifungal activity-enhancing composition containing an allylamine antifungal agent and menthol,
(2) The antifungal activity enhancing composition according to (1), wherein the allylamine antifungal agent is terbinafine or naphthifine,
(3) The antifungal activity enhancing composition according to (1), wherein the allylamine antifungal agent is terbinafine ,
(4) The antifungal activity-enhancing composition as described in one selected from (1) to (3), which is used for dermatomycosis,
(5) The antifungal activity-enhancing composition as described in one selected from (1) to (3), which is applied to the skin,
(6) The antifungal activity-enhancing composition as described in one selected from (1) to (3), which is a liquid, ointment, cream, lotion, gel, or spray.
(7) A method for enhancing the antifungal activity of an allylamine antifungal agent, comprising menthol,
(8) The antifungal activity enhancing method according to (7), wherein the allylamine antifungal agent is terbinafine or naphthifine, or
(9) The method for enhancing antifungal activity according to (7), wherein the allylamine antifungal agent is terbinafine .
[0008]
In the present invention, terbinafine refers to a terbinafine salt such as terbinafine or terbinafine hydrochloride.
[0009]
In the present invention, naphthifine refers to a salt of naphthifine such as naphthifine or naphthifine hydrochloride.
[0010]
In the present invention, menthol refers to L-menthol or DL-menthol.
[0011]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Terbinafine hydrochloride can be obtained from Derivados Quimicos SA (Spain) or the like, and naphthifine hydrochloride can be obtained from Merz Pharmaceutical (Germany) or the like. Moreover, L-menthol is listed in the Japanese Pharmacopoeia and can be easily obtained.
[0012]
The weight percent of the allylamine antifungal agent contained in the composition of the present invention is usually 0.1 to 10%, preferably 0.5 to 3%, and the weight percent of menthol is usually 0.001 to 50%, preferably 0.01 to 20%.
[0013]
In the present invention, in addition to the above-mentioned components, other antifungal agents, keratin softeners, bactericides, antiseptics, antihistamines, anti-inflammatory agents, local anesthetics, herbal medicines and the like are not impaired as necessary. It can mix | blend in the range.
[0014]
Specific dosage forms of the composition of the present invention include, for example, liquids, ointments, creams, lotions, gels, patches, powders, sprays, and the like. Additives suitable for each dosage form It can be produced according to a conventional method described in Japanese Pharmacopoeia using a base material as appropriate.
[0015]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples and the like, but the scope of the present invention is not limited thereto.
Example 1 Ointment (1) Ingredient
[Table 1]

(2) Manufacturing method After taking the above components and the amount, and making an ointment according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Ointment”, it is filled in an airtight container to make an ointment.
Example 2 Liquid (1) component
[Table 2]

(2) Manufacturing method Take the above ingredients and amounts, and prepare a liquid according to the section of the “General Preparations” “Liquid”.
Example 3 Cream (1) Ingredient [0018]
[Table 3]

(2) Manufacturing method After taking the above-mentioned components and quantities, and preparing a cream according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Ointment”, the cream is prepared by filling in an airtight container.
Example 4 Gel (1) component
[Table 4]

(2) Production method After taking the above components and the amount, and producing a gel according to the section of the Japanese Pharmacopoeia General Rules “Ointment”, the gel is filled in an airtight container.
Test Example Antifungal activity (1) Test substance Terbinafine hydrochloride was dissolved in dimethyl sulfoxide, L-menthol was dissolved in ethanol, and a 2-fold dilution series was prepared using each solvent.
(2) Measuring method The drug sensitivity measuring method was performed by the micro liquid dilution method (The Journal of the Japanese Society for Medical Mycology Vol.40, 1999 p.239-257) proposed by the Japanese Society for Medical Mycology Standardization Committee.
[0020]
Each test substance in the above 2-fold dilution series is added to MOPS-RPMI1640 medium supplemented with RPMI1640 (manufactured by GIBCO BRL) and morpholinepropanesulfonic acid (MOPS) (manufactured by Nacalai Tesque) to 0.165 (mol / L). Diluted to a concentration. The final concentration of the solvent was less than 1%.
[0021]
As the target strain, standard strains of trichophyton (Trichophyton rubrum IFM45626 and Trichophyton rubrum IFO5807) and clinical isolates (Trichophyton mentagrophytes clinical isolate 5 and Trichophyton mentagrophytes clinical isolate 6) were used, so that the amount of bacteria was about 10 ⁵ / mL. After inoculating the measurement medium, the redox reagent Alamar Blue ^™ solution (Wako Pure Chemical Industries) was added to 10%. The culture was performed at 27 ° C. and high humidity.
[0022]
The color change by Alamar Blue was judged visually. That is, it was determined when the growth control clearly turned red, and the minimum concentration of wells showing the same blue or blue color tone as the negative control was defined as MIC (maximum growth inhibitory concentration).
(4) Test results Tables 5 to 6 show the results of MIC (μg / mL) values for each single agent and combination of terbinafine hydrochloride and L-menthol for Trichophyton rubrum IFM45626 and IFO5807.
[0023]
[Table 5]
Results of Trichophyton rubrum IFM45626

[0024]
[Table 6]
Results for Trichophyton rubrum IFO5807

Tables 7 to 8 show the results of MIC (μg / mL) values of terbinafine hydrochloride and L-menthol alone and in combination with Trichophyton mentagrophytes clinical isolates 5 and 6.
[0025]
[Table 7]
Results of Trichophyton mentagrophytes clinical isolate 5

[0026]
[Table 8]
Results of Trichophyton mentagrophytes clinical isolate 6

As mentioned above, antifungal activity was enhanced by combining terbinafine hydrochloride and L-menthol.
[0027]
【Effect of the invention】
By using the allylamine antifungal agent of the present invention in combination with menthol, the antifungal activity of the allylamine antifungal agent can be enhanced.

Claims

A composition comprising terbinafine hydrochloride and menthol, wherein menthol is contained to enhance the antifungal activity of terbinafine hydrochloride .

The composition according to claim 1, wherein terbinafine hydrochloride is contained as an active ingredient, and menthol is contained as an antifungal activity enhancer of terbinafine hydrochloride.

As a composition antifungal activity is enhanced, and wherein the Rukoto used against Trichophyton Trichophyton rubrum or Trichophyton mentagrophytes, composition according to claim 1 or 2.

A terbinafine hydrochloride antifungal activity enhancer characterized by containing menthol.